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UTILISATION DES BISPHOSPHONATES DANS LA PREPARATION DE
FORMES PHARMACEUTIQUES DESTINEES A UN USAGE
INTRAMUSCULAIRE
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques intramusculaires contenant un bisphosphonate pharmacologiquement actif et de l'alcool benzylique, utiles dans le traitement thérapeutique des pathologies squelettiques.
Les bisphosphonates sont de plus en plus utilisés dans plusieurs affections du système squelettique, telles que l'ostéoporose, la maladie osseuse de Paget (osteitis deformans), l'hyperthyroïdisme, l'hypercalcémie (notamment lorsqu'elle est associée à des formes de tumeurs malignes), l'ossification ectopique, le traitement de métastases osseuses. Ces pathologies deviennent de plus en plus fréquentes du fait du l'augmentation croissante de l'âge moyen de la population, et leur impact social s'élargit, compte tenu également des caractéristiques gravement invalidantes de ces affections et de l'issue potentiellement fatale de certaines d'entre elles.
L'action pharmacologique des bisphosphonates se produit au niveau du système squelettique en inhibant la croissance et la dissolution des cristaux d'hydroxy-apatite dans les os et en freinant l'activité ostéoclastique ; l'absorption osseuse et le cycle de reconstitution relatif sont réduits.
Les bisphosphonates sont généralement administrés par voie orale ou intraveineuse.
Sur le plan clinique, la voie orale est la plus utilisée étant donné que c'est la plus simple et la plus facile pour le patient. D'un point de vue théorique, toutefois, la voie orale n'est pas optimale étant donné que la biodisponibilité des bisphosphonates est généralement très faible, à savoir, de l'ordre de 1 à 2% pour le clodronate disodique, de 1 à 6% pour l'étidronate disodique et de 1 à 3% pour le pamidronate disodique (J. E. F. Reynolds
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et al, Martindale-The Extra Pharmacopeia, XXXI-The Pharmaceutical Press, Londres 1996,779-781). Dans ces cas, la faible biodisponibilité peut être contrebalancée par l'administration de doses beaucoup plus importantes.
Ceci signifie que de 94 à 99% du médicament sont gaspillés, du point de vue de l'efficacité pharmacologique tandis qu'en même temps, les effets secondaires sont augmentés, notamment au niveau gastro-intestinal (nausées et diarrhées).
La voie intraveineuse, qui ne présente aucun problème en milieu hospitalier, est difficilement utilisable à domicile comme c'est le cas pour la plupart des patients souffrant d'ostéoporose.
La voie intramusculaire devrait être la voie d'administration de prédilection, dans la mesure où elle ne présente aucun problème de biodisponibilité et est facilement utilisable, même chez les patients soignés à domicile ; toutefois, il s'est avéré que, dans la pratique, elle n'est pas très utilisable étant donné que l'injection intramusculaire de ces produits est généralement douloureuse et n'entraîne qu'une faible adhésion de la part du patient.
De manière étonnante, nous avons maintenant découvert que l'addition d'alcool benzylique à des solutions essentiellement aqueuses de bisphosphonates permet l'administration par voie intramusculaire, sans apparition de l'épisode douloureux empêchant actuellement l'utilisation de ces produits dans la préparation de formulations destinées à un usage intramusculaire.
L'alcool benzylique est une substance à très faible toxicité systémique, présentant une valeur DL par voie i. v. chez les souris de 480 mg/kg et une valeur DLo par voie i. v. chez les chats et les chiens de 60 et 50 mg/kg, respectivement (N. I. Sax et al, Dangerous Properties of Industrial Materials, Vi Ed., Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1984, page 399). Il est largement utilisé dans la formulation de produits injectables à la
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fois à titre de solvant (K. E. Avis et al, Pharmaceutical Dosage forms : Parenteral Medications, II Ed., Marcel Dekker, New York, 1992, Vol. 1, page 178) et à titre de conservateur (Sandeep Nema et al, PDA J. Pharm. Sci. and Technol., 51 (4), 166, 1997).
La présente invention concerne, donc, des compositions pharmaceutiques intramusculaires contenant un bisphosphonate pharmacologiquement actif et de l'alcool benzylique, dont l'utilisation prévient l'apparition de la douleur importante associée à l'injection intramusculaire du bisphosphonate. Ceci évite l'hospitalisation du patient, comme dans le cas d'une administration par intraveineuse, et évite le surdosage lié à l'administration orale. Dans tous les cas, par conséquent, la diminution des effets secondaires associés à l'administration orale se combine à une réduction sensible du coût du traitement.
La substance active, c'est à dire le bisphosphonate peut-être choisi parmi l'acide alendronique, l'acide clodronique, l'acide étidronique, l'acide médronique, l'acide pamidronique et leurs sels acceptables, lesdits sels étant de préférence les sels de métal alcalin. Selon un mode de réalisation de l'invention, le bisphosphonate est l'acide clodronique ou l'un de ses sels, par exemple le clodronate disodique.
La substance active (par exemple, alendronate monosodique, clodronate disodique, etidronate disodique, médronate disodique, pamidronate disodique est utilisée dans une solution essentiellement aqueuse, à une concentration de 1 mg/ml à 200 mg/ml (de préférence, 3 à 60 mg/ml). En plus des excipients classiques, utiles pour la formulation pharmaceutique, la solution de l'ingrédient actif contient également de l'alcool benzylique à une concentration de 1 à 200 mg/ml (de préférence, 10 à 100 mg/ml).
La réduction de l'action douloureuse des bisphosphonates s'est avérée être, dans certaines limites,
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proportionnelle à la teneur, en pourcentage, d'alcool benzylique (voir exemple 4).
L'administration par voie intramusculaire peut être effectuée, suivant le type de bisphosphonate, la gravité de la pathologie, etc., à la fois selon une fréquence quotidienne et selon un rythme intermittent (à des intervalles allant d'un jour sur deux jusqu'à une fois toutes les deux semaines).
Les exemples suivants sont donnés à la seule fin de mieux illustrer l'invention, et ne doivent, en aucun cas, être interprétés comme limitant la portée de l'invention proprement dite.
Exemple 1
Formulation d'une ampoule de clodronate disodique pour une administration par voie intramusculaire : clodronate disodique 100 mg alcool benzylique 100 mg bicarbonate de sodium 1,65 mg eau pour préparations injectables, q. s. 3,3 ml
Pour la préparer, dissoudre les ingrédients suivants dans de l'eau, dans cet ordre : alcool benzylique, clodronate disodique et bicarbonate de sodium ; diluer jusqu'au volume final avec de l'eau et filtrer la solution dans des conditions stériles en utilisant une membrane de 0,22 p ; dans des conditions stériles, répartir dans des ampoules en verre neutre ayant une faible teneur de calcium.
Exemple 2
Formulation d'une ampoule d'alendronate monosodique pour une administration par voie intramusculaire : alendronate monosodique 10 mg alcool benzylique 10 mg chlorure de sodium 3 mg hydroxyde de sodium, q. s. pH 4
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eau pour préparations injectables 6 ml
Pour la préparer, dissoudre les ingrédients suivants dans de l'eau, dans cet ordre : alcool benzylique, alendronate monosodique, chlorure de sodium. Ajuster à pH 4,5 en ajoutant de l'hydroxyde de sodium IN ; diluer jusqu'au volume final avec de l'eau ; filtrer la solution dans des conditions stériles en utilisant une membrane de 0, 22 ira ; dans des conditions stériles, répartir dans des ampoules en verre neutre.
Exemple 3
Formulation d'une ampoule d'étidronate disodique pour une administration par voie intramusculaire : étidronate disodique 300 mg alcool benzylique 200 mg hydroxyde de sodium, q. s. pH 4,5 eau pour préparations injectables, q. s. 6 ml
Pour la préparer, dissoudre les ingrédients suivants dans de l'eau, dans cet ordre : alcool benzylique et étidronate disodique. Ajuster à pH 4,5 en ajoutant de l'hydroxyde de sodium IN ; diluer jusqu'au volume final avec de l'eau ; filtrer la solution dans des conditions stériles en utilisant une membrane de 0,22 y ; dans des conditions stériles, répartir dans des ampoules en verre neutre.
Exemple 4
L'efficacité de quantités croissantes d'alcool benzylique à réduire l'effet douloureux du clodronate disodique a été testée chez le lapin par l'épreuve du léchage.
L'essai a été mis en ouvre sur des lapins albinos mâles de Nouvelle-Zélande pesant de 2,5 à 4,0 kg. Avant l'essai, la zone dorsale de tous les animaux a été rasée.
Le traitement a été mis en oeuvre par injection intradermique de 200 pl du composé d'essai dans le dos de l'animal. Chaque animal a été gardé en observation pendant
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30 minutes. La tolérance à la douleur provoquée par le composé d'essai est inversement proportionnelle au nombre de réponses de l'animal, qui réagit à l'inconfort ou à la douleur provoqué par le traitement en léchant la partie de peau affectée.
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Les solutions testées étaient les suivantes : Solution A Solution B Solution C Solution D Solution E Clodronate disodique 30 mg/ml 30 mg/ml 30 mg/ml 30 mg/ml Alcool benzylique-10 mg/ml 15 mg/ml 20 mg/ml Bicarbonate de sodium 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml 0,5 mg/ml Eau, q. s. 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml
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Les résultats sont indiqués dans le Tableau 1, ci-dessous :
Réponse à une stimulation douloureuse par l'épreuve du léchage chez des lapins
Traitement Nombre Nb. total de Moyenne Ecart-type Signification par d'animaux réponses (Nb de réponses/rapport à A animal)
Solution A 5 39 7,8 2, 05-
Solution B 5 23 4,6 1, 52 P < O, 01
Solution C 5 20 4,0 1,87 P < 0,05
Solution D 5 9 1,8 0,84 P < 0, 001
Solution E 5 11 2,2 2,05 P < O, 01
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Comme on peut le voir, la tolérance des solutions B, C et D, contenant de l'alcool benzylique, est significativement meilleure (test t de Student) que la tolérance de la solution A, qui ne contient pas d'alcool benzylique. De plus, l'efficacité de l'alcool benzylique est proportionnelle à la quantité présente.
La figure unique annexée montre la ligne optimale résultant des données expérimentales obtenues par la méthode des moindres carrés, avec un coefficient de corrélation de 0,988 (P < 0, 05).
Exemple 5
L'efficacité de l'alcool benzylique à réduire l'effet douloureux de l'étidronate disodique a été testée chez le lapin par l'épreuve du léchage.
La méthode utilisée était celle décrite dans l'exemple 4 précédent.
Les solutions testées étaient les suivantes :
Solution A Solution B Etidronate disodique 7,5 mg/ml 7,5 mg/ml Alcool benzylique-20 mg/ml Eau, q. s. 1 ml 1 ml
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Les résultats sont indiqués dans le Tableau 2, ci-dessous : Réponse à une stimulation douloureuse par l'épreuve du léchage chez des lapins
Traitement Nombre Nb. total de Moyenne Ecart-type Signification par d'animaux réponses (Nb de réponses/rapport à A animal)
Solution A 6 58 9,7 1, 5-
Solution B 6 31 5,2 0,75 P < 0, 01
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Comme on peut le voir, la tolérance de la solution B, contenant de l'alcool benzylique, est significativement meilleure (test t de Student) que la tolérance de la solution A, qui ne contient pas d'alcool benzylique.
Exemple 6
L'efficacité de l'alcool benzylique à réduire l'effet douloureux de l'alendronate monosodique a été testée chez le lapin par l'épreuve du léchage.
La méthode utilisée était celle décrite dans l'exemple 4 précédent.
Les solutions testées étaient les suivantes :
Solution A Solution B
Alendronate, 8 mg/ml 8 mg/ml monosodique Alcool benzylique-20 mg/ml Lactose 45 mg/ml 45 mg/ml Eau, q. s. 1 ml 1 ml
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Les résultats sont indiqués dans le Tableau 3, ci-dessous : Réponse à une stimulation douloureuse par l'épreuve du léchage chez des lapins
Traitement Nombre Nb. total de Moyenne Ecart-type Signification par d'animaux réponses (Nb de réponses/rapport à A animal)
Solution A 6 62 10,3 2, 25-
Solution B 6 34 5,7 1,21 P < O, 01
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USE OF BISPHOSPHONATES IN THE PREPARATION OF
PHARMACEUTICAL FORMS FOR USE
INTRAMUSCULAR
The present invention relates to intramuscular pharmaceutical compositions containing a pharmacologically active bisphosphonate and benzyl alcohol, useful in the therapeutic treatment of skeletal pathologies.
Bisphosphonates are increasingly used in several disorders of the skeletal system, such as osteoporosis, Paget's disease of the bone (osteitis deformans), hyperthyroidism, hypercalcemia (especially when associated with forms of tumors malignant), ectopic ossification, treatment of bone metastases. These pathologies are becoming more and more frequent due to the increasing increase in the average age of the population, and their social impact is widening, also taking into account the seriously disabling characteristics of these conditions and the potentially fatal outcome of some of them.
The pharmacological action of bisphosphonates occurs in the skeletal system by inhibiting the growth and dissolution of hydroxyapatite crystals in the bones and by slowing osteoclastic activity; bone absorption and the relative recovery cycle are reduced.
Bisphosphonates are usually administered orally or intravenously.
Clinically, the oral route is the most used since it is the simplest and easiest for the patient. From a theoretical point of view, however, the oral route is not optimal since the bioavailability of bisphosphonates is generally very low, namely, of the order of 1 to 2% for clodronate disodium, from 1 to 6% for etidronate disodium and 1 to 3% for pamidronate disodium (JEF Reynolds
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et al, Martindale-The Extra Pharmacopeia, XXXI-The Pharmaceutical Press, London 1996,779-781). In these cases, the low bioavailability can be offset by the administration of much larger doses.
This means that from 94 to 99% of the drug is wasted, from the point of view of pharmacological efficacy while at the same time, the side effects are increased, in particular at the gastrointestinal level (nausea and diarrhea).
The intravenous route, which presents no problem in hospitals, is difficult to use at home as is the case for most patients suffering from osteoporosis.
The intramuscular route should be the preferred route of administration, as it presents no problem of bioavailability and is easy to use, even in patients treated at home; however, it has been found that, in practice, it is not very usable since the intramuscular injection of these products is generally painful and causes only weak adhesion on the part of the patient.
Surprisingly, we have now discovered that the addition of benzyl alcohol to essentially aqueous solutions of bisphosphonates allows administration by the intramuscular route, without the appearance of the pain episode currently preventing the use of these products in the preparation of formulations intended for intramuscular use.
Benzyl alcohol is a substance with very low systemic toxicity, presenting an LD value by the i route. v. in mice 480 mg / kg and an LDo value i. v. in cats and dogs 60 and 50 mg / kg, respectively (N. I. Sax et al, Dangerous Properties of Industrial Materials, Vi Ed., Van Nostrand Reinhold Company, New York, 1984, page 399). It is widely used in the formulation of injectable
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both as a solvent (KE Avis et al, Pharmaceutical Dosage forms: Parenteral Medications, II Ed., Marcel Dekker, New York, 1992, Vol. 1, page 178) and as a preservative (Sandeep Nema et al, PDA J Pharm. Sci. And Technol., 51 (4), 166, 1997).
The present invention therefore relates to intramuscular pharmaceutical compositions containing a pharmacologically active bisphosphonate and benzyl alcohol, the use of which prevents the onset of severe pain associated with intramuscular injection of bisphosphonate. This avoids hospitalization of the patient, as in the case of intravenous administration, and avoids the overdose associated with oral administration. In all cases, therefore, the reduction in side effects associated with oral administration is combined with a significant reduction in the cost of treatment.
The active substance, that is to say the bisphosphonate can be chosen from alendronic acid, clodronic acid, etidronic acid, medronic acid, pamidronic acid and their acceptable salts, said salts preferably being alkali metal salts. According to one embodiment of the invention, the bisphosphonate is clodronic acid or one of its salts, for example disodium clodronate.
The active substance (e.g. alendronate sodium, clodronate disodium, etidronate disodium, medronate disodium, pamidronate disodium is used in an essentially aqueous solution, at a concentration of 1 mg / ml to 200 mg / ml (preferably 3 to 60 mg / ml). In addition to the conventional excipients, useful for pharmaceutical formulation, the solution of the active ingredient also contains benzyl alcohol at a concentration of 1 to 200 mg / ml (preferably 10 to 100 mg / ml ).
The reduction in the painful action of bisphosphonates has proven to be, within certain limits,
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proportional to the percentage content of benzyl alcohol (see example 4).
Administration by the intramuscular route can be carried out, depending on the type of bisphosphonate, the severity of the pathology, etc., both on a daily frequency and on an intermittent rhythm (at intervals ranging from every other day to once every two weeks).
The following examples are given for the sole purpose of better illustrating the invention, and should in no case be interpreted as limiting the scope of the invention itself.
Example 1
Formulation of an ampoule of disodium clodronate for intramuscular administration: disodium clodronate 100 mg benzyl alcohol 100 mg sodium bicarbonate 1.65 mg water for injections, q. s. 3.3 ml
To prepare it, dissolve the following ingredients in water, in this order: benzyl alcohol, disodium clodronate and sodium bicarbonate; dilute to the final volume with water and filter the solution under sterile conditions using a 0.22 p membrane; under sterile conditions, distribute into neutral glass vials with low calcium content.
Example 2
Formulation of an ampoule of alendronate sodium for intramuscular administration: alendronate sodium 10 mg benzyl alcohol 10 mg sodium chloride 3 mg sodium hydroxide, q. s. pH 4
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water for injections 6 ml
To prepare it, dissolve the following ingredients in water, in this order: benzyl alcohol, monosodium alendronate, sodium chloride. Adjust to pH 4.5 by adding IN sodium hydroxide; dilute to the final volume with water; filter the solution under sterile conditions using a membrane of 0.22 will go; under sterile conditions, distribute into neutral glass ampoules.
Example 3
Formulation of an ampoule of disodium etidronate for intramuscular administration: disodium etidronate 300 mg benzyl alcohol 200 mg sodium hydroxide, q. s. pH 4.5 water for injections, q. s. 6 ml
To prepare it, dissolve the following ingredients in water, in this order: benzyl alcohol and disodium etidronate. Adjust to pH 4.5 by adding IN sodium hydroxide; dilute to the final volume with water; filter the solution under sterile conditions using a 0.22 y membrane; under sterile conditions, distribute into neutral glass ampoules.
Example 4
The efficacy of increasing amounts of benzyl alcohol in reducing the painful effect of clodronate disodium has been tested in rabbits by the licking test.
The trial was carried out on male albino rabbits from New Zealand weighing 2.5-4.0 kg. Before the test, the dorsal area of all animals was shaved.
The treatment was carried out by intradermal injection of 200 μl of the test compound into the back of the animal. Each animal was kept under observation for
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30 minutes. Tolerance to pain caused by the test compound is inversely proportional to the number of responses of the animal, which reacts to the discomfort or pain caused by the treatment by licking the affected part of skin.
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The solutions tested were as follows: Solution A Solution B Solution C Solution D Solution E Clodronate disodium 30 mg / ml 30 mg / ml 30 mg / ml 30 mg / ml Benzyl alcohol-10 mg / ml 15 mg / ml 20 mg / ml Sodium bicarbonate 0.5 mg / ml 0.5 mg / ml 0.5 mg / ml 0.5 mg / ml 0.5 mg / ml Water, q. s. 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml
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The results are shown in Table 1, below:
Response to painful stimulation by licking test in rabbits
Treatment Number Nb. Total Average Standard Deviation Meaning by animal responses (No. of responses / compared to A animal)
Solution A 5 39 7.8 2, 05-
Solution B 5 23 4.6 1.52 P <O, 01
Solution C 5 20 4.0 1.87 P <0.05
Solution D 5 9 1.8 0.84 P <0.001
Solution E 5 11 2.2 2.05 P <O, 01
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As can be seen, the tolerance of solutions B, C and D, containing benzyl alcohol, is significantly better (Student's t test) than the tolerance of solution A, which does not contain benzyl alcohol. In addition, the effectiveness of benzyl alcohol is proportional to the amount present.
The single appended figure shows the optimal line resulting from the experimental data obtained by the method of least squares, with a correlation coefficient of 0.988 (P <0.05).
Example 5
The efficacy of benzyl alcohol in reducing the painful effect of etidronate disodium has been tested in rabbits by the licking test.
The method used was that described in Example 4 above.
The solutions tested were as follows:
Solution A Solution B Disodium etidronate 7.5 mg / ml 7.5 mg / ml Benzyl alcohol-20 mg / ml Water, q. s. 1 ml 1 ml
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The results are shown in Table 2, below: Response to painful stimulation by the licking test in rabbits
Treatment Number Nb. Total Average Standard Deviation Meaning by animal responses (No. of responses / compared to A animal)
Solution A 6 58 9.7 1, 5-
Solution B 6 31 5.2 0.75 P <0.01
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As can be seen, the tolerance of solution B, containing benzyl alcohol, is significantly better (Student's t test) than the tolerance of solution A, which does not contain benzyl alcohol.
Example 6
The efficacy of benzyl alcohol in reducing the painful effect of alendronate sodium was tested in rabbits by the licking test.
The method used was that described in Example 4 above.
The solutions tested were as follows:
Solution A Solution B
Alendronate, 8 mg / ml 8 mg / ml monosodium Benzyl alcohol-20 mg / ml Lactose 45 mg / ml 45 mg / ml Water, q. s. 1 ml 1 ml
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The results are shown in Table 3, below: Response to painful stimulation by the licking test in rabbits
Treatment Number Nb. Total Average Standard Deviation Meaning by animal responses (No. of responses / compared to A animal)
Solution A 6 62 10.3 2, 25-
Solution B 6 34 5.7 1.21 P <O, 01