AT382875B - Verfahren zur herstellung neuer cephalosporanderivate - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer cephalosporanderivateInfo
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Description
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporanderivate der Formel
EMI1.1
worin R für eine niedere Alkylgruppe und Rl für Wasserstoff oder die Methoxygruppe stehen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel (I), indem man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin Rund Rl obige Bedeutungen besitzen und R2 für die Methyl- oder Aminogruppe steht, mit einem Jodierungsmittel umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann nach bekannten Jodierungsreaktionen durchgeführt werden, beispielsweise mi einem Trialkyljodsilan.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) kann beispielsweise so vorgenommen werden, dass eine Verbindung der Formel (II) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel gelöst wird, vorzugsweise in Dichlormethan, 1, 1 bis 1, 5 Äquivalente Trialkyljodsilan, z. B. Trimethyljodsilan, zugegeben werden und die Reaktion bei Temperaturen von - 20 bis +50 C, vorzugsweise bei 0 bis 45 C, insbesondere jedoch zwischen 15 und 30 C, durchgeführt wird. Es ist überraschend, dass eine Verbindung der Struktur von 3-Jodmethyl-N, 0-bistrialkyl- silyl-7-aminocephalosporansäure stabil ist und in reiner Form isoliert werden kann.
Bei einigen ähnlichen Strukturen, die in der Literatur beschrieben werden, erfolgt exzessive Selbstalkylierung im Stickstoff, und die Verbindungen können nicht in reiner Form erhalten werden (DE-OS 3212900). Die Tatsache, dass die erfindungsgemäss hergestellten N, 0-Bis-trialkylsilyl-3-jodmethyl-7-aminocepha- losporansäuren in Lösung und in fester Form stabil sind, kann der sterischen Hinderung der Trialkylsilylgruppe am Stickstoff zugeschrieben werden. Es ist deshalb essentiell, reine Bissilylverbindungen vorliegen zu haben, da das Vorliegen von Monosilylverbindungen zu exzessiver Zersetzung und Polymerisation führt.
Bistrimethylsilyl-3-jodmethyl-7-aminocephem (3)-4-carbonsäuren können durch Entfernen des überschüssigen Lösungsmittels und Trialkyljodsilans im Vakuum in reiner Form isoliert und mittels des NMR-Spektrums charakterisiert werden.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel (II) können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel
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EMI2.1
worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, silyliert.
Dieses Verfahren kann beispielweise folgendermassen ausgeführt werden :
Eine 7-Aminocephem (3)-4-carbonsäure der Formel (III), vorzugsweise 7-ACA, wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel suspendiert und in Gegenwart eines Überschus- ses an Silylierungsmittel rückflusserhitzt. Als Lösungsmittel für diese Silylierungsreaktion kommen halogenierte Kohlenwasserstoffe in Frage, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, 1, 2-Dichlor- äthan, 1, 1, 2-Trichloräthan und Tetrachloräthylen, organische Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril,
Nitroalkane, wie Nitromethan, oder Sulfone, wie Sulfolan.
Die Silylierungsreaktion kann entweder bei hochsiedenden Lösungsmitteln durch exzessives Erhitzen auf die entsprechenden Temperaturen oder bei niedriger siedenden Lösungsmitteln durch eine spezielle Katalyse einer organischen Sauer- stoffsäure, z. B. Quadratsäure, Trifluoressigsäure und deren Gemische, durchgeführt werden. Als
Silylierungsmittel bei dieser Reaktion können Hexamethyldisilazan allein oder im Gemisch mit Tri- methylchlorsilan, Bistrimethylsilylharnstoff, N-Trimethylsilyldialkylamine oder monosilylierte Acetami- de bzw. Gemische dieser Reagenzien, verwendet werden. Zur Charakterisierung der silylierten Ver- bindungen wird üblicherweise das überschüssige Silylierungsmittel im Vakuum abgezogen, der kri- stalline Rückstand in einem deuterierten Lösungsmittel gelöst und NMR-spektroskopisch charakteri- siert.
Es ist essentiell, dass die Bissilylierung zu 100% verläuft, da geringe Mengen an Monosilyl- derivat die weitere Umsetzung erheblich stören.
Die Cephalosporanderivate der Formel (I) können leicht in 3-substituierte 7-Aminocephem (3) - - 4-carbonsäuren überführt werden. 3-substituierte 7-Aminocephem (3)-4-carbonsäuren sind wertvolle
Zwischenverbindungen zur Herstellung von Cephalosporan-Wirkstoffen. Diese Verbindungen können in 3-Stellung entweder durch einen Mercapto-Heterocyclus substituiert sein, oder sie können als quartäre Ammoniumsalze vorliegen, wobei in diesem Fall die Carbonsäuren als Betaine vorliegen.
In Spezialfällen können derartige Zwischenverbindungen auch in 3-Stellung an einem Stickstoff alkylierte Heterocyclen tragen, wobei in diesem Fall keine Betainform vorliegt.
Der Stand der Technik zur Herstellung von derartigen Verbindungen weist im wesentlichen drei Verfahren auf, die jedoch alle mit gewissen Nachteilen behaftet sind. So beschreibt die DE-OS 2804896 die Umsetzung von 7-Aminocephem (3) -4-carbonsäuren mit Lewis-Säuren bzw. mit Protonensäuren im Überschuss, wobei vorzugsweise Bortrifluorid verwendet wird. Es ist bekannt, dass derartige Reagenzien äusserst toxisch sind, Umweltprobleme verursachen und ausserdem ss-Lactame unter stark sauren Bedingungen im protischen Medium instabil sind.
Ein zweites Verfahren beschreibt die Austauschreaktion in 3-Stellung in wässerigen Puffersystemen (US-PS Nr. 3, 516, 997). Dieses Verfahren gibt geringe Ausbeuten, da unter den verwendeten Bedingungen (7-ACA + heterocyclisches Thiol) Cephalosporine in Pufferlösungen zwischen PH 5 und 9 zu einem erheblichen Teil zersetzt und daher die Titelverbindungen in ungenügender Reinheit erhalten werden.
Ein drittes Verfahren beschreibt die Acylgruppen-Abspaltung der Seitenkette in 7-Position bei einem Cephalosporin, das schon den richtigen Substituenten in 3-Stellung trägt (z. B. US-PS Nr. 4, 369, 313). Zur Herstellung der in diesem Patent verwendeten Ausgangsmaterialien muss jedoch 7-ACA zunächst in 7-Stellung acyliert, dann der Austausch in 3-Stellung vorgenommen und zum Schluss die Seitenkette in Position 7 abgespalten werden. Gesamthaft gesehen ist diese Reaktionsfolge von der Ausbeute ab 7-ACA als unwirtschaftlich zu betrachten.
Alle diese Verfahren werden von dem unter Verwendung der Verbindungen der Formel (I) durchgeführten Verfahren bei weitem übertroffen. Dieses Verfahren geht von kommerziell leicht erhältlichen Verbindungen der Formel (III) aus und führt dieses Ausgangsmaterial durch eine
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
verwendet werden, worin Rl obige Bedeutung besitzt, R4 für Wasserstoff, Alkali oder eine negative Ladung steht und R3 a) eine aromatische Stickstoffbase der Formel
EMI3.3
wobei Het Pyridin, Chinolin, Pyrimidin oder Thiazol bedeutet und die Heterocyclen gegebenenfalls durch Carboxy, Carbamido, einen Sulfonsäurerest oder den in der ss-Lactamchemie üblichen Substituenten substituiert sein können, oder beide R 5 einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Ring bilden,
oder
<Desc/Clms Page number 4>
b) eine aliphatische oder cycloaliphatische Stickstoffbase der Formel
EMI4.1
wobei die Substituenten Rg, Ry und Rg gleich oder verschieden sein können und jeweils eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe bedeuten oder R6 mit R7 und dem Stickstoffatom einen durch R g alkylsubstituierten fünf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen gesättigten oder ungesättigten Ring bedeuten, wobei R zusätzlich eine 1, 3- oder 1, 4-Al-
EMI4.2
EMI4.3
in dem Het einen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus bedeutet und Rg und R10 für
Alkyl, Halogen oder Alkenyl stehen, wobei ein Alkylrest wieder durch Sulfonsäuregrup- pen, Acylamino,
Dialkylamino, Oxo oder Hydroxy substituiert sein kann, oder d) einen Rest der Formel
EMI4.4
wobei Het Tetrazol, Triazol, Imidazol, Pyrrolidin oder Pyrazol, die durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein können, bedeutet, wobei eine Verbindung der Formel (I) mit einer Verbindung der Formeln
EMI4.5
umgesetzt und anschliessend die Silylgruppen abgespalten werden.
Ein besonderer Vorteil bei der Verwendung der Verbindungen der Formel (I) besteht darin, dass das gesamte Verfahren, ausgehend von den Verbindungen der Formel (III), über die Verbindungen der Formeln (II) und (I) zu den 3-substituierten 7-Aminocephem (3)-4-carbonsäuren ohne Isolierung der Zwischenprodukte als Eintopfreaktion durchgeführt werden kann.
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Ein weiterer besonderer Vorteil dieses Verfahrens ist es, dass einige nach a) umgesetzte 7-Ami- noceph (3) -4-carbonsäurederivate schwer lösliche Hydrojodide bilden, die aus Wasser in sehr reiner Form anfallen und kristallin isoliert werden können. Ein bevorzugtes Beispiel hiefür ist (6R, 7R)-7- - Amino-3- (1-pyridiniummethyl)-cephem (3)-4-carboxylat. Hydrojodid.
Im nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung erläutern soll, ohne jedoch ihren Umfang einzuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel : 7-Trimethylsilylamino-3-jodmethylcephem (3)-4-carbonsäuretrimethylsilylester :
Die N. O-bissilylierte 7-ACA beispielsweise hergestellt wie unter A) oder B) beschrieben wird in 125 ml trockenem Dichlormethan gelöst, die Lösung auf 0'gekühlt und 1, 87 ml 3-Trimethyljodsilan zugetropft. Man lässt die Lösung auf Raumtemperatur kommen und rührt 2 h nach. Nach
EMI5.1
EMI5.2
EMI5.3
retrimethylsilylester kann folgendermassen erhalten werden :
A) Zu einer siedenden Suspension von 2, 5 g 7-Aminocephalosporansäure und 7, 65 ml Hexame- thyldisilazan in 100 ml trockenem Chloroform gibt man 45 mg Quadratsäure und kocht das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre über Nacht unter Rückfluss.
Die klare Lösung wird dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei der 7-Trimethylsilylamino- cephalosporansäuretrimethylsilylester in fester Form erhalten wird. Durch die extreme
Hydrolysierbarkeit kann keine Schmelzpunktbestimmung durchgeführt werden, die Charak- terisierung erfolgt NMR-spektroskopisch.
EMI5.4
4H, CH20Ac, Cg-H, C -H).
B) Zu einer Suspension von 2, 5 g 7-ACA in 100 ml trockenem Chloroform gibt man 45 mg
Quadratsäure, 7, 8 ml Hexamethyldisilazan und 1, 75 ml Trimethylchlorsilan und kocht das Gemisch 24 h unter Rückfluss. Die klare Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei der 7-Trimethylsilylamino-3-acetoxycephem (3)-4-carbonsäuretrimethyl- ester in fester Form erhalten wird.
Das 1HNMR-Spektrum ist mit den unter A) angeführten Daten identisch.
Aus dem 7-Trimethylsilylamino-3-jodmethylcephem(3)-4-carbonsäuretrimethylsilylester können beispielsweise folgende 3-substituierte Derivate hergestellt werden :
EMI5.5
silylester in Dichlormethan gibt man unter Eiskühlung 1, 47 ml Pyridin und rührt die Lösung anschliessend 2 h bei Raumtemperatur. Durch Zugabe von 1, 7 ml Methanol zur Lösung fällt man die rohe 7-Amino-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carbonsäure als Hydrojodid aus. Digerieren des Feststoffes in Wasser liefert die reine Titelverbindung.
Fp. 145 (Zers.).
Ausbeute : 3, 54 g (86% d. Th.).
EMI5.6
K2C03) : 3, 38C7 -H) ; 5, 10 (d, J = 5, 8 Hz, 1H, C6 -H) ; 5, 43 (AB, J = 17
EMI5.7
bis 8, 63 (m, 1H, Pyridin-C4 -H) ; 8, 93 (d, J = 6, 3 Hz, 2H, Pyridin-2H's).
EMI5.8
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EMI6.1
dung wieder ausfällt.
Zersetzungspunkt : 1900. Ausbeute : 2, 13 g (74% d. Th.).
EMI6.2
methan gibt man unter Eiskühlung 1 g 1-Azabicyclo [2. 2. 2] oct-2-en und rührt dann 2 h bei Raumtemperatur nach. Man fällt das Rohprodukt durch Zugabe von 2 ml gesättigter ätherischer HCl. Das Rohprodukt wird in verdünnter wässeriger HCI gelöst und mit Isopropanol ausgefällt. Man erhält ein farbloses Pulver.
Zersetzung ab 1400.
Ausbeute : 1, 23 g (38% d. Th.).
HNMR (D20) : 1, 70 - 2, 50 (m, 4H) ; 3, 0-5, 2 (m) ; 3, 76 und 4, 10 (AB, J = 19 Hz,
EMI6.3
in 120 ml Dichlormethan gibt man bei -600 langsam 4, 15 ml N-Methylpyrrolidin und rührt 90 min bei dieser Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 100 ml Äthanol, der mit etwas HCl-Gas versetzt ist, gegossen. Anschliessend stellt man den PH der Suspension auf 2, 5. Nach Stehen über Nacht wird der Festkörper isoliert. Er wird in 20 ml Wasser suspendiert und der PH wird mit konzentrierter HCI auf 0 gestellt. Man gibt dann 5 g Aktivkohle zu, rührt 5 min und filtriert vom Ungelösten und der Aktivkohle ab. Der
EMI6.4
Lösung werden langsam 200 ml Aceton zugegeben. Nach zweistündigem Stehen im Kühlschrank wird der Niederschlag über eine Nutsche isoliert und mit Aceton und Äther gewaschen.
Nach Trocknen im Trockenschrank erhält man ein farbloses Pulver.
Zersetzungspunkt : 1150.
Ausbeute : 5, 6 g (42% d. Th.).
HNMR (CFgCOD + D20) : 5, 48 (lH, d, J = 5, 2 Hz, C 7 -H) ; 5, 31 (lH, d, J = = 5, 2 Hz, C6 -H) ; 4, 73 (2H, AB, J = 13 Hz ; CH2-N-) ; 4, 1 bis 3, 47 (6H, m, C 2 -H und N-Methyl-pyrrolidin-H) ; 3, 15 (3H, s, CH3-N-) ; 2, 37 (4H, b, N-Methyl-pyrrolidin-H).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporanderivate der Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 worin R für eine niedere Alkylgruppe und R. für Wasserstoff oder die Methoxygruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI7.2 worin Rund R1 obige Bedeutung besitzen und R2 für die Methyl- oder Aminogruppe steht, mit einem Jodierungsmittel umsetzt.
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