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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen 5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsulfinyl- benzyliden)-3-indenyl-essigsäure der Formel
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Diese neue Verbindung weist entzündungshemmende und fiebersenkende sowie analgetisch Aktivität auf und ist zur Behandlung solcher Krankheiten geeignet, welche Symptome wie z. B. Schmerzen, Fieber oder
Entzündungsprozesse zeigen. Bei der Behandlung derartiger Krankheiten kann die neue 5-Fluor-2-methyl- -1- (4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure topisch, oral, rektal oder parenteral in Dosierungen von etwa 0, 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, insbesondere von etwa 1 bis etwa 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verabreicht werden.
Dieneue5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsuIfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen in die eis-bzw. transisomere Form umgewandelt werden. Das eis-Isomere ist diejenige isomere Form, in welcher die Benzylidenfunktion sich unterhalb des Phenylringes des Indenkernes befindet. Dieses eis-Isomere ist, verglichen mit dem entsprechenden trans-Isomeren, sowohl chemisch stabiler als auch biologisch wirksamer.
Da das in der oben angeführten 5-fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure enthaltene Schwefelatom ein asymmetrisches Zentrum darstellt, kann diese Verbindung unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen in einer (+)-und in einer (-)-Form erhalten werden.
Ferner ist diese Verbindung polymorph und weist mehr als eine kristalline Struktur auf ; als Folge davon kann diese Verbindung in festem Zustand je nach ihrem Gewinnungsverfahren verschiedene Schmelzpunkte aufweisen.
Andere 1-Benzyliden-3-indenyl-essigsäuren sind bisher hergestellt worden, indem man substituierte Benzaldehyde mit substituierten Essigsäureestern in einer Claisen-Reaktion kondensiert ; ein anderes Herstellungsverfahren für derartige bekannte Verbindungen beruht darauf, dass man einen a-halogenierten Propionsäureester mit einem substituierten Benzaldehyd in einer Reformatsky-Reaktion umsetzt. Der erhaltene ungesättigte Ester wird reduziert und hydrolysiert, wobei sich eine ss-Arylpropionsäure ergibt, welche einem
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Aldehyd oder Keton der erwünschten Formel und anschliessendes Dehydratisieren unter Bildung der gewünschten Indenyl-essigsäure eingeführt.
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der neuen 5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure zur Verfügung zu stellen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsulfinylben- zyliden)-3-indenyl-essigsäure besteht in seinem Wesen darin, dass man eine 3-Indenylverbindung der allge-
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meinen Formel
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worin (a) R -P+-(R3)3-Br- und R1 COOR3, wobei R3 Niederalkyl oder Phenyl ist ; (b) R CN und Ri Wasserstoff ; (0) R C02R2 und R1 CN, wobei R2 Niederalkyl ist ; (d) R und R1 COOR2, wobei R2 Niederalkyl ist;
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bedeuten, hydrolysiert.
Nach einer besoneren Ausführungsform der Erfindung wird als Verbindung der allgemeinen Formel (II) eine Phosphoniumverbindung der allgemeinen Formel
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worin R3 und E'2 gleich oder verschieden sind und insbesondere Niederalkyl-oder Phenylgruppen darstellen, eingesetzt und diese Verbindung in Anwesenheit von Alkali hydrolysiert.
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Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, eine Verbindung der Formel
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dere Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder man nimmt die Hydrolyse mit Alkali vor. Die Hydrolyse von Malonsäuredialkylestern der allgemeinen Formel
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worin RiO eine niedere Alkylgruppe bedeutet, erfolgt zweckmässig durch Behandeln mit verdünnter Lauge und anschliessendes Ansäuern, insbesondere mittels einer starken Säure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, wobei Decarboxylierung eintritt und die gewünschte 3-Indenyl-essigsäure entsteht.
Werden als Verbindungen der allgemeinen Formel (II) die entsprechenden Säureester, Säureamide oder Säureanhydride eingesetzt, so hydrolysiert man vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators oder eines basischen Katalysators unter Bildung der gewünschten Indenyl-essigsäure. Bei Anwendung entspre-
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chender Trialkylsilylester als Verbindung der allgemeinen Formel (II) [d. i. eine solche, worin R. für COOSi (Alkyl) g steht und Ri Wasserstoff ist] wird dieser zweckmässig ohne Anwendung eines Katalysators hydrolysiert und die Hydrolyse in einem Lösungsmittel bei einer im Bereich von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegenden Temperatur bewirkt.
Zur Herstellung von cis-5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure kann man das trans-Isomere in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Chloroform, Dimethylsulfoxyd, Triäthylamin u. ähnl., mit etwa 0,2 bis 1, 0 Gew. -% Jod behandeln.
Alternativ kann man das trans-Isomere oder eine Mischung des eis-Isomeren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Äthanol, lösen und die Reaktionsmischung mit ultraviolettem Licht bestrahlen, wodurch das trans-Isomere in das eis-Isomere umgewandelt wird.
Die Herstellung der beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendbaren Verbindungen (H) wird nachstehend näher erläutert :
A) Herstellung von Triphenyl- [1- (4 l-methylsulfinylbenzyliden) -2-methyl- 5- fluor- 3- indenyl] - carbäth- oxymethylphosphoniumbromid a) Eine Mischung aus 150 g (1 Mol) 3-Nitrobenzaldehyd, 200 g Propionsäureanhydrid und 96 g (1 Mol)
Natriumpropionat wird bei 1700C während 5 h mit gelegentlichem Rühren belassen. Das Produkt wird abgekühlt und in 11 Wasser gegossen und durch portionenweise Zugabe von Natriumcarbonat unter Rühren stark alkalisch gemacht.
Die dunkle Flüssigkeit wird mit Aktivkohle gekocht, bis eine abzentrifuglerte Probe eine farblose, überstehende Lösung ergibt ; dann wird filtriert und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag an o'-Methyl-S-nitrozimt- säure wird gesammelt, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. b) Das Produkt aus Stufe a) wird in 2500 ml absolutem Äthanol gelöst und bei Raumtemperaturunter einem Druck von 2, 8 atm Wasserstoff reduziert, wobei ein Katalysator von Palladium auf Aktiv- kohle angewendet wird. DieReduktion wird so lange fortgeführt, bis 1 Äquivalent von 4 Mol Was- serstoff absorbiert ist.
Nach Entfernung des Katalysators wird das Äthanol unter vermindertem
Druck abgedampft, wonach die Aminosäure kristallisiert. c) 179 g (1 Mol) o'-Methyl-S-aminohydrozimtsäure werden in 2 1 4n-Chlorwasserstoffsäure suspen- diert und dann wird auf -50C gekühlt. Es schliesst sich nun die Diazotierung unter Rühren an und sie wird mit einer Lösung von88 gNatriumnitrit in 250 ml Wasser ausgeführt, wobei das Reagens in einem derartigen Mass zugesetzt wird, dass jede Temperaturerhöhung vermieden wird. Zu der klaren Lösung von -50C Temperatur werden 350 ml Hexafluorphosphorsäure zugegeben, u. zw. auf einmal ; gleichzeitig erfolgt die Zugabe von etwas Trockeneis, um die Temperatur auf dem gewünschten Niveau zu halten.
Der Niederschlag an Diazoniumhexafluorphosphat wird in einem
Filter gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Das Salz wird in Portionen von 20 bis 30 g in 200 ml Xylol bei 1250C pyrolysiert, bis die Gas- entwicklung aufhört. Die gekühlte Mischung wird dann mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert, um die o'-Methyl-S-fluorhydrozimtsäure von neutralen Nebenprodukten abzutrennen, und der
Extrakt wird mit Aktivkohle entfärbt. Aus dem farblosen Filtrat wird die niedrigschmelzende angestrebte Säure durch Ansäuern bei OOC und Kratzen der Gefässwände, bis der anfänglich ölige
Niederschlag kristallisiert, gewonnen. d) Das Produkt aus Stufe c) wird mit einem 10fachen seines Gewichtes an Polyphosphorsäure bei
80 bis 900C während 2 h erhitzt.
Die Flüssigkeit wird dann in 11 Eiswasser gegossen und während
1/2 h gerührt ; dann wird mit drei Portionen von je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ex- trakte werden mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis die Ätherphase neutral ist, dann wird der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 5-Fluor-2-me- thylindanon als gelbliches Öl zurückbleibt. e) Eine Lösung von 4-Methylthiobenzy1m. agnesiumbromd wird aus 45, 8 g 4-Methylthiobenzylbromid (0, 2 Mol) in 500 ml Äther hergestellt.
Diese Lösung wird tropfenweise zu einer intensiv gerühr- ten Lösung von 32, 8 g (0,2 Mol) 5-Fluor-2-methylindanon in 11 wasserfreiem Äther bei OOC zu- gesetzt, wobei die Zusatzgeschwindigkeit eine derartige ist, dass der Gilman-Test auf freies
Grignardreagens niemals positiv ist. Schliesslich wird die kalte Mischung in 500 ml einer gesättig- ten wässerigen Ammoniumchloridlösung abgelöscht, die Ätherphase abgetrennt und so lange mit
Wasser gewaschen, bis sie frei von Ammoniumchlorid ist ; dann wird diese Phase über Magne- siumsulfat getrocknet und beim Konzentrieren unter vermindertem Druck erhält man das lndanol als Rückstand. f) Das Produkt aus Stufe e) wird in einer Mischung von 600 ml wasserfreiem Äther und 60 ml was- serfreiem Pyridin aufgenommen.
Unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss wird die Lösung auf - 100C gekühlt und tropfenweise mit 31 g Thionylchlorid behandelt. Sobald die Reaktion vollständig ist, lässt man die Mischung unter Rühren sofort auf Raumtemperatur erwärmen und giesst sie sodann
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in 11 Wasser ein. Nach innigem Vermischen wird die Ätherphase abgetrennt, mit Wasser gewa- sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Hexan um- kristallisiert. g) Zu einer Lösung von 0, l Mol 5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylthiobenzyl)-inden in 100 ml Benzol werden unter Rühren tropfenweise 1086 g (0, 1 Mol) tert. Butylhypochlorit zugesetzt.
Wenn die anfänglich gelbe Färbung verschwunden ist, werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Sulfoxydrüokstand wird direkt in der nächsten Reaktionsstufe weiterverwendet. h) 0, 1 Mol 5- Fluor-2-methyl-1- (41 -methylsulfinylbenzyl) -inden, welches aus Stufe g) erhalten wor- den ist, 7,68 g (0,043 Mol) N-Bromsuccinimid und 0,8 g Benzoylperoxyd in 800 ml trockenem
Tetrachlorkohlenstoff werden so lange erhitzt, bis das Lösungsmittel unter Rückfluss kocht ; dann wird Sonnenlicht oder eine äquivalente ultraviolette Strahlungsquelle während 50 min angewendet.
Nach dem Kühlen und Abfiltrieren von etwas Succinimid wird der Tetrachlorkohlenstoff abge- dampft, wobei ein Rückstand von 3-Brom-5-fluor-2-methyl-1- (41-methylsuHinylbenzyl) -inden zurückbleibt, welcher aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert wird.
Die Bromverbindung wird in 200 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und 3 h unter Rückfluss erhitzt.
Das dunkle Produkt wird dann in Eiswasser eingegossen und es wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag, 5- Fluor-2-methyl-1- (4'- methylsulfinylbenzyliden) - inden, wird abfiltriert und aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. i) 0,05 Mol des gemäss Stufe h) erhaltenen Produktes werden in 100 ml trockener Essigsäure unter
Rühren gelöst und Pyridinhydrobromidperbromid wird in einer solchen Geschwindigkeit zugege- ben, dass keine Verfärbung bestehen bleibt. Die Gesamtmenge, die zu diesem Punkt notwendig ist, beträgt 16 g.
Das Produkt wird in Wasser, welches etwas Schwefelsäure enthält, eingegos- sen und der Niederschlag an 3-Brom-5-fluor-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzyliden)-inden wird aus Benzol umkristallisiert. j) Eine Mischung aus 0, 05 Mol der gemäss Stufe i) erhaltenen Bromverbindungund 17, 42 g (0, 05 Mol) Triphenylphosphincarbäthoxymethylen wird in 200 ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgenom- men und unter Stickstoff und Rückfluss erhitzt. Das quaternäre Phosphoniumbromid scheidet sich nach und nach ab und wird aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Chloroform umkri- stallisiert.
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ten worden ist, wird in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst.
Unter Rühren in einer Stick- stoffatmosphäre werden zu dieser Lösung 50 ml eines handelsüblichen Methylmagnesiumbromids in einer 2n Lösung in einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Benzol tropfenweise unter Rück- fluss zugesetzt. Wenn die Bildung von Methan beendet ist, wird Formaldehydgas durch die Mi- schung unter intensivem Rühren durchgeleitet und die Lösung mit Eis gekühlt, bis der Gilman-
Test negativ ist. Die Mischung wird in gesättigte Ammoniumchloridlösung eingebracht und das
Indenol wird mit drei Portionen zu je 100 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wird dreimal mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, worauf das 5-Fluor-2-methyl- -1- (4'-methylsulfinylbenzyl)-3-indenylmethanol auskristallisiert.
1) 17,92 g (0,05 Mol) des Produktes aus Stufe k) werden in 100 ml frisch destilliertem, trockenem
Toluol gelöst und 3, 96 g (0,05 Mol) trockenes Pyridin werden zugesetzt, wobei Eiskühlung ange- wendet wird ; dann wird zu der Mischung eine Lösung aus 2,97 g (0,025 Mol) Thionylehlorid in 25 ml trockenem Toluol tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Toluollösung des Indenylmethylsulfits vom Pyridinhydrochlorid abfiltriert undmit80mg trockenem Pyridinhydrobromid behandelt. Die Suspension wird dann auf OOC abgekühlt und unter
Rühren werden 5,20 g (0,025 Mol) Thionylbromid in 50 ml Toluol zugetropft. Das Rühren wird fortgesetzt, bis kein Schwefeldioxyd mehr entwickelt wird.
Die vereinigten Lösungsmittel werden bei Raumtemperatur unter Vakuum entfernt und der Rückstand von 5-Fluor-2-methyl-1-(4'-me thyl)-1-(4'-methylsulfinylbenzyl)-3-indenylmethylbromid wird unmittelbar für den nächsten
Reaktionssehritt verwendet. m) Das Produkt aus Abschnitt 1) wird in der gleichen Weise wie dies oben unter Abschnitt h) be- schrieben worden ist, dehydriert, wobei man 5-Fluor-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzyliden)- - 3-indenylmethylbromid erhält.
n) Man behandelt die gemäss Abschnitt m) erhaltene 3-Brommethylindenverbindung mit Natriumcyanid in einem Lösungsmittel von Dimethylsulfoxyd nach üblichen Arbeitsweisen, wobei man 5-Fluor-
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Die 3-Bromverbindung, die gemäss Abschnitt i) oben erhalten worden ist, wirdmit einer äquivalenten Menge desNatriumderivats vonCyanessigsäureäthylester nach üblichen Verfahrensweisen behandelt, wobei man das erwünschte 3- Indenyl- a-cyanessigesterderivat erhält.
D) Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-l- (41-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-a-malonsäuredläthyl- ester
Man behandelt die gemäss Stufe i) oben erhaltene 3-Bromverbindung mit einer äquivalenten Menge an Natriumderivat des Diäthylesters der Malonsäure nach üblichen Verfahrensweisen, wodurch man den in der Überschrift angegebenen 3-Indenyl-a-malonester erhält.
E) Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzyliden)- 3-indenyl-essigsäureäthylester
8,5 g (0,025 Mol) des Verfahrensproduktes der Stufe n) oben (Indenylacetonitril) werden zusammen mit äthanolischer Schwefelsäure während 1 h gekocht. Die Mischung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft, wobei man den gewünschten Äthylester erhält.
F) Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-l- (4' -methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäureamid
Man verfährt wird unter Abschnitt E) angegeben, setzt jedoch anstatt der athanollschen Schwefelsäure kon- zentrierte Schwefelsäure ein. Dabei erhält man das in der Überschrift angegebene Indenylacetamid.
G) Herstellung von Trimethylsilylester der 5- Fluor- 2-methyl-l- (41-methylsulfinylbenzyliden) -3-indenyl- -essigsäure
Zu einer Suspension von 4,8 g 50% igem Natriumhydrid in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird eine Lösung von 0, 1 Mol 5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäurein 80 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 20 min bei einer Temperatur von 10 bis 20 C zugefügt. Die Reaktionsmischung wird auf OOC gekühlt und es werden 10, 9 g Trimethylchlorsilan tropfenweise unter Rühren zugegeben, während man die Temperatur durch äussere Kühlung bei 0 bis 100C hält.
Nachdem die Reaktion noch eine weitere Stunde ablaufen gelassen wurde wird der Trimethylsilylester isoliert.
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spi e 1 1 : 5- Fluor-2-methyl-1- (4' -methylsulfinylbenzyliden) -3-indenyl-essigsäureAbkühlen wird die Mischung in 2 1 Wasser eingegossen und das Triphenylphosphinoxyd, welches sich abscheidet, wird abfiltriert. Die in diesem Beispiel angestrebte Säure wird durch Ansäuern des Filtrats gewonnen und weist einen Fp. = 184 bis 1860C auf.
Beispiel2 :5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure
8,5 g (0, 025 Mol) des Indenylacetonitrils aus Stufe n) werden zusammen mit 30% iger Schwefelsäure während 1 h gekocht. Die Mischung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, der Extrakt wird getrocknet und
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Produkt einen Fp. = 184 bis 186 C.
Beispiel4 :5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure
15,2 g (0,033 Mol) des 3-Indenylmalonesters aus Abschnitt D) werden in 100 ml Äthanol kurz auf dem Dampfbad mit 20%iger Natronlaugelösung behandelt, bis eine Lösung eingetreten ist. Nach Ansäuern mit 50% lger Schwefelsäure erfolgt rasche Decarboxylierung und es scheidet sich 3-Indenyl-essigsäure ab, die einen Fp. = 184 bis 1860C nach Umkristallisation aufweist.
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den mit 100 ml 50%iger wässeriger Äthanollösung, die einige Tropfen Schwefelsäure enthält, erwärmt.
Die Säuren werden mit Bicarbonatneutralisiert und die Lösung dann mit Kohlenstoff behandelt ; die freie 3-Indenyl- - essigsäure wird durch verdünnte Salzsäure ausgefällt und hat einen Fp. = 184 bis 1860C.
Beispiel6 :5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure
8, 85 g (0, 025 Mol) 5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäureamid werden zusammen mit 100 ml 20%igerNatronlauge gerührt, bis die Lösung vollständig ist. Kohlenstoffbehandlung und Ansäuerung mit Mineralsäure ergeben die freie 3-Indenyl-essigsäure, die nach Umkristallisieren einen Fp. = 184 bis 186 C aufweist.
Beispiel7 :5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure
21, 5 g (0, 05 Mol) des Trimethylsilylesters von 5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure werden in 300 ml Eiswasser gerührt, das 5 ml Essigsäure enthält. Der Niederschlag wird abfiltriert und umkristallisiert (aus Essigsäureäthylester) und es wird die freie reine 3-Indenyl-essigsäure, Fp. = 184 bis 186 C erhalten.