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BE1004471A3 - Nouveaux derives diester d'octahydro-indolo-[2,3-a]-tetrahydropyranyl [2,3-c] quinolizine racemiques et optiquement actifs et procede pour les preparer. - Google Patents

Nouveaux derives diester d'octahydro-indolo-[2,3-a]-tetrahydropyranyl [2,3-c] quinolizine racemiques et optiquement actifs et procede pour les preparer. Download PDF

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Publication number
BE1004471A3
BE1004471A3 BE9000637A BE9000637A BE1004471A3 BE 1004471 A3 BE1004471 A3 BE 1004471A3 BE 9000637 A BE9000637 A BE 9000637A BE 9000637 A BE9000637 A BE 9000637A BE 1004471 A3 BE1004471 A3 BE 1004471A3
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
indolo
quinolizine
octahydro
formula
ethyl
Prior art date
Application number
BE9000637A
Other languages
English (en)
Inventor
Janos Kreidl
Csaba Szantay
Lajos Szabo
Maria Nee Kirjak Farkas
Gyoergy Kalaus
Katalin Nogradi
Andras Nemes
Judit Nee Brill Meszaros
Zsusanna Nee Tischler Aracs
Bela Stefko
Janos Sapi
Ida Nee Juhasz Deutsch
Istvan Hegedues
Bela Benke
Kalman Graf
Katalin Nee Berki Horvath
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Application granted granted Critical
Publication of BE1004471A3 publication Critical patent/BE1004471A3/fr

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14Ortho-condensed systems
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    • C07D461/00Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Dérivés diester d'octahydro-indolo (2,3-a)-tétrahydropyranyl (2,3-c)-quinolizine racémiques et optiquement actifs de formule la (voir fig 1): dans laquelle R1 et R2 sont indépendamment un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et leurs sels d'addition acides de formule 1b (voir fig 2), dans laquelle R1 et R2 sont tels que déinis plus haut et X est un résidu d'acide, ainsi que la préparation des nouveaux composés.

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   NOUVEAUX DERIVES DIESTER D'OCTAHYORO-INDOLO-[2,3-a]-
TETRAHYDROPYRANYL   [2,     3-cl   QUINOLIZINE RACEMIQUES ET   OPTIQUEMENT   ACTIFS ET PROCEDE POUR LES PREPARER
La présente invention est   rotative   à de nouveaux   dérivés diester d'octahydro-indolo [2,3-a] tétrahydropyranyl [2,3-c]   quinolizine racémiques et optiquement actifs de formule   la,   
 EMI1.1 
 dans laquelle : R1 et R2 sont indépendamment un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et à leurs sels d'addition acides représentés par la formule   tb   : 
 EMI1.2 
 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis plus haut et X est un résidu   d'acide.   



   L'invention concerne aussi un procédé pour la préparation des composes de formules la et Ib. 



  Art antérieur
Les composés racémiques ou optiquement actifs de formules la et lb sont de très importants intermédiaires dans la synthèse de composes actifs du point de vue pharmaceutique ayant un squelette   éburnane,   comme la vincamine, la vincamone et les esters d'acide   apovtncaminique,   par exemple le Cavinton. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Les nouveaux dérivés diester d'octahydro-indolo [2,   3-al     quinolizine   peuvent être préparés (exemple 11) à partir des nouveaux composés de la présente invention selon la méthode décrite dans une demande de la Demanderesse déposée simultanément et les dérivés connus d'hydroxyimino-octahydroindolo   [2, 3-aj quinolizine   peuvent être préparés à partir de ces composés selon la procédure de l'exemple 12. Les composés pharmaceutiquement actifs à squelette éburnane peuvent être 
 EMI2.1 
 préparés à partir de ces dénves hudroxuimino en une étape selon le procédé décrit dans les exemptes   3   ou   M.   



  Domaine technique 
 EMI2.2 
 Les composés racémiques ou optiquement actifs de de formules la et tb sont préparés par réaction d'un dérivé diester d'hexahudro-indolo- [2, 3-aj-quinolizinium de formule Il : 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 dans laquelle R , R sont tels que définis plus haut, avec du formaldehyde dans un solvant organique inerte en présence d'une base et si cela est désiré, résolution des composés racémiques de formule la ainsi obtenus et/ou transformation de ceux-ci en sels d'addition acides de formule   b.   



   Dans les formules   cI-dessus, 1=/2   et   RS.   sont un groupe 
 EMI2.5 
 alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 4 atomes de carbone, comme les groupes métht comme les groupes méthyie, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle et t-butyle. 



   Un résidu d'acide représenté par X est par exemple choisi parmi des résidus d'acides organiques ou inorganiques qui sont inertes dans le   système réactionnel, comme les perchlorate,   tartrate, oxalate ou dibenzoyl tartrate. 



     Les nouveaux composés de départ   de formules Il et   ! it   peuvent être préparés de la façon suivante. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Les dérivas ester   d'hexahudro-indoio     [2, 3-aJ   quinolizinium de départ de formule   Il,   peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet britannique 2. 051. 794. 



   Dans le procédé de la présente invention, les matières de départ de formule Il sont traitées avec du   formaldehyde   en présence d'une quantité au moins   équimotaire   d'une base dans un   suivant   inerte organique protique ou aprotique, par exemple dans l'éthanol ou   l'acétone.   On utilise de préférence un solvant protique. 



  Un mélange aqueux des solvants ci-dessus peut aussi être utilisé. 



  La base peut être par exemple le carbonate de sodium, un alcoolate de métal alcalin ou une alkylamine, de   préférence) a   triéthylamine. 



   Les composés de formule Il utilisées comme matières de départ peuvent être ces dérivés ester de quinolizinium dans lesquels X représente un résidu d'acide indiqué plus haut. 



   La réaction est effectuée à la pression atmosphérique 
 EMI3.1 
 à une température de 20 à SO'C, pendant une durée réactionnelle d'environ 2 à 5 heures. 



  Les composés racémiques de formule fa peuvent être obtenus avec de très bons rendements. Ils peuvent être récupérés à partir du mélange réactionnel de façon très simple, par exemple par précipitation ou par addition d'un solvant au mélange réactionnel qui réduit leur solubilité. La substance cristalline ainsi obtenue est séparée par filtration. On préfère en   général   effectuer   ! a réaction dans   un solvant protique, par exemple dans   t'éthanoi,   parce que le produit ainsi obtenu se sépare directement du mélange réactionnel et peut être récupéré par filtration. 



   Les composés racémiques de formule la ainsi obtenus peuvent être transformés en leurs sels d'addition acides de formule lb selon une méthode connue en soi, par exemple par traitement avec un acide. A ce propos, on peut utiliser un acide organique ou inorganique qui est chimiquement inerte vis-à-vis du compose de formule   ta,   par exemple des halogénures d'acide, un acide perhalogénique, l'acide tartrique ou des dérivés d'acide tartrique etc. 

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 EMI4.1 
 



  Les composés racémiques de formule la obtenus après réaction avec te fopmatdéhude, peuvent être pésotus par une . jde, peuvent être ré5olu5 par une méthode de résolution connue per se. En tant qu'agent de résolution, on peut employer un acide ou un composé acide   optiquement actif couramment utitisé, par exempta, t'acide   
 EMI4.2 
 taptpique. f'acide dibenzo'jt taptpique, t'acida camphpesutfonique, l'acide di-p-toluène tartrique, ! e monodiméthutamide d'acide dibenzoyl tartrique etc. L'acide tartrique. et l'acide dibenzoyl tartrique sont utilises de préférence. 



   La résolution peut être effectuée dans un solvant organique inerte convenable, par exemple dans un solvant organique protique comme des alcanols ayant 1 à 4 atomes de carbone (éthanoi, méthanol, etc.) ou des hydrocarbures chlorés, de préférence des hydrocarbures aliphatiques chlorés   (dichtorométhane,     dichtopoéthane,   etc.) ou dans un mélange de ceux-ci. Un solvant aprotique dipolaire, par exemple une cétone, de préférence   t'acétone,   peuvent aussi être utilisé. La résolution est effectuée à la pression atmosphérique, à une température   comprise entre O''C   et le point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence à une température comprise entre 20 et 50'C. 



   Au cours de ses expériences, la Demanderesse a constaté de façon surprenante que dans le cas où des agents de résolution particuliers, par exemple l'acide benzoyl tartrique, sont utilisés, la résolution peut   être réalisée complètement avec la   moitié de ta quantité d'agent de résolution couramment mise en oeuvre,   c'est-à-dire   avec seulement un demi-équivalent molaire d'agent résolvant par rapport au composé racémique. Ensuite, après séparation du sel d'addition acide insoluble formé avec l'agent de résolution, l'autre antipode reste dans la solution sous la forme d'une base. Cette constatation revêt une grande importance dans le cas où le procédé est effectué à l'échelle industrielle, de notables quantités d'agent de résolution pouvant être   économlsees.   



   Les nouveaux composés de formule la optiquement actifs, dans lesquels le groupe l-alkyle est en position alpha ou 

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 bêta, peuvent être récupérés   a   partir de leurs sels d'addition acide de formule   tb,   formés avec l'agent résolvant, dans laquelle X représente un résidu d'acide correspondant à l'acide résolvant, 3elon une méthode connue per se comprenant la libération de la base par addition d'au moins une quantité   équimotaire   d'une base au sel. 



   Si cela est désiré, les composes de formule la optiquement actifs peuvent être transformés en sels d'addition acides de formule Ib, dans laquelle X représente un résidu d'acide tel qu'énuméré plus haut, selon une méthode connue per se. 



   Selon un mode de réalisation préféré   de) a présente   invention, la résolution est effectuée avec un agent de résolution acide optiquement actif, par exemple l'acide   t-j-dibenzout tartrique.   Lorsque la résolution est conduite avec un équivalent molaire d'agent résolvant, le sel (-)-diastéréomère de formule   tb,   dans laquelle le groupe 1-alkyle est en position bêta, précipite et peut être séparé par filtration. Le sel   [+)-diastéréomère de   formule   tb,   dans laquelle le groupe 1-alkyle est en position alpha, reste en solution et le composé correspondant de formule la peut être libéré selon une méthode connue per se et isolé par évaporation. 



   Selon un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, la base dissoute peut être précipitée par addition d'un solvant qui n'est pas soluble dans le solvant utilisé pour la résolution et le produit peut être   séparé par filtration.   



   Si cela est désiré, la base de formule la peut être transformée en sel d'addition acide selon une méthode connue en elle-même. 



   Cet antipode de formule la portant le groupe 1-alkyle en position alpha ou son sel d'addition acide de formule   tb,   peuvent être utilisés pour ta synthèse de   dérivés d'éburnanc   pharmaceutiquement actifs. Si cela est désiré, la solution comprenant le sel de formule la peut aussi être utilisée pour la synthèse de dérivés pharmaceutiquement actifs. 



   Si cela est désiré, la base de formule la peut être   tibérée à partir de l'autre set diastéréomère   de formule   tb,   portant 

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 EMI6.1 
 le groupe 1-alkyle en position bêta, séparé pendant la résolution. 



  La résolution peut aussi être réalisée avec l'acide (+)dibenzoyl tartrique. Dans ce cas, le sel diastéréomère de formule   tb,   portant le groupe !-alkyle en position alpha se sépare et le composé portant le groupe 1-alkyle en position bêta reste en solution. 



   Selon un autre mode de réalisation préféré du procédé de l'invention. la résolution est effectuée avec un demi-équivalent molaire d'agent résolvant acide optiquement actif, par exemple avec l'acide (-)-dibenzoyl tartrique, par rapport au composé racémique. Le sel séparé de formule lb formé avec l'acide de résolution, portant te groupe 1-alkyle en position bêta est   récupéré. La   solution ne comprend alors que la base de formule ta, portant le groupe   l-alkyle   en position alpha. Cette base peut être isolée selon les méthodes mentionnées plus haut ou transformée en un sel d'addition acide de formule lb ou si   désiré,   utilisée dans l'étape suivante sans isolation préalable. 



   L'invention est davantage illustrée par les exemples non limitatifs suivants. 



   Exempte 1 
 EMI6.2 
 ( : ! : 1-14-0iéthoxycarbonyl-1-éthyl-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindoto- [2, 3-aj-tétrahudropuranui [2, 3-cj-quinoiizine (la;R1etR2=éthyle)   55,   3   g lO, 12 mole)   de chlorhydrate de   (i)-l-éthyl-   
 EMI6.3 
 1. 2', 2'-diéthoxycarbonyl-éthyl) -1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-12H-ind%- [2, 3-cl-quinolizine-5-ium sont mis en suspension dans 160 mi d'éthanot, puis 4. 8 g tO, 16 mole) de paraformatdéhude et 20, 0 mi   t0,   14 mole) de triéthylamine sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité à une température de   50. C pendant   2 heures. Ensuite, le mélange est refroidi à une température de   O'G. La   suspension cristalline   est séparée par filtration   et lavée à l'alcool froid.

   On   obtient aussi 50,7 g (93%) du composé recherché.   



  Point de   fusion : 153-154'C   UV (EtOH, Amax) : 296 nm. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 



  Exemple 2 14-Diméthoxycarbonyl-1-éthyl-1, 2, 3, 4, 6, 7, 1 2, 1 2b-octahydroindolo-[2, 3-a]-tétrahydropyranyl [2, 3-c]-quinolizine (la ; Pl = éthyle et AS = méthyle 13, 0 g (0, 03 mole) de chlorhydrate de ()-1-ethyl-1- (2', 2'-diméthoxycarbonyl-éthu))-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-12HIndolo-[2, 3-c]-quinolizine-5-ium sont mis en suspension dans 30 ml d'isopropanol, puis 1, 2 g (0, 04 mole) de paraformafdéhude et 4, 5 ml   (0,   033 mole) de triéthylamine sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité à une température de   50. C pendant   2 heures. Ensuite, te mélange est refroidi à une température de   O. C   et l'agitation poursuivie pendant 2 heures. On obtient aussi   1 1. 6 g (91 %) du   composé recherché. 



  Point de   fusion : 139-1428C   IR (KBr): 3450 (NH d'indole), 1755, 1720 cm-1 (CO), 1270   cm- 1   (C-O-C) UV   (xmas,   296 nm): (EtOH, sel HCl): 362 nm 
 EMI7.2 
 SM (mazez %) : 426 (M+. 24L 397 (8), 367 (8), 282 (15), 265 (301, 252 145li 237   {1 DO}, 113 (62).  
Exemple 3 
 EMI7.3 
 14-0iéthoxycarbonyl-1-éthyl-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-,) ctahydroindoto- [2, 3-aj-tétrahudropuranui [2, 3-cj-quinoiizine (la ;

   R 1 et 2 = éthyle) 39, 10 g (0, 05 mole) de chlorhydrate de (i)-l-éthuf-i- (2', 2'-diéthox ! jcarbonyi-éthyl)- 1,. 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro- 12H-indolo- [2, 3-cl-quinolizine-5-ium sont mis en suspension dans 60 mi d'éthano), puis 1. 8 g (0. 06 mole) de paraforma ! déhude et 7, 48 g (OJ1 mole) de triethylamine sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures. Ensuite, le mélange est refroidi à une température de 10 C et additionné goutte-à-goutte de 50 ml d'eau. La suspension cristalline est séparée par filtration et lavée avec 2x20 ml d'eau et enfin recouverte   d'éthanof.   On obtient aussi 20.2 g (89%) du composé recherché. 

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 EMI8.1 
 



  Exemple 4 Chlorure de 1-éthyl-1- (2'-dicarbéthoxy-2'-hydroxuméthyl-éthu !)- 1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-indolo-[2, 3-a]-quinolizinium (composé de formule tb) 47, 0 g (0, 06 mole) de d-tartrate de 1-éthyl-l- (2'diéthoxtjcarbonui)-, 2, 3, 4, 6, 7-hexahudro-indo ! o- [2, 3-alquinolizine-5-ium sont mis en suspension dans 120 ml dans 120 ml d'éthanol, puis 1,98 g   (0, 066 mole)   de paraformaldéhyde et 6,36 g (0,06 mole) de carbonate de sodium dissous   dans 120 ml d'eau sont   ajoutés et le mélange est vigoureusement agité à une température de   30. C pendant 2 heures.   Le mélange est ensuite refroidi à une température de 10 C.

   La suspension cristalline est séparée par filtration et lavée deux fois avec 40   mi d'eau à chaque fois.   Le produit est mis en suspension dans un mélange de 40 ml d'éthanol et de 40 ml d'acétate d'éthyle, puis le pH du mélange est ajusté à 4 
 EMI8.2 
 par addition d'alcool chlorhydrique. Ensuite, le mélange est refroidi à une température de 0 C, séparé par filtration et séché. On obtient ainsi 36, 7 g (75%) du produit recherché. 



  Point de fusion :   123-1252C   UV   (Amax, EtOH}   : 362 nm. 



   Exemple 5 
 EMI8.3 
 Résolution de la ( : t) - 14-diéthoxycarbonyl- l-éthyl- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-indolo- [2, 3-aJ-tétrahydropuranyl ¯Irany [2,3-c]-quinolizine (composé de formule la)
7, 28   116 millimolen}   de   14-diéthoxycarbon i--éthyl-   1, 2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-tétrahydropyranyl [2, 3-c]-quinolizine racémique, sont additionnés de 40, 0 ml d'acétone, puis   3, 3   g (8,8 millimoles) d'acide (-)-dibenzoyl-dtartrique monohydraté sont ajoutés au mélange réactionnel. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant une heure, puis refroidi à   tO'C. Les cristaux précipités   sont séparés par filtration, lavés avec de l'acétone et séchés.

   On recueille ainsi   6, 6   g (8,16 millimoles) de dibenzoyl tartrate de   (-)--     (2'-carbéthoxy-2'-hydroxyméthyléthyl)-1#-éthyl-1,2,3,4,6,7-   

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 hexahydr, o-indolo [2, 3-al quinolizinium. La teneur en base du produit est de 55. 8% par titrage avec de l'acide perchlorique. 



  MOo =-72, 5' {c= 1, diméthu ! formamidc) Point de fusion : 140- 142. C (décomposition) Pendement= 5 1, 0%. 



  On ajoute alors 3 ml d'une solution à 5% de carbonate de sodium au filtrat, puis 50 mi d'eau à une température de 20 à 25'C. La solution est refroidie à O'C, lavée avec de l'eau cétonique à 5% et séchée. 



  On obtient ainsi 3, 5 g {7, 68 millimoles} de {-'-)-Mdiéthoxucarbonut--éthui-1, 2, 3, 4, 6, 7, 2, i 2b-octahudro-indoio- [2, 3-aj-tétrahydropyranyl [2, 3-c]-quinolizine. La teneur en composant actif est de 99, 8%, telle que déterminée par titrage avec de l'acide perchlorique. 



  ICt, ]200 = +95, (c= 1, dichlorométhane) Point de fusion : 134- 137. C (décomposition) Rendement = 48, 0%. 



  Exemple 6 Résolution de la ( : ! : J- 14-diéthoxycarbonyl- l-éthyl- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-indolo-[2, 3-a]-tétrahydropyranyl [2, 3-c]-quinolizine (composé de formule ia) 7, 28 g (16 millimoles) de 14-diéthoxycarbonyl-1-éthyl- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-indolo- [2, 3-al-tétrahydropyrangl [2, 3-c]-quinolizine racémique sont additionnés de 40, 0 mi d'acétone, puis 6, 0 g (16 millimoles) d'acide (-)-dibenzoyl-dtartrique monohydraté sont ajoutés au mélange réactionnel. Le mélange réactionnel est agité à ! a température ambiante pendant une heure, puis séparé par filtration, lavé à l'acétone et séché. On recueille ainsi 6, 76 g [8, 32 millimoles) de dibenzoyl tartrate de (-)- 1 Ci, - (2'-dicarbéthoxy-2'-hydroxyméthyléthylJ-113-éthyl-1, 2, 3, 4, 6, 7hexahudro-indoio [2, 3-al quinolizinium.

   La teneur en base du produit est de 55, 4% par titrage avec de l'acide perchlorique. 



  [et]200 =-72, 5' (c= i, diméthutformamide) Point de fusion : 140- 142. C (décomposition) 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 Pendement=   52, 0%.   



   On ajoute alors 40   ml   d'une solution à 5% de carbonate de sodium au filtrat à une température de 20 à   25. C, puis   100   ml   d'eau. La substance précipitée est séparée par filtration, lavée avec de l'eau acétonique   a     5% et séchée.   



   On obtient ainsi 3, 42 g (7,52 millimoles) de   (+)-14-   
 EMI10.1 
 diéthoxycarbonyl-1 ct-éthyl-1, 2, 3, 4, 6, 7, 1 2, 1 2b-octahydro-indolo- [2, 3-al-tétrahydropyrangi [2, 3-cl-quinolizine. La teneur en composant actif est de 99,7%, telle que déterminée par titrage avec l'acide perchlorique. 
 EMI10.2 
 



  [oOo = +95, 8' {c=L dtchtopométhane) Point de fusion : 134-137   C (décomposition) Rendement= 47, 0%. 



  L/ Exemple 7 Resolution de la [i)-14-diéthoxycarbonyl-1-éthyl- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-indolo-[2, 3-a]-tétrahydropyranyl [2, 3-c]-quinolizine [composé de formule ai 18, 2 g (40 millimoles) de 14-diéthoxycarbonyl-1-éthyl- 1. 2, 3, 4, 6, 7, 2, 12b-octahudpo-indoto- {2, 3-a]-tétpahudpopupanui [2, 3-c]-quinolizine racémique sont additionnés de 180, 0 ml   d'éthanoi,   puis   10, 0 mi   de   dichiopométhane   et   15, 0   g   (40   millimoles) d'acide (-)-dibenzoyl-d-tantrique monohydraté sont ajoutés au mélange réactionnel.

   On recueille ainsi 17, 4 g (21, 4 millimoles) de 
 EMI10.3 
 dibenzoyl tartrate de (-) - 1 oc- (2' -dicarbéthoxy-21-hydroxyméthylj   methyl)-1     p-éthyl-1,   2,3,4,6,7-hexahydro-indolo [2,3-a] quinolizinium. 



  La teneur en base du produit est de 55, 7% par titrage avec de l'acide perchlorique. 
 EMI10.4 
 



  M20o =-72, 5' {c= 1, diméthuifopmamide) Point de fusion : 139-141. C (décomposition) Rendement= 53, 5%. 



   Le filtrat est   évaporé   à un volume moitié par distillation sous vide. Le résidu de distillation est addtionné de 100 mi d'une solution à 5% de carbonate de sodium et de 50 mi d'eau à une température de 20 à 25 C. La substance précipitée est 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 séparée par filtration, lavée avec de l'eau éthanolique à 5% et séchée. 



   On obtient ainsi 8.   37 g (18, 4 millimoles)   de   (+} -14-   
 EMI11.1 
 diéthoxycarbonyl-1 < ,-éthyl-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-indolo- [2, 3-a]-tétrahydropyranyl [2, 3-c]-quinolizine. La teneur en composant actif est de 99, 8%, telle que déterminée par titrage avec l'acide perchlorique. 



  [ < x.] SOr) = +95, 88 (c= 1, dichiorométhane) Point de fusion : 133-136, 58C (décomposition) Rendement= S Exemple 8 Resolution de la (i)-14-diméthoxucarbonu !- -éthut- . jcarbongl- 1-éthyl-, 1, 2, 3, 4.. 6, 7, 12, 12b-octahydro-indolo-[2, 3-a]-tétrahydropyranyl [2, 3-ci-quinolizine (composé de formule la) 5, 0 g (11, 70 millimoles) de 14-diméthoxycarbonyl-1methyl-1 2, 3, 4, 6, 7,] 2, 2b-octahudro-indo) o- [2, 3-aj-tétrahudro-   pyranyl   [2,3-c]-quinolizine racémique sont additionnés de 35, 0 ml d'acétone, puis 3,08 g (8,2 millimoles) d'acide (-)-dibenzoyl-dtartrique sont ajoutés au mélange réactionnel. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 2 heures,   puis séparé par filtration, lavé à l'acétone   et séché. 



   On recueille ainsi 4,77 g   (6, 08 millimolesl   de dibenzoyl tartrate de   (-)-1&alpha;-(2'-dicarbméthoxy-2'-hydroxyméthyléthyl)-1#-   éthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo [2,3-a] quinolizinium. La teneur en base du produit est de   53, 9% par titrage avec   de l'acide perchlorique. 
 EMI11.2 
 



  [ & ] 20o =-73, 2' [c= , diméthutformamide) Point de fusion : 147- 1498C (décomposition) Rendement= 52, 0%. 



   On ajoute alors lentement 10 mi d'une solution à 6% de carbonate de sodium et 30   m ! d'eau au filtrat à   une température de 20 à 25 C. La substance précipitée est séparée par filtration, lavée 
 EMI11.3 
 avec de l'eau acétonique à 5% et séchée. 



  On obtient ainsi 2, 35 g (5, 5 millimoles) de f+)-M- 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 diméthoxycarbonyi-1 c-èthyi-1, 2, 3. 4, 6, 7, 12, 1 2b-octahydro-indolo- [2, 3-al-tétraht {2, 3-a !-tétrahudropyran < ji [2, 3-c !-quinolizine. La teneur en jl [2,. 3 composant actif est de   99, 7%, telle   que déterminée par titrage avec l'acide perchlorique. 
 EMI12.2 
 



  MOo = +101, 5' (c= 1, dichiorométhane) Point de fusion ; 142-150'C (décomposition) Rendement= 47,0%. 



   Exemple 9 
 EMI12.3 
 Résolution de la (i)-14-diméthoxucarbonyl-1-éthyle 1. 2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-tétrahydropyranyl [2, 3-c]-quinolizine (composé de formule la] 
 EMI12.4 
 17, 2 g (40 millimoles) de (i)-14-diméthoxycarbonyl-1- éthyl-1, 2, 3. 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-indolo-[2, 3-a]-tétrahydro- 'thy d pyranyl [2,3-c]-quinolizine sont additionnés de 150 ml de méthanol, puis 15, 2 g   (40   millimoles) d'acide (-)-dibenzoyl-d-tartrique sont ajoutés au mélange réactionnel. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante (20-25 C) pendant 2 heures, le précipité est séparé par filtration, lavé avec du méthanol et séché. 



   On recueille ainsi 16. 48 g (21 millimoles) de dibenzoyl tartrate de   (-)-1&alpha;-(2'-dicarbméthoxy-2'-hydroxyméthyléthyl)-1#-   éthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-indolo [2,3-a] quinolizinium. La teneur en base du produit est de 54, 1% par titrage avec de l'acide perchlorique. 



    [&alpha;]20D=-73,5  (c=1, diméthylformamide)  
Point de fusion : 146-149 C (décomposition)   Rendement= 52, 5%.   



   Le filtrat est évaporé sous vide, le résidu   d'évaporation est dissous dans 50 ml de dichlorométhane   et extrait   1 avec   80   ml   d'une solution à 5% de carbonate de sodium. Le filtrat est évaporé sous vide, additionné de 20 ml d'acétone à une température de 20-25 C et de 50 mi d'eau versée lentement sous agitation. La substance précipitée est séparée par filtration, lavée avec de l'eau et séchée. 



    , On obtient ainsi 7, 94   g   (18, 6 millimolesJ   de   (+)-14-   

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 diméthoxycarbonul-lIt-éthyl-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-indolo- [2, 3-aj-tétrahudropuranut [2, 3-cj-quinolizine. La teneur en . jdr, opyr,, anyl [2, 3-cl composant actif est   de telle   que déterminée par titrage avec l'acide perchlorique. 



    [&alpha;]20D=+100,2  (c=1, dichlorométhane)   Point de fusion: 144-150 C (décomposition) Rendement= 46, 5%. 



   Exemple 10 
 EMI13.2 
 Résolution de la (i)-14-diéthoxycarbonyl-1-éthyl- 1. 2, 3, 4, 6, 7J 2, 12b-octahydro-indolo-t2, 3-a]-tétrahydropuranui [2, 3-cj-quinotizine (composé de formule a) . jl- 1 Z-éthyl- 1, 82 g (4 miliimolesJ de 14-diéthoxycarbonui-1 jéthyl- 1, 2, 3, 4, 6. 7, 12, 2b-octahydro-indolo- [2, 3-a}-tétrahydropyranyi [2, 3-c]-quinolizine racémique sont additionnés de 18 ml d'éthanoi, puis 1. 5 g [4 millimoles] d'acide (+ !-dibenzoyl-d-tartrique monohydraté est ajouté au mélange réactionnel. 



  On recueille ainsi 1, 7 g de dibenzou ! d-tartrate de (- !-)- 1 r)- (2-dicarbéthoxy-2'-hydroxyméthyl-éthyll- 1 m-éthyl- 1. 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-indolo [2, 3-al quinolizinium. La teneur en base du produit est de 55, 0% par titrage avec de l'acide perchlorique. 



  [cOo = +726  [c= 1, diméthutformamide) Point de fusion : 139- 1 41. C (décompositionJ Rendement= 53, 5%. 



   La liqueur mère est évaporée   a   un volume moitié sous vide. Le résidu est additionné de 10 ml d'une solution à 5% de carbonate de sodium à une température de 20 à   258C   et de 5 mi   d'eau.   La substance précipitée est séparée par filtration, lavée avec de l'eau   éthanofique   à 5% et séchée. 



   On obtient ainsi 0, 82 g   dz   de   (-)-M-   
 EMI13.3 
 diéthoxucarbonyl-1 p-éthyl-1, 2, 3, 4, 6. 7, 12, 12b-octahydro-indolo- [2, 3-a]-tétrahydropyranyi [2, 3-c]-quinolizine. 



  Mo =-94* (c= 1, dichiorométhane) Point de fusion : 134- 13S8C r décomposition}. 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 



   Exemple 11 Préparation de la   (-)-1#-(2'-diéthoxycarbonyl-2'-hydroxyméthyl-   
 EMI14.1 
 éthi4l)-Ice,-éthi éthuij-1c < -éthu !-1, 2, 3. 4, 6, 7, 12, 12bc-octahydro-indolo- [2, 3-aiquinolizine 30, 0 g {0, 066 mole) de (+)-14-diéthoxycarbonyi-Ictethyl} 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-indolo-12, 3-al-tétrahydropyranyt [2, 3-c]-quinolizine sont dissous dans 60 ml de diméthuiformamide, puis hudrogénés en présence de 0, 3 g de catalyseur comprenant 1 0% de palladium sur du charbon à une température de   40. C sous pression atmosphérique.

   La quantité   calculée d'hydrogène est prise par le mélange en environ 2 heures, puis le catalyseur est   séparé par filtration,   100   m ! d'eau   sont 
 EMI14.2 
 ajoutés au mélange réactionnel et la solution est extraite à trois reprises avec 50 ml de chloroforme. 



   La phase organqiue est lavée avec 2x40 ml d'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à siccité sous vide. Le résidu est repris avec 50 ml d'éthanol et acidifié jusqu'à pH 4 avec de l'éthanol chlorhydrique. La substance cristalline précipitée est séparée par filtration et lavée à   t'éthanof.   On obtient ainsi 29, 5 g (91%) de produit recherché. 



    [&alpha;]20D=-28,9  (c=1, diméthylformamide)   Point de fusion :   215-21S. C.   
 EMI14.3 
 



  ) R {KBr) : 3340 (OH. NHh 1730 (COb 1240 (béta-OHh 1040 fC-OH) cm* SM (muez zu : 456 (M+ : 7J ; 426 (83) ; 411 (1 OJ ; 397 (7) ; 381 (45h 353 (15) ; 307 (15) ; 267 (100) ; 197 (7) j 184 (5) ; 169 (11). 



  Exemple 12 Préparation du chlorhydrate de   (-)-1#-[(2'-éthoxycarbonyl-2'-     hydroxyimino-éthyl)]-1&alpha;-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydroindolo-[2,3-a]-quinolizine     4, 56   g (10 miliimoles) de   (-)-1#-(2'-diéthoxycarbonyl-   
 EMI14.4 
 2'-hydroxyméthul-éthy !}-lIc < -éthyl-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bct-octahydrojd indofo- {2, 3-a] quinotizine sont ajoutés à 30 mi d'éthanol et additionnés de 0, 56 g (10 millimoles) d'hydroxyde de potassium 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 dissous dans 3 ml d'eau.

   Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température de 20 à   25 C.   L'éthanol est ensuite éliminé par distillation sous vide, puis 20 ml d'acide acétique et   L38   g   (20   millimoles) de nitrite de sodium dissous dans 3 mi d'eau sont ajoutés une température de 10 à   IS'C.   Le mélange réactionnel est maintenu à cette température pendant 2 heures, puis refroidi en dessous de   10. C, additionné   de 12 mi d'acide chlorhydrique à 18%, et le produit est précipité. La substance ainsi obtenue est séparée 
 EMI15.1 
 par filtration, lavée à l'eau et séchée. On obtient ainsi 3, 44 g (8, 2 millimoles) du produit recherché. 



    Rendement : 82%.   



  Point de   fusion : 257-260'C.   



    [&alpha;]20D =-6 T (c= 1, diméthylformamide)   
Exemple 13
Préparation d'ester éthylique d'acide (+)-cis-apovincaminique
4, 75 g (0,025 mole) d'acide p-toluène sulfurique monohydraté sont séchés avec du toluène à la température de reflux sous pression atmosphérique dans un flacon équipé d'un appareil de distillation   Harcusson,   puis du toluène est ajouté à 70 mi et 4, 2   g (0, 01 mole)   de chlorhydrate   de (-)-1#-[(2'-     diéthoxycarbonyl-2'-hydroxyimino)-2éthyl]-1&alpha;-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,   12a-octahydro-indolo-[2,3-a]-quinolizine sont ajoutés. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 1,5 heure, puis refroidi à température ambiante et additionné de 30 mi d'eau.

   Le pH du mélange est porté à 9 avec une solution d'hydroxyde d'ammonium aqueuse. Après séparation,   la phase toluènique   est   séché,   clarifiée sur du charbon, séparée par filtration et le filtrat est évaporé sous vide jusqu'à obtention d'une substance huileuse. 



  Le résidu d'évaporation est chauffé à ébullition avec 5   ml     d'éthanoi,   la substance précipitée est séparée par filtration à   5. C et séchée.   



  On obtient ainsi 3,14 g du produit recherché. 



    Rendement : 90%.   



  Point de fusion :   148-15 tic.   
 EMI15.2 
 



  [c < j20Q = +M7" [c=L chloroforme) 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 Exemple M Préparation de la (-)-ébumamonine f3c,. 1 Sct) 
De l'air est envoyé à travers un mélange de 3, 71 g (0, 01 mole) de   (-)-1&alpha;-éthyl-1#-[(2'-méthoxycarbonyl-2'-hydroxy-   
 EMI16.2 
 imino-éthyl)]-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12a-octah ! jdro-indolo- [2, 3-alquinolizine, 50 ml d'eau et de 2, 0 10105 mole} d'hydroxyde de sodium solide à une température de 92 à 96. C pendant 1, 5 heure sous agitation.

   Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à température ambiante, additionné de 7,4 g (0,075 mole) d'une solution aqueuse à 37% d'acide chlorhydrique et le mélange est agité pendant 1,5 heur-e à une température de 95 à   1 ao. c.   Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à température ambiante, additionné de   30, 0 ml   de   dichiorométhane,   puis le pH du mélange est ajusté à 9 par addition d'une solution   d'hudroxude   d'ammonium concentrée. Les phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite avec 2x5,0 ml de dichlorméthane, 1 les phases organiques sont combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre solide et ensuite séparées par filtration. Le solvant du filtrat est remplacé par 6. 0 mi de méthanol par distillation atmosphérique.

   Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température de   O'C,   la substance précipitée est séparée par filtration, lavée avec une petite quantité de méthanol refroidi et séchée. On obtient ainsi   2, 83   g de produit recherché. 



    Rendement-.   
 EMI16.3 
 



  Point de fusion : 176, 5- 77, 5'C. foSO =-94, 9' {c= , chloroforme) Teneur en substance : 99, 2% (par analyse HPLC).

Claims (1)

  1. REVEND ! CATIONS 1. Procédé pour la préparation de. nouveaux dérivés EMI17.1 diester d'octahydro-indolo [2, 3-a]-tétrahydropupanut [2, 3-c]- , 11 [2, 3-cl- quinolizine racémiques et optiquement actifs de formule la : EMI17.2 dans laquelle i et R2 sont indépendamment un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et et de leurs sels d'addition acides de formule tb, EMI17.3 EMI17.4 dans laquelle R i et ruz sont tels que définis plus haut et X est un résidu d'acide, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un dérivé d'hexahydro-indolo- {2, 3-a]-quinolizinium de formule Il- EMI17.5 dans laquelle R1, R2 et x sont tels que définis plus haut, avec du formaldéhyde en présence d'une base et si cela est désiré,
    la résolution du composé racémique de formule la ainsi obtenu et/ou la transformation de celui-ci en sel d'addition acide de formule Ib.
    2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réalisation de la réaction dans un solvant organique inerte ou un mélange solvant aqueux. <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1
    3. Dérivés diester d'octahydro-indolo [2, 3-a]tétrahydropyranyl [2, 3-c]-quinolizine racémiques et optiquement actifs de formule la : EMI18.2 dans laquelle R et R sont indépendamment un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et et leurs sels d'addition acides de formule tb, EMI18.3 dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis plus haut et X est un résidu d'acide.
    4. Dérivés suivant la revendication 3, caractérisés en EMI18.4 ce qu'il s'agit de la (i)-1-éthyl-M-diéthoxycarbonyl- 1, 2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-tétrahydropyranyl- [2, 3-c]-quinolizine et de ses sels d'addition acides.
    5. Dérivés suivant la revendication 3, caractérisés en EMI18.5 ce qu'il s'agit de ! a (i)-éthu !-M-diméthoxucarbonu !- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-indolo- [2, 3-a]-tétrahydropyranyl- [2, 3-c]-quinolizine et de ses sels d'addition acides.
    8. Dérivés suivant la revendication 3, caractérisés en ce qu'il s'agit de la (-]--éthu !-M-d) éthoxucarbonut- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 2, 12b-octahydro-indolo- (2, 3-a]-tétrahydropyranyl- [2, 3-c]-quinolizine et de ses sels d'addition acides.
    7. Dérivés suivant la revendication 3, caractérisés en ce qu'il s'agit de la (+)-1&alpha;-éthyl-14-diéthoxycarbonyl- <Desc/Clms Page number 19> 1, 2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-tétrahydropyranyl- [2,3-c]-quinolizine et de ses sels d'addition acides.
    8. Dérivés suivant la revendication 3, caractérisés en ce qu'il s'agit de la (+)-1&alpha;-éthyl-14-diméthoxycarbonyl- 1. 2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]-tétrahydropyranyl- [2, 3-c]-quinolizine et de ses sels d'addition acides.
    9. Dérivés suivant la revendication 3. caractérisés en EMI19.1 ce qu'it s'agit de la (-)--éthyl-14-diméthoxycarbonyl- 1. 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-indolo- [2, 3-a]-tétrahydropyranyl- [2, 3-c]-quinolizine et de ses sels d'addition acides.
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