AT392071B

AT392071B - Neue prostacycline

Info

Publication number: AT392071B
Application number: AT0313787A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-12-01
Filing date: 1987-11-30
Publication date: 1991-01-25
Also published as: GB2198131A; IT8722815A0; US4808734A; CH673650A5; DK627887A; BE1001109A3; ZA878946B; NZ222724A; NL8702881A; DK627887D0; SE8704771L; DE3740596A1; GB2198131B; ATA313787A; GB8727992D0; IT1223391B; AU604792B2; JPS63145276A; SE8704771D0; AU8190887A

Description

I

AT 392 071B

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel

OR 5 worin Z sCH-CHj- oder -CH =CH-, R Wasserstoff oder nieder Alkyl, Rj Wasserstoff oder nieder Alkanoyl, R j nieder Alkyl oder Fluor und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, einen

Cycloalkylring mit 3-7 C-Atomen darstellt, und wobei die punktierte Bindung gesättigt sein kann,

Salze davon und optische Antipoden, Racemate und Diastereomere. Diese Verbindungen sind als Mittel zur Hemmung der Blutplättchenaggregation, als Vasodilatatoren, als cytoprotektive und antiulcerogene Mittel von Wert. Insbesondere sind die Verbindungen der Formel I bei topischer Verabreichung zur Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen wie Sclerodermie wertvoll.

Der hier verwendete Ausdruck "nieder Alkyl" beinhaltet geradkettige und verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-7 C-Atomen wie Methyl und Aethyl. Der hier verwendete Ausdruck "nieder Alkancarbonsäuren" umfaßt Alkancarbonsäuren mit 1-7 C-Atomen wie Ameisensäure und Essigsäure. Der Ausdruck "nieder Alkanoyl" bezeichnet den Säurerest einer Alkancarbonsäure. Bevorzugte Alkanoylgruppen sind Acetyl, Pivaloyl, Butyryl, Propionyl und insbesondere Acetyl. Der Ausdruck "Halogen" oder "Halo” umfaßt, sofern nicht anders angegeben, Fluor, Chlor, Brom und Jod. Befiele von Alkalimetallen sind Lithium, Natrium und Kalium.

Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezeichnet Reste von gesättigten Ringen, die nur Kohlenstoff und Wasserstoff und 3-7 C-Atome im Ring enthalten, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, wobei Ringe mit 5-6 C-Atomen bevorzugt sind.

Erfindungsgemäß können alle Verbindungen mit einem oder mehreren asymmetrischen C-Atomen als Racemate erhalten werden. Diese Racemate können in an sich bekannter Weise im Verlauf des Herstellungsverfahrens gespalten werden, wobei man die entsprechenden optisch reinen Enantiomeren erhält. Andererseits können die beanspruchten optisch aktiven Enantiomeren, Racemate oder Diastereomere der Formel I je nach der Form des als Ausgangsmaterial der Formel ΙΠ verwendeten Verbindung erhalten werden.

In den hier angegebenen Strukturformeln bedeutet eine keilförmige Bindung (<«), daß der Substituent in ß-

Stellung (oberhalb der Molekülebene) steht, eine unterbrochene Linie (_____), daß der Substituent in a-Stellung (unterhalb der Molekülebene) steht und eine wellenförmige Linie (^^.), daß der Substituent entweder a- oder ß-Konfiguration hat oder Gemische dieser beiden Isomeren darstellt. Die hier angegebenen Strukturformeln sollen nicht auf die bestimmte gezeigte Form beschränkt sein, sondern alle Enantiomeren und Racemate umfassen.

Der hier verwendete Ausdrude "Aryl" bezeichnet eine einkernige, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, wie Phenyl, die unsubstituiert oder in einer oder mehreren Stellungen mit nieder Alkylendioxy, Nitro, Halo, nieder Alkyl oder nieder Alkoxy substituiert sein kann und mehrkemige Arylgruppen, wie Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, die unsubstituiert oder durch einen oder mehrere der oben angegebenen Substituenten substituiert sein können. Die bevorzugten Arylgruppen sind substituierte und unsubstituierte einkernige Arylgruppen, insbesondere Phenyl.

Der Ausdruck "eine durch Säurekatalyse abspaltbare Aetherschutzgruppe" bezeichnet jede Aethergruppe zum Schutz einer Hydroxygruppe, die durch säurekatalysierte Spaltung die freie Hydroxygruppe liefert. Geeipete Aetherschutzgruppen sind beispielsweise der Tetrahydropyranyläther oder der 4-Methoxy-tetrahydropyranyläther. Andere Beispiele sind Arylmethyläther wie Benzyl, Benzylhydryl oder Trityläther oder α-nieder Alkoxy-nieder alkyläther, beispielsweise Methoxymethyläther oder Tri(ni&ler alkyl)silyläther wie Trimethylsilyläther; Diphenyl-t-butylsilyläther oder Dimethyl-t-butylsilyläther. Die bevorzugten Aetherschutzgruppen, die durch -2-

AT 392 071B Säure-katalysierte Spaltung entfernt werden können, sind t-Butyl und Tetrahydropyranyläther sowie Tri(nieder alkyl und/oder aryl)silyläther, insbesondere Dimethyl-t-butylsilyläther und Diphenyl-t-butylsilyläther. Die Säure-katalysierte Spaltung wird durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Säure ausgeführt. Bevorzugte anorganische Säuren sind Mineralsäuren wie Schwefelsäure und Halogenwasserstoffsäuren. Bevorzugte organische Säuren sind nieder Alkancarbonsäuren wie Essigsäure und p-Toluolsulfonsäure. Die Säurekatalysierte Spaltung kann in einem wäßrigen Medium oder in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt werden. Wenn eine organische Säure oder ein Alkohol verwendet wird, können diese als Lösungsmittel dienen. Im Falle von Tetrahydropyranyläthem wird die Spaltung im allgemeinen in wäßrigem Medium ausgeführt. Bei dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch und die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden.

Der Ausdruck "Esterschutzgruppe" bezeichnet Esterschutzgruppen, in denen eine Hydroxygruppe durch Veresterung mit einer organischen Säure, die auf Hydrolyse die freie Hydroxygruppe liefert, geschützt ist. Bevorzugte hydrolysierbare Ester, mit denen eine Hydroxygruppe geschützt werden kann, sind solche, die durch Reaktion der Hydroxygruppe mit einer nieder Alkancarbonsäure mit 1-7 C-Atomen, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und mit Arylcarbonsäuren wie Benzoesäure und Aryl-nieder-alkancarbonsäuren, wobei Aryl wie oben definiert ist und die nieder Alkancaibonsäure 2-7 C-Atome enthält, gebildet werden.

Die Verbindungen der Formel I einschließlich ihr«' Salze, optischen Antipoden, Racemate und Diastereomere zeichnen sich durch besondere Stabilität aus und können oral, topisch oder intravenös verabreicht werden.

Bei der oralen Verabreichung können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch anwendbaren Salze in einer Vielzahl von pharmazeutischen Präparaten angewandt werden. Beispiele solcher Präparate sind Tabletten, Pillen, Pulver und Kapseln. Diese pharmazeutischen Präparate mit den Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch anwendbaren Salzen können in herkömmlicher Weise durch Vermischen der aktiven Wirkstoffe mit einem nicht-toxischen pharmazeutischen anorganischen oder organischen Träger erhalten werden. Typische pharmazeutische anwendbare Träger sind beispielsweise Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, vegetabile Öle, Polyalkylenglykole und Vaseline. Die pharmazeutischen Präparate können auch nicht-toxische Hilfssubstanzen wie Emulgatoren, Konservierungs- und Netzmittel enthalten, beispielsweise Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat, Polyoxyäthylensorbitan und Dioctylnatriumsulfo-succinat.

Die täglich zu verabreichende Dosierung der Verbindungen hängt natürlich von der Art der Verbindung, der Art der Verabreichung und dem Körpergewicht des Patienten ab. Die Dosierung kann nicht in engen Grenzen festgelegt werden, sondern stellt üblicherweise eine wirksame Menge für die pharmakologische Funktion des Prostacyclins dar. Eine repräsentative Verabreichungsart der Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch anwendbaren Salze ist die orale Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln. Hierbei können die Verbindungen der Formel I oder deren Salze in einer Dosierung von 0,1 μg bis 0,50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können auch topisch verabreicht werden. Die topische Verabreichung ist besonders geeignet zur Verhütung und Behandlung von Claudicatio durch Erhöhung der Deformierbarkeit der roten Blutzellen. Hierbei verstärken die Verbindungen die Zirkulation der roten Blutzellen dadurch, daß sie deren Deformierbarkeit fördern, sodaß diese Zellen Gefäße mit kleinem Durchmesser passieren können. Diese Aktivität macht die Verbindungen wertvoll zur Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen wie Sclerodermie. Weiterhin können die Verbindungen topisch verabreicht werden, um den Blutdruck zu senken.

Zur topischen Verabreichung auf die Haut werden die vorgenannten Verbindungen vorzugsweise in Form von Salben, Tinkturen, Pflastern, Cremes, Gelen, Lösungen, Lotionen, Sprays und Suspensionen eingesetzt. Jede konventionelle Anwendungsform für die Kopfhaut oder die Haut kann erfindungsgemäß Verwendung finden. Bevorzugte Anwendungsformen sind Gele, Lotionen, Cr&nes, Lösungen und Pflaster. Diese pharmazeutischen Präparate zur topischen Verabreichung auf die Haut können durch Vermischen der Wirkstoffe mit nicht-toxischen therapeutischen, inerten, flüssigen oder festen Trägem, die üblicherweise in solchen Präparaten verwendet werden, hergestellt werden. Die Präparate sollten mindestens 0,0005 Gewichtsprozent aktiven Wirkstoff bezogen auf das Gesamtgewicht der Komposition enthalten. Der aktive Wirkstoff, d. h. die Verbindungen der Formel I, kann in topischen Präparaten jedoch in Mengen, die 10 % deutlich überschreiten, das z. B. bis zu 20 Gewichtsprozent enthalten sein. Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß die Präparate etwa 0,01 bis 10 Gewichtsprozent aktiven Wirkstoff, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats enthalten. Obschon die Präparate vorzugsweise ein- oder zweimal täglich auf die Haut aufgebracht werden, können sie auch nach den Bedürfnissen des Patienten angewandt werden. Der aktive Wirkstoff kann erfindungsgemäß in wäßriger Lösung oder als alkoholische Lösung wie in Aethylalkohol verwendet werden.

Zur Herstellung der oben beschriebenen topischen Präparate können Zusätze wie Konservierungsmittel, Verdicker, Parfüms und ähnliche in der pharmazeutischen Technik für topische Präparate übliche Stoffe angewandt werden. Zusätzlich können übliche Antioxidantien oder Gemische davon den topischen Präparaten einverleibt werden. Beispiele von Antioxidantien sind N-Methyl-a-tocopherolamin, Tocopherole, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol und Ethoxyquin. Topische Formulierungen auf Crfemebasis enthalten den Wirkstoff in wäßriger Emulsion, die einen Fettalkohol, einen halbfesten Petroleumkohlenwasserstoff, 1,2-Aethylenglykol und einen Emulgator enthält. -3-

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Salben können den aktiven Wirkstoff erfindungsgemäß in Gemischen mit halbfesten Petroleumkohlenwasserstoffen mit einer Lösungsmitteldispersion des Wirkstoffs enthalten. Creme-Kompositionen enthalten den aktiven Wirkstoff vorzugsweise in Emulsionen die aus einer wäßrigen Phase eines Befeuchtungsmittels, einem Viskositätsstabilisator und Wasser, einer Ölphase eines Fettalkohols, einem halbfesten Kohlenwasserstoff und einem Emulgator und einer Phase, die den aktiven Wirkstoff dispergiert in einer pufferstabilisierten wäßrigen Lösung enthält, bestehen. Die topischen Präparate können mit Stabilisatoren versetzt sein. Jeder übliche Stabilisator kann erfindungsgemäß angewandt werden. In der Ölphase wirkt der Fettalkohol als Stabilisator. Diese Fettalkoholkomponente leitet sich ab aus Fettsäuren mit mindestens 14 C-Atomen. Weiterhin können übliche Parfüms und zur Haarbehandlung übliche Lotionen erfindungsgemäß angewandt werden. Gewünschtenfalls können übliche Emulgatoren für die topischen Präparate verwendet werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zur Behandlung der Claudicatio, wobei eine erhöhte Deformierbarkeit die Zirkulation der roten Blutzellen verstärkt, wird aus dem nachstehenden Versuch ersichtlich.

In diesem Test wird die Wirkung der Verbindung A [3S-[(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]] -5-[3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(l-methyl-cyclohexyl)-l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]-pentansäure-Natriumsalz im Vergleich zu PG^-Methylester bei der Erhöhung der Deformierbarkeit der roten

Blutzellen gemessen. In dieser Versuchsanordnung wird die Deformierbarkeit der roten Blutzellen dadurch bestimmt, daß man eine Blutzellsuspension durch eine mikroporöse Membran drückt und den dabei entwickelten Rückstaudruck der Zellen mißt Bei Wahl einer geeigneten Porengröße ist der resultierende Rückstaudruck größer, wenn die roten Blutzellen wenig»* deformierbar sind im Vergleich zu dem Rückstaudruck von roten Blutzellen mit natürlicher Deformierbarkeit. Bei diesem Test wird venöses Blut einer Gruppe von normalen Versuchspersonen und Patienten mit Sklerodermie verwendet, das mit Dikaliumäthylendiamin-tetraessigsäure versetzt wird. Proben werden 10 Minuten mit 600 g zur Sedimentierung der roten Blutzellen zentrifugiert, der Überstand wird äbpipettiert und die roten Blutzellen in feinfiltriertem partikelfreiem Phosphatpuffer (0,14M, pH 7,4) suspendiert. Die Zellen werden zur Entfernung von Plasmaprotein, weißen Blutzellen und Plättchen zwei weitere Male so gewaschen. Die Probe wird dann vollständig ausgezählt. Die Deformierbarkeitsmessungen werden innerhalb von 4 Stunden nach Entnahme der Probe durchgeführt. Durch eine Nukleopore-Membran (3,0 μ) wird frischer Phosphatpuffer gepumpt, bis eingeschlossene Luftblasen eliminiert sind. Dann wird Pufferlösung allein durch die Membran filtriert, um den Basisdruck für die Membran zu bestimmen. Die roten Blutzellen werden dann in Puffer auf einen Hämatokritwert von 0,5 % verdünnt, danach wird die rote Blutzell-Suspension unter Vermeidung von Lufteinschlüssen filtriert und der Rückstaudruck gemessen. Das Verhältnis von Rückstaudruck der roten Blutzellsuspension zu Basisrückstaudruck wird als Deformierbarkeitsindex (I) bezeichnet. Der Einfluß der Verbindung A und PG^-Methylester wurde durch Zusatz einer geeigneten

Konzentration dieser Verbindungen zu der die roten Blutzellen enthaltenden Pufferlösung ermittelt.

Gewisse Patienten mit Sklerodermie scheinen einen höheren Deformierbarkeitsindex zu besitzen als normale Versuchspersonen, was auf rigidere Zellen hindeutet. Die Testverbindungen hatten wenig oder keinen Einfluß auf das Versuchsresultat bei Verwendung von Blutzellen normaler Versuchspersonen oder Patienten mit einem normalen Deformierbarkeitsindex (I = 2,0-3,0). Blutzellen von Patienten mit einem Deformierbarkeitsindex (I) oberhalb des Normalbereiches zeigten eine Verbesserung der Deformierbarkeit bei Zusatz der Verbindung A. Die Testresultate sind in der nachstehenden Tabelle als Deformierbarkeitsindex (I) angegeben.

TafesLte

Kontrollwert

Verbindung A

Konzentration

1Ü'6M I (Mittelwert) Anzahl Patienten Variationsbereich von (I) 2.54 4 2.05 - 2.90 2.15 4 1.90 - 2.50 2.19 4 1.75 - 2.90 PGIo-Methvlester

Kontrollwert

1Ü’5M

Konzentration iq-6m I (Mittelwert) Anzahl Patienten Variationsbereich von (0 2.13 2 1.95 - 2.30 2.18 2 1.80 - 2.55 2.14 2 2.15 - 2.80 -4-

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Die Verbindungen der Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man zunächst eine Verbindung der Formel

m worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben und Rg nieder Alkyl ist, mit einer Verbindung der Formel 0

IV

II (R40)2-p-ch3 worin R4 nieder Alkyl ist, zu einer Verbindung der Formel

V worin Rj, R2 und R4 die obige Bedeutung haben, umsetzt.

Die Verbindung der Formel V wird durch Kondensation einer Verbindung IV in Salzform mit einer Verbindung der Formel ΙΠ bei Temperaturen von -80 0 bis 25 °C erhalten. Dabei wird die Verbindung der Formel IV zunächst durch Umsetzung mit einer starken Base in das Salz übergeführt. Bevorzugte Basen hierfür sind Butyllithium, Kaliumhydrid und dergleichen. Diese Salzbildung wird im allgemeinen bei niedrigen Temperaturen, d. h. von etwa -80 0 bis -20 °C, vorzugsweise bei -70 0 bis -50 °C durchgefühlt. Bei der Salzbildung kann jedes konventionelle inerte organische Lösungsmittel, das bei den vorstehend genannten Reaktionstemperaturen flüssig ist, angewandt werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind ätherische Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und Dimethoxyäthan.

Nach Salzbildung wird die anionische Form der Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel ΠΙ unter Bildung der Verbindung der Formel V kondensiert. Die Kondensation kann unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels wie bei der Bildung des Salzes durchgeführt werden. Tatsächlich ist es bevorzugt die Reaktion im gleichen Reaktionsmedium wie bei der Bildung des Salzes durchzuführen. Die Verbindung der Formel V kann demnach so gebildet weiden, daß man zunächst zu der Verbindung der Formel IV die Base zusetzt und dann die Verbindung der Formel ΙΠ zugibt. Die Reaktion des Salzes mit der Verbindung der Formel ΠΙ kann bei höherer Temperatur, z. B. bei Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch werden niedrigere Ausbeuten an -5-

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Verbindung der Formel V bei diesen höheren Temperaturen erhalten. Es ist deshalb bevorzugt, diese Reaktion bei niedrigen Temperaturen, d. h. bei >70 0 bis -50 °C durchzuführen.

Verbindungen der Formel ΙΠ, in denen Fluor ist, d. h. Verbindungen der Formel

m-A worin R^' Fluor ist und R2 und R3 die obige Bedeutung haben, können durch Fluorierung einer Verbindung der Formel

VI worin R2 und R3 die obige Bedeutung haben, hergestellt werden. Jede übliche Methode der Fluorierung kann zur Umwandlung einer Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel ΠΙ-Α angewandt werden. Bevorzugte Fluorierungsmittel sind Perchlorofluorid, Xenondifluorid oder gasförmiges Fluor. Bei dieser Reaktion können die mit diesem Fluorierungsmittel üblicherweise angewandten Reaktionsbedingungen verwendet werden.

Die Verbindung der Formel V wird in eine Verbindung der Formel

O

VI 0R6 worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben und Rg zusammen mit dem Sauerstoffatom, an das es gebunden ist, eine Aether- oder Esterschutzgruppe bildet, durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel -6-

AT 392 071 B ff 0 vm /

T \ worin Rg die obige Bedeutung hat, übergeführt. Die Reaktion einer Verbindung der Formel V mit der Verbindung der Formel VIII unter Bildung einer Verbindung der Formel VII wird unter den Bedingungen einer Homer-Reaktion ausgeführt, wobei die üblichen Reaktionsbedingungen für Homer-Reaktionen angewandt werden können.

Die Verbindung der Formel VE kann mittels eines Alkalimetallborhydrids zu einer Verbindung der Formel ? i L/\ \/ = 1

1 OH ÖRg worin Rj, R2 und Rg die obige Bedeutung haben, im Gemisch mit einer Verbindung der Formel fl

0R6 worin Rj, R2 und Rg die obige Bedeutung haben, 7-

AT 392 071B reduziert werden. Bei dieser Reaktion können die bei Alkalimetallborhydrid-Reduktionen allgemein üblichen Reaktionsbedingungen angewandt werden. Die Verbindung da- Formel IX kann von der Verbindung der Formel IX-A mit üblichen Mitteln wie Chromatographie abgetrennt werden.

Gewünschtenfalls kann die Verbindung der Formel IX in die gesättigte Verbindung der Formel

O 1 i

X

0R6 worin Rj, R3 und Rg die obige Bedeutung haben, durch Hydrierung mit üblichen Hydrierkatalysatoren, wie Palladium, Rhodium und Platin übergeführt werden. Bei dieser Reaktion können die bei katalytischen Hydrierungen üblichen Bedingungen angewandt werden. Gewünschtenfalls kann diese Reaktion, wie weiter unten beschrieben, mit Verbindungen durchgeführt werden, in denen Rg Wasserstoff ist.

In der nächsten Reaktionsstufe werden Verbindungen der Formel IX oder X, in denen Rg keine Tri(nieder-alkyl- und/oderaryl)silylschutzgruppe darstellt in Verbindungen der Formel

worin Rg Tri(nieder-alkyl- und/oder aryl)silyl darstellt und Rj und R2 die obige Bedeutung haben und die punktierte Bindung hydriert sein kann, übergeführt.

Wenn Rg in Verbindungen der Formel IX und X eine andere Aether- oder Esterschutzgruppe ist als Tri(nieder-alkyl- und/oder aryl)silyl können die Verbindungen der Formel IX und X in die Verbindung der Formel XI dadurch umgewandelt werden, daß man zunächst die Schutzgruppe entfernt und danach mit einem Tri(nieder-alkyl-und/oder aryl)halosilan, vorzugsweise mit t-Butyldimethylchlorsilan umsetzt. Hierfür kommen die für Umsetzungen einer Hydroxyveibindung mit einem Halosilan üblichen Reaktionsbedingungen in Betracht. Wenn in den Verbindungen der Formel IX und X Rg eine andere abspaltbare Aetherschutzgruppe als Tri(nieder-alkyl-und/oder aryl)silyl darstellt, kann die Schutzgruppe in an sich bekannter Weise entfernt werden, um eine Verbindung der Formel IX oder X zu erhaltrat, worin Rg Wasserstoff ist. Andererseits kann eine hydiolysierbare

Estergruppe Rg in üblicher Weise hydrolysiert werden, um eine Verbindung der Formel IX oder X zu erhalten, worin Rg Wasserstoff ist Die letztere Verbindung kann in Verbindungen der Formel XI durch Umsetzung mit -8-

AT 392 071B einem Tri(nieder-alkyl- und/oder aryl)halosilan, wie oben beschrieben, übergeführt werden. Das zur Herstellung der Verbindung der Formel X beschriebene Hydrierverfahren kann gewünschtenfalls angewandt werden, um die Doppelbindungen in Verbindung der Formel IX zu reduzieren, wenn Rg hydrolysiert oder zur Hydroxygruppe gespalten ist.

Aus den Verbindungen der Formel XI können die Verbindungen der Formel I über die folgenden Zwischenstufen erhalten werden:

R

7Ϊ

XU /

HO \

'CH-CH—CH—^ K2 °R8 1

xm

XN

Pi y- I I 1 1 CH-CH=CH-CH^-CHJ-CHjCO°H » \- — CH^^^CH—CH—C^^R. OR„ fV2 δΚ8 xv 9-

XVI

AT 392 071 B

F HO/ nCH-CH=CH-CH^-CHjCH^CCX3R9

'z \N / »\ OR. -!H^1 δΗ8 1 χνπ /\ OR, Τ~ϊ~*2 “β 1 xvm /\

OH — CH——iCH—CH—|^/R2 ÖH 1 te-ü- ^CH=CH-CH^CHj-i:-OR9 m / \

OH I CHri:iiCH—CH— ÖH 1 -10-

XIX 1 2 2 9

0 ·—F

xx AT 392 071B ^-CHj-CHj-CH- a :-or.

/\ ÖH CH·1——CH—CH· ÖH 1 J- /\_

XXI /\ ·'

OH

CH===1CH—CH ÖH 1

^CH-CH^CHjCHj-J-OH 0

F ΧΧΠ

·—/\ ÖH «““CH—O* ÖH 1 wobei in den obigen Formeln und Rg die obige Bedeutung haben, Rg nieder Alkyl, X Halogen und Ry Tri(nieder-alkyl- und/oder aryl)silyl ist und die punktierte Bindung gesättigt sein kann.

Die Verbindung der Formel XI wird in einer Verbindung der Formel ΧΠ dadurch umgewandelt, daß man sie zunächst enolisiert und dann die enolisierte Form mit einem Tri(alkyl- und/oder aryl)halosilan behandelt. Jede übliche Enolisierungsmethode kann für die Enolisierung einer Verbindung der Formel XI verwendet werden. Vorzugsweise behandelt man die Verbindung der Formel XI mit einer nicht-wäßrigen Alkalimetallbase. Bevorzugte Basen für diesen Zweck sind Lithiumdiisopropylamid oder Natrium- oder Lithiumhexamethyldisilazan. Bei der Durchführung dieser Reaktion mit der nicht-wäßrigen Alkalimetallbase sind im allgemeinen Reaktionstemperaturen von -70 0 bis 30 °C bevorzugt Im allgemeinen wird die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgefuhrL Hierfür kommt jedes inerte organische Lösungsmittel in Betracht, das bei den vorgenannten Temperaturen flüssig ist, vorzugsweise Tetrahydrofuran. Das Enolat der Verbindung der Formel XI wird als Alkalimetallsalz in eine Verbindung der Formel ΧΠ durch Behandlung mit -11-

AT 392 071 B einem Tri(alkyl- und/oder aryl)halosilan, vorzugsweise Trimethylchlorsilan, übergeführt Im allgemeinen wird diese Reaktion bei den gleichen Temperaturen und im gleichen Lösungsmittel durchgeführt wie bei der Bildung des Enolats.

Die Verbindung der Formel XQ wird in eine Verbindung der Formel ΧΠΙ durch Behandlung mit einem Fluorierungsmittel umgewandelt Hierfür kommen konventionelle Fluorierungsmittel in Betracht Bevorzugt ist Xenondifluorid. Im allgemeinen wird die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff. Bei dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch und die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden. Obschon Raumtemperatur angewandt werden kann, arbeitet man vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, z. B. bei -10 ° bis +10 °C.

Bei der Umwandlung der Verbindung der Formel ΧΠ in eine Verbindung der Formel ΧΙΠ erhält man die Verbindung der Formel ΧΙΠ als Gemisch der folgenden Verbindung: Ϊ p und /\ ΧΠΙ-Α OR.

—CHOR 8

/

xm-B worin R j, R2 und Rg die obige Bedeutung haben.

Die Verbindung der Formel ΧΙΠ-A und ΧΠΙ-B können nach üblichen Methoden, wie Chromatographie, getrennt werden. Andererseits kann die Verbindung der Formel ΧΠΤ als Gemisch der Verbindung ΧΙΠ-A und ΧΙΠ-B in die nächste Reaktionsstufe eingesetzt werden und gewünschtenfalls kann man eine Trennung auf späteren Stufen des Reaktionsschemas vornehmen, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, in der das 7-Fluoratom die gewünschte Orientierung aufweist. Wenn man die Verbindungen der Formel ΧΠΙ in die Verbindung ΧΙΠ-A und ΧΙΠ-Β trennt, wird die Konfiguration des Fluorsubstituenten im Verlauf der übrigen Reaktionen die bei der Herstellung der Verbindung der Formel I durchlaufen werden, erhalten. Somit wird zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen der 7-Fluorsubstituent ß-Konfiguration aufweist, eine Verbindung der Formel ΧΠΙ-A eingesetzt, wobei bei den nachfolgenden Reaktionsstufen die Verbindungen der Formel XTV-XXII erhalten werden, in denen der 7-Fluorsubstituent ß-Konfiguration hat. -12-

AT 392 071 B

Falls Verbindungen der Formel I hergestellt werden können, in denen der Fluorsubstituent 7a-Konfiguration hat, geht man von Verbindungen der Formel ΧΠΙ-Β aus, wobei Verbindungen der Formel XIV-ΧΧΠ durchlaufen werden, in denen der 7-Fluor-Substituent α-Konfiguralion hat.

Andererseits kann eine Verbindung der Formel ΧΙΠ eingesetzt werden, ohne sie in die Isomeren aufzutrennen. Auf diese Weise werden Verbindungen der Formel I erhalten, in denen der 7-Fluorsubstituent wohl a- als auch ß-Konfiguration aufweist und in den Zwischenprodukten der Formel XIV-XXII hat dm- 7-Fluorsubstituent ebenfalls die in den Formeln gezeigte gleiche Konfiguration.

Die Verbindung der Formel ΧΙΠ wird in eine Verbindung der Formel XTV durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel umgewandelt. Hierfür kommen alle konventionellen Reduktionsmittel in Betracht, die ein Lacton selektiv zu einem Lactol reduzieren können. Bevorzugt sind Hydrid-Reduktionsmittel, inbesondere Aluminiumhydride wie Alkylaluminiumhydrid und Alkylborhydride. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Diisobutylaluminiumhydrid. Die Reaktion kann auch unter Verwendung von Di(verzweigtkettig-nieder-alkyl)boranen wie Bis(3-methyl-2-butyl)boran durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch und die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei verminderten Temperaturen durchgeführt werden. Im allgemeinen sind Reaktionstemperaturen von -80 °C bis Raumtemperatur bevorzugt. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden, bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethoxyäthan und Aether wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Dioxan.

Die Verbindungen der Formel XV erhält man aus Verbindungen der Formel XIV durch Umsetzung mit einem Phosphoniumsalz der Formel

XXV worin R^, R^', Rjs" Aryl oder Di(nieder-alkyl)amino und Y Halogen bedeuten, durch eine übliche Wittig-Reaktion. Alle für Wittig-Reaktionen üblichen Reaktionsbedingungen können hier verwendet werden. Im allgemeinen ist es jedoch bevorzugt eine kleine Menge eines polaren Lösungsmittels wie Hexamethylphosphoramid dem Reaktionsgemisch zuzusetzen.

Die Verbindung der Formel XV kann in eine Verbindung der Formel XVI durch Veresterung mit Diazomethan oder einem reaktionsfähigen Derivat eines niederen Alkanols, wie einem nieder Alkylhalid, umgewandelt werden. Hierfür kommen die üblichen Reaktionsbedingungen bei Veresterungsreaktionen, in Betracht.

Die Verbindung der Formel XVI wird in eine Verbindung der Formel XVII durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel umgewandelt. Bevorzugte Halogenierungsmittel sind N-Halosuccinimide und Halogene, insbesondere N-Jodsuccinimid und Jod. Im allgemeinen wird die Reaktion in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels wie Acetonitril und halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid oder Aethylenchlorid durchgeführt. Jedes konventionelle polare organische Lösungsmittel kann angewandt werden. Als Reaktionstemperaturen können Temperaturen von 0 0 bis 35 °C verwendet werden. Im allgemeinen ist es bevorzugt, die Reaktion bei Raumtemperatur durchzuführen.

Die Verbindung der Formel XVII kann durch Aetherspaltung in die Verbindung der Formel XVIII umgewandelt werden. Jede übliche Methode der Aetherspaltung kann für diese Reaktion eingesetzt werden.

In der nächsten Stufe wird die Verbindung der Formel XVm mit einem Dehydrohalogenierungsmittel behandelt, wobei ein Gemisch von Verbindungen der Formel XIX und XX erhalten wird. Bei dieser Reaktion kann jedes übliche Dehydrohalogenierungsmittel angewandt werden. Bevorzugt sind Diazabicycloalkene oder -alkane wie l,8-Diazäbicyclo[5.4.0]undec-7-en und l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan. Auch andere konventionelle organische Basen, die für Dehydrohalogenierungen verwändet werden, können eingesetzt werden. Die Reaktion führt zu einem Gemisch von Verbindungen der Formel XIX und XX. Das Gemisch kann durch übliche Trennungsmethoden wie Chromatographie getrennt werden.

Die Verbindungen der Formel XIX können in Verbindungen der Formel XXI und die Verbindungen der Formel XX in der Verbindungen der Formel ΧΧΠ durch Hydrolyse umgewandelt werden. Hierfür kommen die üblichen Esterhydrolysemethoden in Betracht. Bevorzugt ist die Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid. Bevorzugte Alkalimetallhydroxide bei diesen Reaktionen sind Natrium- und Kaliumhydroxid. Die Hydrolyse führt zu Verbindungen der Formel ΧΧΠ in Salzform. -13-

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Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen nieder Alkanoyl ist, werden die Verbindungen der Formeln XIX, XX, XXI und ΧΧΠ mit einer nieder-Alkancarbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie einem Halogenid oder Anhydrid, verestert. Jedes übliche Mittel zur Veresterung mit einer nieder-Alkancarbonsäure kann angewandt werden. Die bevorzugte nieder-Alkanoylgruppe ist Acetyl.

Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel I, in denen R Wasserstoff ist, in Form von pharmazeutisch anwendbaren Salzen mit Basen vorliegen. Bevorzugte Salze sind Alkalimetallsalze wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze, wobei die Natriumsalze besonders bevorzugt sind. Andere ebenfalls bevorzugte Salze sind Erdalkalimetallsalze wie Salze von Calcium und Magnesium und Salze von Aminen wie nieder Alkylaminen, z. B. Aethylamin und hydroxy-substituierten nieder Alkylaminen und Tris(hydroxymethyl)aminomethan. Ebenfalls bevorzugt sind Ammoniumsalze. Beispiele anderer Salze sind Salze mit Dibenzylamin, Monoalkylaminen oder Dialkylaminen und Salze mit Aminosäuren, z. B. Salze mit Arginin und Glycin.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. In den Beispielen war der verwendete Aether Diäthyläther. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 75,64 g Dimethylmethylphosphonat in 380 ml Tetrahydrofuran wurden unter Argonatmosphäre und Kühlung in einem Trockeneis/Acetonbad, 380 ml 1,6M n-Butyllithiumlösung in Hexan gegeben. Nach 1,5 Stunden Rühren bei -78 0 wurde im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 47,1 g Aethyl 1-methylcyclohexancarboxylat in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde 4,5 Stunden bei -78 0 gerührt, danach mit 100 ml 3N Schwefelsäure versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von weiteren 100 ml 3N Schwefelsäure wurde die wäßrige Phase mit dreimal 100 ml Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde destilliert und lieferte 53,64 g [2-(l-Methylcyclohexyl)-2-oxoäthyl]phosphonsäure-dimethylester als farblose Flüssigkeit, Sdp. 128-134°$3,5 Pa.

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 1,70 g Natriumhydrid (50 Gew.-% in Öl) in 30 ml Tetrahydrofuran wurde unter Kühlung in einem Eisbad eine Lösung von 8,76 g Dimethyl [2-(l-methylcyclohexyl)-2-oxoäthyl]phosphonat in 70 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 2 Stunden wurde eine Lösung von 8,38 g [3aR-[3aa,4a,5ß,6aa]]-5-(Benzoyloxy)hexahydro-4-formyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 150 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden gerührt, worauf 100 ml IN Salzsäure zur Beendigung der Reaktion zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde dreimal mit 100 ml Aether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 60 ml Kochsalz gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Aethanol kristallisiert, wobei 9,66 g [3aR-[3aa,4a(lE),5ß,6aa]]-5-(Benzoyloxy)hexyhydro -4-[3-(l-methycyclohexyl)-3-oxo-l-propenyl] -2H-cyclopenta[b]furan-2-on als weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 107-108° »halten werden.

Beispiel 3

Eine Lösung von 5,4 g [3aR-[3aot,4a(lE),5ß,6aa]]-5-(Benzoyloxy)hexahydro -4-[3-(l-methycyclohexyl)-3-oxo-l-propenyl] -2H-cyclopenta|b]fuian-2-on in 70 ml Methanol und 70 ml Tetrahydrofuran wurde unter Kühlen in einem Eisbad mit 0,56 g Natriumborhydrid in einem Anteil versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Eiskühlung gerührt und dann mit 50 ml IN Salzsäure zur Beendigung der Reaktion versetzt. Nach 30 Minuten bei 0° wurde der Hauptteil der organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand dreimal mit 100 ml Aethylacetat extrahiert Die vereinigten Extrakte wurden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie gereinigt, wobei 2,75 g [3aR-[3aa,4oc(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-(Benzoyloxy)hexahydro -4-[3-(l-methycyclohexyl)-l* propenyl] -2H-cyclopenta[b]füran-2-on als weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 83,5-85° erhalten wurde.

Weiterhin wurden 2,4 g des 5ß-Isomeren, d. h. [3aR-[3aa,4a(lE,3S*),5ß,6aa]]-5-(Benzoyloxy)hexahydro -4-[3-hydroxy-3-(l-methycyclohexyl)-l-propenyl] -2H-cyclopenta|b]furan-2-on erhalten.

Beispiel 4

Zu ein»: Lösung von 2,9 g [3aR-[3aa,4a(lE,3RS*),5ß,6aa]]-5-(Benzoyloxy)hexahydro -4-[3-hydroxy-3-(l-methycyclohexyl)-l-propenyl] -2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 100 ml Methanol wurden 2 g Natriumcarbonat gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Gemisch abfiltriert und das Filtrat mit 1 ml Eisessig versetzt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wurde das Rohprodukt durch Chromatographie an 200 g Silicagel mit Aethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 2,06 g [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-Hexahydro-5-hydroxy -4-[3-hydroxy-3-(l-methylcyclohexyl)-l-propenyl] -2H-cyclopenta[b]furan-2-on als weißen Feststoff vom Schmelzpunkt 139-140°. -14-

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Beispiel 5

Zu einer Lösung von 2,06 g [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-Hexahydro-5-hydroxy -4-[3-hydroxy-3-(l-methylcyclohexyl)-l-propenyl] -2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 56 ml Dimethylformamid wurden 2,8 g Imidazol und danach 4,9 g t-Butyldimethylsilylchlorid gegeben. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in 300 ml 0,5N Salzsäure gegossen und mit dreimal 250 ml Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden nacheinander mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 50 ml Kochsalzlösung und 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an 200 g Silicagel (Elutionsmittel; 21 Hexan, anschließend 8 Vol.-% Aethylacetat in Hexan). Man erhielt 3,58 g [3aR-[3aa,4aa(lE,3R*),5ß,6aa]-Hexahydro -5-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy] -4-[3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy] -3-(l-methylcyclohexyl)-l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on als weißen Feststoff vom Schmelzpunkt 136-137°.

BeisDiel.6.

Zu einer Lösung von 3,26 g [3aR-[3aa,4aa(lE,3R*),5ß,6aa]-Hexahydro -5-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethyl-silyljoxy] -4-[3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy] -3-(l-methylcyclohexyl)-l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]-furan-2-on in 40 ml Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre wurde unter Kühlung auf -78° eine Lösung von 2,00 g Lithiumhexamethyldisilazid in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 70 Minuten gerührt. Nach dem das Kühlbad sich auf -25° erwärmt hatte, wurden 3,0 ml Trimethylsilylchlorid zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das erhaltene Gemisch 1 Stunde gerührt. Lösungsmittel und überschüssige Reagenzien wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand 3 Stunden an der Vakuumpumpe getrocknet. Dann wurden 60 ml trockenes Methylenchlorid zugesetzt und der Rückstand wurde unter Argonatmosphäre auf -10° gekühlt. Dann wurde ein Gemisch von 1,53 g Kaliumbicarbonat und 2,31 g Xenondifluorid in einem Anteil zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und danach mit einer Lösung von 5 g Natriumthiosulfat in 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 100 ml der erwähnten Natriumthiosulfatlösung versetzt und dreimal mit Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an 550 g Silicagel mit Hexan/Aethylacetat (20:1) gereinigt. Man erhielt 1,71 g [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa] -4-[3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy] -3-(l-methylcyclohexyl)-l-propenyl] -4-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]'3-fluor-hexahydro -2H-cyclopenta[b]furan-2-on als weißen Feststoff vom Schmelzpunkt 102-104°.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 1,65 g [3S] [3a,3aa,4aa(lE,3R*),5ß,6aa]] -4-[3-[[(l,l-Dimethyläthyl)dimethylsilyl]-oxy] -3-(l-methylcyclohexyl)-l-propenyl] -5-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydio -2H-cyclo-penta[b]furan-2-on in 25 ml Toluol wurde unter Argonatmosphäre und bei -78° 4,1 ml einer 1,5M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol gegeben.

Nach 30 Minuten bei -78° wurden 60 ml IN Salzsäure zugesetzt und das Gemisch mit Aether und darauf mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organische Phasen wurden mit IN Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an 100 g Silicagel unter Elution mit Hexan/Aethylacetat gereinigt Man erhielt 1,278 g [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]] -4-[3-[[(l,l-Dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy] -3-(l-methylcyclohexyl)-l-propenyl]-5-[[l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro -2H-cyclopenta[b3furan-2-ol als farbloses Öl.

Beispiel 8

Zu einer Suspension von 2,7 g (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid in 20 ml Tetrahydrofuran wurden unter Argonatmosphäre 2,23 g Natriumhexamethyldisilazid gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden erwärmt (Badtemperatur 47°). Das Bad wurde dann entfernt und 657,6 mg [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]] -4-[3-[[(l,l-Dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy] -3-(1-methylcyclohexyl)-1 -propenyl] -5- [[(1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy] -3-fluorhexahydro -2H-cyclopenta[b]furan-2-ol in 16 ml Tetrahydrofuran zugesetzt Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht gerührt, darauf mit 60 ml eiskalter IN Salzsäure versetzt und mit Aether extrahiert Die Extrakte wurden mit IN Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde in 20 ml Aether gelöst, in einem Eisbad gekühlt und mit überschüssiger ätherischer Diazomethanlösung behandelt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Reagens wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand an 100 g Silicagel chromatographiert. Elution mit Hexan/Aethylacetat (8:1) lieferte 647 mg [IS-[la(lR*,2Z),2ß(lE,3R*),3a,5a]] -7-[2-[3-(l-Methylcyclohexyl) -3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl] -3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy] -5-hydroxy-cyclopentyl]-7-fluor-5-heptensäure-methylester als hellgelbes Öl. -15-

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Beispiel 9

Zu einer Lösung von 412,3 mg [lS-[la(lR*,2Z),2ß(lE,3R*),3a,5a]] -7-[2-[3-(l-Methylcyclohexyl)- 3- [[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl] -3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy] -5-hydroxycyclo-pentyl]-7-fluor-5-heptensäure-methylester in 12 ml Acetonitril wurden 0,75 g N-Jodsuccinimid gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 200 ml Äther versetzt. Die Lösung wurde mit einer durch Auflösen von 3 g Natriumbisulfit in 60 ml Wasser hergestellten Lösung gewaschen, danach einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen unter vermindertem Druck wurde das Rohprodukt an 100 g Silicagel chromatographiert. Elution mit Hexan/Äthylacetat (24:1) liefert 242,5 mg of [2R-[2ß(R*),3ß,3aß,4ß(lE,3R*),5a,6aß]]-3-Fluorhexahydro -5-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy] -4-[3-[[(1,1 -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy] -3-(l-methylcyclohexyl)-1 -propenyl]-δ-jod -2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylester als farbloses Ol.

Weiter wurden eluiert 52,7 mg [2S-[2a(S*),3ß,3aß,4ß(lE,3R*),5a,6aß]] -3-Fluorhexahydro-5-[[(l,l -dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[3 -[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy] -3-(l-methylcyclohexyl)-l-propenyl]-8-jod -2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-methylester, ebenfalls ein farbloses Öl.

Beispiel 10 997,3 mg des in Beispiel 9 erhaltenen Rohprodukts wurden in 12 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde mit 8 ml H20 und 16 ml Eisessig versetzt und 7 Tage auf 60° erwärmt. Danach wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, das Gemisch mit 360 ml Aethylacetat verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an 50 g Silicagel mit Aethylacetat als Elutionsmittel gereinigt und lieferte 301 mg [3S-[3a3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(l-methylcyclohexyl)-l-propenyl]-6-jod-2H-cyclopenta[b]furan -2-pentansäure-methyl esterals farbloses Öl.

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 194,3 mg [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-3-Fluorhexahydro -5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(l-methylcyclohexyl) -1 -propenyl]-5-jod-2H-cyclopenta[b]furan -2-pentansäure-methylester in 5 ml Toluol wurden 0,4 ml l,8-Diazabicyclo[5.4.0]dec-7-en gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 64 Stunden auf 90° erwärmt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und der Hauptteil des Lösungsmittels wurde abgedampft. Der Rückstand wurde an 20 g Silicagel chromatographiert (Elutionsmittel: Aethylacetat/Toluol 3:1 mit 0,5 Volumenprozent Triäthylamin). Man erhielt 79,5 mg [3S-[(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]] -5-[3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy -3-(l-methylcyclohexyl)-l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan -2-yliden]pentansäure-methylester als farbloses 01.

[a]25D = + 98° (C = 0,27, CHC13).

Weitere Elution liefert 25,4 mg [2S-[2a(4E),3<x,3aa,4a(lE3R*),5ß,6aa]] -5-[3-Fhiorhexahydro-5-hydroxy- 4- [3-hydroxy -3-(l-methylcyclohexyl)-l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan -2-yl]-4-pentensäure-methylester, ebenfalls ein farbloses Öl.

[a]25D = + 67° (C = 0,89, CHCI3)

Beispiel 12

Zu einer Lösung von 50,8 mg [3S-[(Z),3a3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-[3-Fluorhexahydro -5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(l-methylcyclohexyl)-l-propenyl] -2H-cyclopenta[b]-furan-2-yliden]pentansäure-methylesterin 1 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Methanol wurden 0,621 ml 03N Natronlauge gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 47 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand 2 Stunden an einer Vakuumpumpe getrocknet. Der Rückstand wurde in 3 ml Aethylacetat und 40 Tropfen Methanol gelöst. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat mit 10 ml Hexan versetzt. Nach Stehen über Nacht in einem Kühlschrank wurde der Überstand entfernt und mit soviel Aethyläther versetzt, daß das Natriumsalz ausfiel. Danach wurde der Niederschlag mit 10 ml destilliertem Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit Trockeneis gekühlt und die feste Masse gefriergetrocknet, wobei 31,4 mg [3S-(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa] -5-[3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy -3-(l-methylcyclohexyl)-l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan -2-yliden]pentansäure-Natriumsalz als hygroskopischer Feststoff erhalten wurden. NMR: 8 0,79 (CH3); 1,86 (-CH2COONa); 3,4 (> CHOH); 3,74 (CHOH, Ring); 4,75 (> CHO und =CH-CH2); 4,99 (> CHF); 5,52 (-CH=CH-) -16-

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Beispiel

Zu einer Lösung von 17,6 ml Diisopropylamin in 100 ml Tetrahydrofuran wurden unter Argonatmosphäre und Kühlen auf -78° 75 ml 1,6M n-Butyllithiumlösung in Hexan gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 25 Minuten bei -78° gerührt und danach im Verlauf von 70 Minuten mit einer Lösung von 14,2 g 5 Aethylcyclopentancarboxylat in 80 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei -78° wurde die Lösung in eine Lösung von Perchlorylfluorid in Tetrahydrofuran (hergestellt durch Einleiten von Perchlorylfluorid unter Argon in 200 ml Tetrahydrofuran bei -78° während 22 Minuten) gegeben. Das Einleiten von Perchlorylfluorid wurde während der Zugabe der Esterenolatlösung und noch 11 Minuten nach Beendigung des Zusatzes fortgesetzt Überschüssiges Perchlorylfluorid wurde dann ans der Lösung durch Einleiten von Argon 10 während 30 Minuten entfernt Danach wurden 100 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugesetzt und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase mit Aether extrahiert Der Hauptteil der Lösungsmittel aus der organischen Phase wurden äbgedampft und der Rückstand in 200 ml Aether gelöst Die ätherische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft Ein zweiter Reaktionsansatz wurde unter Einsatz von 17,76 g Aethylcyclopentancarboxylat hergestellt Die 15 Rohprodukte der beiden Ansätze wurden vereinigt und unter vermindertem Druck destilliert Man erhielt 27,52 g Aethyl 1-fluorcyclopentancarboxylat als farblose Flüssigkeit, Sdp. 108-1107226 mbar.

Beispiel 14

In Analogie zu Beispiel 1 wurde aus l-Fluorcyclopentancarbonsäure-äthylester der [2-(l-Fluorcyclopentyl)-2-20 oxoäthyljphosphonsäure-dimethylester, Sdp. 115-118716 Pa erhalten.

Beispiel 15

In Analogie zu Beispiel 2 wurde [2-(l-Fluorcyclopentyl)-2-oxoäthyl)phosphonsäure-dimethylester mit [3aR-[3aa,4aa,5ß,6aa]]-5-(Benzyloxy)hexahydro -4-formyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on kondensiert, wobei [3aR-25 [3acc,4a(lE),5ß,6aa]]-5-(Benzoyloxy) -4-[3-(l-fluorcyclopentyl)-3-oxo-l-propenyl]hexahydro -2H-cyclopenta[b]furan-2-on, Smp. 145-146° erhalten wurde.

Beispiel 16

In Analogie zu Beispiel 3 wurde [3aR-[3aa,4a,(lE),5ß,6aa]-5-(Benzoyloxy) -4-[3-(l-fluorcyclopentyl)-3-oxo-30 l-propenyl]hexahydro -2H-cyclopenta[b]furan-2-on zu einem Gemisch der allylischen Alkohole reduziert, die durch Silicagelchromatographie getrennt wurden. Man erhielt [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-(Benzoyloxy) -4-[3-(l-fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]hexahydro -2H-cyclopenta(b]furan-2-on vom Schmelzpunkt 73-74°.

Weitere Elution lieferte das 15ß-Isomer, [3aR-[3aa,4a(lE,3S*),5ß,6aoc]]-5-(Benzoyloxy) -4-[3-(l-35 fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]hexahydro -2H-cyclppenta[b]furan-2-on, Smp. 70-72°.

Beispiel 17

In Analogie zu Beispiel 4 wurde [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-(Benzoyloxy) -4-[3-(l-fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]hexahydro -2H-cyclopenta[b]furan-2-on in [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-40 Fluorcyclopentyl) -3-hydroxy-l-propenyl]hexahydro-5-hydroxy -2H-cyclopenta[b]furan-2-on, Smp. 126-127° überführt

Beispiel 18

In Analogie zu Beispiel 5 wurde [3aR-[3aa,4a,(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Ftaorcyclopentyl) -3-hydroxy-l-45 propenyl]hexahydro-5-hydroxy -2H-cyclopenta[b]furan-2-on in [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclopentyl) -3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl] -5-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl-oxyhexahydro -2H-cyclopenta[b] furan-2-on umgewandelt

Beispiel 19 50 In Analogie zu Beispiel 6 wurde [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclopentyl) -3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl] -5-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-hexahydro -2H-cyclo-penta[b]furan-2-on fluoriert und [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclopentyl)-3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl] -5-[[(l,l-dimethylkthyl)silyl]oxy]-3-fluorhexahydro-2H-cyclopenta-[b]furan-2-on erhalten. 55

Beispiel 20

In Analogie zu Beispiel 7 wurde [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclopentyl)-3-[[(l,l-dimethyföthyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-5-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on zu dem öligen [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclopentyl)-3-[[(l,l-60 dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-5-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol reduziert -17-

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Beispiel 21

In Analogie zu Beispiel 8 wurde [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclopentyl) dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl] -5-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-3-fluorhexahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol mit dem aus (4-Cartoxybutyl)triphenylphosphoniumbromid erhaltenen Wittig-Reagens 5 kondensiert und lieferte [lS-[la(lR*,2Z),2ß(lE,3R*),3a,5a]]-7-[2-[3-(l-Fluorcyclopentyl)-3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy] -l-propenyl]-3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-5-hydroxycyclopentyl] -7-fluor-5-heptensäure. Dieses Material wurde nicht gereinigt, sondern direkt mit ätherischem Diazomethan umgesetzt, wobei öliger [lS-l<x(lR*,2Z),2ß(lE,3R*),3cc,5a]]-7-[2-[3-(l-Fluorcyclopentyl)-3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsily]]oxy] -5-hydroxycyclopentyl)- 10 7-fluor-5-heptensäure-methylester «halten winde.

Beispiel 22

Ei Analogie zu Beispiel 9 wurde [lS-[la(lR*,2Z),2ß(lE,3R*),3a,5a]]-7-[2-[3-(l-Fluorcyclopentyl)-3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy] -l-propenyl]-3-]]-(l,l-dimethytöthyl)dimethylsilyl]oxy] -5-hydroxycyclopentyl]-15 7-fluor-5-heptensäure-methylester in den [3S-[3a,3aa,4a(lE3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclopentyl) -3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl]-5-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsflyl]oxy] -3-fluoihexdiydro-6-jod-2H-cyclopenta[b]furan -2-pentansäure-methylester umgewandelt.

Beispiel 23

20 In Analogie zu Beispiel 10 wurde [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclopentyl) -3-[[(l,l-dimethyläthyl)dimethylsilyl]oxy]-l-propenyl] -5-[[(l,l-dimethyläÜiyl)dimethylsilyl]oxy] -3-fluorhexahydro-8-jod-2H-cyclopenta[b]furan -2-pentansäure-methylester in den [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro -5-hydroxy-ö-jod-2H-cyclopenta[b]furan -2-pentansäure-methylester, ein viskoses Öl, umgewandelL 25

Beispiel 24

In Analogie zu Beispiel 11 wurde [3S-[3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-4-[3-(l-Fluorcyclopentyl) -3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-8-jod -2H-cyclopenta[b]furan-2-pentansäure-metbylester in ein Isomerengemisch umgewandelt, aus dem nach Trennung durch Silicagelchromatographie 30 [3S-[(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-[4-[3-(l-Fluorcyclopentyl)-3-hydn)xy-l-propenyl]-3-fluQrhexahydK)-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-yliden]pentansäure-methylester NMR: 6 2,34 (-CH2CO-); 3,68 (OCH3); 3,88 (> CHOH Ring); 4,13 (> CHOH); 4,73 (= CH-CH2-); 4,85 (> CHO); 4,90 (CHF); 5,70 (-CH=CH-) 35 und [2S-[2a(4E),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-[4-[3-(l-Fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydioxycyclo-penta[b]fiiran-2-yl-4-pentensäuremethylester

O

_ II 40 NMR: δ 2,44 (^CCH2CH2COMe); 3,68 (OCH3); 3,76 (> CHOH Ring); 4,15 (> CHOH); 4,46 (> CHO); 4,63 (> CHF); 4,74 (> CHO-Ring-bindung); 5,64 und 5,89 (trans- -CH=CH-); 5,71 (cis- -CH=CH-) erhalten wurden. 45 Beispiel 25

In Analogie zu Beispiel 12 wurde [3S-[(Z),3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-[4-[3-(l-FIuorcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl] -3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan -2-yüden]pentensäure-methylester hydrolysiert zu [3S-[(Z)3a,3aa,4a(lE,3R*),5ß,6aa]]-5-[4-[3-(l-Fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro -5-hydroxy-2H-cyclopenta[b] furan -2-yliden]pentansäure-Natriumsalz. 50 NMR: δ 2,38 (= CH-C%-); 3,73 (> CHOH Ring); 4,03 (> CHOH); 4,7 (= CH-CHr), 4,74 (> CHO-); 4,96 (> CHF); 5,54 und 5,68 (trans- CH=CH-)

Beispiel 26 55 Eine Cr&me kann die folgende Zusammensetzung haben: -18- 60

Claims

AT 392 071B Variationsbereich Inhaltsstoffe Wirkstoff der Formel I 0.525 - Glycerylmonostearat 100.00 80-120 Polysorbat 60 20.00 15-25 Cetylalkohol 50.00 40-60 Petrolatum 70.00 50-90 Methyl Paraben 1.50 1.25-1.75 Propyl Paraben 0.50 0.4-0.6 Propylenglykol 200.00 150-250 Wasser 574.055 525-625 Total 1016.58 g Peispigi 27 Eine Kapsel kann wie folgt hergestellt werden: Inhaltsstoffe mg/Kapsel 1. Wirkstoff der Formel I 0.01 0.5 5.0 25.0 2. Lactose-Hydrat 168.99 168.5 159.0 123.0 3. Maisstärke 20.0 20.0 25.0 35.0 4. Talk 10.0 10.0 10.0 15.0 5. Mg-stearat 1.0 1.0 1.0 2.0 200.0 200.0 200.0 200.0 1,2 und 3 werden 30 Minuten gemischt, danach werden 4 und 5 zugemischt und die Mischung in Kapseln abgefüllt. PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel O / F :h24 —OR ,(I)

i -19- AT 392 071B worin Z =CH-CH2- oder -CH =CH-, R Wasserstoff oder nieder Alkyl, Wasserstoff oder nieder Alkanoyl, Rj nieder Alkyl oder Fluor und R2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, einen Cycloalkylring mit 3 bis 7 C-Atomen darstellt, und wobei die punktierte Bindung gesättigt sein kann, Salze davon und optische Antipoden, Racemate und Diastereomere davon.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen Z =CH-CH2- ist
3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, in denen die punktierte Bindung nicht gesättigt ist.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 3, in denen R2 ein sechsgliedriger Cycloalkylring ist. 5.5-[3-Fhioriiexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(l-methylcyclohexyl)-l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ylidenjpentansäure, 5-[3-Huorhexahydro-5-acetoxy-4-[3-ac»tDxy-3-(l-methylcyclohexyl)-l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2- yliden]pentansäure-methylester, 5-[4-[3-(l-Huorcyclohexyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydio-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]fuian-2- ylidenjpentansäure-methylester, [5-[3-(l-Huorcyclohexyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluarhexahydio-5-hydroxy-2H-cyclopenta[bjfuran-2-ylidenjpentansäure und 5-[4-[3-(l-Fluorcyclohexyl)-3-acetoxy-l-propenyl]-3-fluoihexahydio-5-acetoxy-2H-cyclopenta[b]furan-2- ylidenjpentansäure-methylester.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 3, in denen R2 ein fünfgliedriger Cycloalkylring ist. 7.5-[4-[3-(l-Methylcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenylj-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-ylidenjpentansäure-methylester, 5-[4-[3-(l-Methylcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2- ylidenjpentansäure, 5-[4-[3-(l-Methylcyclopentyl)-3-acetoxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-acetoxy-2H-cyclopenta[b]furan-2- ylidenjpentansäure-methylester, 5-[4-[3-(l-Huorcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2- ylidenjpentansäure, 5-[4-[3-(l-Huorcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxy-2H-cyclopenta[b]furan-2-ylidenjpentansäure-methylester und 5-[4-[3-(l-Fluorcyclopentyl)-3-acetoxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-acetoxy-2H-cyclopenta[b]furan-2- ylidenjpentansäure-methylester.
8. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen Z -CH=CH- ist.
9. Verbindungen gemäß Anspruch 8, in denen die punktierte Bindung nicht gesättigt ist.
10. Verbindungen gemäß Anspruch 9, in denen R2 ein fünfgliedriger Cycloalkylring ist. 11.5-[4-[3-(l-Fluorcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluoriiexahydro-5-hydroxycyclopenta[b]furan-2-yl]-4-pentensäure-methylester, und -20- AT 392 071 B 5-[4-[3-(l-Methylcyclopentyl)-3-hydroxy-l-propenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxycyclopenta[b]furan-2-yl]-4- pentensäure-methylester.
12. Verbindungen gemäß Anspruch 9, in denen R2 ein sechsgliedriger Cycloalkylring ist. 13.5-[4-[3-(l-Huorcyclohexyl)-3-hydroxy-l-prüpenyl]-3-fluorhexahydro-5-hydroxycyclopenta[b)furan-2yl]-4- pentensäure-methylester, und 5-[3-Fluorhexahydro-5-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(l-methylcyclohexyl)-l-propenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-yl]-4-pentensäure-methyl ester.

,(xvn) worin R9 nieder-Alkyl; Rg Wasserstoff oder tri(nieder-Alkyl oder -aryl)silyl; Rj Fluor oder nieder-Alkyl; R2 zusammen mit dem C-Atom, an das es gebunden ist, einen Cycloalkylring mit 3 bis 7 C-Atomen bildet und X Halogen ist; und wobei die punktierte Bindung gesättigt sein kann, optische Antipoden, Racemate und Diastereomere davon.
15. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung von Heilmitteln.
16. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung topischer Präparate zur Behandlung peripherer Gefäßerkrankungen.
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

k -21- AT 392 071B worin Rj und Rj dasselbe wie in Anspruch 1 bedeuten; Rg nieder-Alkyl und X Halogen ist, durch Umsetzung mit einem Dehydrohalogenierungsmittel in ein Gemisch von Verbindungen der Formel I überführt, in denen R nieder-Alkyl und Rg Wasserstoff ist und Z =CH-CH2- und -CH=CH - ist, gewünschtenfalls die Verbindungen der Formel I, worin Z =CH-CH2- ist, von den Isomeren, in denen Z -CH=CH - ist, trennt; 5 gewünschtenfalls eine solche Verbindung zur entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert, gewünschtenfalls eine Carbonsäure der Formel I in ein Salz überführt; und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, in der Rg Wasserstoff ist, mit einer niederen Alkancarbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat verestert
18. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1, und einen pharmazeutischen 10 Trägerstoff. -22-