BE1021320B1 - Composition pharmaceutique prete a l'emploi - Google Patents

Abstract

L'invention fournit une composition pharmaceutique sous la forme d'une solution aqueuse injectable stable prête à l'emploi, comprenant le sotalol, l'acide acétique et au moins un tampon comprenant de l'acétate de sodium, dans lequel le pH de ladite composition est compris entre 5 et 8.

Description

Composition pharmaceutique prête à l'emploi Domaine de l'invention

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un anti-arythmique. En particulier, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant le sotalol.

Art antérieur

Le traitement médicamenteux des arythmies cardiaques a connu une évolution rapide au cours de la dernière décennie. Des études expérimentales ont montré que des médicaments qui agissent en retardant la conduction, mais sont capables de supprimer les arythmies ventriculaires, augmentent le taux de mortalité en particulier chez les patients présentant une maladie cardiaque.

Il a été démontré que les médicaments comme le flécaïnide, encaïnide et morizicine qui agissent en bloquant les canaux sodiques causent une mortalité accrue chez les patients qui ont survécu un infarctus aigu du myocarde, malgré la nette suppression des contractions ventriculaires prématurées. Les médicaments comme la quinidine, qui a été utilisé depuis longtemps dans le traitement antiarythmique, augmentent la mortalité dans une variété de paramètres. L'amiodarone, un agent anti-arythmique qui agit en augmentant la durée de repolarisation cardiaque, est mieux que ceux qui agissent en bloquant les canaux sodiques.

La suppression de l'arythmie ne diminue pas nécessairement la mortalité. En outre, le déterminant le plus important de la mortalité de l'arythmie est la nature et le degré de dysfonction ventriculaire. Tous ces facteurs conduisent à des changements dramatiques dans le choix des médicaments anti-arythmiques pour arythmies ventriculaires et supra-ventriculaires.

Sotalol, IM-{4-[l-hydroxy-2-(isopropylamino)éthyl]phényl}méthane Sulfonamide, est émergé comme l'un des médicaments de choix pour son activité bêtabloquantes et anti-arythmiques, car il pourrait réduire la mortalité en empêchant la fibrillation ventriculaire chez les patients souffrant de maladies cardiaques. Mason de ESVEM Investigators (N Engl J Med 1993; 329: 452-8) a montré que chez les patients avec tachycardie ventriculaire (TV) et fibrillation ventriculaire (FV), le sotalol qui est un Bêtabloquant avec une activité anti-arythmique de classe III, est mieux que six autres composés anti-arythmiques de classe I. L'un des objectifs de l'invention est de remédier au moins en partie les problèmes décrits ci-dessus. L'invention vise à fournir une composition pharmaceutique de sotalol prête à l'emploi. Un autre objectif de l’invention est de fournir une composition pharmaceutique de sotalol prête à l’emploi plus efficace. Résumé Décrites ici sont des compositions pharmaceutiques pré-mélangées prêtes à l'emploi de sotalol ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, qui sont adaptées pour une perfusion intraveineuse continue.

La présente invention fournit une composition pharmaceutique sous la forme d'une solution aqueuse injectable stable prête à l'emploi. La composition comprend de sotalol ou ses seis pharmaceutiquement acceptables, l'acide acétique et au moins un tampon comprenant de l'acétate de sodium. Le pH de ladite composition est compris entre 5 et 8. L'invention fournit en outre un sac et/ou un flacon comprenant ladite composition pharmaceutique. L'invention fournit également l'utilisation de ladite composition pharmaceutique pour l'administration parentérale.

En fournissant des compositions pharmaceutiques pré-mélangées prêtes à l'emploi avec un pH tamponné, ces compositions pharmaceutiques sont stables à température ambiante pendant au moins un an. En cas de stockage à température ambiante, les compositions pharmaceutiques présentent une diminution de 0% à environ 15% de la concentration de médicament et une formation de 0% à environ 3% (% en poids) d'impuretés au total pendant une période de dix-huit à vingt-quatre mois.

Les autres avantages des compositions pharmaceutiques pré-mélangées injectables prêtes à l'emploi comprennent la commodité et la facilité d'utilisation par rapport à une formulation de dilution, comme une ampoule ou un flacon, l'amélioration de la sécurité pour les patients grâce à l'élimination des erreurs de dosage et de la contamination de la solution, la réduction des déchets de médecine, et la facilité d'administration dans les situations d'urgence.

Les compositions pharmaceutiques décrites ici ne nécessitent aucune dilution avant administration. Les compositions peuvent être administrées à un patient par voies parentérales, y compris sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intra-auriculaire, ou par perfusion intra-artérielle continue.

Les procédés de fabrication des compositions de sotalol pré-mélangées convenables pour administration intraveineuse comprennent les étapes de fournir une quantité efficace de sotalol dans un tampon approprié et ajouter éventuellement un ou plusieurs agents de tonicité. Si nécessaire, le pH de la solution peut être ajusté en utilisant un agent d'ajustement de pH approprié. Les compositions sont distribuées dans des récipients pharmaceutiquement acceptables pour le stockage et l'administration directe aux patients.

Description détaillée

Les compositions pharmaceutiques pré-mélangées décrites ici comprennent comme ingrédient actif le sotalol ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Tel qu'utilisé ici, le terme « pré-mélangé(e) » fait référence à une composition pharmaceutique qui ne nécessite pas de reconstitution ou dilution avant l'administration à un patient. Contrairement aux formulations (en ampoule ou flacons) comprenant le sotalol qui doivent être diluées avant utilisation dans un diluant et un conteneur ou un récipient sélectionné par le personnel hospitalier, les compositions pharmaceutiques pré-mélangées prêtes à l’emploi fournies ci-dessus sont stables à température ambiante pendant 6 mois ou plus long grâce à l’intégration d’un tampon capable de maintenir le pH dans une plage de pH optimale. Des ajusteurs et/ou des co-solvants de pH appropriés peuvent être ajoutés aux compositions pharmaceutiques.

Sauf indication contraire, tous les termes utilisés dans la divulgation de l’invention, y compris les termes techniques et scientifiques, ont la signification communément comprise par l’homme de l’art auquel cette invention appartient. Par le biais de plus amples renseignements, les définitions des termes sont incluses afin de mieux apprécier l’enseignement de la présente invention.

Tel qu’utilisé ici, les termes suivants ont les significations suivantes: « Un », « une », et « le », « la », tel qu'utilisé ici, font référence à la fois aux référents singuliers et pluriels sauf si le contexte indique clairement le contraire. A titre d’exemple, un «compartiment» fait référence à un ou plus d’un compartiment. « Environ », tel qu’utilisé ici, faisant référence à une valeur mesurable telle qu’un paramètre, une quantité, une durée temporelle, et analogue, est destinée à englober des variantes de +/-20% ou moins, de préférence +/-10% ou moins, plus de préférence de +/-5% ou moins, encore plus préférablement +/-1% ou moins, et encore plus préférentiellement +/-0,1% ou moins de et à partir de la valeur spécifiée, dans la mesure où de telles variations sont appropriées pour la réalisation de l’invention divulguée. Cependant, il doit être entendu que la valeur à laquelle le modificateur « environ » fait référence est elle-même également spécifiquement divulguée. « Comprendre », « comprenant » et « comprend » et « comprenant de », tel qu'utilisé ici, sont synonymes de « inclure », « incluant », « inclut », « contenir », « contenant », ou « contient » et sont des termes inclusifs ou illimités qui spécifient la présence de ce qui suit, par exemple composant et n'interdisent ou excluent pas la présence de composants, caractéristiques, éléments, membres, étapes, connues dans Tartou qui y sont décrits, supplémentaires, non récités.

La récitation de plages ou ranges numériques par des points terminaux comprend tous les nombres et fractions englobés dans cette plage, ainsi que les points terminaux récités. L'expression « % en poids » (pour cent en poids), ici et dans toute la description, sauf indication contraire, fait référence au poids relatif du composant respectif basé sur le poids total de la formulation.

La composition pharmaceutique fournie par l'invention se présente sous la forme de solution aqueuse injectable stable prête à l'emploi. Ladite composition comprend du sotalol, l'acide acétique et au moins un tampon comprenant de l'acétate de sodium. Le pH de ladite composition est compris entre 5 et 8.

Dans un mode de réalisation préféré, le pH de ladite composition pharmaceutique est au moins 5,1, au moins 5,2, au moins 5,3, au moins 5,4, au moins 5,5, au moins 5,6, au moins 5,7, au moins 5,8, au moins 6. Le pH de ladite composition est au plus 7,9, au plus 7,8, au plus 7,7, au plus 7,6, au plus 7,5, au plus 7,4, au plus 7,3, au plus 7,2, au plus 7,1, au plus 7. Le pH de la composition pharmaceutique peut être compris entre l'une quelconque des valeurs mentionnées.

Dans un mode de réalisation préféré, les compositions pharmaceutiques prémélangées comprennent au moins un ajusteur de pH. Les ajusteurs de pH appropriés comprennent typiquement au moins un acide ou un sel de celui-ci, et/ou une base ou un sel de celle-ci. Les acides et bases peuvent être ajoutés sur une base comme nécessaire pour atteindre un pH souhaité. Par exemple, si le pH est supérieur au pH souhaité, un acide peut être utilisé pour abaisser ie pH jusqu'au pH souhaité. Les acides appropriés pour utilisation dans des compositions pharmaceutiques prémélangées comprennent, mais ne sont pas limités à, l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide acétique, l'acide sulfurique, l'acide carbonique et l'acide nitrique. Dans certains modes de réalisation, l'acide chlorhydrique est utilisé pour ajuster le pH. A titre d'autre exemple, si le pH est inférieur au pH souhaité, une base peut être utilisée pour ajuster le pH jusqu'au pH souhaité. Les bases appropriées pour utilisation dans des compositions pharmaceutiques pré-mélangées comprennent, mais ne sont pas limités à, l’hydroxyde de sodium, l’hydroxyde de potassium, l’hydroxyde de calcium, le carbonate de sodium, le citrate de sodium, l'acétate de sodium et l'hydroxyde de magnésium. Dans certains modes de réalisation, l'hydroxyde de sodium est utilisé pour ajuster le pH.

Les inventeurs ont découvert que le pH, la concentration de l'ingrédient actif et la composition de la matière du récipient affectent la stabilité de l'ingrédient actif et la formation d'impuretés. Ainsi, le développement d'une composition pharmaceutique pré-mélangée stable prête à l'emploi nécessite une optimisation simultanée de concentration pH et sotalol, ainsi que la sélection d’un récipient pharmaceutiquement compatible. Les compositions pharmaceutiques prêtes à l’emploi décrites ici présentent une diminution de 0% à 15% de la concentration de médicament et 0% à 3% de la formation d'impuretés lors du maintien à la température ambiante pendant 6 à au moins 24 mois. Typiquement, les compositions pharmaceutiques sont stables lorsqu'ils sont maintenus à la température ambiante pendant au moins 6 mois, au moins 12 mois, au moins 18 mois, et au moins 24 mois. Les compositions sont également stables sur des périodes de temps prolongées lorsqu'elles sont maintenues à des températures d'environ 2°C à 8°C. Le terme « stable », tel qu'utilisé ici, signifie rester dans un état ou une condition qui est approprié(e) pour une administration à un patient.

Dans un mode de réalisation préféré, les compositions pharmaceutiques prémélangées comprennent en outre un ou plusieurs agents de tonicité. Les agents de tonicité sont utilisés pour ajuster l'osmolarité des compositions pharmaceutiques prémélangées afin de la rapprocher de la pression osmotique des fluides corporels tels que le sang ou le plasma. Les agents de tonicité convenables comprennent, mais ne sont pas limités à, des formes anhydres ou hydratés de chlorure de sodium, dextrose, saccharose, xylitol, fructose, glycérol, sorbitol, mannitol, chlorure de potassium, mannose, chlorure de calcium, chlorure de magnésium et d'autres sels inorganiques.

La quantité d'agent de tonicité dans la formulation peut être exprimée en mg/ml ou en g/L. Dans des modes de réalisation typiques, l'agent(s) de tonicité est présent d'environ 1 mg/ml à environ 90 mg/ml. Ainsi, les compositions pharmaceutiques pré- mélangées peuvent comprendre un ou plusieurs agents de tonicité à environ 1-5 mg/ml, à environ 5-10 mg/ml, à environ 10-15 mg/ml, à environ 15-25 mg/ml, à environ 25-50 mg/ml, à environ 50-60 mg/ml, à environ 60-70 mg/ml, à environ 70-80 mg/ml, et à environ 80 à 90 mg/ml, ainsi que des combinaisons des plages ci-dessus.

Alternativement, la concentration d'agent de tonicité est mesurée en pour cent poids/volume. Dans des modes de réalisation typiques, l'agent(s) de tonicité est présent d'environ 0,1% à environ 10%. Par exemple, les concentrations d'agent de tonicité appropriées comprennent, mais ne sont pas limitées à, d'environ 0,1% à environ 0,2%, d'environ 0,2% à environ 0,3%, d'environ 0,3% à environ 0,4%, d'environ 0,4% à environ 0,5%, d'environ 0,5% à environ 0,6%, d'environ 0,6% à environ 0,7%, d'environ 0,7% à environ 0,8%, d'environ 0,8% à environ 0,9%, d'environ 0,9% à environ 1%, d'environ 1% à environ 2%, d'environ 2% à environ 3%, d'environ 3% à environ 4%, d'environ 4% à environ 5%, d'environ 5% à environ 6%, d'environ 6% à environ 7%, d'environ 7% à environ 8%, d'environ 8% à environ 9%, et d'environ 9% à environ 10%, ainsi que des combinaisons des plages ci-dessus.

Dans un mode de réalisation préféré, l'agent de tonicité est une solution de dextrose. Typiquement, les solutions de dextrose appropriées pour utilisation dans les compositions pharmaceutiques pré-mélangées sont environ 2,5% à environ 7,5% de solutions de dextrose. Des solutions de dextrose appropriées comprennent, mais ne sont pas limitées à, d'environ 2,5% à environ 3%, d'environ 3% à environ 3,5%, d'environ 3,5% à environ 4%, d'environ 4% à environ 4,5%, d'environ 4,5 % à environ 5%, d'environ 5% à environ 5,5%, d'environ 5,5% à environ 6%, d'environ 6% à environ 6,5%, d'environ 6,5% à environ 7% de solutions de dextrose, ainsi que des combinaisons des plages ci-dessus.

Dans un mode de réalisation préféré, les compositions pharmaceutiques prémélangées comprennent deux, trois, quatre, ou plusieurs agents de tonicité. Dans ces modes de réalisation, la concentration de chaque agent de tonicité est généralement inférieure à la concentration qui est utilisée quand seulement un seul agent est présent dans la formulation pré-mélangée.

Dans un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique comprend une solution saline, une solution de dextrose, une solution d'eau ou l'une quelconque combinaison de celles-ci. De préférence, la composition pharmaceutique comprend une solution saline. Ladite solution saline présente un risque mineur d'affecter d'autres maladies du patient tels que le diabète.

Dans un mode de réalisation préféré, ladite solution saline, solution de dextrose, solution d'eau ou l'une quelconque combinaison de celles-ci, est ajoutée de manière à atteindre le volume final souhaité de la composition pharmaceutique. De préférence, ledit volume final est d'au moins 50 ml, de préférence au moins 60 ml, encore de préférence au moins 80 ml, encore plus préférablement au moins 100 ml. Ledit volume final est d'au plus 300 ml, de préférence au plus 250 ml, encore de préférence au plus 220 ml, encore plus préférablement au plus 200 ml.

Dans un mode de réalisation préféré, la formulation pharmaceutique pré-mélangée comprend un tampon qui possède une capacité tampon suffisante pour maintenir la plage de pH souhaitée tout au long de la durée de conservation du produit. Les tampons appropriés pour utilisation dans les compositions pharmaceutiques décrites ici comprennent, mais ne sont pas limités à, les sels pharmaceutiquement acceptables et les acides de l'acétate, glutamate, citrate, tartrate, benzoate, lactate, histidine ou d'autres acides aminés, gluconate, phosphate, malate, succinate, formiate, le propionate, carbonate ou n'importe quelle combinaison de ceux-ci. De préférence, le tampon comprend de l'acétate de sodium. « Pharmaceutiquement acceptable » est utilisée ici dans le sens et signifie être compatible avec les autres ingrédients de la formulation sans être nuisible au receveur de celle-ci. En conséquence, le terme « sel pharmaceutiquement acceptable » fait référence aux formes de sel des composés actifs qui sont préparés avec des contre-ions qui sont non-toxiques sous les conditions d'utilisation et sont compatibles avec une formulation stable. La concentration du tampon dans la formulation peut être exprimée en mg/ml, g/L ou comme une concentration molaire. Dans les modes de réalisation typiques, d'environ 0,0001 mg/ml à environ 100 mg/ml d'un tampon approprié est présent dans les compositions pharmaceutiques. Ainsi, les compositions pharmaceutiques pré-mélangées peuvent comprendre d'environ 0,0001 à environ 0,001 mg/ml d’un tampon approprié, d'environ 0,001 à environ 0,01 mg/ml d'un tampon approprié, d'environ 0,01 à environ 0,1 mg/ml d'un tampon approprié, d'environ 0,1 à 1 mg/ml d'un tampon approprié, d'environ 1 à environ 5 mg/ml d'un tampon approprié, d'environ 5 à environ 10 mg/ml d'un tampon approprié, d'environ 10 à environ 15 mg/ml d’un tampon approprié, d'environ 15 à environ 20 mg/ml d'un tampon approprié, d'environ 20 à environ 25 mg/ml d’un tampon approprié, d'environ 25 à environ 50 mg/ml d'un tampon approprié, d'environ 50 à environ 75 mg/ml d'un tampon approprié, et d'environ 75 à environ 100 mg/ml d'un tampon approprié.

Alternativement, la concentration du tampon peut être exprimée comme concentrations molaires. Dans des modes de réalisation typiques, d'environ 0,1 à 100 mM d'un tampon approprié est présent dans les compositions pharmaceutiques. Ainsi, les compositions pharmaceutiques pré-mélangées peuvent comprendre un tampon approprié ayant une concentration d'environ 0,1 à environ 100 mM, d'environ 0,1 à environ 0,5 mM, d'environ 0,5 à environ 1,0 mM, d'environ 1,0 à environ 5 mM, d'environ 5 à environ 10 mM, d'environ 10 à environ 15 mM, d'environ 15 à environ 25 mM, d'environ 25 à environ 50 mM, d'environ 50 à environ 75 mM, et d'environ 75 à environ 100 mM.

Dans un mode de réalisation préféré, la quantité d'acide acétique est comprise entre 0,04 et 1 mg/ml de tampon, de préférence entre 0,06 et 0,8 mg/ml de tampon, encore de préférence entre 0,08 et 0,6 mg/ml de tampon, encore plus de préférence entre 0,1 et 0,4 mg/ml de tampon, encore plus préférablement entre 0,12 et 0,3 mg/ml de tampon. De préférence, la quantité d'acide acétique est d'environ 0,29 mg/ml de tampon.

Dans un mode de réalisation préféré, la concentration finale de sotalol de la composition pharmaceutique est comprise entre 0,75 et 4 mg/ml, de préférence entre 1 et 3,5 mg/ml, encore de préférence entre 1,2 et 3 mg/ml, encore plus de préférence entre 1,4 et 2,5 mg/ml, encore plus préférablement entre 1,8 et 2 mg/ml. De préférence, la concentration finale de sotalol est d'environ 1,5 mg/ml.

Les compositions pharmaceutiques pré-mélangées peuvent comprendre en outre un ou plusieurs co-solvants. Un « co-solvant » est un solvant qui est ajouté à la formulation aqueuse en une quantité en poids qui est inférieure à celle de l'eau et aide à la solubilisation de sotalol et/ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, améliore la stabilité de la formulation pré-mélangée et/ou ajuste l'osmolarité des compositions pharmaceutiques pré-mélangées. Les co-solvants appropriés pour utilisation dans les compositions pharmaceutiques pré-mélangées comprennent, mais ne sont pas limités à, des glycols (par exemple le polyéthylène glycol, le propylène glycol), de l'éthanol, et les alcools polyhydriques (par exemple sorbitol, mannitol, xylitol).

La quantité du co-solvant utilisé dans la formulation peut être exprimée en mg/ml ou en g/L. Dans des modes de réalisation typiques, le co-solvant(s) est présent d'environ 1 mg/ml à environ 100 mg/ml. Ainsi, les compositions pharmaceutiques prémélangées peuvent comprendre un ou plusieurs co-solvant(s) à environ 1 à environ 2 mg/ml, à environ 2 à environ 3 mg/ml, à environ 3 à environ 4 mg/ml, à environ 4 à environ 5 mg/ml, à environ 5 à environ 10 mg/ml, à environ 10 à environ 15 mg/ml, à environ 15 à environ 25 mg/ml, à environ 25 à environ 50 mg/ml, à environ 50 à environ 60 mg/ml, à environ 60 à environ 70 mg/ml, à environ 70 à environ 80 mg/ml, à environ 80 à 90 mg/ml, et à environ 90 à 100 mg/ml, ainsi qu'une combinaison des plages ci-dessus.

Dans un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique comprend au moins un agent conservateur antimicrobien qui comprend une ou plusieurs substances choisies parmi les esters ou sels de l'acide p-hydroxybenzoïque, l'alcool benzylique, les composés mercuriels tels que le mercurothiolate sodique, le chlorobutanol et/ou le phénol ou ses dérivés. L'ordre dans lequel les différents composants des compositions sont ajoutés à la solution tamponnée n'est pas critique, à condition que les compositions obtenues sont stables et sont appropriées pour perfusion intraveineuse continue. Le dextrose et/ou la solution saline doit cependant être le dernier composant à être ajouté afin d'atteindre le volume final souhaité de la composition. De préférence, ledit volume final est d'au moins 50 ml, de préférence au moins 60 ml, encore de préférence au moins 80 ml, encore plus préférablement au moins 100 ml. Ledit volume final est d'au plus 300 ml, de préférence au plus 250 ml, encore de préférence au plus 220 ml, encore plus préférablement au plus 200 ml. Si nécessaire, le pH peut être rajusté pour atteindre la plage de pH souhaitée.

Les compositions pharmaceutiques peuvent être conditionnées pour utilisation dans une variété de récipients. De préférence, les compositions sont conditionnées dans un récipient pharmaceutiquement acceptable, tel que des sacs, bouteilles, flacons, seringues intraveineuses. Les sacs et seringues intraveineuses sont de préférence à base de polymère tandis que les flacons et bouteilles intraveineuses sont de préférence en verre. Il est également préférable que les composants du récipient qui entrent en contact avec la composition pharmaceutique ne contiennent pas de chlorure de polyvinyle (PVC). Le récipient le plus préféré est un sac intraveineux qui n'a pas de composants contenant du PVC en contact avec la composition pharmaceutique. Il est également souhaitable de protéger les compositions pharmaceutiques de la lumière. Par conséquent, le récipient peut, éventuellement, comprendre en outre une barrière lumineuse. Une barrière lumineuse préférée est un suremballage ou une poche d'emballage en aluminium.

Dans un mode de réalisation préféré, les compositions pharmaceutiques prémélangées sont distribuées dans des sacs intraveineux, tels que les sacs de prémélange et les sacs admix. Les sacs intraveineux sont bien connus dans l’art et disponibles dans le commerce. Des exemples de sacs intraveineux comprennent, mais ne sont pas limités à: GALAXY(R), INTRAVIA(R), SOLOMIX(R), STEDIM(R) 71, STEDIM(R) 100, VIAFLEX(R), EXCEL(R), VISIV(R), VIAFLO(TM), ADDEASE(R), ADD-VANTAGE(R), DUPLEX(TM), FIRST CHOICE(TM), PROPYFLEX(TM) et B FS (TM).

Dans un mode de réalisation préféré, les composants du sac qui entrent en contact avec les compositions pharmaceutiques ne doivent pas contenir des polymères polaires tels que le chlorure de polyvinyle (PVC) et l’éthylène vinyle acétate (EVA). Des exemples de sacs qui ne contiennent pas les polymères polaires et, par conséquent, sont préférés pour utilisation, comprennent, mais ne sont pas limités à, GALAXY(R), EXCEL(R), VISIV(R), et VIAFLO (MC).

Les procédures pour le remplissage de compositions pharmaceutiques dans des récipients pharmaceutiquement acceptables, et leur traitement ultérieur sont connues dans l’art. Ces procédures peuvent être utilisées pour produire des produits médicamenteux et/ou pharmaceutiques stériles souvent nécessaires pour les soins de santé. Voir, par exemple, le Center for Drug Evaluation and Research (CDER) et Center for Veterinary Medicine (CVM), " Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products ", (Novembre 1994). Des exemples de procédures appropriées pour la production de produits médicamenteux pharmaceutiques stériles comprennent, mais ne sont pas limités à, la stérilisation terminale par chaleur humide, par l’oxyde d’éthylène, par rayonnement (par exemple, gamma et faisceau d’électrons), et des techniques de traitement aseptique. L'une quelconque de ces procédures de stérilisation peut être utilisée pour produire des compositions pharmaceutiques stériles décrites ici.

Dans un mode de réalisation préféré, les compositions pharmaceutiques stériles peuvent être préparées en utilisant des techniques de traitement aseptique. La stérilité est maintenue en utilisant du matériel stérile et un environnement de travail contrôlé. Tous les récipients et appareils sont stérilisés, de préférence par stérilisation par chaleur, avant le remplissage. Ensuite, le récipient est rempli sous des conditions aseptiques, par exemple par passage de la composition à travers un filtre et remplissage des unités. Par conséquent, les compositions peuvent être remplies dans un récipient d'une manière stérile afin d'éviter le stress thermique de la stérilisation terminale.

Dans certains modes de réalisation, les compositions sont stérilisées par chaleur humide. La stérilisation terminale peut être utilisée pour détruire tous les microorganismes viables à l'intérieur du récipient final scellé et contenant la composition pharmaceutique. Un autoclave est généralement utilisé pour réaliser la stérilisation terminale par chaleur de produits médicamenteux dans leur conditionnement final. Les cycles d'autoclavage typiques dans l'industrie pharmaceutique pour obtenir une stérilisation terminale du produit final sont 121°C pendant au moins 10 minutes. L'invention fournit en outre un sac comprenant une composition pharmaceutique selon l'un quelconque mode de réalisation de l'invention. De préférence, ledit sac est tel que décrit ci-dessus. Le sac comprenant la composition est de préférence un sac à usage unique. L'invention fournit en outre un flacon comprenant une composition pharmaceutique selon l'un quelconque mode de réalisation de l'invention. De préférence, ledit flacon est tel que décrit ci-dessus. Le flacon comprenant la composition est de préférence un flacon à usage unique. L'invention fournit en outre l'utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'un quelconque mode de réalisation de l'invention pour l'administration parentérale à un patient.

Bien que la présente invention ait été décrite en faisant référence aux modes de réalisation préférés de celle-ci, de nombreuses modifications et changements peuvent être faits par un homme du métier sans s'éloigner du cadre de la présente invention qui est définie par les revendications annexées.

Claims (14)

1. Revendications

   1. Composition pharmaceutique sous la forme de solution aqueuse stable, injectable et prête à l'emploi, comprenant le sotalol, l'acide acétique et au moins un tampon comprenant de l'acétate de sodium, dans lequel le pH de ladite composition est compris entre 5 et 8.
2. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle le pH de ladite composition est au moins 5,2, de préférence au moins 5,4, encore de préférence au moins 5,6, encore plus de préférence au moins 5,8, encore plus préférablement au moins 6.
3. 3. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle le pH de ladite composition est au plus 7,8, de préférence au plus 7,6, encore de préférence au plus 7,4, encore plus de préférence au plus 7,2, encore plus préférablement au plus 7.
4. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre une solution de dextrose, une solution saline, une solution d'eau ou n'importe quelle combinaison de celles-ci.
5. 5. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications précédentes dans laquelle le volume de ladite solution saline, solution de dextrose, solution d’eau ou n'importe quelle combinaison de celles-ci, est ajouté de manière à atteindre un volume final souhaité qui est au moins 50 ml, de préférence au moins 60 ml, encore de préférence au moins 80 ml, encore plus préférablement au moins 100 ml.
6. 6. Composition pharmaceutique selon l’une quelconque des revendications précédentes dans laquelle ledit volume final est au plus 300 ml, de préférence au plus 250 ml, encore de préférence au plus 220 ml, encore plus préférablement au plus 200 ml.
7. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle ladite solution de dextrose est une solution de dextrose 5%.
8. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle la quantité d'acide acétique est comprise entre 0,04 et 1 mg/ml de tampon, de préférence entre 0,06 et 0,8 mg/ml de tampon, encore de préférence entre 0,08 et 0,6 mg/ml de tampon, encore plus de préférence entre 0,1 et 0,4 mg/ml de tampon, encore plus préférablement entre 0,12 et 0,3 mg/ml de tampon.
9. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la concentration finale de sotalol est comprise entre 0,75 et 4 mg/ml, de préférence entre 1 et 3,5 mg/ml, encore de préférence entre 1,2 et 3 mg/ml, encore plus de préférence entre 1,4 et 2,5 mg/ml, encore plus préférablement entre 1,8 et 2 mg/ml.
10. 10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant au moins un ajusteur de pH choisi parmi le groupe comprenant l'acide hydrochlorique, l'hydroxyde de sodium ou un mélange de ceux-ci.
11. 11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant au moins un agent conservateur antimicrobien qui comprend une ou plusieurs substances choisies parmi les esters ou les sels de l'acide p-hydroxybenzoïque, l'alcool benzylique, les composés mercuriels tels que le mercurothiolate sodique, le chlorobutanol et/ou le phénol ou ses dérivés.
12. 12. Sac comprenant une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.
13. 13. Flacon comprenant une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.
14. 14. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour administration parentérale.