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AR064471A1 - Macrociclos inhibidores selectivos del factor de coagulacion viia, composiciones farmaceuticas que los comprenden y uso de los mismos como agentes anticoagulantes. - Google Patents

Macrociclos inhibidores selectivos del factor de coagulacion viia, composiciones farmaceuticas que los comprenden y uso de los mismos como agentes anticoagulantes.

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Publication number
AR064471A1
AR064471A1 ARP070105750A ARP070105750A AR064471A1 AR 064471 A1 AR064471 A1 AR 064471A1 AR P070105750 A ARP070105750 A AR P070105750A AR P070105750 A ARP070105750 A AR P070105750A AR 064471 A1 AR064471 A1 AR 064471A1
Authority
AR
Argentina
Prior art keywords
substituted
heterocycle
nrcrd
nrc
carbocycle
Prior art date
Application number
ARP070105750A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas Ronald Wurtz
Eldon Scott Priestley
Daniel L Cheney
Peter W Glunz
Xiaojun Zhang
Vladimir Ladziata
Brandon Parkhurst
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of AR064471A1 publication Critical patent/AR064471A1/es

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Abstract

Reivindicacion 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la formula (1) o estereoisomeros, tautomeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, en donde: el anillo A es fenilo o un isomero de piridilo definido por reemplazar uno de CR1 CR2, CR3 o CR en el anillo A de la formula (1) con N; el anillo B es fenilo o un isomero de piridilo definido por reemplazar uno de CR8, CR9, CR10 o CR11 en el anillo B de la formula (1) con N; Z1 es C o N; Z2 es C o N; con la condicion de que cuando Z1 es N, luego Z2 es C; o Z2 es N, luego Z1 es C; para la definicion de Z3, como se escriben de izquierda a derecha, la conectividad del átomo es en el orden -NH-Z3-Z2-; Z3 es -CR18R18-, -NR19-, -C(=O)-, -C(=NH)-, -CR18=CR18- , -CR18R18CR18R18-, -CR18=N-, -CR18R18NR19-, -NR19CR18R18-, C(O)CR18R18-, -C(O)NR19-, -CR18R18C(O)-, -C(O)C(O)-, -SO2-, SO2CR18R18-, -CR18R18SO2-, -CR18R18CR18R18CR181R18-, CR18=CR18CR18R18-, -CR18R18CR18=CR18-, -N=CR18CR18R18-, CR18R18CR18=N-, - CR18R18CR18R18O-, -NR19CR18R18CR18R18-, -CR18R18CR18R18NR19-, -C(O)CR18R18CR18R18-, CR18R18C(O)CR18R18-, -CR18R18CR18R18C(O)-, -CR18=CR18C(O)-, C(O)CR18=CR18-, -N=CR18C(O)-, -C(O)CR18=N-, -C(O)CR18R18O-, -NR19C(O)CR18R18-, -CR18R18C(O)NR19-, - NR19CR18R18C(O)-, C(O)CR18R18NR19-, -C(O)NR19CR18R18, -SO2CR18R18CR18R18-, CR18R18SO2CR18R18-, -CR18R18CR18R18SO2-, -CR18=CR18SO2-, SO2CR18=CR18-, -N=CR18SO2-, -SO2CR18=N-, -SO2CR18R18O-, -NR19SO2CR18R18-, -CR18R18SO2NR19-, -NR19CR18R18SO2-, - SO2CR18R18NR19-, o -SO2NR19CR18R18-; con la condicion de que el resto de formula (2) es diferente a los restos de formulas (3); Z4 es C(O), CR20R20 o SO2; el anillo D, incluye los dos átomos Z1 y Z2 los cuales se fusionan al anillo C, es fenilo sustituido con 0-3 R21 o un heteroarilo de 5-6 miembros que consiste en: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, y S, en donde el heteroarilo es sustituido con 0-3 R21; para las definiciones de L y M, como se escriben de izquierda derecha la conectividad del átomo es en el orden (anillo A)-L-M-(anillo B); M es -CONH-, -SO2NH-, -NHCO-, o -NHSO2-; cuando M es -CONH, L se selecciona de -C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)-, -C(R12R13)Y-, - C(R12R13)C(R12R13)C(R123R13)-, XC(R12R13)C(R12R13)-, C(R12R13)XC(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)Y-, -XC(R12R13)Y-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R3)C(R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)XC(R12R13)-, - C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)Y-, -XC(R12R13)C(R12R13)Y-, y - C(R12R13)XC(R12R13)Y-; cuando M es -SO2NH-, L se selecciona de -C(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R123R13)-, XC(R12R13)C(R12R13)-, C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, - XC(R12R13)C(R12R3)C(R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)Y-,-C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)Y-, -XC(R12R13)C(R12R13)Y-, y - C(R12R13)XC(R12R13)Y-; cuando M es -NHCO-, L se selecciona de -C(R12R13)C(R12R13)-, - C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13) -, -XC(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13) -, XC(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, y -C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-, cuando M es -NHSO2-, L se selecciona de -C(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)- C(R12R13)-, XC(R12R13)C(R12R13)-, C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)C(R12R3)C(R12R13)-, y -C(R12R13)XC(R12R13)C(R12R13)-; W es NRh, O u S; X es O S(O)p, o NR16; Y es O u NR16a; R1 es H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-4 substituido con 0-1 OH, fluoroalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, o cicloalquilo C3-6; R2 es H, F, Cl, Br, I, -(CH2)sORa, -(CH2)sSRb, -(CH2)sCF3, -(CH2)sOCF3, -(CH2)sOCHF2, -(CH2)sOCH2F, -(CH2)sCN, -(CH2)sNO2, -(CH2)sNRcRd, - (CH2)sC(O)Ra, -(CH2)sCO2Ra, -(CH2)sNRcC(O)Ra, -(CH2)sC(O)NRcRd, -(CH2)sNRcC(O)ORb, -(CH2)sOC(O)ORb, -(CH2)sNRcC(O)NRcRd, -(CH2)sOC(O)NRcRd, -(CH2)sSO2NRcRd, - (CH2)sNRcSO2NRcRd, -(CH2)sNRcSO2Rb, -(CH2)sNRcSO2CF3, -(CH2)sSO2CF3, -(CH2)sS(O)2Rb, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Re, fluoroalquilo C1-4, alquenilo C2-4 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2-4 substituido con 0-2 Re, -(CH2)s-carbociclo C3-6 substituido con 0-2 Rf, -(CH2)s-(heterociclo de 5 hasta 6 miembros) , -(CH2)s- NRc(heterociclo de 5 hasta 6 miembros), o -(CH2)s-O-(heterociclo de 5 hasta 6 miembros); en donde el heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p y es substituido con 0-2 Rg; R3 es H, F, Cl, Br, I, - (CH2)sORa, -(CH2)sSRb, -(CH2)sCF3, -(CH2)sOCF3, -(CH2)sOCHF2, -(CH2)sOCH2F, -(CH2)sCN, -(CH2)sNO2, -(CH2)sNRcRd, -(CH2)sC(O)Ra, -(CH2)sCO2Ra, -(CH2)sNRcC(O)Ra, -(CH2)sC(O)NRcRd, -(CH2)sNRcC(O)ORb, -(CH2)sOC(O)ORb, -(CH2)sNRcC(O)NRcRd, - (CH2)sOC(O)NRcRd, -(CH2)sSO2NRcRd, -(CH2)sNRcSO2NRcRd, -(CH2)sNRcSO2Rb, -(CH2)sNRcSO2CF3, -(CH2)sSO2CF3, -(CH2)sS(O)2Rb, -O(CH2)nCO2Ra, -(CH2)sSO2NHCORb, -(CH2)sCONHSO2Rb, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Re, fluoroalquilo C1-4, alquenilo C2-4 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2-4 substituido con 0-2 Re, -O(bencilo substituido con CO2Ra), -(CH2)s tetrazolilo, -(CH2)s-carbociclo C3-6 substituido con 0-2 Rf1, -(CH2)s-(heterociclo de 5 hasta 6 miembros), -(CH2)sNRc(heterociclo de 5 hasta 6 miembros), o -(CH2)s-O-(heterociclo de 5 hasta 6 miembros); en donde el heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p y es substituido con 0-2 Rg1; alternativamente, R2 y R3 pueden combinarse para formar un carbociclo o heterociclo de 5 hasta 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p; en donde el carbociclo y heterociclo son substituidos con 0-3 Rg1, R4 es H, F, Cl, Br, I, o alquilo C1- 4; R5 es H, -(CH2)qORa, -(CH2)qSRb, -(CH2)rCF3, -(CH2)qOCF3, -(CH2)qOCHF2, -(CH2)qOCH2F, -(CH2)qCN, -(CH2)qNO2, -(CH2)qNRcRd, -(CH2)sC(O)Ra, -(CH2)sCO2Ra, -(CH2)qNRcC(O)Ra, -(CH2)sC(O)NRcRd, -(CH2)qNRcC(O)ORb, -(CH2)qOC(O)ORb, -(CH2)qNRcC(O)NRcRd, - (CH2)qOC(O)NRcRd, -(CH2)qSO2NRcRd, -(CH2)qNRcSO2NRcRd, -(CH2)qNRcSO2Rb, -(CH2)qNRcSO2CF3, -(CH2)qSO2CF3, -(CH2)qS(O)2Rb, -(CH2)qSO2NHCORb, -(CH2)sCONHSO2Rb, -O(bencilo substituido con CO2Ra), -(CH2)s-tetrazolilo, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2-4 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2-4 substituido con 0-2 Re, -(CH2)s-carbociclo C3-6 substituido con 0-2 Rf1, o -(CH2)s-(heterociclo de 5 hasta 6 miembros), en donde el heterociclo comprende átomos de C y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p y es substituido con 0-2 Rg1; R6 es H, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRb, -(CH2)sCF3, -(CH2)rOCF3, -(CH2)rOCHF2, -(CH2)rOCH2F, -(CH2)sCN, -(CH2)sNO2, -(CH2)rNRcRd, -(CH2)sC(O)Ra, -(CH2)sCO2Ra, -(CH2)rNRcC(O)Ra, - (CH2)sC(O)NRcRd, -(CH2)rNRcC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)ORb, -(CH2)rNRcC(O)NRcRd, -(CH2)rOC(O)NRcRd, -(CH2)rSO2NRcRd, -(CH2)rNRcSO2NRcRd, -(CH2)rNRcSO2Rb, -(CH2)rNRcSO2CF3, -(CH2)rSO2CF3, -(CH2)rS(O)2Rb, -(CH2)rO2NHCORb, (CH2)sCONHSO2Rb, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2-4 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2-4 substituido con 0-2 Re, -(CH2)s-C3-6 carbociclo substituido con 0-2 Rf1, o -(CH2)s-heterociclo de 5 hasta 6 miembros; en donde el heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, Q, y S(O)p y es substituido con 0-2 Rg1; alternativamente, R5 y R6 pueden unirse para formar una cadena alquileno de 2 hasta 5-miembros, la cual puede ser substituida con 0-1 Rf1; R7 es H o alquilo C1-6; alternativamente, R6 y R7 pueden unirse para formar un carbociclo o heterociclo de 3-7 miembros; en donde el carbociclo puede ser substituido con 0-2 Rf1; y el heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p y es substituido con 0-2 Rg1; R8 es H, F, Cl, Br, CN, CH2F, CHF2, -(CH2)sCF3, -(CH2)sCN, -(CH2)sNO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)nORi, -(CH2)n-SRj, -(CH2)n-NRcRd, -(CH2)sC(O)Ra, -(CH2)sCO2Ra, -(CH2)sNRcC(O)Ra, - (CH2)sCONRcRd, -(CH2)sSO2Rj, -(CH2)sSO2NRcRd, -(CH2)sNRcC(O)ORb, -(CH2)sOC(O)ORb, -(CH2)sNRcC(O)NRcRd, -(CH2)sOC(O)NRcRd, -(CH2)sNRcSO2NRcRd, -(CH2)sNRcSO2Rj , - (CH2)sNRcSO2CF3, -(CH2)sSO2CF3, -O(CH2)nCO2Ra, -(CH2)sSO2NHCORb, -(CH2)sCONHSO2Rj, - O(bencilo substituido con CO2Ra), -(CH2)s tetrazolilo, alquilo C1-6 substituido con 0-3 Re, fluoroalquilo C1-4, alquenilo C2-4 substituido con 0-3 Re, alquinilo C2-4 substituido con 0-3 Re, -(CH2)s- carbociclo C3-6 substituido con 0-3 Rf1, -(CH2)n- heterociclo de 5 -hasta 10- miembros que comprende, átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p, en donde el fenilo y heterociclo son substituido con 0-3 Rg1, o -O- heterociclo de 5- hasta 10-miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p, en donde el fenilo y heterociclo son substituido con 0-3 Rg1; R9, R10, y R11 son, independientemente cada que se presenta, H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4; R12 Y R13 son, independientemente cada que se presenta, F, Cl, ORa, SRb, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CN, NO2, -NRcRd, C(O)Ra, -CO2Ra, NRcC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)ORb, -NRcC(O)NRcRd, -OC(O)NRcRd, -OC(O)ORa, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Rb, -NRcSO2CF3, - SO2CF3, S(O)2Rb, alquilo C1-6 substituido con 0-2 Re, alquenilo C2-4 substituido con 0-2 Re, alquinilo C2-4 substituido con 0-2 Re, -(CH2)s- carbociclo C3-6 substituido con 0-2 Rf1, -(CH2)s- (heterociclo de 5 hasta 6 miembros) , -NRc- (heterociclo de 5 hasta 6 miembros) , o -O- (heterociclo de 5 hasta 6 miembros); en donde el heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p y es substituido con 0-2 Rg1; alternativamente, cualquiera de los dos R12 o R13 se enlazan ya sea al mismo carbono o a dos carbonos adyacentes pueden combinarse para formar un heterociclo o carbociclo de 3- hasta 7-miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados de N, NRc, O, y S(O)p, en donde el carbociclo o heterociclo es substituido con 0-3 Rg; alternativamente, dos R12 o R13 en el mismo átomo de carbono pueden reemplazarse con oxo; opcionalmente, dos R12 o R13 en átomos de
ARP070105750A 2006-12-20 2007-12-19 Macrociclos inhibidores selectivos del factor de coagulacion viia, composiciones farmaceuticas que los comprenden y uso de los mismos como agentes anticoagulantes. AR064471A1 (es)

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