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fraktion und das Kardiotonikum 6-Amino-2-methyl-heptan-2-ol (Heptaminol) enthält und sich durch eine un- erwartete, erheblich verstärkte pharmakodynamische Wirkung gegenüber Präparaten, die lediglich einen dieser beiden Wirkstoffe enthalten, auszeichnet.
Die von Proteinenund andern höhermolekularen Bestandteilen befreite, dialysierte Fraktion aus Kälber- blut, wie sie beispielsweise in der deutschen Patentschrift Nr. 1076 888 oder der entsprechenden österr. Pa- tentschrift Nr. 200 257 beschrieben ist, fördert die Zellatmung, erhöht die Sauerstoffaufnahme bei isolierten
Mitochondrien und verbessert die Sauerstoff-Utilisation auch dort, wo der Partialdruck abgesunken ist :
EMI1.2
et al,der 6-Phosphoglykonsäuredehydrogenase :. K. H. Schwabe, Arzneimittel-Forschung (Drug Research) 16 1l966J, i S. 364. Ausserdembewirkt es eine schnellere Einheilunghomoisoplastischer Knochentransplantate : A. Lanzetta et al, Arch.
Ortop. 73 [1960J, S. 488. Eindrucksvolle Therapieerfolge mit diesem Blutextrakt wurden auch bei schweren peripheren arteriellen Durchblutungsstörungen (A. Kappert, Medizin. Welt [1965], S. 752) bei arteriosklerotischen und diabetischen Angiopathien (Meythaler, Therapiewoche 15 [1965], S. 57, Stemberger et al, Therapeutische Umschau 15 [1958], S. 96) und bei arteriellen Verschlusskrankheiten erzielt.
Das Blutpräparatwurde entsprechend seiner pharmakodynamischen Hauptwirkung auch zur Verbesserung
EMI1.3
588)S. 1381) mit gutem Erfolg angewendet.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass durch Kombination dieser Blutfraktion, welche das oben beschriebene pharmakodynamische Wirkungsspektrum aufweist, mit dem Kardiotonikum 6-Amino-2-methyl- - heptanol (Heptaminol) bzw. einem physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalz desselben, die Wirksamkeit der Blutfraktion erheblich gesteigert wird, u. zw. weit über die Wirkungen der Einzelkomponenten hinaus. Das gilt insbesondere auch für an sich sonst pharmakologisch inerte Dosen des Heptaminols.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieses neuen Präparates zur Verbesserung der Zellatmung, der Herzmuskelleistung und der Hirnfunktion unter Einsatz einer enteiweissten, durch Dialyse gegen Wasser oder verdünntes Äthanol und nachfolgende Konzentrierung erhaltenen Kälberblutfraktion, mit einer
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dass man diese Kälberblutfraktion mit einem Säureadditionssalz von 6-Amino-2-methyl-heptan-2-ol im Ver- hältnis 1 : 0, 3 bis 1 : 1, bezogen auf die Trockengewichte, mischt und auf übliche Weise zu Arzneiformen wie
Injektionslösungen, Lyophilisaten, Sirupen, Kapseln und Mikrokapseln, oder nach Adsorption der Blutex- traktwirkstoffe an feste Stoffe oder Lyophilisation zu Trockenpräparaten, Tabletten, Globuli, Dragées oder
Suppositorien verarbeitet.
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzte Kälberblutfraktion wird hergestellt, indem das defibrinierteBlutoder Fraktionen daraus, wie z. B. Blutzellen oder Blutplasma, peptisch und/oder tryptisch verdautund/oder nach einer fraktionierten Enteiweissung mit aliphatischen Alkoholen der Reihe C bis C oder
Säuren zur Abtrennung der höhermolekularen Bestandteile einer Dialyse mit Wasser bzw. Alkoholen unter- worfen werden, worauf das erhaltene Aussendialysat gegebenenfalls von den zur Dialyse verwendeten organi- schen Lösungsmittelnbefreitund schonend auf die erfindungsgemäss eingesetzte Konzentrationgebrachtwird.
Die überraschende Wirkung der neuen Kombination von Kälberblutfraktion und 6-Amino-2-methyl-hep- tan-2-ol wirdindenfolgenden Tierversuchengezeigt. In diesen Tierversuchen soll die Wirksamkeit der Kom- binationim Vergleich mit den Einzelkomponenten besonders deutlich gezeigt werden. Bei der Humantherapie mit dem erfindungsgemäss hergestellten Präparat soll auf lange Sicht eine Dämpfung oder Korrektur von al- tersbedingten Erscheinungen erzielt werden. Keinesfalls ist bei der Humantherapie beabsichtigt, eine über- raschende pharmakologische Wirkung rasch, besonders augenfällig und leicht messbar hervorzurufen. Die DosierungenderTierversuchekönnen also keinesfalls direkt auf den Menschen übertragen werden. Die Men- genverhältnisse der beiden Komponenten liegen ausserhalb des Bereiches des erfindungsgemässen Verfahrens.
Der Kombinationseffekt von Mischungen aus der Kälberblutfraktion und Heptaminol auf das Herz wurde beispielsweise von Professor J. La Barre, Universität Brüssel, bei folgender Vergleichsversuchsanordnung gemessen : Isolierten Herzohren von Kaninchen wurden durch Injektion von Dinatriumsalz der Äthylendiamintetra-
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be von Digitalis unterdrückt. Auf diese Weise wurde eine artifizielle Ermüdung des Herzens erzeugt.
Der Zusatz von 1/8 Wirkungseinheiten von Digitalisextrakt erzeugte nunmehr keine Kontraktionserhöhung. a) Setzt man nun 1 ml der standardisierten Blutfraktion mit einem Trockengehalt von 40 bis 45 mg/ml
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zu, so misst man eine sehr schwache Kontraktionssteigerung des Organs. b) Setzt man 1 ml einer Lösung enthaltend 2 mg Heptaminolhydrochlorid zu, so beobachtet man keine messbare Wirkung. c) Setztman jedoch eine Kombination aus 1 ml Blutfraktion (gemäss lit. a)) und 2mg Heptaminolhydrochlo- rid zu, so beobachtet man eine bedeutende auriculäre Reaktion und eine Erhöhung der Kontraktionamplitude von 100 auf 175 bis 250%.
Die Versuche wurden an einer grösseren Anzahl von Organen (etwa 80) durchgeführt. Verschiedene Salze von Heptaminol wurden mit verschiedenen Mengen der Blutfraktion kombiniert. Das Wirkungsbild war stets dasselbe. Die charakteristische Kontraktionssteigerung wurde bereits bei Anwendung einer Kombination von nur 0, 5 ml Blutextrakt mit einem Trockengehalt von 40 bis 45 mg/ml und 2 mg Heptaminol beobachtet.
Lässt man ein Kombinationspräparat aus 0, 5 bis 1 ml Blutfraktion und 2 mg Heptaminolhydrochlorid während 1 bis 2 h auf das isolierte Organ einwirken, so misst man Kontraktionen von solcher Stärke, wie sie an demselben Organ vor Versuchsbeginn - also vor der künstlichen Schädigung - bei weitem nie erreicht wurden.
Durch diese Beobachtung wird die therapeutische Wirkung des Kombinationspräparates besonders deutlich sichtbar.
Analoge Versuche werden an isolierten Froschherzen (Rana temporaria) durchgeführt. Froschherzen zeigen bereits nach 60 bis 120 min eine starke Ermüdung, die sich durch starke Verminderung der Kontraktionsamplitudenerkennenlassen, die von einer Bradykardie begleitet sind. Auch bei diesen Froschversuchen hat die Kombination von Blutfraktion (1 ml) und Heptaminolsalz (2 mg) eine kardiotonische und kardioreparierende Wirkung, welche nicht nur durch sofort einsetzende stark erhöhte Kontraktionsamplituden sondern auch durch einen langanhaltenden Aktivitätszustand, d. h. das anhaltende Verschwinden der Herzmüdigkeit, charakterisiert ist, der weder durch die Blutfraktion allein, noch durch Heptaminol allein erzeugt werden kann. Eine um etwa 40% überhöhte Kontraktionsfähigkeit hält beispielsweise über 30 min an.
Irgendwelche unerwünschten toxischen Nebenwirkungen, Bradykardie, Extrasystolen usw., wurden bei Anwendung des neuen, erfindungsgemäss hergestellten Kombinationspräparates nie beobachtet. Im Gegenteil, solche Symptome verschwanden bei Applikation der erfindungsgemäss hergestellten Präparate.
Eine verblüffende Wirkung der neuen Kombination Blutfraktion + Heptaminol wurde bezüglich der Lernfähigkeit von erwachsenen weissen Ratten beobachtet. Durch Verabreichung der Blutfraktion allein wurde ein standardisierter Lernvorgang signifikant beschleunigt. Durch Verabreichung der Kombination von Blutfraktion + Heptaminol wird der Lernvorgang nochmals ganz bedeutend potenziert.
Versuchsanordnung :
EMI2.1
Ratten wurden in Käfige gesetzt, welche mit unregelmässig angeordneten, labyrinthartigen Schikanen ausge- stattetsind, die nach einem bestimmten Programm verändert werden. Der erlaubte Weg zum Futter ist durch gelbes Licht markiert. Das Einschlagen eines falschen Weges wird durch einen leichten elektrischen Schlag bestraft. Die Versuche wurden mit weissen weiblichen Ratten von 230 bis 250 g Gewicht durchgeführt. Für jede Messung wurden 2 Gruppen von je 8 Tieren in jeweils 4 Käfigen verwendet.
Ergebnisse :
Die Kontrolltiere (8 x2), welche täglich eine intraperitoneale Injektion von 0, 5 ml physiologischer Kochsalzlösung erhielten, benötigten 20 bis 22 Tage, bis sie ihre Lektion gelernt hatten.
Die 2. Gruppe von Versuchstieren (8 x 2), welchen täglich 0, 5 ml Blutfraktion (40 bis 45 mg Trocken- substanz/ml) intraperitoneal injiziert wurde, benötigte 13 Tage für das Erreichen desselben Lernerfol- ges.
Die 3. Gruppe von 8 x 2 Versuchstieren erhielt täglich 0, 25 ml Blutfraktion (40 bis 45 mg Trockensubstanz/ml) + 0, 25 ml wässerige Heptaminollösung enthaltend 15, 5 mg Hepkninolhydrochlorid - intraperito- neal verabreicht. Dieses dritte Tierkollektiv benötigte nur 8 Tage, bis es seine Lektion beherrschte.
Durch die Kombination mit Heptaminol, welches für sich allein bezüglich des Lernvorganges wirkungslos ist, wurde die Lehrzeit sogar bei weiterer Halbierung der Dosis von Blutfraktion noch signifikant ver- kürzt.
Die Versuchsergebnisse entsprechend einem Vergleich obiger 2. bzw. 3. Gruppe von Versuchstieren mit jeweils einer gleich grossen Kontrollgruppe sind den Tabellen I und Il zu entnehmen.
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Tabelle I
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<tb>
<tb> Kontrollgruppe <SEP> Ratten, <SEP> behandelt <SEP> mit <SEP> 0,5 <SEP> ml <SEP> Blutextrakt <SEP> (i.p. <SEP> verabreicht)
<tb> 1./2. <SEP> Paar <SEP> 3./4. <SEP> Paar <SEP> 5./6. <SEP> Paar <SEP> 7./8. <SEP> Paar
<tb> Anzahl <SEP> Kontakte <SEP> : <SEP> Kontakte: <SEP> Kontakte: <SEP> Kontakte:
<SEP> Kontakte:
<tb> Tage <SEP> erlaubte <SEP> verbotene <SEP> erlaubte <SEP> verbotene <SEP> erlaubte <SEP> verbotene <SEP> erlaubte <SEP> verbotene <SEP> erlaubte <SEP> verbotene
<tb> 1 <SEP> 5318 <SEP> 127 <SEP> 24792 <SEP> 116 <SEP> 39176 <SEP> 96 <SEP> 42927 <SEP> 38 <SEP> 36731 <SEP> 86
<tb> 2 <SEP> 5728 <SEP> 132 <SEP> 47280 <SEP> 37 <SEP> 16762 <SEP> 82 <SEP> 42789 <SEP> 12 <SEP> 32167 <SEP> 46
<tb> 3 <SEP> 10382 <SEP> 168 <SEP> 41262 <SEP> 79 <SEP> 26789 <SEP> 77 <SEP> 33627 <SEP> 16 <SEP> 41267 <SEP> 52
<tb> 4 <SEP> 5200 <SEP> 98 <SEP> 42290 <SEP> M <SEP> 31292 <SEP> IM <SEP> 31202 <SEP> 36 <SEP> 31726 <SEP> 42
<tb> 5 <SEP> 9271 <SEP> 82 <SEP> 17392 <SEP> 72 <SEP> 47296 <SEP> 90 <SEP> 29917 <SEP> 12 <SEP> 32676 <SEP> 86
<tb> 6 <SEP> 7754 <SEP> 118 <SEP> 91129 <SEP> 92 <SEP> 30129 <SEP> 76 <SEP> 19886 <SEP> 34 <SEP> 31786 <SEP> 59
<tb> 7 <SEP> 5892 <SEP> 91 <SEP> 16212
<SEP> 39 <SEP> 21762 <SEP> 19 <SEP> 40126 <SEP> 45 <SEP> 26709 <SEP> 18
<tb> 8 <SEP> 6112 <SEP> 78 <SEP> 41 <SEP> 726 <SEP> 53 <SEP> 18 <SEP> 967 <SEP> 26 <SEP> 26 <SEP> 729 <SEP> 18 <SEP> 32 <SEP> 176 <SEP> 24
<tb> 9 <SEP> 6704 <SEP> 62 <SEP> 18976 <SEP> 67 <SEP> 60724 <SEP> 46 <SEP> 36 <SEP> 750 <SEP> 26 <SEP> 76020 <SEP> 42
<tb> 10 <SEP> 8007 <SEP> 102 <SEP> 34 <SEP> 678 <SEP> 24 <SEP> 12719 <SEP> 19 <SEP> 34 <SEP> 672 <SEP> 16 <SEP> 16782 <SEP> 14
<tb> 11 <SEP> 5172 <SEP> 46 <SEP> 23634 <SEP> 31 <SEP> 6459 <SEP> 4 <SEP> 1439 <SEP> 7 <SEP> 1423 <SEP> 24
<tb> 12 <SEP> 7547 <SEP> 26 <SEP> 10069 <SEP> 7 <SEP> 5218 <SEP> 2 <SEP> 4429 <SEP> 3 <SEP> 4164 <SEP> 2
<tb> 13 <SEP> 5313 <SEP> 74 <SEP> 21768 <SEP> 3 <SEP> 19092 <SEP> 2 <SEP> 19272 <SEP> 1 <SEP> 19276 <SEP> 2
<tb> 14 <SEP> 7995 <SEP> 32 <SEP> 19276 <SEP> 1 <SEP> 51678 <SEP> 0 <SEP> 34967 <SEP> 0 <SEP> 67290 <SEP> 0
<tb> 15
<SEP> 9281 <SEP> 91
<tb> 16 <SEP> 4772 <SEP> 27
<tb> 17 <SEP> 3787 <SEP> 18
<tb> 18 <SEP> 8273 <SEP> 16
<tb> 19 <SEP> 7472 <SEP> 22
<tb> 20 <SEP> 6025 <SEP> 8
<tb> 21 <SEP> 3289 <SEP> 4
<tb> 22 <SEP> 2382 <SEP> 0
<tb> 23 <SEP> 1686 <SEP> 0
<tb>
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Tabelle II
EMI4.1
<tb>
<tb> Ratten, <SEP> behandelt <SEP> mit <SEP> der <SEP> Kombination <SEP> von <SEP> 1/4 <SEP> ml <SEP> Blutextrakt <SEP> und <SEP> 1/4 <SEP> ml <SEP> Heptaminollösung
<tb> Kontrollgruppe <SEP> (enthaltend <SEP> 15, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> Heptaminol-hydrochlorid)
<tb> 1./2. <SEP> Paar <SEP> 3./4. <SEP> Paar <SEP> 5./6. <SEP> Paar <SEP> 7./8. <SEP> Paar
<tb> Anzahl <SEP> Kontakte: <SEP> Kontakte: <SEP> Kontakte: <SEP> Kontakte:
<SEP> Kontakte:
<tb> Tage <SEP> erlaubte <SEP> verbotene <SEP> erlaubte <SEP> verbotene <SEP> erlaubte <SEP> verbotene <SEP> erlaubte <SEP> verbotene <SEP> erlaubte <SEP> verbotene
<tb> 1 <SEP> 874 <SEP> 34 <SEP> 1762 <SEP> 28 <SEP> 28 <SEP> 768 <SEP> 72 <SEP> 14328 <SEP> 67 <SEP> 11726 <SEP> 42
<tb> 2 <SEP> 35780 <SEP> 14 <SEP> 11609 <SEP> 38 <SEP> 15 <SEP> 627 <SEP> 47 <SEP> 13 <SEP> 079 <SEP> 92 <SEP> 26 <SEP> 782 <SEP> 215
<tb> 3 <SEP> 1262 <SEP> 11 <SEP> 27612 <SEP> 21 <SEP> 12 <SEP> 768 <SEP> 18 <SEP> 31290 <SEP> 34 <SEP> 32 <SEP> 671 <SEP> 76
<tb> 4 <SEP> 5467 <SEP> 10 <SEP> 29100 <SEP> 29 <SEP> 4687 <SEP> 15 <SEP> 21321 <SEP> 22 <SEP> 26876 <SEP> 34
<tb> 5 <SEP> 696 <SEP> 73 <SEP> 36782 <SEP> 14 <SEP> 3176 <SEP> 12 <SEP> 36 <SEP> 721 <SEP> 16 <SEP> 36 <SEP> 721 <SEP> 21
<tb> 6 <SEP> 2172 <SEP> 75 <SEP> 18076 <SEP> 9 <SEP> 5147 <SEP> 7 <SEP> 27621 <SEP> 4 <SEP> 62 <SEP> 171
<SEP> 8
<tb> 7 <SEP> 1507 <SEP> 18 <SEP> 26702 <SEP> 7 <SEP> 55362 <SEP> 7 <SEP> 19962 <SEP> 3 <SEP> 21672 <SEP> 4
<tb> 8 <SEP> 3076 <SEP> 18 <SEP> 31729 <SEP> 4 <SEP> 21763 <SEP> 5 <SEP> 26032 <SEP> 2 <SEP> 36789 <SEP> 2
<tb> 9 <SEP> 6679 <SEP> 18 <SEP> 22446 <SEP> 3 <SEP> 31992 <SEP> 1 <SEP> 47621 <SEP> 1 <SEP> 16782 <SEP> 2
<tb> 10 <SEP> 1076 <SEP> 30 <SEP> 18 <SEP> 762 <SEP> 1 <SEP> 20710 <SEP> 0 <SEP> 20092 <SEP> 1 <SEP> 42761 <SEP> 1
<tb> 11 <SEP> 5336 <SEP> 31 <SEP> 21769 <SEP> 0 <SEP> 14 <SEP> 789 <SEP> 2 <SEP> 12 <SEP> 714 <SEP> 1 <SEP> 27 <SEP> 622 <SEP> 0
<tb> 12 <SEP> 462 <SEP> 35 <SEP> 22316 <SEP> 1 <SEP> 33 <SEP> 021 <SEP> 0 <SEP> 41792 <SEP> 1 <SEP> 32761 <SEP> 1
<tb> 13 <SEP> 1789 <SEP> 11 <SEP> 31245 <SEP> 0 <SEP> 41126 <SEP> 1 <SEP> 33 <SEP> 662 <SEP> 0 <SEP> 27893 <SEP> 1
<tb> 14 <SEP> 3761 <SEP> 9
<tb> 15 <SEP> 69 <SEP> 10
<tb> 16 <SEP> 5788 <SEP> 8
<tb> 17
<SEP> 3202 <SEP> 7 <SEP>
<tb> 18 <SEP> 1537 <SEP> 16
<tb> 19 <SEP> 907 <SEP> 4
<tb> 20 <SEP> 3456 <SEP> 6
<tb> 21 <SEP> 1567 <SEP> 2
<tb> 22 <SEP> 2382 <SEP> 0
<tb> 23 <SEP> 1686 <SEP> 0
<tb>
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Die Lernverbesserung ist wahrscheinlich einer Verstärkung des Hirnstoffwechsels zuzuschreiben. Dieses Ergebnis ist ausserordentlich überraschend. Bisher wurde keine Substanz gefunden, welche das Lernen
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ester Hydrochlorid) noch das dynamisierende Neurotropikum Pyritinol [Bis- (3-hydroxy-4-hydroxymethyl- - 2-methyl-5-pyridylmethyl)-disulfid] oder als Neuroenergetika empfohlene Mischungen von Aminodicarbon- säuren bzw. deren Salze haben einen beschleunigenden Einfluss auf den Lernvorgang.
Die verblüffende Wirkung des erfindungsgemäss hergestellten neuen Präparates einer Kombination von
Blutfraktion + Heptaminol beruht höchstwahrscheinlich auf einer Verbesserung der Permeabilität der Wirk- stoffe des Blutextraktes durch die Zellmembranen durch das Heptaminol.
Ein Präparat mit solch ausgesprochenen herz- und kreislaufstützenden und neuroenergetisch positiven
Wirkungen ist insbesondere zur Stärkung des Altersherzens wie auch zur Regeneration altersbedingter re- duzierter Neurokapazitäten geeignet. Die beanspruchte Kombination eignet sich vorzüglich als Geriatrikum,
Tonikum und Rekonsütuens.
Der überraschende wirkungssteigernde Effekt von Heptaminol auf die Blutbestandteile hat keine direkten Parallelen.
Es ist zwar bekannt, dass Heptaminol die blutdrucksenkende Wirkung von Etifelmin (2-Äthyl-3, 3-diphenyl-prop-3-enylamin) verstärkt. Zwischen der Wirkung des erfindungsgemäss hergestellten Präparates aus Blutbestandteilen/Heptaminol und von Etifelmin/Heptaminol besteht jedoch kein funktioneller Zusammenhang.
Das erfindungsgemäss hergestellte Präparat kann als Injektionslösung (eventuell als Lyophilisat gelagert) oder in Form von Kapseln, Tabletten, Globuli und Dragées, Suppositorien, Sirupen oder Trockenpräparaten angewendet werden.
Eine Einzeldosis enthältetwalbis 5, vorzugsweise 2 ml, Blutfraktion (40 bis 45 mg Trockensubstanz/ml) oder die äquivalente Menge Trockenextrakt z. B. Lyophilisat oder Adsorbat, und etwa 15 bis 100, vorzugsweise 20 bis 80 mg, eines Heptaminolsalzes innerhalb des erfindungsgemäss vorgesehenen Gewichtsverhältnisbereiches.
Trockenpräparate werden bereitet durch Versetzen der Mischung aus Blutextrakt und Heptaminolsalz mit einem Adsorbens, z. B. einem hochdispersen Siliciumdioxyd wie Aerosil (Hersteller Degussa) und an- schliessendem Trocknen des erhaltenen thixotropen Gels im Vakuum oder durch Lyophilisation von Lösungen aus Blutfraktion und Heptaminolsalz.
Die Mischung von Blutextrakt und Heptaminolsalz kann aber auch als Flüssigkeit oder Lyophilisat nach bekanntenMethodenin Dosen von bis zu 0, 5 ml in Gelatine-Kapseln abgefüllt und in dieser Form oral verabreicht werden.
Bei der Herstellung der verschiedenen Darreichungsformen wird darauf geachtet, dass sie pro Verabrei-
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abreichung eine starke Erhöhung der Zellatmung, der Herzmuskelleistung und der Hirnfunktion erzielt.
Die neuen Präparate eignen sich insbesondere als Geriatrika.
In der Folge werden erfindungsgemässe Beispiele angegeben.
Beispiel l : Herstellung einer Injektionslösung :
Eine Blutfraktion war nach Beispiel 1 der deutschen Patentschrift Nr. 1076 888 wie folgt hergestellt worden : 2 1 defibriniertes Blut von jungen Kälbern werden mit 6 l Aceton unter Rühren versetzt. Der entstandneNiederschlagwirdvonderklarenAcetonlösungdekantiertundnochmalsmit21Acetonverrührt. DieOperation wird dann nochmals mit 21 einer Aceton-Äther-Mischung 1 : 1 wiederholt, der Niederschlag scharf abzentrifugiert und in der Luft getrocknet. Man erhält so etwa 355 g eines Aceton-Trockenblutes, das man bei trockener und kühler Aufbewahrung ohne Aktivitätsverlust mehrere Monate lagern kann.
Zur Weiterver- arbeitungwirddas Trockenblut mit 4 bis 5 Teilen destilliertem Wasser verrührt, bei I1I 8 mit 0, 2 g Trypsin oder mit 50 g vermahlenem frischem Rinderpankreas bei 370C etwa 24 h fermentativ verdaut und die so erhaltene Suspension gegen die gleiche Menge destillierten Wassers unter Verwendung eines Cellophanschlauches bei etwa 20C dialysiert. Die Dialyseoperation wird so lange wiederholt, bis keine nennenswerten Mengen Stickstoff mehr in das Aussendialysat wandern. Die vereinigten Aussendialysate werden im Vakuum bei einer Temperatur von nicht über 22 bis 250C auf 200 ml eingeengt. Das Trockengewicht dieser Lösung beträgt 40 bis 45 mg/ml.
1000 ml einer derartigen Blutfraktion (Trockengewicht etwa 40 mg/ml) werden mit 18 g Heptaminolhy- drochlorid versetzt, steril filtriert und in 500 Ampullen abgefüllt.
Verabreichungsdosis : 1/2 bis 2 Ampullen.
Beispiel 2: Herstellung von Tabletten/Dragees : a) 2000 ml wie oben hergestellte Blutfraktion (Trockengewicht 45 mg/ml) werden mit 90 g Heptaminol- hydrochlorid versetzt. Die Lösung wird mit 1000 g hochdispersem Siliciumdioxyd (Aerosil, Herstel-
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lerDegussa) gemischtund der Adsorbat-Brei im Vakuum bei maximal 300C getrocknet. Das getrock- nete Adsorbat wird nach Versetzen mit 200 g Mais- oder Weizenstärke oder getrockneten Rotalgen- extrakten (Carrageenen) granuliert und nach Zusatz von 3 g Magnesiumstearat zu 4000 Tabletten ver- presst. Die Tabletten werden in der Regel anschliessend magenlöslich dragiert. b) 2000ml der in Beispiel1 eingesetzten Blutfraktion werden mit 80 g Heptaminolhydrochlorid versetzt.
Die Lösung wird lyophilisiert, das Lyophilisat wird mit 500 g Carrageen, Maisstärke und 6 g Magne- siumstearat versetzt und zu Tabletten oder Dragées verarbeitet. c) Das Lyophilisataus 2000 ml Blutfraktion, hergestellt wie bei Beispiel 1 angegeben (40 bis 45 mg/ml), wird mit 80 g Heptaminolhydrochlorid vermischt und anschliessend analog Beispiel 2b) zu Tabletten oder Dragées weiter verarbeitet.
Dosierung : 2 bis 6 Tabletten oder Dragées/Tag.
Beispiel 3 : Herstellung von Kapseln/Mikrokapseln : a) 2000 ml Blutfraktion (40 bis 45 mg/ml), hergestellt wie bei Beispiel 1 angegeben, werden mit 40 g
Heptaminolsulfat versetzt und nach bekannten Methoden in 8000 Gelatinekapseln abgefüllt oder in be- kannter Weise mikroverkapsuliert.
Dosierung : 4 bis 8 Kapseln/Tag oder entsprechende Menge von Mikrokapseln. b) Das nach Beispiel 2a) hergestellte getrocknete Adsorbat wird in 4000 Kapseln abgefüllt. c) Das nach Beispiel 2b) oder 2c) hergestellte Lyophilisat wird in 1000 Kapseln abgefüllt.
Beispiel 4 : Herstellung von Sirup : 1000 ml Blutfraktion, hergestellt wie bei Beispiel 1 angegeben (40 bis 45 mg/ml), werden mit 2000 ml
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Die Lösung wird noch mit Geschmackskorrigentien (Citronen- oder Orangenaroma) versetzt und in Flaschen von 50 ml abgefüllt.
Einzeldosis : 1 Teelöffel (5 ml).
Beispiel 5 : Herstellung von Suppositorien :
Das nach Beispiel 2a) hergestellte getrocknete Adsorbat wird mit Kakaofett (3500 g) und den üblichen Zusätzen zu einer Suppositorienmasse verarbeitet und zu 2500 Suppositorien gepresst.
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fraction and the cardiotonic 6-amino-2-methyl-heptan-2-ol (heptaminol) and is characterized by an unexpected, considerably increased pharmacodynamic effect compared to preparations that only contain one of these two active ingredients.
The dialyzed fraction of calf blood freed from proteins and other high molecular weight components, as described for example in German patent specification No. 1076 888 or the corresponding Austrian patent specification No. 200 257, promotes cell respiration and increases oxygen uptake in isolated individuals
Mitochondria and improves oxygen utilization even where the partial pressure has dropped:
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et al, the 6-phosphoglycate dehydrogenase:. K. H. Schwabe, Drug Research 16 1966J, i p. 364. It also brings about faster healing of homoisoplastic bone grafts: A. Lanzetta et al, Arch.
Ortop. 73 [1960J, p. 488. Impressive therapeutic successes with this blood extract were also seen in severe peripheral arterial circulatory disorders (A. Kappert, Medizin. Welt [1965], p. 752) in arteriosclerotic and diabetic angiopathies (Meythaler, therapy week 15 [1965], P. 57, Stemberger et al, Therapeutische Umschau 15 [1958], p. 96) and achieved in arterial occlusive diseases.
The blood preparation was also used for improvement according to its main pharmacodynamic effect
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588) p. 1381) used with good success.
It has now surprisingly been found that by combining this blood fraction, which has the pharmacodynamic spectrum of activity described above, with the cardiotonic 6-amino-2-methyl- - heptanol (heptaminol) or a physiologically tolerable acid addition salt thereof, the effectiveness of the blood fraction is significantly increased we you. Zw. far beyond the effects of the individual components. This also applies in particular to otherwise pharmacologically inert doses of heptaminol.
The process according to the invention for the production of this new preparation for improving cellular respiration, cardiac muscle performance and brain function using a de-proteinized calf blood fraction obtained by dialysis against water or diluted ethanol and subsequent concentration, with a
EMI1.4
that this calf blood fraction is mixed with an acid addition salt of 6-amino-2-methyl-heptan-2-ol in a ratio of 1: 0.3 to 1: 1, based on the dry weights, and in the usual way to form medicinal forms such as
Injection solutions, lyophilisates, syrups, capsules and microcapsules, or after adsorption of the blood extract active ingredients on solid substances or lyophilization to dry preparations, tablets, globules, dragees or
Processed suppositories.
The calf blood fraction used in the process according to the invention is prepared by removing the defibrinated blood or fractions thereof, e.g. B. blood cells or blood plasma, peptically and / or tryptically digested and / or after a fractionated deproteinization with aliphatic alcohols of the series C to C or
Acids to separate the higher molecular weight components are subjected to dialysis with water or alcohols, whereupon the external dialysate obtained is optionally freed from the organic solvents used for dialysis and gently brought to the concentration used according to the invention.
The surprising effect of the new combination of calf blood fraction and 6-amino-2-methyl-heptan-2-ol is shown in the following animal experiments. In these animal experiments, the effectiveness of the combination should be shown particularly clearly in comparison with the individual components. In human therapy with the preparation produced according to the invention, a dampening or correction of age-related symptoms should be achieved in the long term. In no case is human therapy intended to produce a surprising pharmacological effect quickly, particularly conspicuously and easily measurable. The dosages of the animal experiments can therefore in no way be transferred directly to humans. The proportions of the two components are outside the range of the process according to the invention.
The combination effect of mixtures of the calf blood fraction and heptaminol on the heart was measured, for example, by Professor J. La Barre, University of Brussels, in the following comparative test arrangement: Isolated ears of rabbits were injected with the disodium salt of the ethylenediamine tetra-
EMI1.5
be suppressed by digitalis. In this way an artificial fatigue of the heart was created.
The addition of 1/8 units of action of digital extract no longer produced an increase in contraction. a) If 1 ml of the standardized blood fraction with a dry content of 40 to 45 mg / ml is now used
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too, one measures a very slight increase in the contraction of the organ. b) If 1 ml of a solution containing 2 mg of heptaminol hydrochloride is added, no measurable effect is observed. c) If, however, a combination of 1 ml blood fraction (according to lit. a)) and 2 mg heptaminol hydrochloride is added, a significant auricular reaction and an increase in the contraction amplitude from 100 to 175 to 250% are observed.
The experiments were carried out on a large number of organs (around 80). Different salts of heptaminol were combined with different amounts of the blood fraction. The effect picture was always the same. The characteristic increase in contraction was already observed when using a combination of just 0.5 ml of blood extract with a dry content of 40 to 45 mg / ml and 2 mg of heptaminol.
If a combination preparation of 0.5 to 1 ml of blood fraction and 2 mg of heptaminol hydrochloride is allowed to act on the isolated organ for 1 to 2 hours, contractions of the same strength as those on the same organ before the start of the experiment - i.e. before the artificial damage - are measured far from having been achieved.
This observation makes the therapeutic effect of the combination preparation particularly visible.
Similar experiments are carried out on isolated frog hearts (Rana temporaria). Frog hearts already show severe fatigue after 60 to 120 minutes, which can be recognized by a strong reduction in the contraction amplitudes, which are accompanied by bradycardia. In these frog experiments, too, the combination of blood fraction (1 ml) and heptaminol salt (2 mg) has a cardiotonic and cardiorepairing effect, which is not only due to the immediately onset of greatly increased contraction amplitudes but also to a long-lasting state of activity, i.e. H. the persistent disappearance of cardiac fatigue, which cannot be produced either by the blood fraction alone or by heptaminol alone. A contractility that is around 40% too high lasts for 30 minutes, for example.
Any undesirable toxic side effects, bradycardia, extrasystoles, etc., were never observed when using the new combination preparation produced according to the invention. On the contrary, such symptoms disappeared when the preparations produced according to the invention were applied.
An amazing effect of the new combination blood fraction + heptaminol was observed on the learning ability of adult white rats. A standardized learning process was significantly accelerated by administering the blood fraction alone. By administering the combination of blood fraction + heptaminol, the learning process is again significantly increased.
Test arrangement:
EMI2.1
Rats were placed in cages which are equipped with irregularly arranged, labyrinthine baffles that are changed according to a specific program. The permitted path to the food is marked with a yellow light. Taking the wrong path will result in a light electric shock. The experiments were carried out with white female rats weighing 230 to 250 g. For each measurement, 2 groups of 8 animals each in 4 cages were used.
Results :
The control animals (8 × 2), which received an intraperitoneal injection of 0.5 ml of physiological saline solution daily, took 20 to 22 days to learn their lesson.
The second group of test animals (8 x 2), which were injected intraperitoneally with 0.5 ml of blood fraction (40 to 45 mg dry matter / ml) daily, required 13 days to achieve the same learning success.
The third group of 8 × 2 test animals received 0.25 ml of blood fraction (40 to 45 mg dry matter / ml) + 0.25 ml of aqueous heptaminol solution containing 15.5 mg of hepkninol hydrochloride - administered intraperitoneally. It only took this third group of animals 8 days to master its lesson.
Due to the combination with heptaminol, which alone has no effect on the learning process, the training time was shortened significantly even if the dose of blood fraction was halved.
The test results corresponding to a comparison of the above 2nd and 3rd group of test animals with an equally large control group are shown in Tables I and II.
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Table I.
EMI3.1
<tb>
<tb> Control group <SEP> rats, <SEP> treated <SEP> with <SEP> 0.5 <SEP> ml <SEP> blood extract <SEP> (i.p. <SEP> administered)
<tb> 1./2. <SEP> pair <SEP> 3./4. <SEP> pair <SEP> 5./6. <SEP> pair <SEP> 7./8. <SEP> couple
<tb> Number of <SEP> contacts <SEP>: <SEP> contacts: <SEP> contacts: <SEP> contacts:
<SEP> contacts:
<tb> days <SEP> allowed <SEP> forbidden <SEP> allowed <SEP> forbidden <SEP> allowed <SEP> forbidden <SEP> allowed <SEP> forbidden <SEP> allowed <SEP> forbidden
<tb> 1 <SEP> 5318 <SEP> 127 <SEP> 24792 <SEP> 116 <SEP> 39176 <SEP> 96 <SEP> 42927 <SEP> 38 <SEP> 36731 <SEP> 86
<tb> 2 <SEP> 5728 <SEP> 132 <SEP> 47280 <SEP> 37 <SEP> 16762 <SEP> 82 <SEP> 42789 <SEP> 12 <SEP> 32167 <SEP> 46
<tb> 3 <SEP> 10382 <SEP> 168 <SEP> 41262 <SEP> 79 <SEP> 26789 <SEP> 77 <SEP> 33627 <SEP> 16 <SEP> 41267 <SEP> 52
<tb> 4 <SEP> 5200 <SEP> 98 <SEP> 42290 <SEP> M <SEP> 31292 <SEP> IM <SEP> 31202 <SEP> 36 <SEP> 31726 <SEP> 42
<tb> 5 <SEP> 9271 <SEP> 82 <SEP> 17392 <SEP> 72 <SEP> 47296 <SEP> 90 <SEP> 29917 <SEP> 12 <SEP> 32676 <SEP> 86
<tb> 6 <SEP> 7754 <SEP> 118 <SEP> 91129 <SEP> 92 <SEP> 30129 <SEP> 76 <SEP> 19886 <SEP> 34 <SEP> 31786 <SEP> 59
<tb> 7 <SEP> 5892 <SEP> 91 <SEP> 16212
<SEP> 39 <SEP> 21762 <SEP> 19 <SEP> 40126 <SEP> 45 <SEP> 26709 <SEP> 18
<tb> 8 <SEP> 6112 <SEP> 78 <SEP> 41 <SEP> 726 <SEP> 53 <SEP> 18 <SEP> 967 <SEP> 26 <SEP> 26 <SEP> 729 <SEP> 18 <SEP > 32 <SEP> 176 <SEP> 24
<tb> 9 <SEP> 6704 <SEP> 62 <SEP> 18976 <SEP> 67 <SEP> 60724 <SEP> 46 <SEP> 36 <SEP> 750 <SEP> 26 <SEP> 76020 <SEP> 42
<tb> 10 <SEP> 8007 <SEP> 102 <SEP> 34 <SEP> 678 <SEP> 24 <SEP> 12719 <SEP> 19 <SEP> 34 <SEP> 672 <SEP> 16 <SEP> 16782 <SEP > 14
<tb> 11 <SEP> 5172 <SEP> 46 <SEP> 23634 <SEP> 31 <SEP> 6459 <SEP> 4 <SEP> 1439 <SEP> 7 <SEP> 1423 <SEP> 24
<tb> 12 <SEP> 7547 <SEP> 26 <SEP> 10069 <SEP> 7 <SEP> 5218 <SEP> 2 <SEP> 4429 <SEP> 3 <SEP> 4164 <SEP> 2
<tb> 13 <SEP> 5313 <SEP> 74 <SEP> 21768 <SEP> 3 <SEP> 19092 <SEP> 2 <SEP> 19272 <SEP> 1 <SEP> 19276 <SEP> 2
<tb> 14 <SEP> 7995 <SEP> 32 <SEP> 19276 <SEP> 1 <SEP> 51678 <SEP> 0 <SEP> 34967 <SEP> 0 <SEP> 67290 <SEP> 0
<tb> 15
<SEP> 9281 <SEP> 91
<tb> 16 <SEP> 4772 <SEP> 27
<tb> 17 <SEP> 3787 <SEP> 18
<tb> 18 <SEP> 8273 <SEP> 16
<tb> 19 <SEP> 7472 <SEP> 22
<tb> 20 <SEP> 6025 <SEP> 8
<tb> 21 <SEP> 3289 <SEP> 4
<tb> 22 <SEP> 2382 <SEP> 0
<tb> 23 <SEP> 1686 <SEP> 0
<tb>
<Desc / Clms Page number 4>
Table II
EMI4.1
<tb>
<tb> rats, <SEP> treats <SEP> with <SEP> the <SEP> combination <SEP> of <SEP> 1/4 <SEP> ml <SEP> blood extract <SEP> and <SEP> 1/4 < SEP> ml <SEP> heptaminol solution
<tb> Control group <SEP> (containing <SEP> 15, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> heptaminol hydrochloride)
<tb> 1./2. <SEP> pair <SEP> 3./4. <SEP> pair <SEP> 5./6. <SEP> pair <SEP> 7./8. <SEP> couple
<tb> Number of <SEP> contacts: <SEP> contacts: <SEP> contacts: <SEP> contacts:
<SEP> contacts:
<tb> days <SEP> allowed <SEP> forbidden <SEP> allowed <SEP> forbidden <SEP> allowed <SEP> forbidden <SEP> allowed <SEP> forbidden <SEP> allowed <SEP> forbidden
<tb> 1 <SEP> 874 <SEP> 34 <SEP> 1762 <SEP> 28 <SEP> 28 <SEP> 768 <SEP> 72 <SEP> 14328 <SEP> 67 <SEP> 11726 <SEP> 42
<tb> 2 <SEP> 35780 <SEP> 14 <SEP> 11609 <SEP> 38 <SEP> 15 <SEP> 627 <SEP> 47 <SEP> 13 <SEP> 079 <SEP> 92 <SEP> 26 <SEP > 782 <SEP> 215
<tb> 3 <SEP> 1262 <SEP> 11 <SEP> 27612 <SEP> 21 <SEP> 12 <SEP> 768 <SEP> 18 <SEP> 31290 <SEP> 34 <SEP> 32 <SEP> 671 <SEP > 76
<tb> 4 <SEP> 5467 <SEP> 10 <SEP> 29100 <SEP> 29 <SEP> 4687 <SEP> 15 <SEP> 21321 <SEP> 22 <SEP> 26876 <SEP> 34
<tb> 5 <SEP> 696 <SEP> 73 <SEP> 36782 <SEP> 14 <SEP> 3176 <SEP> 12 <SEP> 36 <SEP> 721 <SEP> 16 <SEP> 36 <SEP> 721 <SEP > 21
<tb> 6 <SEP> 2172 <SEP> 75 <SEP> 18076 <SEP> 9 <SEP> 5147 <SEP> 7 <SEP> 27621 <SEP> 4 <SEP> 62 <SEP> 171
<SEP> 8
<tb> 7 <SEP> 1507 <SEP> 18 <SEP> 26702 <SEP> 7 <SEP> 55362 <SEP> 7 <SEP> 19962 <SEP> 3 <SEP> 21672 <SEP> 4
<tb> 8 <SEP> 3076 <SEP> 18 <SEP> 31729 <SEP> 4 <SEP> 21763 <SEP> 5 <SEP> 26032 <SEP> 2 <SEP> 36789 <SEP> 2
<tb> 9 <SEP> 6679 <SEP> 18 <SEP> 22446 <SEP> 3 <SEP> 31992 <SEP> 1 <SEP> 47621 <SEP> 1 <SEP> 16782 <SEP> 2
<tb> 10 <SEP> 1076 <SEP> 30 <SEP> 18 <SEP> 762 <SEP> 1 <SEP> 20710 <SEP> 0 <SEP> 20092 <SEP> 1 <SEP> 42761 <SEP> 1
<tb> 11 <SEP> 5336 <SEP> 31 <SEP> 21769 <SEP> 0 <SEP> 14 <SEP> 789 <SEP> 2 <SEP> 12 <SEP> 714 <SEP> 1 <SEP> 27 <SEP > 622 <SEP> 0
<tb> 12 <SEP> 462 <SEP> 35 <SEP> 22316 <SEP> 1 <SEP> 33 <SEP> 021 <SEP> 0 <SEP> 41792 <SEP> 1 <SEP> 32761 <SEP> 1
<tb> 13 <SEP> 1789 <SEP> 11 <SEP> 31245 <SEP> 0 <SEP> 41126 <SEP> 1 <SEP> 33 <SEP> 662 <SEP> 0 <SEP> 27893 <SEP> 1
<tb> 14 <SEP> 3761 <SEP> 9
<tb> 15 <SEP> 69 <SEP> 10
<tb> 16 <SEP> 5788 <SEP> 8
<tb> 17
<SEP> 3202 <SEP> 7 <SEP>
<tb> 18 <SEP> 1537 <SEP> 16
<tb> 19 <SEP> 907 <SEP> 4
<tb> 20 <SEP> 3456 <SEP> 6
<tb> 21 <SEP> 1567 <SEP> 2
<tb> 22 <SEP> 2382 <SEP> 0
<tb> 23 <SEP> 1686 <SEP> 0
<tb>
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The improvement in learning is probably due to an increase in brain metabolism. This result is extremely surprising. So far, no substance has been found that stimulates learning
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ester hydrochloride) or the dynamizing neurotrophic pyritinol [bis- (3-hydroxy-4-hydroxymethyl- - 2-methyl-5-pyridylmethyl) disulfide] or mixtures of aminodicarboxylic acids or their salts recommended as neuroenergetics have an accelerating effect on the learning process.
The amazing effect of the new preparation produced according to the invention of a combination of
Blood fraction + heptaminol is most likely based on an improvement in the permeability of the active ingredients of the blood extract through the cell membranes due to the heptaminol.
A preparation with such pronounced cardiovascular and neuroenergetic positive effects
Effects is particularly suitable for strengthening the heart of old age as well as for regenerating age-related reduced neurocapacities. The claimed combination is ideally suited as a geriatric,
Tonic and Reconsulting.
The surprising effect that heptaminol has on the blood components has no direct parallels.
It is known that heptaminol increases the blood pressure lowering effect of Etifelmin (2-ethyl-3, 3-diphenyl-prop-3-enylamine). However, there is no functional relationship between the action of the preparation made according to the invention from blood components / heptaminol and that of etifelmin / heptaminol.
The preparation produced according to the invention can be used as an injection solution (possibly stored as a lyophilisate) or in the form of capsules, tablets, globules and dragees, suppositories, syrups or dry preparations.
A single dose contains up to 5, preferably 2 ml, blood fraction (40 to 45 mg dry matter / ml) or the equivalent amount of dry extract e.g. B. lyophilisate or adsorbate, and about 15 to 100, preferably 20 to 80 mg, of a heptaminol salt within the weight ratio range provided according to the invention.
Dry preparations are prepared by adding an adsorbent to the mixture of blood extract and heptaminol salt, e.g. B. a highly disperse silicon dioxide such as Aerosil (manufacturer Degussa) and subsequent drying of the thixotropic gel obtained in a vacuum or by lyophilization of solutions made from blood fraction and heptaminol salt.
The mixture of blood extract and heptaminol salt can, however, also be filled into gelatin capsules as a liquid or lyophilizate according to known methods in doses of up to 0.5 ml and administered orally in this form.
In the production of the various dosage forms, care is taken to ensure that they are
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Administration achieves a strong increase in cell respiration, cardiac muscle performance and brain function.
The new preparations are particularly suitable as geriatrics.
Examples according to the invention are given below.
Example l: Preparation of a solution for injection:
A blood fraction was prepared according to Example 1 of German Patent No. 1076 888 as follows: 2 liters of defibrinated blood from young calves are mixed with 6 liters of acetone while stirring. The resulting precipitate is decanted from the clear acetone solution and stirred again with 21 acetone. The operation is then repeated again with a 1: 1 acetone-ether mixture, the precipitate is centrifuged off sharply and dried in the air. This gives about 355 g of acetone dry blood, which can be stored for several months if kept dry and cool without any loss of activity.
For further processing, the dry blood is stirred with 4 to 5 parts of distilled water, at 11.8 with 0.2 g of trypsin or with 50 g of ground fresh bovine pancreas for about 24 hours and digested the resulting suspension against the same amount of distilled water dialyzed a cellophane tube at about 20C. The dialysis operation is repeated until no more significant amounts of nitrogen migrate into the external dialysate. The combined external dialysates are concentrated to 200 ml in vacuo at a temperature not exceeding 22 to 250 ° C. The dry weight of this solution is 40 to 45 mg / ml.
1000 ml of such a blood fraction (dry weight about 40 mg / ml) are mixed with 18 g of heptaminol hydrochloride, sterile filtered and filled into 500 ampoules.
Administration dose: 1/2 to 2 ampoules.
Example 2: Production of tablets / dragees: a) 2000 ml of blood fraction prepared as above (dry weight 45 mg / ml) are mixed with 90 g of heptaminol hydrochloride. The solution is mixed with 1000 g of highly dispersed silicon dioxide (Aerosil, manufacturer
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lerDegussa) mixed and the adsorbate paste dried in vacuo at a maximum of 300C. After adding 200 g of corn starch or wheat starch or dried red algae extracts (carrageenans), the dried adsorbate is granulated and, after adding 3 g of magnesium stearate, is compressed into 4000 tablets. As a rule, the tablets are then coated in a stomach-soluble sugar-coating. b) 2000 ml of the blood fraction used in Example 1 are mixed with 80 g of heptaminol hydrochloride.
The solution is lyophilized, 500 g of carrageenan, corn starch and 6 g of magnesium stearate are added to the lyophilizate and processed into tablets or dragees. c) The lyophilizate from 2000 ml of blood fraction, prepared as indicated in Example 1 (40 to 45 mg / ml), is mixed with 80 g of heptaminol hydrochloride and then further processed into tablets or dragees as in Example 2b).
Dosage: 2 to 6 tablets or dragees / day.
Example 3: Production of capsules / microcapsules: a) 2000 ml of blood fraction (40 to 45 mg / ml), produced as indicated in Example 1, are 40 g
Heptaminol sulfate is added and 8000 gelatine capsules are filled by known methods or microencapsulated in a known manner.
Dosage: 4 to 8 capsules / day or equivalent amount of microcapsules. b) The dried adsorbate produced according to Example 2a) is filled into 4000 capsules. c) The lyophilizate produced according to Example 2b) or 2c) is filled into 1000 capsules.
Example 4: Preparation of syrup: 1000 ml of blood fraction, prepared as indicated in Example 1 (40 to 45 mg / ml), are mixed with 2000 ml
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The solution is also mixed with flavorings (lemon or orange aroma) and filled into bottles of 50 ml.
Single dose: 1 teaspoon (5 ml).
Example 5: Manufacture of suppositories:
The dried adsorbate produced according to Example 2a) is processed with cocoa fat (3500 g) and the usual additives to form a suppository mass and pressed into 2500 suppositories.