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AR116020A1 - COMPUESTOS DE 3,9-DIAZAESPIRO[5.5]UNDECANO COMO INHIBIDORES DE GGTasa I Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES HIPERPROLIFERATIVAS - Google Patents

COMPUESTOS DE 3,9-DIAZAESPIRO[5.5]UNDECANO COMO INHIBIDORES DE GGTasa I Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES HIPERPROLIFERATIVAS

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AR116020A1
AR116020A1 ARP190102429A ARP190102429A AR116020A1 AR 116020 A1 AR116020 A1 AR 116020A1 AR P190102429 A ARP190102429 A AR P190102429A AR P190102429 A ARP190102429 A AR P190102429A AR 116020 A1 AR116020 A1 AR 116020A1
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AR
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alkyl
alkoxy
phenyl
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ARP190102429A
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Prechtl Stefan Dr
Bader Benjamin Dr
Lange Martin Dr
Wittrock Sven Dr
Lara Patricia Kuhnke
Bruer Nico Dr
Heinrich Tobias Dr
Aiguabella Font Nuria Dr
Buchgraber Philipp Dr
Graham Keith Dr
Potze Lisette Dr
Nowak-Reppel Katrin Dr
Kopitz Charlotte Christine Dr
Lienau Philip Dr
Ralph Steven Kirk
Rebecca Ann Harvey
Steuber Holger Dr
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Bayer Ag
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    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10Spiro-condensed systems
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Abstract

Compuestos derivados de 3,9-diazaespiro[5.5]undecano, composiciones farmacéuticas que los comprende, intermediarios para su preparación y su uso en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, en particular cáncer. Reivindicación 1: Un compuesto de la fórmula general (1), caracterizado porque: R¹ representa un grupo seleccionado entre fenilo y naftilo, dicho grupo fenilo y naftilo está opcionalmente sustituido, una, dos, tres o cuatro veces, cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₆, alquinilo-C₂₋₆, cicloalquilo-C₃₋₆, (cicloalquilo-C₃₋₆)-(alquilo-C₁₋₃)-, (cicloalquiloxi-C₃₋₆)-(alquiloC₁₋₃)-, hidroxialquilo-C₁₋₆, (alcoxi-C₁₋₂)-(alquilo-C₁₋₆)-, haloalquilo-C₁₋₆, alcoxi-C₁₋₆, (cicloalquilo-C₃₋₆)-(alcoxi-C₁₋₃)-, hidroxialcoxi-C₂₋₆, (alcoxi-C₁₋₂)-(alcoxi-C₂₋₆)-, (alcoxi-C₁₋₂)-(alquilo-C₁₋₂)-CH(OH)-(alcoxi-C₁₋₂)-, (alquilo-C₁₋₆)-S-(alcoxi-C₁₋₆)-, haloalcoxi-C₁₋₆, (haloalcoxi-C₁₋₂)-(alquilo-C₁₋₆)-, cicloalquiloxi-C₃₋₆, cianoalcoxi-C₁₋₆, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)oxi-, (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilo-C₁₋₃)-, (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)-(alcoxi-C₁₋₃)-, fenil-(alquilo-C₁₋₃)-, fenil-(alcoxi-C₁₋₃)-, fenoxi, fenoxi-(alquilo-C₁₋₃)-, fenoxi-(alcoxi-C₂₋₃)-, -SH, -S-(alquilo-C₁₋₆), -S(=O)-(alquilo-C₁₋₆), -S(=O)₂-(alquilo-C₁₋₆), -S-(cicloalquilo-C₃₋₆), -S(=O)-(cicloalquilo-C₃₋₆), -S(=O)₂-(cicloalquilo-C₃₋₆), -S-(haloalquilo-C₁₋₆), -S(=O)-(haloalquilo-C₁₋₆), -S(=O)₂-(haloalquilo-C₁₋₆), -S-fenilo, -S(=O)-fenilo, -S(=O)₂-fenilo, ciano, hidroxi, -N(R⁵)(R⁶), -(alquilo-C₁₋₄)-N(R⁵)(R⁶), (R⁵)(R⁶)N-(alcoxi-C₂₋₃)-, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)oxi-, -(alquilo-C₁₋₄)-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros), (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)-(alcoxi-C₁₋₃)-, -C(=O)N(R⁵)(R⁶), -(alquilo-C₁₋₃)-C(=O)N(R⁵)(R⁶), (R⁵)(R⁶)NC(=O)-(alcoxi-C₁₋₃)-, -C(=O)OR⁷, -(alquilo-C₁₋₃)-C(=O)OR⁷, R⁷OC(=O)-(alcoxi-C₁₋₃)-, -C(=O)R⁷, -(alquilo-C₁₋₃)-C(=O)R⁷ y (alcoxi-C₁₋₂)-(alcoxi-C₂₋₃)ₙ-, o dos sustituyentes de dicho grupo fenilo, cuando están unidos a átomos de anillo adyacentes están opcionalmente unidos entre sí de tal manera que conjuntamente forman un grupo seleccionado entre -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-O-, -CH₂-O-CH₂-, -O-(CH₂)₃-, -(CH₂)₃-O-, -CH₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O-, -O-(CH₂)₂-O-, -N(R⁷)-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-N(R⁷)-, -CH₂-N(R⁷)-CH₂-, -N(R⁷)-(CH₂)₃-, -(CH₂)₃-N(R⁷)-, -CH₂-N(R⁷)-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-N(R⁷)-CH₂-, -N(R⁷)-(CH₂)₂-N(R⁷)-, -N(R⁷)-(CH₂)₂-O- y -O-(CH₂)₂-N(R⁷)-, en donde n representa un número entero de 2, 3, 4 ó 5, en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) parte de dicho grupo (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)oxi, grupo -(alquilo-C₁₋₄)-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) y grupo (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)-(alcoxi-C₁₋₃)- está conectado al resto de la molécula mediante un átomo de carbono del grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, y en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 y el (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) parte de dicho grupo (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)oxi-, grupo -(alquilo-C₁₋₄)-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) y el grupo (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)-(alcoxi-C₁₋₃)- está opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₂, haloalquilo-C₁₋₂, hidroxialquilo-C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi-C₁₋₂, cicloalquilo-C₃₋₄, -N(R⁵)(R⁶), -C(=O)OR⁸ y oxo, y en donde dicho grupo fenilo y fenoxi, y la parte de fenilo de dicho grupo fenil-(alquilo-C₁₋₃)-, fenil-(alcoxi-C₁₋₃)-, fenoxi-(alquilo-C₁₋₃)-, fenoxi-(alcoxi-C₂₋₃)-, -S-fenilo, -S(=O)-fenilo y -S(=O)₂-fenilo, y dicho grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, y el (heteroarilo de 5 ó 6 miembros) parte de dicho grupo (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)oxi-, (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilo-C₁₋₃)- y (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)-(alcoxi-C₁₋₃) está opcionalmente sustituida, una o dos veces, cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₂, haloalquilo-C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi-C₁₋₂, cicloalquilo-C₃₋₄ y -N(R⁵)(R⁶); R² representa un grupo seleccionado entre fenilo, naftilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cuyo grupo fenilo, naftilo y heteroarilo de 5 ó 6 miembros se sustituye opcionalmente, una, dos, tres o cuatro veces, cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₆, alquenilo-C₂₋₆, alquinilo-C₂₋₆, cicloalquilo-C₃₋₆, cicloalquenilo-C₄₋₇, hidroxicicloalquenilo-C₄₋₇, (alcoxi-C₁₋₂)-(alquenilo-C₃₋₆)-, hidroxialquilo-C₁₋₆, haloalquilo-C₁₋₆, alcoxi-C₁₋₆, haloalcoxi-C₁₋₆, cicloalquiloxi-C₃₋₆, -SH, -S-(alquilo-C₁₋₆), -S(=O)-(alquilo-C₁₋₆), -S(=O)₂-(alquilo-C₁₋₆), -S-(haloalquilo-C₁₋₆), -S(=O)-(haloalquilo-C₁₋₆), -S(=O)₂-(haloalquilo-C₁₋₆), -S-(cicloalquilo-C₃₋₆), -S(=O)-(cicloalquilo-C₃₋₆), -S(=O)₂-(cicloalquilo-C₃₋₆), ciano, hidroxi, -N(R⁵)(R⁶), -C(=O)N(R⁵)(R⁶), -C(=O)OR⁷, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros, o dos sustituyentes de dicho grupo fenilo, cuando están unidos a átomos de anillo adyacentes están opcionalmente unidos entre sí de tal manera que conjuntamente forman un grupo seleccionado entre -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-O-, -CH₂-O-CH₂-, -O-(CH₂)₃-, -(CH₂)₃-O-, -CH₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O- y -O-(CH₂)₂-O-, en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y el grupo heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros está conectado al resto de la molécula mediante un átomo de carbono de dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y grupo heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros, y en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y el grupo heterocicloalquenilo de 5 a 7 miembros está opcionalmente sustituido una o dos veces, cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₂, haloalquilo-C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi-C₁₋₂, cicloalquilo-C₃₋₄, -N(R⁵)(R⁶) y oxo, y en donde dicho grupo fenilo y el grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido una o dos veces, cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₂, haloalquilo-C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi-C₁₋₂, cicloalquilo-C₃₋₄ y -N(R⁵)(R⁶); R³ representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₄, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, cicloalquilo-C₃₋₆, hidroxialquilo-C₁₋₄, haloalquilo-C₁₋₄, alcoxi-C₁₋₄, hidroxialcoxi-C₂₋₆, (alcoxi-C₁₋₂)-(alcoxi C₂₋₆)-, haloalcoxi-C₁₋₄, cicloalquiloxi-C₃₋₆, fenilo, fenoxi, fenil-(alquilo-C₁₋₂)-, fenil-(alcoxi-C₁₋₂)-, (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)oxi, (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)-(alcoxi-C₁₋₃), hidroxi, ciano, -N(R⁵)(R⁶), -(alquilo-C₁₋₂)-N(R⁵)(R⁶), (R⁵)(R⁶)N-(alcoxi-C₂₋₃)-, heterocicloalquilo-C₄₋₇, -(alquilo-C₁₋₂)-(heterocicloalquilo-C₄₋₇), (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)-(alcoxi-C₁₋₃)-, (haloalcoxi-C₁₋₂)-(alquilo-C₁₋₂)-, (alcoxi-C₁₋₂)-(alquilo-C₁₋₂)-, (cicloalquiloxi-C₃₋₄)-(alquilo-C₁₋₂)-, -C(=O)N(R⁵)(R⁶) y -C(=O)OR⁷, en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y el (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) parte de dicho grupo -(alquilo-C₁₋₂)-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) y grupo (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)-(alcoxi-C₁₋₃)- está conectado al resto de la molécula mediante un átomo de carbono del grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, y en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 y el (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) parte de dicho grupo -(alquilo-C₁₋₂)-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) y el grupo (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)-(alcoxi-C₁₋₃)- está opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₂, haloalquilo-C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi-C₁₋₂, cicloalquilo-C₃₋₄, -N(R⁵)(R⁶) y oxo, y en donde dicho grupo cicloalquilo y dicho grupo fenilo, y la parte fenilo de dicho grupo fenoxi, fenil-(alquilo-C₁₋₂)- y fenil-(alcoxi-C₁₋₂)-, y el (heteroarilo de 5 ó 6 miembros) parte de dicho grupo (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)oxi- y grupo (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)-(alcoxi-C₁₋₃)- está opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₂, haloalquilo-C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi-C₁₋₂ y -N(R⁵)(R⁶); R⁴ representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₄, alquenilo-C₂₋₄, alquinilo-C₂₋₄, cicloalquilo-C₃₋₆, hidroxialquilo-C₁₋₄, haloalquilo-C₁₋₄, fenilo, fenil-(alquilo-C₁₋₂)-, -(alquilo-C₁₋₂-)-N(R⁵)(R⁶), heterocicloalquilo-C₄₋₇, -(alquilo-C₁₋₂)-(heterocicloalquilo-C₄₋₇), (haloalcoxi-C₁₋₂)-(alquilo-C₁₋₂)-, (alcoxi-C₁₋₂)-(alquilo-C₁₋₂)- y (cicloalquiloxi-C₃₋₄)-(alquilo-C₁₋₂)- en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y el (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) parte de dicho grupo -(alquilo-C₁₋₂)-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) está conectado al resto de la molécula mediante un átomo de carbono del grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, y en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros y el (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) parte de dicho grupo -(alquilo-C₁₋₂)-(heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) está opcionalmente sustituido una o dos veces, cada sustituyente independientemente seleccionado de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₂, haloalquilo-C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi-C₁₋₂, cicloalquilo-C₃₋₄, -N(R⁵)(R⁶) y oxo, y en donde dicho grupo cicloalquilo y dicho grupo fenilo, y la parte de fenilo de dicho grupo fenil-(alquilo-C₁₋₃) está opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente seleccionado independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₂, haloalquilo-C₁₋₂, ciano, hidroxi, alcoxi-C₁₋₂ y -N(R⁵)(R⁶), o R³ y R⁴ junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloalquilo de 3 a 8 miembros, en donde dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₂, haloalquilo-C₁₋₂, alcoxi-C₁₋₂, ciano, hidroxi y oxo; R⁵ y R⁶ representan, independientemente de cada aparición, un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo-C₁₋₄, cicloalquilo-C₃₋₄, haloalquilo-C₂₋₄, hidroxialquilo-C₂₋₄, (alcoxi-C₁₋₂)-(alquilo-C₂₋₃-), -C(=O)-(alquilo-C₁₋₃) y -C(=O)-(haloalquilo-C₁₋₃), o R⁵ y R⁶ junto con el nitrógeno al que están unidos representan un nitrógeno que contiene un grupo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde dicho grupo heterocicloalquilo que contiene nitrógeno de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido, una o dos veces, cada sustituyente se selecciona independientemente de un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de alquilo-C₁₋₄, cicloalquilo-C₃₋₄, haloalquilo-C₁₋₄, hidroxialquilo-C₁₋₄, (alcoxi-C₁₋₂)-(alquilo-C₁₋₃)- y oxo; R⁷ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C₁₋₄; y R⁸ representa un grupo alquilo-C₁₋₄; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos. Reivindicación 19: Uso de un compuesto de la fórmula general (2), caracterizado porque R¹ es como se define para el compuesto de la fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 u 8, y en donde Rᵈ representa un grupo protector, para la preparación de un compuesto de la fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 u 8. Reivindicación 20: Uso de un compuesto de la fórmula general (3) caracterizado porque R², R³ y R⁴ son como se definen para el compuesto de la fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 u 8, para la preparación de un compuesto de la fórmula general (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 u 8.
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