<Desc/Clms Page number 1>
STABILISEREND SAMENSTELLING VOOR SUSPENSIE
Onderhavige uitvinding heeft betrekking op een samenstelling voor het stabiliseren van een suspensie of van een emulsie, in het bijzonder van een farmaceutische suspensie, voedingssuspensie, fyto-farmaceutische suspensie,... en op het formuleren van een hydrofiele matrix tablet met vertragde vrijgave van een geneesmiddel.
Het stabiliseren van een suspensie of een emulsie is van bijzonder belang, om te voorkomen dat in het geval van suspensies, deeltjes, vaste deeltjes op zodanige wijze neerslaan dat bovengenoemde deeltjes niet terug in suspensie in het vloeibaar midden kunnen gebracht worden of te snel neerslaan of oliedruppels afgescheiden worden in een emulsie.
Xanthan gom is een gekende viskositeitsverhoger in waterig vloeibaar middel en is een gekend middel om een hydrofiele matrix in tabletvorm te vormen.
N-octenylsuccinate starch is gekend als oplosbaarheidsverhoger (International Journal of Pharmaceutics - 1993 - Elsevier Science Publishers B. V.
Blz. 23-27 Remon et al) en als viscositeitsverhoger.
Onderzoeken uitgevoerd door de aanvrager hebben vastgesteld dat N-octenylsuccinate starch geen goede stabiliserende eigenschappen bezit voor suspensies.
De aanvrager heeft nu opgemerkt dat door het samengebruik van N-octenylsuccinate starch en Xanthan gom een uitstekende stabilisatie van suspensies en van emulsies bekomen kan worden. Door die verhoogde stabilisatie bezit de suspensie of emulsie betere suspendeereigenschappen van de deeltjes in de suspensie
<Desc/Clms Page number 2>
of bezit de emulsie betere stabiliteitseigenschappen.
Het gebruik van de associatie Xanthan gom/Noctenylsuccinate starch laat ook toe om hydrofiele matrix in tabletvorm te bereiden met betere textuureigenschappen van de tabletten en/of met vertraagde vrijstelling van een aktief bestanddeel en/of aroma en/of met vertraagde vrijstelling na eventueel een normale beginvrijstelling en/of met een tragere vrijstelling van een actief bestanddeel en/of aroma.
Volgens uitvoeringsvormen geeft de combinatie N-octenylsuccinate starch + Xanthan gom een vertraagde vrijstelling van een geneesmiddel dat beter onder controle te houden is dan met een tablet waarbij enkel Xanthan gom wordt gebruikt.
De uitvinding betreft een samenstelling voor het stabiliseren van een suspensie of emulsie, welke samenstelling Xanthan gom en N-octenylsuccinate starch bevat. De gewichtsverhouding Xanthan gom/N-octenylsuccinate is bij voorkeur tussen 1/20 en 20/1 gelegen. Volgens voorkeurige uitvoeringsvormen is die verhouding tussen 1/1 en 1/15 gelegen.
Zulke samenstelling kan b. v. de vorm hebben van een poedermengsel voor reconstitutie, van een pasta of van een vloeibaar middel, b. v. water of een mengsel water-solvent, dat Xanthan gom en N-octenylsuccinate bevat.
De uitvinding heeft dus ook betrekking op een werkwijze waarin men een samenstelling volgens de uitvinding gebruikt om een suspensie of emulsie, bijvoorbeeld van vaste deeltjes of olie te stabiliseren.
Men kan b. v. zulk een samenstelling aan een bestaande suspensie of emulsie toevoegen. Men kan ook vaste deeltjes aan een vloeibaar middel (b. v. water of water+solvent) met een samenstelling volgens de uitvinding toevoegen.
<Desc/Clms Page number 3>
De uitvinding heeft nog betrekking op een vloeibare suspensie of emulsie van deeltjes of olie druppels (b. v. suspensie van vaste deeltjes in water of water + solvent waarin de deeltjes gedeeltelijk opgelost zijn) die een samenstelling volgens de uitvinding bevat.
De combinatie Xanthan gom/N-octenylsuccinate starch is ook uitstekend geschikt voor het bereiden van hydrofiele farmaceutische tabletmatrix, die actieve komponenten bevat.
De matrix kan b. v. tot 10 % N-octenylsuccinate starch bevatten, b. v. van 0, 05 tot 10%. De matrix bevat toch bij voorkeur van 0, 1 tot 6 % N-octenylsuccinate starch. De gewichtsverhouding Xanthan gom/Noctenylsuccinate starch kan tussen 1/20 en 20/1 varieren. Door het gebruik van bepaalde gewichtsverhouding kan men tabletten bekomen met verhoogde vrijstelling van aktief bestanddeel (b. v. na een vrijwel normale beginvrijstelling) of met een tragere vrijstelling.
Volgens uitvoeringsvormen, die een gewichtsverhouding Xanthan gom/N-octenylsuccinate starch hoger dan ongeveer 1/10 (bij voorkeur hoger dan 1/4 of zelf 1/1) heeft, bezitten de tabletten een tragere vrijstelling van het actieve bestanddeel.
Volgens andere uitvoeringsvormen waarbij bovengenoemde verhouding kleiner is dan ongeveer 1/10, bezitten de tabletten een verhoogde vrijstelling b. v. na een normale begin vrijstelling en/of een vrijwel constante vrijstelling.
De uitvinding heeft nog betrekking op vaste deeltjes (b. v. farmaceutische deeltjes) die voorzien zijn van een bekledingslaag die Xanthan gom en N-octenylsuccinate starch bevat. Zulke deeltjes kunnen bereid worden door het drogen van een suspensie van deeltjes die een samenstelling volgens de uitvinding bevat.
<Desc/Clms Page number 4>
Deeltjes die van zulk een laag voorzien zijn, zijn zeer geschikt om terug in suspensie gebracht te worden.
Die deeltjes kunnen eventueel dragers zijn die b. v. een solvent of een vloeibaar middel bevat. Een aktief bestanddeel kan eventueel opgelost zijn in bovengenoemde solvent.
De uitvinding heeft nog betrekking op een suspensie van deeltjes die een solvent (b. v. water) bevat waarin de deeltjes gedeeltelijk opgelost zijn.
Zulk een suspensie kan b. v. gebruikt worden voor het fijnmaken van deeltjes (zie b. v. EP 0006294).
Andere kenmerken en details van de uitvinding zullen uit de volgende beschrijving voortvloeien waarin verwezen is naar de bijgevoegde tekeningen.
Deze tekeningen, tonen : Figuur l de vrijstelling van tabletten volgens de uitvinding en van een tablet die slechts Xanthan gom bevat, en
Figuren 2 t/m 5 het stabiliseren van een suspensie met of zonder gebruik van een samenstelling volgens de uitvinding.
Tabletten die Ibuprofen als actief bestanddeel bevatten werden als volgt bereid :
De tabletten werden bereid door directe compressie : 100 mg Ibuprofen wordt gemengd met 80 mg N-octenylsuccinate starch en 20 mg Xanthan gom, nadien gemengd met 4 mg magnesiumstearaat en nadien gecomprimeerd (druk van 130 MPa). De gewichtsverhouding Xanthan gom/N-octenylsuccinate starch was 1/4. De tabletten hadden en diameter van 9 mm.
(mengsel I)
Die tabletten zijn dus een hydrofiele matrix.
Tabletten werden ook op gelijkaardige wijze bereid door gebruik van een mengsel (II) dat 100 mg
<Desc/Clms Page number 5>
Ibuprofen, 20 mg Xanthan gom, 200 mg N-octenylsuccinate starch en 4 mg magnesium stearate bevat (gewichtsverhouding Xanthan gom/N-octenylsuccinate starch : 1/10), door gebruik van een mengsel (III) 100 mg Ibuprofen, 20 mg Xanthan gom en 4 mg magnesium stearate, en door gebruik van een mengsel dat 100 ml water, 100 mg Ibuprofen, 20 mg Xanthan gom, 20 mg N-octenylsuccinate starch en 4 mg magnesium stearate bevat (gewichtsverhouding 1/1).
Figuur 1 toont de vrijstelling van Ibuprofen uit tabletten I, II en III. Zoals het kan opgemerkt worden, is de vrijstelling van de tabletten II gedurende de 6 eerste uren gelijk aan de vrijstelling van de tabletten III. Na 6 uur is de vrijstelling van de tabletten II sneller dan de vrijstelling van de tabletten III.
De tabletten II tonen een volledige vrijstelling na 8 uur, vrijstellingssnelheid die vrijwel constant was ( 13 % vrijstelling/uur).
De tabletten I hadden een tragere vrijstelling. Na 24 uur, was slechts 80 % Ibuprofen vrijgesteld.
De tabletten IV toonden nog een tragere vrijstelling van Ibuprofen.
Suspensies van paracetamoldeeltjes in 100 ml water werden bereid door gebruik van de volgende ingredienten die in de volgende tabel gegeven zijn :
EMI5.1
<tb>
<tb> Suspensie <SEP> nr. <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4
<tb> Paracetamol <SEP> (g) <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 6
<tb> N-octenylsuccinate <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 6
<tb> starch <SEP> (g)
<tb> Xanthan <SEP> gorn <SEP> (g) <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 6>
Die suspensies werden geanaliseerd onmiddelijk na bereiding (8), 2 maanden na bereiding (0), 1 jaar na bereiding () (zonder schudden en op 20 OC) en 1 jaar na bereiding met schudden en met een temperatuurcycus tussen 10 en 500 C (*).
De analyse toont dat zonder gebruik van N-octenylsuccinate starch, er een agglomeratie van deeltjes is (het aantal deeltjes met een diameter groter dan een bepaalde diameter stijgt) na de bereiding van de suspensie.
Die stijging (S) is b. v. van ongeveer 30 % voor het aantal deeltjes met een diameter groter dan 70 Mm, 1 jaar na bereiding.
Door gebruik van N-octenylsuccinate starch, kan die stijging (S) tot 10-15 % beperkt worden. Dit is een duidelijk bewijs dat een samenstelling die N-octenylsuccinate starch en Xanthan gom bevat stabiliserende eigenschappen bezit voor supensies (remmen van kristalyseren).
Andere suspensies werden op gelijkaardige wijze bereid maar door gebruik van ibuprofen, sulfonamide, antibiotica in plaats van paracetamol werd vastgesteld dat de samenstelling van N-octenylsuccinate starch en Xanthan gom stabiliserend was voor de suspensies.
Die suspensies kunnen gebruikt worden voor het bereiden van geneesmiddelen, maar kunnen ook als suspensies gebruikt worden. Suspensies met geneesmiddelen hebben het voordeel dat het neerslaan van deeltjes kan voorkomen worden maar ook dat de diameter van de deeltjes vrijwel constant blijft, waarbij de effici ntie van het geneesmiddel 1 jaar na bereiding ongeveer gelijk is aan de efficientie van het geneesmiddel na bereiding.
<Desc/Clms Page number 7>
Het gebruik van de combinatie Xanthan gom-N-octenylsuccinate starch blijkt ook de efficientie van een geneesmiddel te verhogen. Dit is eventueel het gevolg van een betere spreiding van het geneesmiddel, b. v. in de buccale caviteit, in het gastrointestinale system of in het rectum.
De suspensies 2, 3 en 4 werden gedroogd om paracetamol deeltjes te bekomen die van een buitenlaag voorzien zijn. Die buitenlaag bevat Xanthan gom en N-octenylsuccinate starch.
Die deeltjes blijken zeer geschikt te zijn om het terugsuspenderen ervan in water en dus om gebruikt te worden als droog geneesmiddel.
Een suspensie die nifedipine (5g), polyethylene-glycol derivative (PEG-7 ; Henkel, CETIOL
EMI7.1
HE, solvent voor nifedipine) (60g), water 300g en microcrystalline cellulose (50g) werd bereid (45 C) door schudden. Na bereiding van die suspensie, werden 2 g N-octenyl-succinate starch en 0. 5 g Xanthan gom toegevoegd.
De suspensie bevat dus dragers die nifedipine opgelost in PEG-7 bevatten.
Na het drogen van die suspensie (temperatuur van 500C0), worden dragers bereid die nifedipine opgelost in een solvent bevatten en die van een buitenlaag voorzien zijn (laag die nifedipine, Xanthan gom en N-octenylsuccinate bevat).
<Desc / Clms Page number 1>
STABILIZING COMPOSITION FOR SUSPENSION
The present invention relates to a composition for stabilizing a suspension or of an emulsion, in particular a pharmaceutical suspension, food suspension, phyto-pharmaceutical suspension, ... and the formulation of a hydrophilic matrix tablet with a delayed release of a medicine.
Stabilizing a suspension or an emulsion is of particular importance, in order to prevent in the case of suspensions, particles, solid particles from precipitating in such a way that the above particles cannot be brought back into suspension in the liquid medium or precipitated too quickly or oil droplets are separated in an emulsion.
Xanthan gum is a known viscosity enhancer in aqueous liquid medium and is a known means of forming a hydrophilic matrix in tablet form.
N-octenylsuccinate starch is known as a solubility enhancer (International Journal of Pharmaceutics - 1993 - Elsevier Science Publishers B.V ..
P. 23-27 Remon et al) and as a viscosity enhancer.
Studies conducted by the applicant have found that N-octenylsuccinate starch does not have good stabilizing properties for suspensions.
The Applicant has now noted that by the use of N-octenylsuccinate starch and Xanthan gum excellent stabilization of suspensions and of emulsions can be obtained. Due to this increased stabilization, the suspension or emulsion has better suspension properties of the particles in the suspension
<Desc / Clms Page number 2>
or the emulsion has better stability properties.
The use of the association Xanthan gum / Noctenylsuccinate starch also allows to prepare hydrophilic matrix in tablet form with better texture properties of the tablets and / or with delayed release of an active ingredient and / or flavor and / or with delayed release after any normal initial relief and / or with a slower release of an active ingredient and / or flavor.
According to embodiments, the combination of N-octenylsuccinate starch + Xanthan gum provides a delayed release of a drug that is more controllable than with a tablet using only Xanthan gum.
The invention relates to a composition for stabilizing a suspension or emulsion, which composition contains Xanthan gum and N-octenylsuccinate starch. The Xanthan gum / N-octenylsuccinate weight ratio is preferably between 1/20 and 20/1. In preferred embodiments, that ratio is between 1/1 and 1/15.
Such a composition can b. v. be in the form of a powder mixture for reconstitution, of a paste or of a liquid agent, b. v. water or a water-solvent mixture containing Xanthan gum and N-octenylsuccinate.
The invention therefore also relates to a method in which a composition according to the invention is used to stabilize a suspension or emulsion, for instance of solid particles or oil.
One can b. v. add such a composition to an existing suspension or emulsion. Solid particles can also be added to a liquid medium (e.g. water or water + solvent) with a composition according to the invention.
<Desc / Clms Page number 3>
The invention further relates to a liquid suspension or emulsion of particles or oil droplets (e.g. suspension of solid particles in water or water + solvent in which the particles are partly dissolved) containing a composition according to the invention.
The combination Xanthan gum / N-octenylsuccinate starch is also excellent for preparing hydrophilic pharmaceutical tablet matrix containing active components.
The matrix can b. v. contain up to 10% N-octenylsuccinate starch, b. v. from 0.05 to 10%. The matrix preferably still contains from 0.1 to 6% N-octenylsuccinate starch. The Xanthan gum / Noctenylsuccinate starch weight ratio can vary between 1/20 and 20/1. By using a certain weight ratio, tablets can be obtained with an increased release of active ingredient (e.g. after an almost normal initial release) or with a slower release.
In embodiments, which have a weight ratio of Xanthan gum / N-octenylsuccinate starch greater than about 1/10 (preferably greater than 1/4 or even 1/1), the tablets have a slower release of the active ingredient.
In other embodiments where the above ratio is less than about 1/10, the tablets have an increased release b. v. after a normal initial exemption and / or a virtually constant exemption.
The invention further relates to solid particles (e.g. pharmaceutical particles) which are provided with a coating layer containing Xanthan gum and N-octenylsuccinate starch. Such particles can be prepared by drying a suspension of particles containing a composition according to the invention.
<Desc / Clms Page number 4>
Particles coated with such a coating are very suitable for resuspension.
Those particles can optionally be carriers that b. v. contains a solvent or liquid medium. An active ingredient can optionally be dissolved in the above-mentioned solvent.
The invention further relates to a suspension of particles containing a solvent (e.g. water) in which the particles are partially dissolved.
Such a suspension can b. v. be used for crushing particles (see, e.g., EP 0006294).
Other features and details of the invention will follow from the following description which refers to the accompanying drawings.
These drawings show: Figure 1 the exemption of tablets according to the invention and of a tablet containing only Xanthan gum, and
Figures 2 to 5 stabilize a suspension with or without use of a composition according to the invention.
Tablets containing Ibuprofen as the active ingredient were prepared as follows:
The tablets were prepared by direct compression: 100 mg Ibuprofen is mixed with 80 mg N-octenylsuccinate starch and 20 mg Xanthan gum, then mixed with 4 mg magnesium stearate and then compressed (130 MPa pressure). The Xanthan gum / N-octenylsuccinate starch weight ratio was 1/4. The tablets were 9 mm in diameter.
(mixture I)
So those tablets are a hydrophilic matrix.
Tablets were also prepared similarly using a mixture (II) containing 100 mg
<Desc / Clms Page number 5>
Ibuprofen, 20 mg Xanthan gum, 200 mg N-octenylsuccinate starch and 4 mg magnesium stearate (weight ratio Xanthan gum / N-octenylsuccinate starch: 1/10), using a mixture (III) 100 mg Ibuprofen, 20 mg Xanthan gum and 4 mg magnesium stearate, and by using a mixture containing 100 ml water, 100 mg Ibuprofen, 20 mg Xanthan gum, 20 mg N-octenylsuccinate starch and 4 mg magnesium stearate (weight ratio 1/1).
Figure 1 shows the release of Ibuprofen from tablets I, II and III. As it can be noted, the exemption of the tablets II during the first 6 hours is equal to the exemption of the tablets III. After 6 hours, the release of the tablets II is faster than the release of the tablets III.
Tablets II show a full release after 8 hours, release rate that was almost constant (13% release / hour).
Tablets I had a slower release. After 24 hours, only 80% Ibuprofen was released.
Tablets IV showed an even slower release of Ibuprofen.
Suspensions of paracetamol particles in 100 ml of water were prepared using the following ingredients given in the following table:
EMI5.1
<tb>
<tb> Suspension <SEP> no. <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4
<tb> Paracetamol <SEP> (g) <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 6
<tb> N-octenylsuccinate <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 6
<tb> starch <SEP> (g)
<tb> Xanthan <SEP> gorn <SEP> (g) <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
<Desc / Clms Page number 6>
Those suspensions were analyzed immediately after preparation (8), 2 months after preparation (0), 1 year after preparation () (without shaking and at 20 OC) and 1 year after preparation with shaking and with a temperature cycle between 10 and 500 C ( *).
The analysis shows that without the use of N-octenylsuccinate starch, there is an agglomeration of particles (the number of particles with a diameter greater than a certain diameter increases) after the preparation of the suspension.
That increase (S) is b. v. of about 30% for the number of particles with a diameter greater than 70 mm, 1 year after preparation.
By using N-octenylsuccinate starch, that rise (S) can be limited to 10-15%. This is clear evidence that a formulation containing N-octenylsuccinate starch and Xanthan gum has stabilizing properties for suspensions (inhibiting crystallization).
Other suspensions were prepared in a similar manner, but using ibuprofen, sulfonamide, antibiotics instead of paracetamol, the composition of N-octenylsuccinate starch and Xanthan gum was found to be stabilizing for the suspensions.
These suspensions can be used for the preparation of medicines, but can also be used as suspensions. Medicinal suspensions have the advantage that the precipitation of particles can be prevented, but also that the diameter of the particles remains almost constant, whereby the efficiency of the medicine 1 year after preparation is approximately equal to the efficiency of the medicine after preparation.
<Desc / Clms Page number 7>
The use of the combination Xanthan gum-N-octenylsuccinate starch has also been shown to increase the efficiency of a drug. This may be the result of a better distribution of the medicine, b. v. in the buccal cavity, in the gastrointestinal system or in the rectum.
The suspensions 2, 3 and 4 were dried to obtain paracetamol particles with an outer layer. That outer layer contains Xanthan gum and N-octenylsuccinate starch.
These particles appear to be very suitable for resuspending them in water and thus for use as a dry medicine.
A suspension containing nifedipine (5g), polyethylene glycol derivative (PEG-7; Henkel, CETIOL
EMI7.1
HE, solvent for nifedipine) (60g), water 300g and microcrystalline cellulose (50g) was prepared (45 C) by shaking. After preparation of that suspension, 2 g of N-octenyl succinate starch and 0.5 g of Xanthan gum were added.
Thus, the suspension contains carriers containing nifedipine dissolved in PEG-7.
After drying that suspension (temperature of 500C0), carriers are prepared containing nifedipine dissolved in a solvent and coated (layer containing nifedipine, Xanthan gum and N-octenylsuccinate).