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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penciclovir und Famciclo- vir, die als antivirale Mittel verwendbar sind.
Die EP-141 927-A und EP-182 024-A (Beecham Group plc) und die US-Patente 5 075 445 und 5 246 937 offenbaren die antiviralen Verbindungen Penciclovir (Beispiel 4 der EP-141 927-A und des US-Patents 5 075 445) und Famciclovir (Beispiel 2 der EP-182 024-A und des US-Patents 5 246 937) sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Verfahren involvieren 2-Amino-6- chlorpurin (ACP), das mit einem geeigneten Seitenketten-Vorläufer 9-substituiert ist, gefolgt vom Überführen der 6-Chlor-Gruppe in eine Hydroxy-Gruppe (d. h. um ein Guanin zu bilden) oder Was- serstoff (ein 2-Aminopurin). Beispielsweise wird ACP mit 2-Acyloxymethyl-4-(Abgangsgruppe)-but- 1-ylacylat umgesetzt. Die Abgangsgruppe kann Halogen, wie Chlor, Brom oder lod, sein, obwohl alternative Abgangsgruppen, wie Tosylat oder Methansulfonat, verwendet werden können. Die Acyl-Gruppe kann Acetyl sein.
Alternative Verfahren, welche die Verwendung anderer Seitenketten-Vorläufer involvieren, sind in dem Verfahren D der EP-186 640-A (Astra Lakamedel Aktiebolag), EP-302 644-A (Beecham Group plc) und EP-420 559-A (Beecham Group plc) beschrieben.
Alternative Verfahren, welche die Verwendung anderer Purine als ACP involvieren, sind in dem Verfahren B und Verfahren E der EP-186 640-A (Astra Lakamedel Aktiebolag), EP-355 986-A (Beecham Group plc), EP-352 953-A (Beecham Group plc) und EP-369 583-A (Beecham Group plc) beschrieben.
Das Verfahren F der EP-186 640-A (Astra Lakamedel Aktiebolag) beschreibt ein weiteres Ver- fahren, das einen Imidazol-Ringschluss involviert.
Nun wurde gefunden, dass ein weiteres alternatives Purin verwendet werden kann.
Demgemäss sieht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von i) Penciclovir der Formel (A)
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oder ii) Famciclovir der Formel (B)
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vor, bestehend den folgenden Verfahrensschritten: a) gegebenenfalls Umsetzung des Purins mit einer geeigneten Seitenketten-Vorläufer- Zwischenverbindung in Stellung 9 des Purins;
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b) Überführen der Seitenkette in Stellung 9 des Purins in: i) 4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl oder ii) 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl; und c) Überführen des Purins in: i) das entsprechende Guanin oder ii) das entsprechende 2-Aminopurin, wobei das Purin in Schritt a) und b) die Formel (I) aufweist :
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worin
X1 die Bedeutung SH, S-Alkyl oder S-Aryl hat,
X2 Wasserstoff bedeutet;
R1 Amino oder geschütztes Amino darstellt;
und
R2 Wasserstoff oder ein Seitenketten-Vorläufer in Stellung 9 ist, und wobei
X1 durch Reduktion in Wasserstoff oder durch Hydrolyse in Hydroxy überführt wird, wenn X1 SH, S-Alkyl oder S-Aryl darstellt.
Alkyl kann verzweigt, geradkettig oder cyclisch sein und 1 bis 12 C-Atome umfassen und ist beispielsweise Methyl, Ethyl, n- und Isopropyl, n-, Iso-, sek. und tert.Butyl, Cyclopropyl, Cyclo- butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Alkyl-Gruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.
Aryl umfasst Phenyl und Naphtyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehreren Sub- stituenten, ausgewählt aus Halogen, CrC6-Alkyl und C1-C6-Alkoxy,
X, bedeutet üblicherweise Thiomethyl, Thiophenyl oder Thiol.
Die Seitenkette in Stellung 9 kann wie für Famciclovir oder Penciclovir oder eine in diese über- führbare Seitenkette sein. Vorzugsweise ist die Seitenkette wie für Famciclovir, d. h. 4-Acetoxy-3- acetoxymethylbut-1-yl, das durch Umsetzen eines Purins mit einer Zwischenverbindung erzeugt werden kann, die 2-Acetoxy-4-(Abgangsgruppe)-but-1-yl ist, worin die Abgangsgruppe lod oder Brom darstellt.
Die Redution von X1 zu Wasserstoff wird üblicherweise mit Raney-Nickel in einem alkoholi- schen oder protischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, Ethanol, oder Propanol, bei erhöh- ter Temperatur, üblicherweise bei Rückfluss, durchgeführt.
Die Hydrolyse von X1 zu Hydroxy kann durch Erhitzen in Säure, vorzugsweise Salzsäure, er- zielt werden. Auch eine milde oxidative Hydrolyse unter Verwendung von Wasserstoffperoxid oder Chlor, und anschliessendem Einsatz von verdünnter Säure oder Alkali ist anwendbar.
Die Überführung von Thiol in Wasserstoff wird vorzugsweise durch Reduktion mit Raney-Nickel unter herkömmlichen Bedingungen, d. h. in einem protischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur, durchgeführt. Andere geeignete Reagenzien für die Überführung von X1 = SH in X1 = H sind Mo- lybdänhexacarbonyl in Essigsäure, Natriumtriethylborhydrid, Eisen(ll)-chlorid oder salpetrige Säu- re.
Geeignete Reagenzien für die Überführung von X, = SH in X1 = OH sind Mangandioxid, Was- serstoffperoxid in alkoholischer oder wässeriger Lösung oder Chlor in alkoholischer Lösung, wie Methanol. Die Überführung von X1 = SH in X1 = OH wird vorzugsweise durch milde oxidative Hydrolyse (z. B. durch Erwärmen in verdünnter salpetriger Säure) durchgeführt.
Eine notwendige Überführung der Seitenkette wird gemäss den in der oben angegebenen Pa- tentliteratur beschriebenen Verfahren erzielt.
Die Zwischenverbindungen der Formel (I) werden durch Verfahren analog zu jenen hergestellt, die zur Herstellung strukturell ähnlicher bekannter Verbindungen verwendet werden.
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Die Erfindung sieht auch neue Zwischenverbindungen der Formel (I) vor, wie 9-(4-Acetoxy-3- acetoxymethylbut-1-yl)-6-phenylthio-2-aminopurin und 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)-6- phenylthio-2-aminopurin.
Wege zur Herstellung von Zwischenverbindungen, worin X1 die Bedeutung SH, S-Alkyl oder S-Aryl hat, sind:
Alkyl- und (Aryl-) Mercaptan-Substitution von 6-Halogenpurinen unter basischen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung von Lithiumthiophenoxid;
Alylierung von entsprechenden 6-Thiopurin mit Alkyhalogenid unter basischen Bedingungen (üblicherweise NaOH);
Photolyse von 6-Aminopurinen mit Dimethyldisulfid in Acetonitril; iv) direkte Synthese aus Pyrimidin-Zwischenverbindungen.
Thiopurine können aus den entsprechenden Chlorpurinen mit Thioharnstoff unter neutralen Bedingungen hergestellt werden. 2-Amino-9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)-6-thiopurin ist in Beispiel 18 der EP-141 927-A beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1: a) Eine Suspension von 2,00 g 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-6-chlor-2-aminopurin in 60 ml Ethanol wurde mit 0,900 g Thioharnstoff behandelt und die gerührte Suspension 3 h lang auf Rückfluss erhitzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 1,878 g 9-(4-Acetoxyacetoxy- methylbut-1-yl)-6-thio-2-aminopurin als blassgelber Feststoff erhalten wurden.
M. S. 354 (M+H)+
Vamx 3307, 3154, 1741, 1649, 1587 #('H, 400 MHz, d6-DMSO) 12,2 (1H, s, SH), 8,4 (1H, s, H-8), 7,0 (2H, s (breit), NH2), 4,1 (2H, t, CH2), 4,0 (4H, d, 2 x CH20), 2,0 (6H, s, 2 x CH30), 1,9 (1H, m, CH), 1,8 (2H, m, CH2). b) Eine Lösung von 9-(4-Acetoxyacetoxymethylbut-1-yl)-6-thio-2-aminopurin in 2 ml Ethanol und 1 ml Wasser wurde mit Raney-Nickel (0,5 ml, abgesetzt in Suspension in EtOH, gewaschen mit EtOH) 3,5 h lang bei Raumtemperatur heftig gerührt. Anorganische Rückstände wurden durch CELITE abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft und mit Dichlormethan zerrieben, wobei 80 mg Famciclovir als blasscremefarbener Feststoff erhalten wurden.
M. S. 322 (M+H)+ 'H-NMR war konsistent mit jener für durch bekannte Verfahren hergestelltes Famciclovir.
Beispiel 2: a) Eine Suspension von 0,620 g 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-6-chlor-2-aminopurin in 25 ml Methanol wurde mit 0,025 g Natriummethylat behandelt und die Suspension bei Raumtem- peratur heftig gerührt. Nach 16 h wurde die Suspension mit weiteren 0,250 g Natriummethylat behandelt. Die Reaktionsmischung wurde sofort homogen, und die Lösung wurde dann 40 min lang gerührt und mit 2 ml gesättigter wässeriger Ammoniumchlorid-Lösung behandelt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und mit 5 ml Ethanol zerrieben. Die anorganischen Rückstände wurden abfiltriert, mit 3 ml Ethanol gewaschen, und die kombinierten organischen Lösungen wur- den zur Trockene eingedampft, wobei 0,417 g 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)-6-thio-2- aminopurin als weisser Feststoff erhalten wurden.
M. S. 270 (M+H)+ #(1H, 400 MHz, d6-DMSO) 8,4 (1H, s, SH), 7,9 (1H, s, H-8), 7,0 (2H, s (breit), NH2), 4,0 (2H, t, CH2N), 3,4 (4H, m, 2 x CH20), 1,8 ("H, m, CH2), 1,5 (1H, m, CH). b) 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)-6-thio-2-aminopurin wird auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 1 b) beschriebenen in Penciclovir übergeführt.
Beispiel 3 : a) Eine Lösung von Lithiumthiophenoxid (3 ml, 1 M Lösung in THF) wurde zu einer gerührten Suspension von 0,515 g 2-Amino-6-chlorpurin in 5 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 h lang bei einer Temperatur von 50 C gerührt. Wasser wurde zugesetzt und die Mischung gerührt und bei Raumtemperatur 96 h lang stehengelassen.
Dann wurde die wässerige Lösung mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen
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Lösungen wurden getrocknet, eingedampft und mit Dichlormethan zerrieben, wobei 0,193 g 6-Phenylthio-2-aminopurin erhalten wurden.
M. S. 244 (M+H)+ b) Eine Suspension von 0,130 g 6-Phenylthio-2-aminopurin, 0,094 g wasserfreiem Kaliumcar- bonat und 0,143 g 4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-iodid wurde 2 h lang auf 50 bis 60 C erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und 2 x in je 15 ml Ethylacetat extra- hiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft, wobei 0,132 g 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-6-phenylthio-2-aminopurin als klares Öl erhalten wurden.
M. S. 430 (M+H)+ c) Eine Lösung von 100 mg 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-6-phenylthio-2-aminopurin in 3 ml Ethanol wurde mit Raney-Nickel (0,5 ml, abgesetzt in Suspension in Ethanol, vorgewa- schen mit Ethanol) bei 60 bis 65 C unter einer Wasserstoffatmosphäre 6 h lang heftig gerührt.
Anorganische Rückstände wurden durch CELITE abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei 66 mg Famciclovir als Öl erhalten wurden.
M. S. 322 (M+H)+
Beispiel 4 : a) Eine Lösung von 0,200 g 9-(4-Acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-6-phenylthio-2-aminopurin in 8 ml Methanol wurde mit 0,071 g Natriummethylat bei Raumtemperatur behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel abgedampft, wobei 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)-6-phenylthio-2-aminopurin als blassgelbfarbener öliger Feststoff erhalten wurde.
M. S. 346 (M+H)+, 691 (2M+H)+ b) 9-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylbut-1-yl)-6-phenylthio-2-aminopurin wird auf eine Weise ähn- lich der in Beispiel 3c) beschriebenen in Penciclovir übergeführt.
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