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I1Procéd. pour la préparation d. 'and.rostand.iones halogènes dans le cycle A".
Beaucoup d'hommes de métier se sont déjà intéressés à la préparation d'androstandiones halogénés dans le cycle A, étant donné qu'à partir de ces substances on peut par sépa- ration d'hydrogène halogène obtenir des composés qui por- tent dans le cycle A une ou plusieurs doubles liaisons et qui sont d'une activité androgène supérieure par rapport aux composés correspondants sans ces doubles liaisons. Ainsi l'on a cherché par exemple d'obtenir les composés dibromo de l'androstandione par bromuration directe d'androstandione.
Par cette halogénation directe on n'a cependant pas obtenu des produits d'halogénation unitaires, mais il se forme des mélanges difficilement séparables de composés mono-, di- et trihalogènes.
La Demanderesse a trouvé que l'on peut obtenir les @
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dérivés de l'androstandicne simpleshalogéné3dans le cycle A avec un bon rendement et dans la forme unitaire, quand on part de 3-céto- ou 3-oxy-stérines saturées mono-, di- ou trihalogénées et quand on soumet celles-ci de manière connue, de préférence dans des solvants convenables, à la réaction d'agents d'oxydation,qui sont à mêmes de dissocier de simples liaisons carbone-carbone. Du mélange d'oxydation forméon peut alors isoler les dicétones halogénées dans le cycle A de la série androstane.
Comme matières de départ il entre en considération pour le procédé de l'invention les 3-céto- ou 3-oxystérines sa- turées, mono-, di- ou trihalogénées dans le cycle A, et particulièrement celles qui portent l'atome d'halogène dans les positions 2 et 4, comme le 2,4-dibromo-cholestanone-3,
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le 2,4-dibromo--chclestanol-3, le 2-bromocholestanone-Z-, le 4-coprostanone-3 ou le tribromocholestanone-3.
Pour la mise en pratique du procédé les Matières de départ sont avantageusement dissoutes dans des solvants qui ne sont eux-mêmes pas attaqués par l'agent d'oxydation, par exemple dans de l'acide acétique, de l'acide propionique, des hydrocarbures halogénés comme le/chlorure d'éthylène ou dans des mélanges de pareils solvants.
Comme agent d'oxydation on utilise de préférence l'acide chromique. On peut cependant aussi employer d'autres composés appropriés du chrome hexavalent, ensuite des composés de permanganate et des composés similaires qui sont à mêmes de dissocier de simples liaisons carbone-carbone. L'addition d'acide sulfurique à l'adjuvant d'oxydation peut être avan- tageuse.
L'isolation des dicétones halogénées dans le cycle A de la série androstane du mélange d'oxydation est effectuée de manière connue,en séparant d'abcrd le produit d'oxydation acide qui s'est formé et en isolant des produits d'oxydation
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neutre,9/Les parties cétoniques, opération dans laquelle on peut se servir par exemple de la solubilité différente des constituants neutres séparés du mélange d'oxydation dans des solvants appropriés. Les parties cétoniques se laissent ensuite épurer par des méthodes chimiques ou physiques, par exemple par cristallisation, distillation ou sublimation sous pres- sion fortement réduite, séparation chematographique, etcµ, ou par la voie passant par les dérivés fonctionnels du groupe céto.
Le procédé sera expliqué par l'exemple suivant:
Exemple
27,3 gr. de 2,4dibromocholestanone sont dissous dans un mélange de 250 cm3 de chlorure éthylène et 250 cm3 de vinaigre de glace et l'on y ajoute en agitant constamment et au cours d'environ 4 heures à environ 18 en introduisant simultanément goutte à goutte les solutions suivantes;
1) 50 gr. d'anhydride chromique dans 6,4 cm3 d'eau
2) 42 cm3 d'acide sulfurique concentré dans 100 cm3 du vinaigre de glace*
On laisse ensuite reposer le mélange pendant 15 heures à la température de chambre, on ajoute 10 cm3 de méthanol et on concentre sous pression réduite à environ 40 jusqu'à 150 cm3 jusqu'à ce que le mélange ait pris une coloration d'un vert chrome pur . Le concentré est dilué avec de l'eau et agité avec du benzol.
Pour l'enlèvement des produits d'oxyda'-. tion acides la solution de benzol est agitée avec une lessive de soude caustique 2 n, ensuite lavée neutralement avec de l'eau et finalement, après séchage sous pression réduite, elle est évaporée avec addition d'un peu d'éthanol jusqu'à cristallisation débutante. Les cristaux séparés après re- froidissement sont séparés par aspiration et lavés avec de l'alcool. L'on obtient d'autres quantités de cristaux par
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concentration des lessives mères. L'on obtient ainsi 3,4 gr. de 2,4-dibromoandrostandione. Après recristallisation d'un mélange hexane-éther ou d'acétone le produit présente un P.F. de 196 à 197 .
Revendica tions.
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1. Trocédé pour la préparation d'androstandione-3,17 halogène dans le cycle A, caractérisé par le fait que des stérines-3-cétones saturées halogénées dans le cycle A ou des stérines-3-alcools, de préférence dans des solvants résistant à l'oxydation ou dans des mélanges de solvants, sont soumises à la réaction d'agents d'oxydation qui sont à mêmes de dissocier de simples liaisons carbone-carbone, de préférence à la réaction d'acide chromique et que du mélange d'oxydation on isole de manière connue l'androstan- dione 3,17 halogène dans le cycle A qui s'est formé.
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I1Proced. for preparation d. 'and.rostand.iones halogens in ring A ".
Many persons skilled in the art have already been interested in the preparation of halogenated androstandiones in ring A, since from these substances it is possible by separation of halogenated hydrogen to obtain compounds which carry in the ring. ring Has one or more double bonds and which are of higher androgenic activity compared to the corresponding compounds without these double bonds. Thus, attempts have been made, for example, to obtain the dibromo compounds of androstandione by direct bromination of androstandione.
By this direct halogenation, however, unit halogenation products have not been obtained, but difficult to separate mixtures of mono-, di- and trihalogen compounds are formed.
The Applicant has found that we can obtain the @
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derivatives of androstandicne simplehalogenated3 in ring A with a good yield and in the unit form, when starting from saturated mono-, di- or trihalogenated 3-keto-or 3-oxy-sterins and when they are subjected to known, preferably in suitable solvents, to the reaction of oxidizing agents, which are capable of dissociating single carbon-carbon bonds. From the oxidation mixture formed can then isolate the halogenated diketones in ring A of the androstane series.
Suitable starting materials for the process of the invention are 3-keto or 3-oxysterines which are saturated, mono-, di- or trihalogenated in the ring A, and particularly those which carry the atom. halogen in positions 2 and 4, such as 2,4-dibromo-cholestanone-3,
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2,4-dibromo - chclestanol-3, 2-bromocholestanone-Z-, 4-coprostanone-3 or tribromocholestanone-3.
For the practice of the process, the starting materials are advantageously dissolved in solvents which are not themselves attacked by the oxidizing agent, for example in acetic acid, propionic acid, hydrocarbons. halogenated such as ethylene chloride or in mixtures of such solvents.
As the oxidizing agent, chromic acid is preferably used. However, other suitable hexavalent chromium compounds can also be employed, followed by permanganate compounds and the like which are capable of cleaving single carbon-to-carbon bonds. The addition of sulfuric acid to the oxidation aid can be advantageous.
The isolation of the halogenated diketones in ring A of the androstane series from the oxidation mixture is carried out in a known manner, by separating from abcrd the acidic oxidation product which has formed and by isolating oxidation products
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neutral, 9 / The ketone parts, an operation in which one can make use, for example, of the different solubility of the neutral constituents separated from the oxidation mixture in suitable solvents. The ketone parts can then be purified by chemical or physical methods, for example by crystallization, distillation or sublimation under greatly reduced pressure, chematographic separation, etc., or by the route passing through the functional derivatives of the keto group.
The process will be explained by the following example:
Example
27.3 gr. 2,4dibromocholestanone are dissolved in a mixture of 250 cm3 of ethylene chloride and 250 cm3 of ice vinegar and added thereto with constant stirring and over the course of about 4 hours to about 18 hours simultaneously introducing the solutions dropwise following;
1) 50 gr. chromic anhydride in 6.4 cm3 of water
2) 42 cm3 of concentrated sulfuric acid in 100 cm3 of ice vinegar *
The mixture is then allowed to stand for 15 hours at room temperature, 10 cm3 of methanol are added and the mixture is concentrated under reduced pressure to about 40 to 150 cm3 until the mixture has taken on a green color. pure chrome. The concentrate is diluted with water and stirred with benzol.
For the removal of oxyda'- products. tion acids the benzol solution is stirred with a 2 n sodium hydroxide solution, then washed neutrally with water and finally, after drying under reduced pressure, it is evaporated with the addition of a little ethanol until crystallization debutante. The crystals separated after cooling are removed by suction and washed with alcohol. Other quantities of crystals are obtained by
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concentration of mother detergents. We thus obtain 3.4 gr. 2,4-dibromoandrostandione. After recrystallization from a hexane-ether or acetone mixture, the product has a m.p. of 196 to 197.
Claims.
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1. Process for the preparation of androstandione-3,17 halogen in cycle A, characterized in that saturated halogenated sterins-3-ketones in cycle A or sterins-3-alcohols, preferably in resistant solvents in oxidation or in mixtures of solvents, are subjected to the reaction of oxidizing agents which are capable of dissociating simple carbon-carbon bonds, preferably to the reaction of chromic acid and that of the mixture of oxidation the androstandione 3,17 halogen is isolated in a known manner in the ring A which has formed.