AT402895B

AT402895B - Verfahren zur herstellung einer flüssigen pharmazeutischenzusammensetzung für die nasale verabreichung eines calcitonins als nasaler spray

Info

Publication number: AT402895B
Application number: AT259288A
Authority: AT
Original assignee: Novartis Erfind Verwalt Gmbh
Priority date: 1982-10-05
Filing date: 1988-10-20
Publication date: 1997-09-25
Also published as: ATA259288A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung für die nasale Verabreichung eines Calcitonins als nasaler Spray.

Die Calcitonine bilden eine bekannte Klasse pharmazeutisch aktiver, langkettiger Polypeptide mit verschiedenartiger, gut dokumentierter pharmazeutischer Aktivität. Mehrere Calcitonine, z. B. Salm- und Aalcalcitonin, sind kommerziell erhältlich und werden allgemein verwendet bei der Behandlung z. B. der Paget-Krankheit, der Hypercaicaemie und Osteoporosis.

Wie jedoch üblich mit Polypeptiden, hat das Auffinden angebrachter und effektiver Calcitonin-Verabrei- chungsformen viele Probleme hervorgerufen. Als Polypeptide werden die Calcitonine leicht abgebaut bei Verabreichung und gehen nur schwer in die Körperflüssigkeiten über. Aus diesem Grund war die parenterale Verabreichung bis jetzt der einzige übliche Weg für effektive Behandlung. Allgemein üblich ist die Verabreichung als Injektion Solche Verabreichungsformen sind immer beschwerlich und wenn die Verabreichung in regelmässigen Zeitintervallen geschehen soll, kann sie sehr schmerzhaft für den Patienten sein.

Daher ist das Auffinden alternativer akzeptabler Verabreichungsformen, welche dem Patienten weniger Unannehmlichkeiten bereiten und vorzugsweise eine leichte Selbstapplikation ermöglichen, wobei zur gleichen Zeit eine für die effektive klinische Behandlung ausreichende Bioverfügbarkeit erreicht wird, während vieler Jahre ein wichtiges Ziel geblieben.

Wir haben nun gefunden, dass eine wirksame klinische Behandlung mit Calcitoninen über den nasalen Weg möglich ist,. d. h. durch Verabreichung über die Nasenschleimhaut. Insbesondere haben wir gefunden, dass entsprechend den speziellen Anweisungen der vorliegenden Erfindung, eine Calcitonin-Bioverfügbar- keit, equivalent zu derjenigen, erhalten bei üblicher intra-muskulärer Verabreichung, bei solchen nasalen Dosen, welche völlig innerhalb der Grenzen der Verträglichkeit und Anwendbarkeit liegen, erreicht werden kann. Weiter wurde gefunden, dass die Fisch-Calcitonine und ihre Derivate, z. B.

Salm-Calcitonin und das Aaicalcitoninderivat 1, 7-Asu-Aal-Calcltomn (= Elcatonin), und besonders Salm-Calcitonin speziell geeignet sind für die erfindungsgemässe nasale Verabreichung.

Der nasale Weg verschafft eine einfache und schmerzlose Verabreichungsmethode, welche leicht vom Patienten selber durchgeführt werden kann, z. B. durch Verabreichung einer nasalen Spray oder Tropflösung mit einem Vasalapplikator. Dieser Weg hat eindeutig grosse Vorteile über die parenterale Verabreichung, welche im allgemeinen unter medizinischer Aufsicht erfolgen soll.

Obschon die nasale Verabreichung eindeutig vorzuziehen ist über die parenterale Verabreichung, z. B. eine Injektion wie bisher üblich, ergibt das Auffinden einer Zusammensetzung, welche für die nasale Verabreichung benützt werden kann, erhebliche Probleme.

Ein Problem von spezifischer Bedeutung für die nasale Verabreichung komplexer pharmazeutischer Verbindungen, wie die Calcitonine, ist die Beschaffung eines völlig kompatiblen und wirksamen Mittels zur Vermeidung einer Kontamination z. B. mit pathogenen oder sonstigen unerwünschten Mikroorganismen. Die Beschaffung eines geeigneten, mit dem Wirkstoff kompatiblen und wirksamen Konservierungsmittels ist besonders kritisch für nasale pharmazeutische Zusammensetzungen, wo das Risiko einer Kontamination besonders hoch ist. Das Konservierungsmittel soll nicht nur in Stande sein die anfängliche Kontamination, z.

B. während der Formulierung und des Füllens der Zusammensetzung in deren Behälter, zu vermeiden, sondern darrüberhinaus auch die weitere mögliche Kontamination während der Benutzung, besonders wenn mehrfache Dosierung mit einem einzigen Behälter/Applikator verlangt wird. Besonders entstehen dort Probleme, wo z. B. ein Nasalapplikator, wie oft der Fall ist, nachher während Monate aufbewahrt wird ehe er wieder benutzt wird. Während dieser Phase kann das ausgewählte Konservierungsmittel inaktiv werden, z. B durch Adsorption an die Innenwände des Applikators, durch Abbau bei Hitze, oder weg das Konservierungsmittel einigermassen flüchtig ist, durch Ausweichen aus dem Applikator.

Weiter gibt es die Gefahr, dass während der eigentlichen Verwendungsphase (und wenn mehrfache Dosierung mit einem einzigen Applikator vorgesehen ist, kann diese Phase sich über mehrere Tage oder Wochen erstrecken), der Applikator leckt oder auf andere Weise unerwünschte Mikroorganismen oder sonstige Kontaminierungsmittel aus der Atmosphäre in allgemeinen oder aus den Nasenlöchern in den Applikator hlneindnngen.

Weiterhin kann die Zusammensetzung während kürzerer Perioden an höheren Temperaturen, z. B. während Transport oder Lagerung, ausgesetzt sein.

Zusätzlich zu den o. e. Schwierigkeiten soll eine pharmazeutische Zusammensetzung für nasale Anwendung auch noch gut verträglich sein, besonders an der direkten Anwendungsstelle. Die Zusammensetzung sollte z. B. weder die Nasenschleimhaut irritieren (z. B. keine bedeutende Reizung hervorrufen) noch eine erhebliche Verminderung der ziliaren Bewegungsfrequenz bewerkstelligen
Viele allgemein bekannte Konservierungsmittel können für eine mögliche Anwendung bei Calcitoninenthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen in Frage. Experimentell wurde jedoch festgestellt, dass nicht alle für eine praktische Anwendung bei Calcitonin-enthaltenden nasalen Sprays geeignet sind.

So zeigte sich Chlorbutanol bei einer Konzentration von 0, 6% In pharmazeutischen nasalen CalcitoninZusammensetzungen als ungenügend aktiv gegen den Testfungus Pen. steckii : mehr als 3 Tage waren notwendig um die Zellzahl auf weniger als 0, 1% zu reduzieren. Darüber hinaus ergab sich, dass Chlorbutanol die Gummistöpsel und weitere Verbindungsstücke zwischen der Spraypumpe und der Flasche In den Nasalapplikatoren angreift.

Weiterhin verursachte 0, 6% Chlorbutanol bei Ratten eine mehr als 50% Hemmung der ziliaren Bewegungsfrequenz in der Luftröhre innerhalb 20 Minuten gemäss der Mikrophoto-oscillographischen Methode von L. Chevance et al., Acta Otolaryng. 70, 16 : 28 (1970). Dies sind nur einige der ungünstigen Effekte, die sich ergeben können.

DE-A-2 118 626 beschreibt pharmazeutische Präparate mit diuretischer Wirkung, enthaltend Fischcalcitonin als Wirkstoff und weitere verschiedene Exzipienten je nach Verabreichungsform. Als Intranasaler Spray oder Tropfen wird eine Lösung angegeben, die Fisch-Ultimobranchialcalcitonin, getrocknetes Natnumphosphat, Zitronensäure, Natrilumchlorid, Glycerin, Sorbitlösung, Methylparaben, Propylparaben, Chlorbutanol und steriles Wasser enthält. Eine solche Lösung enthält kein nichtionogenes oberflächenaktives Mittel.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung für die nasale Verabrelchung eines Calcitonins, dadurch gekennzeichnet, dass man
1) ein Calcitonin, und
2) ein nicht-ionogenes oberflächenaktives Mittel, geeignet für die Verabreichung auf die Nasenschleim- haut, in
3) einem flüssigen Verdünnungsmittel oder Träger, geeignet für die Verabreichung auf die Nasen- schleimhaut, aufnimmt.

Der Begriff"Catcitonin"wird In der vorliegenden Beschreibung und Ansprüchen In breitem Sinne verwendet und soll nicht nur die natürlichen Calcitonine, sondern auch deren pharmazeutisch aktive Derivate und Analoga, z. B. solche, worin ein oder mehrere der in den natürlichen Verbindungen vorkommenden Aminosäurereste ersetzt sind oder das N- oder C-terminale Ende geändert wurde, umfassen.

Bevorzugte Calcitonine, verwendbar bei der vorliegenden Erfindung, sind Salm-, Human- und Schweinecalcitonine, sowie Elcatonin. Alle diese Verbindungen sind kommerziell erhältlich und wurden ausführlich mit ihren pharmazeutischen Eigenschaften in der Literatur beschrieben.

Wie vorher erwähnt wurden besonders gute Resultate, z. B. in Hinsicht auf Bioverfügbarkeit und Dauer des Vorhandenseins im Blutplasma, bel nasaler Verabreichung von Salmcalcitonin erreicht. Salmcalcitonin ist daher das bevorzugte Calcitonin für die Verwendung bei der vorliegenden Erfindung.

Die bei der Erfindung verwendbaren Calcitonine können in freier Form oder als pharmazeutisch akzeptable Salze oder Komplexe, z. B. als pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze vorliegen. Solche Salze und Komplexe sind bekannt und besitzen eine gleichwertige Aktivität und Verträglichkeit wie die freien Formen. Geeignete Säureadditionssalze für Verwendung bel der Erfindung sind z. B. Hydrochlonde oder Acetate.

Erfindungsgemäss können die o. e. Zusammensetzungen z. B. als Tropfen oder als Spray auf die Nasenschleimhaut verabreicht werden. Wie nachher beschrieben, werden sie jedoch vorzugsweise als Spray, d. h. als fein verteilte Tröpfchen, verabreicht.

Vorzugsweise enthält das flüssige Verdünnungsmittel 3) zur Verwendung in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen Wasser (pharmazeutischen Grades). Besonders bevorzugt enthält es eine wässrige Salzlösung. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen werden so formuliert, dass sie eine Verabrei- chung über den nasalen Weg erlauben.

Zu diesem Zwecke können sie z. B. auch minimale Mengen weiterer erwünschter Bestandteile oder Excipientien, z. B. zusätzliche Konservierungsmittel oder z. B. ziliare Stimulantien, wie Koffein, enthalten.

Im allgemeinen wird für die nasale Verabrelchung einen leicht sauren pH bevorzugt. Vorzugsweise haben die erfindungsgemässen Zusammensetzungen einen pH von ca. 3 bis 5, besonders bevorzugt von ca. 3, 5 bis ca. 4, 5. Der pH-Wert wird durch Zugabe einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoff, geregelt.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen sollten auch eine geeignete Isotonizität und Viskosität besitzen. Vorzugsweise haben sie einen osmotischen Druck von ca. 260 bis ca. 380 mOsm/Uter. Die gewünschte Vikosität der erfindungsgemässen Zusammensetzungen hängte. von der betreffenden Verabreichungsform ab, z. B. ob nasale Tropfen oder ein nasaler Spray verabreicht werden. Für nasale Tropfen Ist
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S. geeignet.als 2 x 10-3 Pa. S., geeignet.

Besonders bevorzugte nicht-ionogene oberflächenaktive Mittel sind Polyoxyalkylenäther höherer Alkohole, z. B. der allgemeinen Formel

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( !)Cetylalkohol oder eines Alkylphenols, oder eines Sterols, besonders Lanosterol, Dihydrocholesterol oder Cholesterol, ist, sowie Mischungen von zwei oder mehreren solchen Aethern. Bevorzugte Polyoxyalkylenäther verwendbar bei der Erfindung sind Polyoxyäthylen- und Polyoxypropylenäther (d.h. worin n In der o. e.

Formel 2 oder 3 Ist), besonders Lauryl-, Cetyl- und Cholesterolpolyoxyäthylen- und polyoxypropylenäther, sowie Mischungen von zwei oder mehreren solchen Aethern.

Die Hydroxygruppe am endständigen Alkylenrest dieser o. e. Polyäther kann teilweise oder vollständig acyliert sein. z.B. mit Acylresten aliphatischer Carbonsäuren, wie z. B. Essigsäure.

Bevorzugte Polyäther, verwendbar bel dieser Erfindung haben ein hydrophil-lipophil Verhältnis (HLBGruppennummer) von ca. 10 bis ca. 20, speziell von ca. 12 bis ca. 16.

Besonders geeignete Polyäther zur Verwendung bei der Erfindung sind solche, wonn der Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyalkylenteil (x in der obigen Formel) zwischen 4 und 75, besonders zwischen 8 und 30 und ganz besonders zwischen 16 und 26 liegt. Die Polyäther können gemäss bekannten Methoden erhalten werden. Eine grosse Auswahl solcher Produkte stehen kommerziell zur Verfügung und werden z. B. von der Firma Amerchol under dem Markennamen Solulan#, von den Firmen KAO Soap, ICI und Atlas unter den Markennamen Emalex#, Brijo und Laureth# und von der Firma Croda unter dem Markennamen Cetomacrogo ! &commat; verkauft.
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B.

(PPOE/POP-Teil)
1 Cholesteryläther : 1. 1 Solulan# C24 - POE, x = 24
2. Aether von Lanolinalkoholen : 2. 1 Solulan# 16 - POE, x = 16.

2. 2 Solulan# 25 - POE, x = 25.

2. 3 Solulan# 75 - POE. x = 75.

2. 4 Solulan# PB-10 - PPE, x = 10.

2. 5 Solulan 98-POE, x = 10-teilweise acetyliert.

2. 6 Solulan# 97 - POE, x = 9 - vollständig acetyliert.

3 Lauryläther : 3.1 Emalex# 709 / Laureth# 9 - POE. x = 9.

3.2 Laureth# 4/Brij# 30 - POE, x = 4.

3.3 Laureth# 23 / Brij# 35 - POE, x = 23.

4. Cetyläther :
4 1 Cetomacrogo ! &commat;-POE. x = 20 to 24.

Lanolinalkohole sind auch bekannt als Wollfettalkohole und sind ein Gemisch von Cholesterol, Dihydrocholesterol und Lanosterol.

Bevorzugte Polyäther zur Verwendung bel der Erfindung sind Cholesterylpolyoxyäthylenäther . d.h.

Polyäther der Formel I, wonn n = 2 und RO ist ein Cholesterolrest, besonders solche Polyäther, wonn die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyäthylenteil 16 bis 26, besonders ungefähr 24 beträgt.

Vorzugsweise sind solche Polyäther frei von Verunreinigungen, besonders von anderen Polyoxyalkylenäthern. Bevorzugt enthalten sie mindestens 75%, besonders bevorzugt mindestens 85% und ganz besonders bevorzugt mindestens 90% (Gewicht) des reinen Cholesterylpoloxyäthyläthers.

Falls ein Polyoxyalkylenäther benützt wird, wird die In den erfindungsgemässen Zusammensetzungen vorhandene Menge von dem speziell verwendeten oberflächenaktiven Mittel, von der Verabrelchagsform (z. B. Tropfen oder Spray), sowie von der gewünschten Wirkung abhängig sein.

Im allgemeinen wird die vorhandene Menge jedoch zwischen ca. 2, 0 bis ca. 200 (vorzugsweise bis ca.

100, speziell bis ca. 20), besonders zwischen ca. 5 und ca. 30 (vorzugsweise bis ca. 15) und ganz besonders bei ca. 10 mglml liegen.

Die zu verabreichende Menge des Calcitonins gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren und daher die Menge des Wirkstoffes In der erfindungsgemässen Zusammensetzung wird selbstverständlich abhängen von der Natur des verwendeten Caicitonins, von der zu behandelnden Erkrankung, von der gewünschten Verabrelchungshäufigkeit und der gewünschten Wirkung.

Die Bioverfügbarkeit der Calcitonine. besonders von Salmcalcitomn, (bestimmt als Blutplasmakonzentration) nach nasaler Verabreichung gemäss den Vorschnften der vorliegenden Erfindung, ist überraschend hoch, Im allgemeinen erreicht sie ungefähr 50% der Werte, gefunden nach intramuskulärer ektion.

Dementsprechend werden die bei dem erfindungsgemässen Verfahren zu verabreichende Dosis ungefähr 2x oder mehr, z. B. 2 bis 4x mehr betragen als die Dosen notwending für Behandlung bei Intramuskulärer Verabreichung.

Bisher wurden bei i. m. Injektion von Calcitonin, z. B. Salmcalcitonin, Einzeldosen von ca. 50 bis 100 !. E. ca. 1 x täglich bis 3x in der Woche verabreicht. Für die erfindungsgemässe nasale Verabreichung wird die Behandlung daher Dosen von ca. 50 bis ca. 400 LE.. vorzugsweise ca. 100 bis ca. 200 !. E.. bei einer Frequenz von ca. 1x täglich bis ca. 3x in der Woche, erfordern. Es ist günstig, die o. e. Dosen In einer einzigen Verabreichung einzugeben, d. h. bei der Behandlung werden nasale Einzeldosen, enthaltend ca. 50
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auch über 2 bis 4 Verabreichungen pro Tag verteilt werden, die Dosen für jede einzelne Verabreichung enthalten dann ca. 10 bis ca. 200, vorzugsweise ca. 25 bis ca. 100 t.

E.

Die Gesamtmenge der Zusammensetzung für eine nasale Verabreichung beträgt vorzugsweise ca. 0, 05 bis 0, 15 ml, speziell ca. 0, 1 ml, z. B. 0, 09 ml. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen enthalten dementsprechend zwischen ca. 150 und ca. 8. 000, vorzugsweise zwischen ca. 500 und ca. 4000, besonders
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des Salmcalcitonins per ml.

Für die nasale Verabreichung werden die erfindungsgemässen Zusammensetzungen vorzugsweise In einen Behälter, versehen mit einer Vorrichtung, welche das Aufbringen der Zusammensetzung auf die Nasenschleimhaut ermöglicht. z. B. In einen Nasenapplikator gebracht. Derartige Applikatoren sind an sich bekannt und umfassen solche, welche geeignet sind für die Verabreichung flüssiger Präparate als Tropfen oder Spray auf die Nasenschleimhaut. Da die Dosierung der Calcitonine so genau wie möglich erfolgen soll, ist die Verwendung von Spray-Applikatoren, bei welchen eine genaue Regelung der verabreichten Menge möglich ist, Im allgemeinen bevorzugt. Geeignete Verabreichungsgeräte sind z. B. Zerstäubungsapparate, wie Pumpenzerstäuber oder Sprühdosen.

Im letzten Fall wird der Applikator eine erfindungsgemässe Zusammensetzung sowie ein Treibmittel geeignet für die Verwendung in einem Nasalapplikator enthalten.

Der Zerstäubungsapparat wird mit einer geeigneten Sprühvorrichtung, welche das Aufbringen der Zusammensetzung auf die Nasenschleimhaut ermöglicht, versehen. Solche Vorrichtungen sind allgemein bekannt.

Der Behälter, z. B. ein Nasalapplikator, kann eine Menge der Zusammensetzung, genügend für eine einzelne nasale Dosierung oder für die Verabreichung mehrerer Dosierungen z. B. über eine Periode von mehreren Tagen oder Wochen, enthalten. Die Mengen der Einzeldosen wird vorzugsweise den o. e. Dosen entsprechen.

Behälter/Applikatorapparate sind vorzugsweise Sprüh-Applikatoren für nasalen Gebrauch. Vorzugsweise ermöglichen sie die Verabreichung der enthaltenen Zusammensetzung In einzelnen Mengen von ca. 0, 05 bis ca. 0, 15 ml, z. B. ca. 0, 1 ml.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung für nasale Verabrelchung besteht darin, dass man die Komponente 1 zusammen mit Komponente 2 gründlich vermischt, z. B. In Komponente 3 löst und gewünschtenfalls die erhaltene Zusammensetzung In einen Behälter, versehen mit einer Vorrichtung, weiche die Verabreichung der so erhaltenen Zusammensetzung auf die Nasenschleimhaut. besonders als Spray, ermöglicht, einführt.

Die Stabilität der erfindungsgemässen Zusammensetzungen kann auf übliche Weise bestimmt werden.

Der Calcitoningehalt der erffndungsgemässen Zusammensetzungen wird unter inerter Stickstoffatmosphäre bel 20'C weniger als 10% In 2 Jahren abnehmen wie aus analytischen Standardtests hervorgeht.

Claims

Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung einer flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzung für die nasale Verabrei- chung eines Calcitonins als nasaler Spray, dadurch gekennzeichnet, dass man 1) ein Calcitonin, und 2) ein nicht-tonogenes oberflächenaktives Mittel, geeignet für die Verabreichung auf die Nasen- schleimhaut, in 3) einem flüssigen Verdünnungsmittel oder Träger, geeignet für die Verabreichung auf die Nasen- schleimhaut, aufnimmt.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente 1 Salm-, Human-, Schwemcalcitonln oder 1, 7-Asu-Aal-Calcltonln eingesetzt wird.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Komponente 1 In einer Menge von 100 bis 8000 LE. m) eingesetzt wird. <Desc/Clms Page number 5>
4. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente 1 Salmcalcitonin eingesetzt wird.
5. Verfahren gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Kompo- nente 2 ein Polyoxyalkylenäther höherer Alkohole, eines Alkylphenols oder eines Sterols eingesetzt wird.
6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente 2 ein oder mehrere Polyoxykylenäther höherer Alkohole oder eines Sterols eingesetzt werden.
7. Verfahren gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Komponen- te 2 in einer Menge von 2, 0 bis 200 mg/ml eingesetzt wird.