[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO880179L - POLYMER COMPLEX, PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THESE AND PHARMACEUTICAL AGENTS CONTAINING THESE. - Google Patents

POLYMER COMPLEX, PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THESE AND PHARMACEUTICAL AGENTS CONTAINING THESE.

Info

Publication number
NO880179L
NO880179L NO880179A NO880179A NO880179L NO 880179 L NO880179 L NO 880179L NO 880179 A NO880179 A NO 880179A NO 880179 A NO880179 A NO 880179A NO 880179 L NO880179 L NO 880179L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
complex
hydrogen atom
polymer complexes
groups
Prior art date
Application number
NO880179A
Other languages
Norwegian (no)
Other versions
NO880179D0 (en
Inventor
Heinz Gries
Julius Deutsch
Erich Klieger
Ulrich Niedballa
Franz-Josef Renneke
Juergen Conrad
Wolfgang Muetzel
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO880179D0 publication Critical patent/NO880179D0/en
Publication of NO880179L publication Critical patent/NO880179L/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10Organic compounds
    • A61K49/14Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/16Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6887Antibody-chelate conjugates using chelates for therapeutic purposes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10Organic compounds
    • A61K49/12Macromolecular compounds
    • A61K49/126Linear polymers, e.g. dextran, inulin, PEG
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08GMACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G73/00Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/02Polyamines
    • C08G73/0206Polyalkylene(poly)amines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen gjelder den gjenstand som ér kjenne-tegnet i patentkravene, dvs. nye polymerkomplekser, midler som inneholder disse forbindelsene, deres anvendelse i diagnostikken og terapien, såvel som fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelser og midler. The invention relates to the subject matter characterized in the patent claims, i.e. new polymer complexes, agents containing these compounds, their use in diagnostics and therapy, as well as methods for producing these compounds and agents.

Anvendelsen av kompleksdannere eller komplekser,The use of complexing agents or complexes,

hhv. deres salter i medisinen, har lenge vært kjent. Som eksempler skal nevnes: Kompleksdannere som stabilisatorer for farmasøytiske preparater, komplekser og deres salter som hjelpemidler for tilførsel av tungt løselige ioner (f.eks. jern), kompleksdannere og komplekser (foretrukket calcium- eller sink-), eventuelt som salter med uorganiske og/eller organiske baser, som antidoter for avgiftning av tungmetaller eller deres radioaktive isotoper som er inntatt ved et uhell, eller kompleksdannere som hjelpemidler i nukleærmedisinen under respectively their salts in medicine, have long been known. As examples should be mentioned: Complex formers as stabilizers for pharmaceutical preparations, complexes and their salts as aids for the supply of poorly soluble ions (e.g. iron), complex formers and complexes (preferably calcium or zinc), possibly as salts with inorganic and /or organic bases, as antidotes for the detoxification of heavy metals or their radioactive isotopes that have been ingested accidentally, or complex formers as aids in nuclear medicine during

99m ■ anvendelse av radioaktive isotoper som Tc for scintigraf i, er kjent. 99m ■ use of radioactive isotopes such as Tc for scintigraphy is known.

I patentskrift DE-OS 3401052 er det foreslått paramagnetiske komplekssalter som diagnostika, overveiende som NMR-diagnostika. In patent document DE-OS 3401052, paramagnetic complex salts are proposed as diagnostics, mainly as NMR diagnostics.

Disse komplekser eller komplekssalter er ganske godt tålbare og forårsaker en videstgående, fullstendig utskill-else av de paramagnetiske ionene. Ulempen er imidlertid at de bare fordeler seg uspesifikt i ekstracellulærrommet og derfor bare i unntakstilfelle duger til en erkjennelse av patologisk forandret vev. These complexes or complex salts are quite well tolerated and cause extensive, complete separation of the paramagnetic ions. The disadvantage, however, is that they are only distributed non-specifically in the extracellular space and are therefore only in exceptional cases sufficient for the recognition of pathologically changed tissue.

Forsøket på å løse minst en del av disse problemene ved anvendelse av kompleksdannere som på den ene siden er bundet ved ionisk binding til det eventuelt egnede metall (se nedenfor) såvel som på den annen side ved binding til en funksjonell gruppe eller et ikke-toksisk og mest mulig organspesifikt molekyl som tjener som bærermolekyl, har hittil bare vært begrenset vellykket. The attempt to solve at least part of these problems by using complexing agents which are on the one hand bound by ionic bonding to the possibly suitable metal (see below) as well as on the other hand by binding to a functional group or a non-toxic and most possible organ-specific molecule that serves as a carrier molecule has so far only been of limited success.

Således er eksempelvis det antall paramagnetiske sentra i de komplekser som er beskrevet i de europeiske patentsøknader nr. 88 695 og 150 884, ikke tilstrekkelig til Thus, for example, the number of paramagnetic centers in the complexes described in European patent applications no. 88,695 and 150,884 is not sufficient to

en organspesifikk bildegjengivelse.an organ-specific image rendering.

Dersom antallet av de nødvendige metallioner forhøyes ved flere gangers innføring av komplekserende enheter i et makromolekyl, er dette alltid forbundet med en ikke tolererbar påvirkning av affiniteten og/eller spesifisiteten til dette makromolekyl [J. Nucl. Med. 2A, 1158 (1983)]. If the number of the necessary metal ions is increased by several times the introduction of complexing units in a macromolecule, this is always associated with an intolerable influence on the affinity and/or specificity of this macromolecule [J. Nucl. With. 2A, 1158 (1983)].

Av mange årsaker er det derfor et behov for stabile, godt løselige, men også bedre tålbare, godt tilgjengelige kompleksforbindelser som i komplekset inneholder et størst mulig antall av de nødvendige metallioner uten av deres affin-itet og/eller spesifisitet går tapt. Det er derfor en oppgave for oppfinnelsen å tilveiebringe disse forbindelser og midler, såvel som en mest mulig enkel fremgangsmåte for fremstilling av dem. Denne oppgave løses ved hjelp av oppfinnelsen . For many reasons, there is therefore a need for stable, well-soluble, but also better tolerable, well-available complex compounds which in the complex contain the greatest possible number of the necessary metal ions without their affinity and/or specificity being lost. It is therefore a task for the invention to provide these compounds and agents, as well as the simplest possible method for producing them. This task is solved with the help of the invention.

Det ble funnet at polymerkomplekser som består avIt was found that polymer complexes consisting of

en ligand som inneholder en carboxylsyre-, fosfonsyre-og/eller fenolgruppe, minst ett ion av et element med ordenstallene 21 - 29, 31, 32, 38, 39, 42 - 44, 49 eller 57 - 83 såvel som eventuelt kationer av uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer eller aminosyreamider, overraskende egner seg utmerket for fremstilling av NMR-, røntgen- og radiodiagnostika såvel som radioterapeutika, da de fremfor alt inneholder stabilt bundet i komplekset det antall metallioner som er nødvendige for denne anvendelse. a ligand containing a carboxylic acid, phosphonic acid and/or phenolic group, at least one ion of an element with the ordinal numbers 21 - 29, 31, 32, 38, 39, 42 - 44, 49 or 57 - 83 as well as optionally cations of inorganic and/or organic bases or amino acids or amino acid amides, surprisingly, are excellently suited for the production of NMR, X-ray and radiodiagnostics as well as radiotherapeutics, as above all they contain stably bound in the complex the number of metal ions that are necessary for this application.

Som ligand anvendes f.eks. forbindelser med den generelle formel I As a ligand, e.g. compounds of the general formula I

hvor where

n betyr det hele tallet 7 til 20.000, n means the whole number 7 to 20,000,

12 3 12 12 3 12

X betyr et hydrogenatom, en CR R R - eller en CR R —U-rest med U i betydningen en X means a hydrogen atom, a CR R R - or a CR R —U residue with U meaning one

hvor where

A<1>står for OH eller A og A" står for H eller A<1>, med A i betydningen en (NH)u~[B-(NH) ] -W- eller OR 4-gruppe hvor u og v står for sifrene 0, 1 eller 2, A<1> stands for OH or A and A" stands for H or A<1>, with A meaning a (NH)u~[B-(NH) ] -W- or OR 4 group where u and v stands for the digits 0, 1 or 2,

w for sifrene 0 eller 1,w for the digits 0 or 1,

R for en (CH2)m Z-gruppe,R for a (CH2)m Z group,

R^ for et hydrogenatom eller en (CH„), Z-gruppe,R^ for a hydrogen atom or a (CH„), Z group,

R 3for et hydrogenatom eller en (CH„), Z-gruppe, ogR 3 for a hydrogen atom or a (CH„), Z group, and

41K 41K

R for en C^-Cg-alkyl- eller benzylrest,R for a C 1 -C 8 alkyl or benzyl residue,

hvorvedwhereby

m, 1 og k står for sifrene 0 til 10, ogm, 1 and k stand for the digits 0 to 10, and

Z står for et hydrogenatom, en C,-C2 -alkyl-, en C00H-, Z stands for a hydrogen atom, a C1-C2 -alkyl-, a C00H-,

P03H2- eller P03H2- or

hvor Y betyr et hydrogen- where Y means a hydrogen

atom eller resten OH,atom or the residue OH,

B betyr en C0-C2Q-alkylengruppe, ogB means a C0-C2Q alkylene group, and

W betyr et hydrogenatom, et makromolekyl, en funksjonell gruppe som eventuelt er bundet over en lineær, forgrenet, mettet eller umettet C-^-C2(_)-alkylengruppe eller bundet over denne funksjonelle gruppe et makro- eller biomolekyl, hvorved alkylengruppen eventuelt inneholder imino-, fenylenoxy-, fenylenimino-, amid-, estergruppe(r), oxygen-, svovel- og/eller nitrogen-atom(er) og eventuelt er substituert med hydroxy-, mercapto- og/eller aminogruppe(r), hvorved substituentene X i de enkelte leddene og i endene av forbindelsen såvel som substituentene Z i R 1, R 2 og R<3>kan være like eller forskjellige, med det forbehold at ikke alle X samtidig skal bety hydrogen, at minst én Z ikke betyr hydrogen eller C-^-C2Q-alkyl, at dersom m, 1 og k = 0, står ikke alle substituentene Z for -C00H, -P0^H2eller W means a hydrogen atom, a macromolecule, a functional group which is optionally bound over a linear, branched, saturated or unsaturated C-^-C2(_)-alkylene group or bound over this functional group a macro- or biomolecule, whereby the alkylene group optionally contains imino, phenylenoxy, phenylenimino, amide, ester group(s), oxygen, sulfur and/or nitrogen atom(s) and optionally substituted with hydroxy, mercapto and/or amino group(s), whereby the substituents X in the individual links and at the ends of the compound as well as the substituents Z in R 1, R 2 and R<3> can be the same or different, with the proviso that not all X must simultaneously mean hydrogen, that at least one Z does not mean hydrogen or C-^-C2Q-alkyl, that if m, 1 and k = 0, not all the substituents Z stand for -C00H, -P0^H2 or

og at, om ønsket, foreligger en del av -COOH-, -P03H2- eller som estere eller amider, og II and that, if desired, a part of -COOH-, -PO3H2- or as esters or amides is present, and II

hvor where

Q betyr resten av en naturlig aminosyre som inneholder Q means the residue of a natural amino acid containing

gruppe(r) NX og/eller NX2, oggroup(s) NX and/or NX2, and

n og X har de ovenfor nevnte betydninger.n and X have the meanings mentioned above.

Elementet med det ovenfor nevnte ordenstall som danner sentralionet i det fysiologisk tålbare komplekssalt, kan for det tilstrebede anvendelsesformål for det diagnostiske middel ifølge oppfinnelsen, naturligvis også være radioaktivt. The element with the above-mentioned order number which forms the central ion in the physiologically tolerable complex salt can, for the intended purpose of use of the diagnostic agent according to the invention, naturally also be radioactive.

Dersom midlet ifølge oppfinnelsen er bestemt for anvendelse i NMR-diagnostikken, må sentralionet i kompleks- If the agent according to the invention is intended for use in NMR diagnostics, the central ion in the complex must

saltet være paramagnetisk. Dette er spesielt de to- og tre-verdige ionene av elementene med ordenstallene 21-29, 42, 44 the salt be paramagnetic. These are especially the divalent and trivalent ions of the elements with ordinal numbers 21-29, 42, 44

og 57-70. Egnede ioner er eksempelvis krom(III)-, mangan(II)-, jern(II)-, kobolt(II)-, nikkel(II)-, kobber(II)-, praseo-dym(III)-, neodym(III)-, samarium(III)- og ytterbium(III)-ionet. På grunn av deres meget sterke magnetiske moment er gadolinium(III)-, terbium(III)-, dysprosium(III)-, holmium(III)-, erbium(III)- og jern(III)-ionet særlig foretrukket. and 57-70. Suitable ions are, for example, chromium(III), manganese(II), iron(II), cobalt(II), nickel(II), copper(II), praseodymium(III), neodymium( III), samarium(III) and ytterbium(III) ion. Due to their very strong magnetic moment, the gadolinium(III), terbium(III), dysprosium(III), holmium(III), erbium(III) and iron(III) ions are particularly preferred.

For anvendelsen av midlene ifølge oppfinnelsen i kjernemedisinen må sentralionet være radioaktivt. Egnet er f.eks. radioisptoper av elementene kobber, kobolt, gallium, germanium, yttrium, strontium, technetium, indium, ytterbium, gadolinium, samarium og iridium. For the use of the agents according to the invention in nuclear medicine, the central ion must be radioactive. Suitable is e.g. radioisotopes of the elements copper, cobalt, gallium, germanium, yttrium, strontium, technetium, indium, ytterbium, gadolinium, samarium and iridium.

Dersom midlet ifølge oppfinnelsen er bestemt for anvendelse i røntgendiagnostikken, må sentralionet være av- ledet av et element med høyere ordenstall for å"oppnå en tilstrekkelig absorpsjon av røntgenstrålene. Det ble funnet at for dette formål er diagnostiske midler som inneholder et fysiologisk forenlig komplekssalt med sentralloner av elementer med ordenstall mellom 21-29, 42, 44, 57-83, egnet. Dette er eksempelvis lanthan(III)-ionet og de ovenfor nevnte ioner av lanthanidrekken. If the agent according to the invention is intended for use in X-ray diagnostics, the central ion must be derived from an element with a higher order number in order to achieve sufficient absorption of the X-rays. It was found that for this purpose, diagnostic agents containing a physiologically compatible complex salt with central ions of elements with ordinal numbers between 21-29, 42, 44, 57-83 are suitable, for example the lanthanum(III) ion and the above-mentioned ions of the lanthanide series.

Polymerkompleksene ifølge oppfinnelsen inneholder minst ett ion av et element med ovenfor nevnte ordenstall. Foretrukket er komplekser som oppviser ett ion på 5-50, spesielt 8-20 C00H-, P03H2- eller fenolgrupper. The polymer complexes according to the invention contain at least one ion of an element with the above-mentioned order number. Complexes which exhibit one ion of 5-50, especially 8-20 CO0H, PO3H2 or phenolic groups are preferred.

Den alkylengruppe som inneholdes i W og som står for B, kan være lineær, forgrenet, cyklisk, alifatisk, aromatisk eller arylalifatisk og oppvise opptil 20 carbonatomer. Foretrukket er lineære mono- til hexa-methylengrupper såvel som C,-C.-alkylenfenylgrupper. The alkylene group contained in W and representing B can be linear, branched, cyclic, aliphatic, aromatic or arylaliphatic and have up to 20 carbon atoms. Preference is given to linear mono- to hexamethylene groups as well as C1-C1-alkylenephenyl groups.

Den alkylgruppe som inneholdes i Z hhv. R 4, kanThe alkyl group contained in Z or R 4, can

være lineær, forgrenet eller cyklisk og oppvise opptil 20 hhv. 6 carbonatomer..Foretrukket er lineære C^-Cg- hhv. C, -C.-rester. Dersom polymerkomplekset ifølge oppfinnelsen inneholder resten CR 1R 2-U, foreligger pr. molekyl 1 til n/10, foretrukket 1 til n/50 av disse restene. be linear, branched or cyclic and exhibit up to 20 or 6 carbon atoms.. Preferred are linear C^-Cg- respectively. C, -C. residues. If the polymer complex according to the invention contains the residue CR 1R 2-U, per molecule 1 to n/10, preferably 1 to n/50 of these residues.

Foretrukne, funksjonelle grupper som står for sub-stituenten W, er eksempelvis maleimidobenzoy1-, 3-sulfo-maleimidobenzoyl-, 4-(maleimidomethyl)-cyclohexylcarbonyl-, 4-[3-sulfo-(maleimidomethyl)-cyclohexy1-carbony1-, 4-(p-maleimidofenyl)-butyryl-, 3-(2-pyridyldithio)-propionyl-, methacryloy1-(pentamethylen)-amido-, bromacetyl-, jodacetyl-, 3-jodpropyl-, 2-bromethyl-, 3-mercaptopropyl-, 2-mercapto-ethyl-, fenylenisothiocyanat-, 3-aminopropyl-, benzylester-, ethylester-, t-butylester-, amino-, C-^-Cg-alky lamino-, aminocarbonyl-, hydrazino-, hydrazinocarbonyl-, maleimido-, methacrylamidd-, methacryloylhydrazinocarbonyl-, maleimid-amidocarbonyl-, halogeno-, mercapto-, hydrazinotrimethylen-hydrazinocarbonyl-, aminodimethylenamidocarbonyl-, brom-carbonyl-, fenylendiazonium-, isothiocyanat-, semicarbazid, thiosemicarbazid-gruppene. Preferred functional groups that stand for the substituent W are, for example, maleimidobenzoy1-, 3-sulfo-maleimidobenzoyl-, 4-(maleimidomethyl)-cyclohexylcarbonyl-, 4-[3-sulfo-(maleimidomethyl)-cyclohexy1-carbony1-, 4 -(p-maleimidophenyl)-butyryl-, 3-(2-pyridyldithio)-propionyl-, methacryloy1-(pentamethylene)-amido-, bromoacetyl-, iodoacetyl-, 3-iodopropyl-, 2-bromomethyl-, 3-mercaptopropyl- , 2-mercapto-ethyl-, phenylene isothiocyanate-, 3-aminopropyl-, benzyl ester-, ethyl ester-, t-butyl ester-, amino-, C-^-Cg-alkyl lamino-, aminocarbonyl-, hydrazino-, hydrazinocarbonyl-, maleimido -, methacrylamide-, methacryloylhydrazinocarbonyl-, maleimide-amidocarbonyl-, halogeno-, mercapto-, hydrazinotrimethylene-hydrazinocarbonyl-, aminodimethylenamidocarbonyl-, bromo-carbonyl-, phenylenediazonium-, isothiocyanate-, semicarbazide, thiosemicarbazide groups.

For tydeliggjøring er noen utvalgte grupper oppført: For clarification, some selected groups are listed:

hvorved R og R<1>er like eller forskjellige og hver står for et hydrogenatom, en mettet eller umettet C-^-C2Q-alkyIrest som eventuelt er substituert med en fenylgruppe, eller en fenylgruppe. whereby R and R<1> are the same or different and each represents a hydrogen atom, a saturated or unsaturated C-^-C2Q alkyl group which is optionally substituted with a phenyl group, or a phenyl group.

Som eksempler på de aminosyrer som inneholdes i formel II, skal nevnes lysin, arginin, ornithin, a, Tf-diamino-smørsyre og histidin. As examples of the amino acids contained in formula II, mention should be made of lysine, arginine, ornithine, α, Tf-diamino-butyric acid and histidine.

De gjenværende, sure hydrogenatomer, dvs. de som ikke er blitt substituert med sentralionet, kan eventuelt erstattes med ester- eller amidrester eller med kationer av uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer. The remaining acidic hydrogen atoms, i.e. those that have not been substituted with the central ion, can optionally be replaced with ester or amide residues or with cations of inorganic and/or organic bases or amino acids.

Egnede uorganiske kationer er eksempevlis lithiumionet, kaliumionet, calciumionet og spesielt natriumionet. Egnede kationer av organiske baser er bl.a. slike av primære, sekundære eller tertiære aminer, som f.eks. ethanolamin, diethanolamin, morfolin, glucamin, N,N-dimethylglucamin og spesielt N-methylglucamin. Egnede kationer av aminosyrer er eksempelvis kationer av lysinet, argininet og ornithinet, såvel som amidene av andre sure eller nøytrale aminosyrer. Suitable inorganic cations are, for example, the lithium ion, the potassium ion, the calcium ion and especially the sodium ion. Suitable cations of organic bases are i.a. those of primary, secondary or tertiary amines, such as e.g. ethanolamine, diethanolamine, morpholine, glucamine, N,N-dimethylglucamine and especially N-methylglucamine. Suitable cations of amino acids are, for example, cations of lysine, arginine and ornithine, as well as the amides of other acidic or neutral amino acids.

Egnede alkylrester er fremfor alt C^-Cg-alkylrestene som f.eks. methyl-, ethyl-, propyl-, butyl- såvel som også benzyl-resten. Suitable alkyl radicals are above all the C 1 -C 8 alkyl radicals such as e.g. methyl, ethyl, propyl, butyl as well as the benzyl residue.

Egnede amidrester er fremfor alt de rester somSuitable amide residues are above all those residues which

dannes ved omsetning med C-^-Cg-mono- og dialkylaminer som f.eks. dimethyl-, diethyl-, dipropyl-, cyclopropyl-, N-methy1-n-propyl, N-ethylcyclohexylamin, ved omsetning med f.eks. benzylamin, anilin eller heterocykliske aminer, som f.eks. morfolin, piperidin, eller ved omsetning med hydroxylerte aminer, som f.eks. 2,3-dihydroxypropylamin, N-methyl-2,3-dihydroxypropylamin, 2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-ethylamin, N,N-bis-(2-hydroxyethyl)-amin, N-methyl-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexylamin, 6-amino-2,2-dimethy1-1,3-dioxepin-5-ol, 2-hydroxyethylamin, 2-amino-l,3-propandiol, diethanolamin, ethanolamin. formed by reaction with C-^-Cg-mono- and dialkylamines such as e.g. dimethyl-, diethyl-, dipropyl-, cyclopropyl-, N-methyl-n-propyl, N-ethylcyclohexylamine, by reaction with e.g. benzylamine, aniline or heterocyclic amines, such as e.g. morpholine, piperidine, or by reaction with hydroxylated amines, such as e.g. 2,3-dihydroxypropylamine, N-methyl-2,3-dihydroxypropylamine, 2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)-ethylamine, N,N-bis-(2-hydroxyethyl)-amine, N-methyl-2,3, 4,5,6-pentahydroxyhexylamine, 6-amino-2,2-dimethyl-1,3-dioxepin-5-ol, 2-hydroxyethylamine, 2-amino-1,3-propanediol, diethanolamine, ethanolamine.

Polymerkompleksene ifølge oppfinnelsen inneholderThe polymer complexes according to the invention contain

det store antall metallioner som er nødvendig for deres anvendelse stabilt bundet i komplekset. the large number of metal ions necessary for their use stably bound in the complex.

Således viser f.eks. likevekts- hhv. omkomplekser-ings-undersøkelser med gadoliniumkomplekset av diethylen-triaminpentaeddiksyren DTPA (europeisk patentskrift EP 71 564) som kan anses å tilhøre teknikkens stand og er anerkjent på fagområdet som et godt kontrastmiddel, at polymerkompleksene ifølge oppfinnelsen overraskende er mer stabile enn dette over hele det molekylarområde som indeks-sifrene. Thus shows e.g. equilibrium or re-complexation investigations with the gadolinium complex of the diethylene-triaminepentaacetic acid DTPA (European patent document EP 71 564) which can be considered to belong to the state of the art and is recognized in the field as a good contrast agent, that the polymer complexes according to the invention are surprisingly more stable than this over the entire molecular range as the index digits.

Også forenligheten til polymerkompleksene er eksempelvis overlegen overfor organspesifikke, monomere komplekser. The compatibility of the polymer complexes is also, for example, superior to organ-specific, monomeric complexes.

Overraskende høy er verdien på størrelsen av relaksi-viteten som utgjør et mål på bildedannelsen: den er for The value of the size of the relaxivity, which constitutes a measure of the image formation, is surprisingly high: it is too

polymerkompleksene ifølge oppfinnelsen en faktor 10 høyere enn for gadolihium-DTPA, beregnet på mengden av kompleksert metall. Tar man som sammenligning et polymerkompleks hvis størrelse skal bestemmes med en verdi på f.eks. 5000 for n, så oppstår pr. molekyl polymerkompleks en ca. 5000 - 10.000 ganger større relaksivitet enn for gadolinium-DTPA. På grunn the polymer complexes according to the invention a factor of 10 higher than for gadolithium-DTPA, calculated on the amount of complexed metal. Take as a comparison a polymer complex whose size is to be determined with a value of e.g. 5000 for n, then occurs per molecule polymer complex an approx. 5000 - 10,000 times greater relaxivity than for gadolinium-DTPA. Due

av dette behøves det for å oppnå en bestemt signalstyrke ved bildedannelsen, en tilsvarende mindre molar mengde av kompleks og dermed av absolutt mengde gadolinium sammenlignet med monomerene. of this, a correspondingly smaller molar amount of complex and thus of the absolute amount of gadolinium compared to the monomers is needed to achieve a certain signal strength during image formation.

Som ytterligere viktig fordel ved polymerkompleksene ifølge oppfinnelsen kan deres utskillelsesforhold anføres. Således utskilles eksempelvis ved et kompleks med en midlere molekylvekt på 60.000 D og en vektandel av gadolinium på 15% As a further important advantage of the polymer complexes according to the invention, their excretion ratio can be mentioned. Thus, for example, a complex with an average molecular weight of 60,000 D and a weight proportion of gadolinium of 15% is secreted

i løpet av 4 timer 80% av den totale mengde gjennom urinen. Den utskillelseshastighet som ønskes avhengig av anvendelses-formålet, kan derved meget målrettet og enkelt innstilles ved hjelp av den molekylvekt som velges. within 4 hours 80% of the total amount through the urine. The excretion rate that is desired, depending on the purpose of use, can thereby be very targeted and easily set with the help of the molecular weight that is selected.

Polymerkompleksene ifølge oppfinnelsen oppviser en overraskende høy vevsspesifisitet. Således oppnås eksempelvis allerede få minutter etter intravenøs injeksjon av en N-methylglucaminsaltløsning av gadolinium(III)-kompleks av polyethylenimin-polyeddiksyren i kjerneresonansbildet en tydelig kontrastforsterkning i det perifere tumorvev som holder seg i lengre tid og bringer en tydelig diagnostisk gevinst. The polymer complexes according to the invention exhibit a surprisingly high tissue specificity. Thus, for example, already a few minutes after intravenous injection of an N-methylglucamine salt solution of gadolinium(III) complex of the polyethyleneimine-polyacetic acid in the nuclear resonance image, a clear contrast enhancement is achieved in the peripheral tumor tissue which persists for a longer time and brings a clear diagnostic benefit.

Overraskende kan det også ved hjelp av polymerkompleksene ifølge oppfinnelsen påvises blodkar in vivo uten anvendelse av spesielle pulssekvenser. Surprisingly, with the help of the polymer complexes according to the invention, blood vessels can also be detected in vivo without the use of special pulse sequences.

Fremstillingen av polymerkompleksene ifølge oppfinnelsen foregår utgående fra addukter som inneholder carboxylsyre-, fosfonsyre- og/eller fenolgrupper som kan oppnås på i og for seg kjent måte ved alkylering (J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw-Hill, 2. utg. 1977, 377-382) av ligander som bærer aminogrupper, f.eks. med bromeddiksyre. The production of the polymer complexes according to the invention takes place starting from adducts containing carboxylic acid, phosphonic acid and/or phenolic groups which can be obtained in a manner known per se by alkylation (J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw-Hill, 2nd ed. 1977 , 377-382) of ligands bearing amino groups, e.g. with bromoacetic acid.

De etterfølgende reaksjonstrinn gjennomføres likeledes ved hjelp av metoder som er kjente fra litteraturen. Disse er kompleksering med minst ett ion av et element med The subsequent reaction steps are likewise carried out using methods that are known from the literature. These are complexation with at least one ion of an element with

de ovenfor nevnte ordenstall og, dersom det skal syntetiseres forbindelser med CR 1 R 2U-rest(er), overføring av minst en del av de carboxylsyre-, fosfonsyre- eller fenol-grupper som ikke er nødvendige for komplekseringen, til gruppen(e) the above-mentioned ordinal numbers and, if compounds with CR 1 R 2U residue(s) are to be synthesized, transfer of at least part of the carboxylic acid, phosphonic acid or phenolic groups that are not necessary for the complexation, to the group(s)

CR 1 R 2U1, hvor U<1>har den betydning som er angitt for U, menCR 1 R 2U1, where U<1>has the meaning given for U, but

at resten W istedenfor W står med definisjonene hydrogen- that the residue W instead of W stands with the definitions hydrogen-

atom eller en funksjonell gruppe som eventuelt er bundet via en C1-C20-alkylengruppe, hvorved de således oppnådde C'R 1 R 2IT-grupper kan være like eller forskjellige (f.eks. ester- atom or a functional group which is optionally bound via a C1-C20 alkylene group, whereby the C'R 1 R 2IT groups thus obtained can be the same or different (e.g. ester

eller amid- og hydrazidgrupper), om ønsket binding av et makromolekyl såvel som eventuelt etterfølgende substitusjon av de fremdeles tilstedeværende, sure hydrogenatomer med kationer av uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer. or amide and hydrazide groups), about the desired binding of a macromolecule as well as possibly subsequent substitution of the still present, acidic hydrogen atoms with cations of inorganic and/or organic bases or amino acids.

Ved syntesen av polymerkompleksene som inneholderIn the synthesis of the polymer complexes containing

12 12 12 12

gruppen(e) -CR R -U1 hhv. -CR R U, kan de angitte trinnene kompleksering, funksjonalisering, binding til et makromolekyl permuteres, hvorved det naturligvis ved en binding til et makromolekyl på forhånd må foretas en funksjonalisering av carboxylsyre-, fosfonsyre- eller fenolgruppen(e). the group(s) -CR R -U1 or -CR R U, the stated steps of complexation, functionalization, binding to a macromolecule can be permuted, whereby, of course, when binding to a macromolecule, a functionalization of the carboxylic acid, phosphonic acid or phenolic group(s) must be carried out in advance.

Innføringen av resten A" i carboxylsyre-, fosfonsyre-eller fenolgruppen(e), dvs. av amino-, hydrazino- og ester-grupper såvel som den funksjonelle gruppe som inneholdes i W og W og som eventuelt er bundet via en C-^-C2Q-alkylengruppe, foregår ved hjelp av fremgangsmåter som er kjente fra litteraturen (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind VIII, Georg Thieme forlag, Stuttgart; J. Biochem. 9_2, 1413 The introduction of the residue A" into the carboxylic acid, phosphonic acid or phenolic group(s), i.e. of amino, hydrazino and ester groups as well as the functional group contained in W and W and which is optionally bound via a C-^ -C2Q-alkylene group, takes place using methods known from the literature (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, volume VIII, Georg Thieme forlag, Stuttgart; J. Biochem. 9_2, 1413

(1982)). (1982)).

Eksempler på omdannelse av aminogrupper som er bundet til aromatiske eller alifatiske rester, er de omsetninger med et substrat med den generelt formel III Examples of conversion of amino groups which are bound to aromatic or aliphatic residues are the reactions with a substrate of the general formula III

hvor Nf står for en nucleofug som f.eks. Cl, Br, J eller CH3C6H4S03, where Nf stands for a nucleofuge such as e.g. Cl, Br, J or CH3C6H4SO3,

L for en alifatisk, aromatisk, arylalifatisk, forgrenet, lineær eller cyklisk hydrocarbonrest med opptil 20 carbonatomer, og L for an aliphatic, aromatic, arylaliphatic, branched, linear or cyclic hydrocarbon residue of up to 20 carbon atoms, and

Fu for den ønskede endestående, funksjonelle gruppe, eventuelt i beskyttet form (DE-OS 34 17 413), som gjennomføres i vannfrie, aprotiske løsningsmidler som tetrahydrofuran, dimethoxyethan eller dimethylsulfoxyd i nærvær av en syre-oppfanger, som f.eks. natriumhydroxyd, natriumhydrid eller alkali- eller jordalkalicarbonater som f.eks. natrium-, magnesium-, kalium-, calciumcarbonat ved temperaturer mellom 0°C og kokepunktet for det aktuelle løsningsmiddel, men fortrinnsvis mellom 20 og 60°C. Fu for the desired terminal functional group, optionally in protected form (DE-OS 34 17 413), which is carried out in anhydrous, aprotic solvents such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane or dimethylsulfoxide in the presence of an acid scavenger, such as e.g. sodium hydroxide, sodium hydride or alkali or alkaline earth carbonates such as e.g. sodium, magnesium, potassium, calcium carbonate at temperatures between 0°C and the boiling point of the relevant solvent, but preferably between 20 and 60°C.

Som eksempler på forbindelser med den generelle formel III skal nevnes: Examples of compounds with the general formula III should be mentioned:

Omdannelser av carboxygrupper kan eksempelvis gjennom-føres ved hjelp av carbodiimidmetoden (Fieser, Reagents for Organic Syntheses 10, 142) over et blandet anhydrid [Org. Prep. Proe. Int. 7, 215 (1975)] eller over en aktivert ester (Adv. Org. Chem., del B, 472). Conversions of carboxy groups can, for example, be carried out using the carbodiimide method (Fieser, Reagents for Organic Syntheses 10, 142) over a mixed anhydride [Org. Prep. Pro. Int. 7, 215 (1975)] or over an activated ester (Adv. Org. Chem., part B, 472).

De således oppnådde, kompleksdannende ligander (såvel som kompleksene) kan også være knyttet til bio- eller makromolekyler, om hvilke det er kjent at de særlig anrikes i det organ eller den organdel som skal undersøkes. Slike molekyler er eksempelvis enzymer, hormoner, dextraner, por-fyriner, bleomyciner, insulin, prostaglandiner, steroid-hormoner, aminosukkere, aminosyrer, peptider som polylysin, proteiner (som f.eks. immunoglobuliner), monoklonale antistoffer, leetiner eller lipider (også i form av liposomer). Særlig skal det fremheves konjugater med albuminer, som humanserumalbumin, antistoffer, som f.eks. monoklonale antistoffer som er spesifikke for tumorassosierte antigener, The thus obtained, complex-forming ligands (as well as the complexes) can also be linked to bio- or macromolecules, which are known to be particularly enriched in the organ or organ part to be examined. Such molecules are, for example, enzymes, hormones, dextrans, porphyrins, bleomycins, insulin, prostaglandins, steroid hormones, amino sugars, amino acids, peptides such as polylysine, proteins (such as immunoglobulins), monoclonal antibodies, leetins or lipids (also in the form of liposomes). Conjugates with albumins, such as human serum albumin, antibodies, such as e.g. monoclonal antibodies specific for tumor-associated antigens,

eller antimyosin. I stedet for biologiske makromolekyler kan også egnede syntetiske polymerer som polyethyleniminer, polyamider, polyurea eller polythiourea, tilknyttes. De herav dannede, farmasøytiske midler egner seg eksempelvis for anvendelse i tumor- og infarkt-diagnostikken såvel som tumorterapien. Som monoklonale antistoffer (f.eks. Nature 256, 495, 1975) som har de fordeler overfor de polyklonale antistoffer at de er spesifikke for en antigen determinant, or antimyosin. Instead of biological macromolecules, suitable synthetic polymers such as polyethylene imines, polyamides, polyurea or polythiourea can also be attached. The pharmaceutical agents formed from this are, for example, suitable for use in tumor and infarction diagnostics as well as tumor therapy. As monoclonal antibodies (eg Nature 256, 495, 1975) which have the advantages over the polyclonal antibodies that they are specific for an antigenic determinant,

har en definert bindingsaffinitet, er homogene (derved blir deres renfremstilling vesentlig enklere) og kan fremstilles i store mengder i cellekulturer, kommer for konjugasjonen særlig slike på tale som er rettet mot overveiende cellemem-branstående antigener. Som slike er f.eks. for tumorpåvis-ningen monoklonale antistoffer hhv. deres fragmenter Fab ogF(ab'>2egnet, som f.eks. er spesifikke for humane tumorer i gastrointestinaltrakten, brystet, leveren, blæren, kjønns-kjertlene og av melanomer (Cancer Treatment Repts. 6_8, 317, 1984 , Bio Sei. 3j4 , 150, 1984) eller er rettet mot carcino-embryonalt antigen (CEA) , humant choriogonadotropin ((3-HCG) eller andre tumorstående antigener, som glycoproteiner (New Engl. J. Med. 298, 1384, 1973, US-P 4.331.647). Egnet er blant annet også anti-myosin, anti-insulin- og anti-fibrin-antistoff (US patent 4.036.945). have a defined binding affinity, are homogeneous (thereby their purification becomes significantly easier) and can be produced in large quantities in cell cultures, for the conjugation particularly those which are directed against mainly cell membrane antigens are relevant. As such, e.g. for tumor detection monoclonal antibodies or their fragments Fab and F(ab'>2suitable, which are, for example, specific for human tumors of the gastrointestinal tract, breast, liver, bladder, gonads and of melanomas (Cancer Treatment Repts. 6_8, 317, 1984 , Bio Sei. 3j4 , 150, 1984) or is directed against carcino-embryonic antigen (CEA), human choriogonadotropin ((3-HCG) or other tumor-associated antigens, such as glycoproteins (New Engl. J. Med. 298, 1384, 1973, US-P 4,331 .647).Among other things, anti-myosin, anti-insulin and anti-fibrin antibodies are also suitable (US patent 4,036,945).

Koloncarcinomer kan påvises NMR-diagnostisk ved hjelp av konjugater av polyethylenimin-polyeddiksyrer som er kompleksert med gadolinium(III)-ioner, med antistoffet 7 B5 Dll. Colon carcinomas can be detected NMR diagnostically using conjugates of polyethyleneimine-polyacetic acids that are complexed with gadolinium(III) ions, with the antibody 7 B5 Dll.

For leverundersøkelser hhv. for tumordiagnostikken egner seg eksempelvis konjugater eller inneslutningsforbind-elser med liposomer, som eksempelvis anvendes som unilamellære eller multilamellære fosfatidylcholin-cholesterol-vesikler. For liver examinations or suitable for tumor diagnostics are, for example, conjugates or inclusion compounds with liposomes, which are used, for example, as unilamellar or multilamellar phosphatidylcholine-cholesterol vesicles.

Bindingen av metaller til de ønskede makro- eller biomolekyler har hittil foregått ved hjelp av metoder, som eksempelvis er beskrevet i Rev. Roum. Morphol. Embryol. Physio. , Physiologie 1981, JL8, 241 og J. Pharm. Sei. 68, The binding of metals to the desired macro- or biomolecules has so far taken place using methods, which are for example described in Rev. Rome. Morphol. Embryol. Physio. , Physiologie 1981, JL8, 241 and J. Pharm. Pollock. 68,

79 (1979), eksempelvis ved reaksjon mellom den nucleofile gruppen i et makromolekyl, som amino-, fenol-, sulfhydryl-, aldehyd- eller imidazol-gruppen og et aktivert derivat av polymerkomplekset eller ligander. Som aktiverte derivater kommer eksempelvis anhydrider, syreklorider, blandede anhydrider (se f.eks. G.E. Krejcarek og K.L. Tucker, Biochem., Biophys. Res. Commun. 1977, 581), aktiverte estere, nitrener eller isothiocyanater i betraktning. Omvendt er det også mulig å omsette et aktivert makromolekyl med polymerkomplekset eller ligandene. For konjugasjon med proteiner tilbys også substituenter som eksempelvis har strukturen 79 (1979), for example by reaction between the nucleophilic group in a macromolecule, such as the amino, phenol, sulfhydryl, aldehyde or imidazole group and an activated derivative of the polymer complex or ligands. Examples of activated derivatives include anhydrides, acid chlorides, mixed anhydrides (see e.g. G.E. Krejcarek and K.L. Tucker, Biochem., Biophys. Res. Commun. 1977, 581), activated esters, nitrenes or isothiocyanates. Conversely, it is also possible to react an activated macromolecule with the polymer complex or the ligands. For conjugation with proteins, substituents are also offered which, for example, have the structure

C,H.N„<+>, C,H.NHCOCH„, C.-H.NHCS eller C,H.OCH„CO. C,H.N„<+>, C,H.NHCOCH„, C.-H.NHCS or C,H.OCH„CO.

64264 264 642 64264 264 642

Denne type av binding er imidlertid beheftet med ulempen med manglende kompleksstabilitet for konjugatene hhv. manglende spesifisitet (f.eks. Diagnostic Imaging 84, 56; Science 220, 613, 1983; Cancer Drug Delivery 1, 125, 1984) . However, this type of binding has the disadvantage of a lack of complex stability for the conjugates or lack of specificity (eg, Diagnostic Imaging 84, 56; Science 220, 613, 1983; Cancer Drug Delivery 1, 125, 1984).

Konjugatdannelsen ifølge foreliggende oppfinnelse foregår derimot ved hjelp av den amino- hhv. hydrazinofunk-sjon som befinner seg i substituentene A eller ved hjelp av den funksjonelle gruppe i substituentene W som er beskrevet ovenfor. Herved kan opptil flere hundre metallioner være bundet til et bindingssted i makromolekylet. The conjugate formation according to the present invention, on the other hand, takes place with the aid of the amino or hydrazino function found in the substituents A or by means of the functional group in the substituents W described above. In this way, up to several hundred metal ions can be bound to a binding site in the macromolecule.

Når det gjelder antistoffkonjugatene, må bindingen av antistoffet til komplekset eller ligandene ikke føre til tap eller minskning av bindingsaffiniteten og bindings-spesifisiteten for antistoffet til antigenet. Dette kan enten foregå ved binding til carbohydrat-andelen i Fc-delen i glycoproteine t, hhv. i Fab- eller F(ab')^- tragmentene eller ved binding til svovelatomet i antistoffet hhv. antistoff-fragmentene. In the case of the antibody conjugates, the binding of the antibody to the complex or the ligands must not lead to a loss or reduction of the binding affinity and binding specificity of the antibody to the antigen. This can either take place by binding to the carbohydrate part in the Fc part of glycoproteine t, or in the Fab or F(ab')^ segments or by binding to the sulfur atom in the antibody or the antibody fragments.

I det første tilfelle må det først gjennomføres en oxydativ spaltning av sukkerenheter for generering av kob-lingsdyktige formylgrupper. Denne oxydasjon kan foretas kjemisk med oxydasjonsmidler som f.eks. perjodsyre, natrium-metaperjodat eller kaliummetaperjodat ved hjelp av metoder som er kjente fra litteraturen (f.eks. J. Histochem. and Cytochem. 2_2, 1084, 1974) i vandig løsning i konsentrasjoner fra 1 til 100, fortrinnsvis 1 til 20 mg/ml, og en konsen-trasjon av oxydasjonsmidlet melom 0,001 til 10 mmol, fortrinnsvis 1 til 10 mmol i et pH-område fra ca. 4 til 8 ved en temperatur mellom 0 og 37°C og en reaksjonsvarighet mellom 15 minutter og 24 timer. Oxydasjonen kan også foregå enzymatisk, eksempelvis ved hjelp av galactoseoxydase i en enzymkonsentrasjon på 10-100 enheter/ml, en substratkonsen-trasjon på 1 til 20 mg/ml, ved en pH-verdi fra 5 til 8, en reaksjonsvarighet fra 1 til 8 timer og en temperatur mellom In the first case, an oxidative cleavage of sugar units must first be carried out to generate linkable formyl groups. This oxidation can be carried out chemically with oxidizing agents such as e.g. periodic acid, sodium metaperiodate or potassium metaperiodate using methods known from the literature (eg J. Histochem. and Cytochem. 2_2, 1084, 1974) in aqueous solution in concentrations from 1 to 100, preferably 1 to 20 mg/ ml, and a concentration of the oxidizing agent between 0.001 to 10 mmol, preferably 1 to 10 mmol in a pH range from approx. 4 to 8 at a temperature between 0 and 37°C and a reaction duration between 15 minutes and 24 hours. The oxidation can also take place enzymatically, for example with the help of galactose oxidase in an enzyme concentration of 10-100 units/ml, a substrate concentration of 1 to 20 mg/ml, at a pH value of 5 to 8, a reaction duration of 1 to 8 hours and a temperature between

20 og 40°C (f.eks. J. Biol. Chem. 234, 445, 1959).20 and 40°C (eg, J. Biol. Chem. 234, 445, 1959).

Til de aldehyder som er generert ved oxydasjon, bindes komplekser eller ligander med egnede, funksjonelle grupper som f.eks. hydrazin, hydrazid, hydroxylamin, fenyl-hydrazin, semicarbazid og thiosemicarbazid ved reaksjon mellom 0 - 37°C, ved en reaksjonsvarighet fra 1 til 65 timer, en pH-verdi mellom ca. 5,5 og 8, en antistoffkonsentrasjon fra 0,5 til 20 mg/ml og et molforhold mellom kompleksdanner og antistoffaldehyder fra 1:1 til 1000:1. Den etterfølgende stabilisering av konjugatet foregår ved reduksjon av dobbelt-bindingen, f.eks. med natriumborhydrid eller natriumcyano-borhydrid. Reduksjonsmidlet anvendes derved i et 10 til 100 gangers overskudd (f.eks. J. Biol. Chem. 254, 4359, 1979). Complexes or ligands with suitable functional groups such as e.g. hydrazine, hydrazide, hydroxylamine, phenylhydrazine, semicarbazide and thiosemicarbazide by reaction between 0 - 37°C, with a reaction duration of 1 to 65 hours, a pH value between approx. 5.5 and 8, an antibody concentration from 0.5 to 20 mg/ml and a molar ratio between complexing agent and antibody aldehydes from 1:1 to 1000:1. The subsequent stabilization of the conjugate takes place by reduction of the double bond, e.g. with sodium borohydride or sodium cyanoborohydride. The reducing agent is thereby used in a 10- to 100-fold excess (e.g. J. Biol. Chem. 254, 4359, 1979).

Den andre muligheten for dannelse av antistoffkonjugater utgår fra en skånende reduksjon av disulfidbroene i immunoglobulinmolekylet. Herved spaltes de mer følsomme disulfidbroene i H-kjedene i antistoffmolekylet, mens S-S-bindingene i det antigenbindende område forblir intakt slik at det praktisk talt ikke inntrer noen minskning av bindingsaffiniteten og -spesifisiteten for antistoffet (Biochem. 18, 2226, 1979, Handbook of Experimental Immunology, vol. 1, andre utgave, Blackwell Scientific Publications, London 1973, kapittel 10). Disse frie sulfhydrylgruppene i intra-H-kjede-områdene omsettes så med egnede, funksjonelle grupper av kompleksdannere eller metallkomplekser ved 0 til 37°C, en pH-verdi fra ca. 4 til 7, og en reaksjonsvarighet fra 3 til 72 timer under dannelse av en kovalent binding som ikke på-virker antistoffets antigen-bindingsområde. Som egnede, reaktive grupper skal eksempelvis nevnes: halogenalkyl-, halogenacetyl-, p-mercuribenzoatgrupper såvel som grupper som skal underkastes en Michael-addisjonsreaksjon, som f.eks. maleinimider, methacrylogrupper (f.eks. J. Amer. Chem. Soc. 101, 3097, 1979) . The second possibility for the formation of antibody conjugates is based on a gentle reduction of the disulphide bridges in the immunoglobulin molecule. Hereby, the more sensitive disulphide bridges in the H chains in the antibody molecule are cleaved, while the S-S bonds in the antigen-binding region remain intact so that there is practically no reduction in the binding affinity and specificity for the antibody (Biochem. 18, 2226, 1979, Handbook of Experimental Immunology, Vol. 1, Second Edition, Blackwell Scientific Publications, London 1973, Chapter 10). These free sulfhydryl groups in the intra-H-chain regions are then reacted with suitable, functional groups of complexing agents or metal complexes at 0 to 37°C, a pH value from approx. 4 to 7, and a reaction duration of 3 to 72 hours during the formation of a covalent bond which does not affect the antigen-binding region of the antibody. Examples of suitable reactive groups are: haloalkyl, haloacetyl, p-mercuribenzoate groups as well as groups which are to be subjected to a Michael addition reaction, such as e.g. maleimides, methacrylo groups (eg, J. Amer. Chem. Soc. 101, 3097, 1979).

For sammenknytning av antistoff-fragmentene med polymerkompleksene hhv. ligandene, finnes det i tillegg en rekke egnede, ofte også kommersielt oppnåelige, bifunksjon-eller "linker" (se f.eks. Pierce, Handbook and General For connecting the antibody fragments with the polymer complexes or the ligands, there are in addition a number of suitable, often also commercially available, bifunctional or "linkers" (see e.g. Pierce, Handbook and General

Catalogue 1986), som er reaktive såvel overfor SH-gruppeneCatalog 1986), which are reactive both towards the SH groups

i fragmentene som også overfor amino- hhv. hydrazinogruppene i polymeren. in the fragments that also opposite amino- or the hydrazino groups in the polymer.

Som eksempler skal nevnes: m-maleimidobenzoy1—■N-hydroxysuccinimidester (MBS), m-maleimidobenzoy1-N-sulfosuccinimidester (sulfo-MBS), N-succinimidyl-[4-(jodacetyl)-amino]-benzosyreester (SIAB), succinimidyl-4(N-maleimidomethyl)-cyclohexan-l-carboxylsyre-ester (SMCC), succinimidyl-4(p-maleimidofeny1)-smørsyreester (SMPB), N-succinimidyl-3-(2-pyridyldithio)-propionsyreester (SDPD), 4-[3-(2,5-dioxo-3-pyrrolinyl)-propionyloxy]-3-oxo-2,5-difenyl-2,3-dihydrothiofen-1,1-dioxyd. Examples include: m-maleimidobenzoy1-N-hydroxysuccinimide ester (MBS), m-maleimidobenzoy1-N-sulfosuccinimide ester (sulfo-MBS), N-succinimidyl-[4-(iodoacetyl)-amino]-benzoic acid ester (SIAB), succinimidyl -4(N-maleimidomethyl)-cyclohexane-1-carboxylic acid ester (SMCC), succinimidyl-4(p-maleimidophenyl)-butyric acid ester (SMPB), N-succinimidyl-3-(2-pyridyldithio)-propionic acid ester (SDPD), 4-[3-(2,5-dioxo-3-pyrrolinyl)-propionyloxy]-3-oxo-2,5-diphenyl-2,3-dihydrothiophene-1,1-dioxyd.

Det kan også anvendes bindinger av ikke-kovalent art for koblingen, hvorved såvel ioniske som også van der Waals-og hydrogenbro-bindinger i vekslende andeler og styrke (nøkkel-lås-prinsippet) kan bidra til bindingen (f.eks. avidin-biotin, antistoff-antigen). Også inneslutningsfor-bindelser (vert-gjest) av mindre komplekser er mulig i større hulrom hos makromolekyler. Bonds of a non-covalent nature can also be used for the connection, whereby both ionic as well as van der Waals and hydrogen bridge bonds in alternating proportions and strength (the key-lock principle) can contribute to the bond (e.g. avidin-biotin , antibody-antigen). Containment connections (host-guest) of smaller complexes are also possible in larger cavities of macromolecules.

Koblingsprinsippet består av først å fremstille et bifunksjonelt makromolekyl, idet enten et antistoff-hybridom som er rettet mot et tumorantigen, fusjoneres med et andre antistoff-hybridom som er rettet mot et kompleks ifølge oppfinnelsen, eller de to antistoffene forbindes kjemisk med hverandre ved hjelp av en linker (eksempelvis på den måte som er angitt i J. Amer. Chem. Soc. 101, 3097 (1979)) eller det antistoff som er rettet mot tumorantigenet, bindes til avidin (hhv. biotin) over en linker [D.J. Hnatowich et al., J. Nucl. Med. 28, 1294 (1987)]. Istedenfor antistoffet kan også dets tilsvarende F(ab)- hhv. F(ab<1>)2-fragmenter anvendes. For farmasøytisk anvendelse injiseres først det bifunksjonelle makromolekyl som anrikes på målstedet, og så i tidsavstand kompleksforbindelsen ifølge oppfinnelsen [eventuelt bundet til biotin (hhv. avidin)], som tilkobles in vivo på målstedet og der kan utfolde sin diagnostiske eller terapeutiske virkning. Det kan også anvendes andre koblingsmetoder, f.eks. den "Reversible Radiolabeling" som er beskrevet i Protein Tailoring Food Med. Uses [Am. Chem. Soc. Symp.] (1985), 349. The linking principle consists of first producing a bifunctional macromolecule, whereby either an antibody hybridoma that is directed against a tumor antigen is fused with a second antibody hybridoma that is directed against a complex according to the invention, or the two antibodies are chemically connected to each other by means of a linker (for example, in the manner indicated in J. Amer. Chem. Soc. 101, 3097 (1979)) or the antibody directed against the tumor antigen is bound to avidin (or biotin) via a linker [D.J. Hnatowich et al., J. Nucl. With. 28, 1294 (1987)]. Instead of the antibody, its corresponding F(ab)- or F(ab<1>)2 fragments are used. For pharmaceutical use, first the bifunctional macromolecule that is enriched at the target site is injected, and then at a time interval the complex compound according to the invention [possibly bound to biotin (or avidin)], which is connected in vivo at the target site and can unfold its diagnostic or therapeutic effect there. Other connection methods can also be used, e.g. the "Reversible Radiolabeling" described in Protein Tailoring Food Med. Uses [Am. Chem. Soc. Symp.] (1985), 349.

En særlig enkel fremgangsmåte for fremstilling av antistoffkonjugater hhv. antistoff-fragmentkonjugater, er den såkalte fast fase-kobling: antistoffet kobles til en stasjonær fase (f.eks. en ioneveksler) som eksempelvis befinner seg i en glassøyle. Ved suksessiv spyling av søylen med en løsning som er egnet for generering av aldehyd-grupper, vasking, spyling med en løsning av det funksjonaliserte kompleks (hhv. ligandene), vasking (dersom det anvendes ligand, foretas en spyling med en løsning som inneholder metallsaltet, fulgt av enda en spyling) og til slutt eluering av konjugatet, oppnås meget høye konjugatutbytter. A particularly simple method for producing antibody conjugates or antibody-fragment conjugates, is the so-called solid phase coupling: the antibody is coupled to a stationary phase (e.g. an ion exchanger) which is, for example, located in a glass column. By successive flushing of the column with a solution suitable for the generation of aldehyde groups, washing, flushing with a solution of the functionalized complex (or the ligands), washing (if a ligand is used, a flushing with a solution containing the metal salt is carried out , followed by another rinse) and finally elution of the conjugate, very high conjugate yields are obtained.

Denne fremgangsmåte muliggjør en automatisk og kon-tinuerlig produksjon av ønskede mengder av konjugater. This method enables an automatic and continuous production of desired quantities of conjugates.

Også andre koblingstrinn kan gjennomføres på denne måte. Other connection steps can also be carried out in this way.

Således kan det f.eks. ved sekvensen papain-reduksjon/bifunksjonell linker/funksjonalisert kompleks hhv. ligand, fremstilles fragmentkonjugater. Thus, it can e.g. by the sequence papain reduction/bifunctional linker/functionalized complex or ligand, fragment conjugates are produced.

De således fremstilte forbindelsene renses deretter fortrinnsvis kromatografisk ved hjelp av ionevekslere i et Fast-Protein-Liquid-Chromatography-anlegg. The thus produced compounds are then preferably purified chromatographically using ion exchangers in a Fast-Protein-Liquid-Chromatography facility.

Fremstillingen av metallkompleksene ifølge oppfinnelsen foregår på den måte som er vist i DE-OS 34.01.052, idet metalloxydet eller et metallsalt (eksempelvis nitratet, acetatet, carbonatet, kloridet eller sulfatet) av elementer med ordenstallene 21-29, 31, 32, 38, 39, 42-44, 49, 57-83 oppløses eller suspenderes i vann og/eller en lavere alkohol (som methanol, ethanol eller isopropanol) og omsettes med løsningen eller suspensjonen av den ekvivalente mengde av den kompleksdannende liganden og deretter, om ønsket, substitueres tilstedeværende, sure hydrogenatomer i syre- hhv. fenolgruppene med kationer av uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer. The production of the metal complexes according to the invention takes place in the manner shown in DE-OS 34.01.052, the metal oxide or a metal salt (for example the nitrate, acetate, carbonate, chloride or sulphate) of elements with the ordinal numbers 21-29, 31, 32, 38 , 39, 42-44, 49, 57-83 are dissolved or suspended in water and/or a lower alcohol (such as methanol, ethanol or isopropanol) and reacted with the solution or suspension of the equivalent amount of the complexing ligand and then, if desired , present acidic hydrogen atoms are substituted in acid or the phenol groups with cations of inorganic and/or organic bases or amino acids.

Nøytralisasjonen foregår derved ved hjelp av uorganiske baser (f.eks. hydroxyder, carbonater eller bicarbonater) av f.eks. natrium, kalium eller lithium og/eller organiske baser som bl.a. primære, sekundære og tertiære aminer, som f.eks. ethanolamin, morfolin, glucamin, N-methyl-og N,N-dimethylglucamin, såvel som basiske aminosyrer, som f.eks. lysin, arginin og ornithin eller av amider av opp-rinnelig nøytrale eller sure aminosyrer. The neutralization thereby takes place with the help of inorganic bases (e.g. hydroxides, carbonates or bicarbonates) of e.g. sodium, potassium or lithium and/or organic bases such as primary, secondary and tertiary amines, such as ethanolamine, morpholine, glucamine, N-methyl- and N,N-dimethylglucamine, as well as basic amino acids, such as e.g. lysine, arginine and ornithine or of amides of originally neutral or acidic amino acids.

For fremstilling av de nøytrale kompleksforbindelsene kan eksempelvis de sure komplekssalter i vandig løsning eller suspensjon tilsettes så mye av de ønskede baser at nøytralpunktet oppnås. Den oppnådde løsning kan deretter inndampes til tørrhet i vakuum. Ofte er det en fordel å ut-felle de dannede nøytralsaltene ved tilsetning av løsnings-midler som er blandbare med vann, som f.eks. lavere alko-holer (methanol, ethanol, isopropanol og andre), lavere ketoner (aceton og andre), polare ethere (tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan og andre) og således oppnå krystallisater som er lette å isolere og å rense. Som særlig fordelaktig har det vist seg å tilsette den ønskede base til reaksjonsblandingen under kompleksdannelsen, og derved inn-spare et fremgangsmåtetrinn. For the preparation of the neutral complex compounds, for example, the acidic complex salts in aqueous solution or suspension can be added in such a quantity of the desired bases that the neutral point is achieved. The solution obtained can then be evaporated to dryness in a vacuum. It is often an advantage to precipitate the formed neutral salts by adding solvents that are miscible with water, such as e.g. lower alcohols (methanol, ethanol, isopropanol and others), lower ketones (acetone and others), polar ethers (tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane and others) and thus obtain crystallisates that are easy to isolate and to purify. It has been found to be particularly advantageous to add the desired base to the reaction mixture during the complex formation, thereby saving a process step.

Dersom de sure kompleksforbindelsene inneholder flere frie, sure grupper, er det ofte hensiktsmessig å fremstille nøytrale blandingssalter som inneholder såvel uorganiske som også organiske kationer som motioner. If the acidic complex compounds contain several free, acidic groups, it is often appropriate to prepare neutral mixed salts that contain inorganic as well as organic cations such as counterions.

Dette kan eksempelvis foregå ved at de kompleksdannende ligander i vandig suspensjon eller løsning omsettes med oxydet eller saltet av det element som leverer sentralionet og halvparten av mengden av en organisk base som er nødvendig for nøytralisasjonen, det dannede komplekssaltet isoleres, det renses om ønsket og tilsettes så den nødvendige mengde uorganisk base for fullstendig nøytralisasjon. Rekkefølgen for basetilsetning kan også omvendes. This can take place, for example, by reacting the complex-forming ligands in aqueous suspension or solution with the oxide or salt of the element that supplies the central ion and half the amount of an organic base that is necessary for the neutralization, the formed complex salt is isolated, it is purified if desired and added then the necessary amount of inorganic base for complete neutralization. The order of base addition can also be reversed.

Konjugatene av antistoff og kompleks dialyseres før anvendelsen in vivo etter inkubering med en svak kompleksdanner, som f.eks. natriumcitrat, natrium-ethylen-diamin- tetraeddiksyre, for å fjerne svakt bundede metallatomer. The conjugates of antibody and complex are dialysed before the use in vivo after incubation with a weak complex former, such as e.g. sodium citrate, sodium-ethylene-diamine-tetraacetic acid, to remove weakly bound metal atoms.

Dersom det anvendes kompleksforbindelser som inneholder radioisotoper, kan deres fremstilling foretas ved hjelp av den metode som er beskrevet i "Radiotracers for Medical Applications", vol. 1, CRC-Press, Boca Raton, Florida. If complex compounds containing radioisotopes are used, their preparation can be carried out using the method described in "Radiotracers for Medical Applications", vol. 1, CRC-Press, Boca Raton, Florida.

Fremstillingen av de farmasøytiske midlene ifølge oppfinnelsen foregår likeledes på i og for seg kjent måte, idet kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen, eventuelt under tilsetning av vanlige galeniske tilsetningsmidler, suspenderes eller løses i et vandig medium, og suspensjonen eller løsningen steriliseres deretter eventuelt. Egnede tilsetninger er eksempelvis fysiologisk uskadelige buffere (som f.eks. tromethamin), små tilsetninger av kompleksdannere (som f.eks. diethylentriaminpentaeddiksyre) eller, dersom det er nødvendig, elektrolytter som f.eks. natriumklorid eller, dersom det er nødvendig, antioxydanter som f.eks. ascorbinsyre. The production of the pharmaceutical agents according to the invention likewise takes place in a manner known per se, as the complex compounds according to the invention, optionally with the addition of common galenic additives, are suspended or dissolved in an aqueous medium, and the suspension or solution is then optionally sterilized. Suitable additions are, for example, physiologically harmless buffers (such as tromethamine), small additions of complex formers (such as diethylenetriaminepentaacetic acid) or, if necessary, electrolytes such as sodium chloride or, if necessary, antioxidants such as ascorbic acid.

Dersom det for enteral tilførsel eller andre formål er ønskelig med suspensjoner eller løsninger av midlene ifølge oppfinnelsen i vann eller fysiologisk saltløsning, blandes de med ett eller flere av de vanlige galeniske hjelpestoffene (f.eks. methylcellulose, lactose, mannitol) og/eller tensider (f.eks. lecithin, "Tween", "Myrj") og/eller aromastoffer for smakskorrigering (f.eks. etheriske oljer). If suspensions or solutions of the agents according to the invention in water or physiological salt solution are desired for enteral administration or other purposes, they are mixed with one or more of the usual galenic excipients (e.g. methylcellulose, lactose, mannitol) and/or surfactants (e.g. lecithin, "Tween", "Myrj") and/or flavoring agents for flavor correction (e.g. essential oils).

Prinsipielt er det også mulig å fremstille de farma-søytiske midlene ifølge oppfinnelsen også uten isolering av komplekssaltene. I alle tilfelle må det utvises særlig for-siktighet ved å foreta chelatdannelsen slik at saltene og saltløsningene ifølge oppfinnelsen blir praktisk talt frie for ikke komplekserte, toksisk virkende metallioner. In principle, it is also possible to prepare the pharmaceutical agents according to the invention also without isolating the complex salts. In all cases, particular care must be taken when carrying out the chelation so that the salts and salt solutions according to the invention are practically free of non-complexed, toxic metal ions.

Dette kan eksempelvis oppnås ved hjelp av farve-indikatorer som xylenolorange ved kontrolltitreringer under fremstillingsprosessen. Oppfinnelsen gjelder derfor også fremgangsmåter for fremstilling av kompleksforbindelsene og deres salter. Som siste sikkerhet gjenstår en rensing av det isolerte komplekssalt. This can, for example, be achieved with the help of color indicators such as xylenol orange in control titrations during the manufacturing process. The invention therefore also applies to methods for producing the complex compounds and their salts. As a last resort, a purification of the isolated complex salt remains.

De farmasøytiske midlene ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis 1 umol - 1 mol/l av metallet i form av dets komplekssalt og doseres som regel i mengder fra 0,001 til 5 mmol metall/kg. De er bestemt for enteral og parenteral applikasjon. The pharmaceutical agents according to the invention preferably contain 1 umol - 1 mol/l of the metal in the form of its complex salt and are usually dosed in amounts from 0.001 to 5 mmol metal/kg. They are intended for enteral and parenteral application.

Kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen kommer til anvendelse 1. for NMR-, røntgen- og ultralyd-diagnostikken i form av deres komplekser med ionene av elementene med ordenstallene 21-29, 42, 44 og 57-83, 2. for radiodiagnostikken og radioterapien i form av deres komplekser med radioisotopene av elementene med ordenstallene 27, 29, 31, 32, 38, 39, 43, 49, 62, 64, 70 og 77. The complex compounds according to the invention are used 1. for NMR, X-ray and ultrasound diagnostics in the form of their complexes with the ions of the elements with the ordinal numbers 21-29, 42, 44 and 57-83, 2. for radiodiagnostics and radiotherapy in the form of their complexes with the radioisotopes of the elements with the order numbers 27, 29, 31, 32, 38, 39, 43, 49, 62, 64, 70 and 77.

Midlene ifølge oppfinnelsen oppfyller de mangfoldige forutsetningene for å være egnet som kontrastmiddel for kjernespinntomografien. Således er de fremragende egnet til, etter oral eller parenteral tilførsel ved økning av signal-intensiteten, å forbedre det bilde som er oppnådd ved hjelp av kjernespinntomografen i sin utsagnskraft. Videre oppviser de den høye virksomhet som er nødvendig for å belaste kroppen med minst mulige mengder av fremmedstoffer, og den gode forenlighet som er nødvendig for å opprettholde under-søkelsenes ikke-invasive karakter. The agents according to the invention fulfill the various prerequisites for being suitable as a contrast agent for nuclear spin tomography. Thus, they are eminently suitable for, after oral or parenteral administration by increasing the signal intensity, to improve the image obtained by means of the nuclear spin tomograph in its expressive power. Furthermore, they exhibit the high activity that is necessary to burden the body with the least possible amount of foreign substances, and the good compatibility that is necessary to maintain the non-invasive nature of the examinations.

Den gode vannløseligheten til midlene ifølge oppfinnelsen gjør det mulig å fremstille høykonsentrerte løs-ninger slik at volumbelastningen på kretsløpet holdes innen-for tålbare grenser og fortynningen med kroppsvæsken ut-lignes, dvs. at NMR-diagnostika må være 100 - 1000 ganger bedre vannløselige enn for NMR-spektroskopien. Videre oppviser midlene ifølge oppfinnelsen ikke bare en høy stabilitet in vitro, men også en overraskende høy stabilitet in vivo slik at det bare ytterst langsomt foregår en fri-givelse eller en utveksling av de i og for seg giftige ionene som ikke er covalent bundet i kompleksene i løpet av den tid i hvilken de nye kontrastmidlene igjen fullstendig utskilles. The good water solubility of the agents according to the invention makes it possible to prepare highly concentrated solutions so that the volume load on the circuit is kept within tolerable limits and the dilution with the body fluid is equalised, i.e. that NMR diagnostics must be 100 - 1000 times better water soluble than for the NMR spectroscopy. Furthermore, the agents according to the invention not only show a high stability in vitro, but also a surprisingly high stability in vivo, so that only an extremely slow release or exchange of the inherently toxic ions that are not covalently bound in the complexes takes place during which time the new contrast agents are again completely excreted.

Vanligvis doseres midlene ifølge oppfinnelsen for anvendelse som NMR-diagnostika i mengder på 0,001 - 5 mmol metall/kg, fortrinnsvis 0,005 - 0,5 mmol metall/kg. Detaljer ved anvendelsen diskuteres eksempelvis i H.J. Weinmann et al., Am. J. of Roentgenology 142, 619 (1984). Usually, the agents according to the invention are dosed for use as NMR diagnostics in quantities of 0.001 - 5 mmol metal/kg, preferably 0.005 - 0.5 mmol metal/kg. Details of the application are discussed, for example, in H.J. Weinmann et al., Am. J. of Roentgenology 142, 619 (1984).

Særlig lave doseringer (under 1 mg/kg) av organspesifikke NMR-diagnostika kan eksempelvis anvendes for påvisning av tumorer og av hjerteinfarkt. Particularly low doses (below 1 mg/kg) of organ-specific NMR diagnostics can, for example, be used to detect tumors and heart attacks.

Videre kan kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen med fordel anvendes som skift-reagenser. Furthermore, the complex compounds according to the invention can advantageously be used as shift reagents.

Midlene ifølge oppfinnelsen er på grunn av deres gunstige radioaktive egenskaper og den gode stabiliteten for de kompleksforbindelser som inneholdes i dem, også egnet som radiodiagnostika. Detaljer for anvendelse og dosering av dem beskrives f.eks. i "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida. The agents according to the invention are, due to their favorable radioactive properties and the good stability of the complex compounds contained in them, also suitable as radiodiagnostics. Details for their application and dosage are described, e.g. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida.

En ytterligere bildegivende metode med radioisotoper er positron-emisjons-tomografien som anvender positron-43 44 52 55 68 emitterende isotoper som f. eks.Sc,Sc, Fe, Co, Ga og Rb. A further imaging method with radioisotopes is positron emission tomography, which uses positron-43 44 52 55 68 emitting isotopes such as Sc, Sc, Fe, Co, Ga and Rb.

Forbindelsene iføgle oppfinnelsen kan også anvendesThe compounds according to the invention can also be used

i radioimmunoterapien. Denne skiller seg fra den tilsvarende diagnostikken bare ved mengde og art av den anvendte radioaktive isotop. Målet er derved ødeleggelse av tumorceller ved hjelp av energirik, kortbølget stråling med en minst mulig rekkevidde. Spesifisiteten til den anvendte bærer (f.eks. chelat-antistoff) er derved av avgjørende betydning da uspesifikt lokaliserte antistoffkonjugater fører til ødeleggelse av friskt vev. in radioimmunotherapy. This differs from the corresponding diagnostics only in the quantity and nature of the radioactive isotope used. The goal is thereby the destruction of tumor cells using energy-rich, short-wave radiation with the smallest possible range. The specificity of the carrier used (e.g. chelate antibody) is therefore of decisive importance as non-specifically localized antibody conjugates lead to the destruction of healthy tissue.

Antistoffet hhv. antistoff-fragmentet i antistoff-metallkomplekset ifølge oppfinnelsen tjener til å transportere komplekset immunspesifikt for det angjeldende antigenet til målorganet hvor dette på grunn av dets celledrepende egenskaper utvalgte metallion, kan emittere stråler som skader The antibody or the antibody fragment in the antibody-metal complex according to the invention serves to transport the complex immunospecifically for the relevant antigen to the target organ where, due to its cell-killing properties, the selected metal ion can emit rays that damage

46 cellene dødelig. Egnede (3-emitterende ioner er, f.eks.Sc, Sc, Sc, Ga og Ga. Egnede oc-emitterende ioner som oppviser lave halveringstider, er f.eks. Bi, Bi, Bi 46 cells lethal. Suitable (3-emitting ions are, for example, Sc, Sc, Sc, Ga and Ga. Suitable oc-emitting ions exhibiting low half-lives are, for example, Bi, Bi, Bi

214 212 214 212

og Bi, hvorved Bi er foretrukket.and Bi, whereby Bi is preferred.

Ved in vivo-anvendelsen av de terapeutiske midlene ifølge oppfinnelsen kan disse tilføres med en egnet bærer som f.eks. serum eller fysiologisk koksaltløsning og sammen med et annet protein som f.eks. humanserumalbumin. Doser-ingen er derved avhengig av arten av den cellulære forstyrr-else og det benyttede metallion. In the in vivo use of the therapeutic agents according to the invention, these can be supplied with a suitable carrier such as e.g. serum or physiological saline solution and together with another protein such as e.g. human serum albumin. The dosage is therefore dependent on the nature of the cellular disorder and the metal ion used.

De terapeutiske midlene ifølge oppfinnelsen tilføres parenteralt, fortrinnsvis i.v. The therapeutic agents according to the invention are administered parenterally, preferably i.v.

Detaljer ved anvendelsen av radioterapeutika diskuteres f.eks. i R.W. Kozak et al., TIBTEC, oktober 1986, 262. Details of the application of radiotherapeutics are discussed, e.g. in R.W. Kozak et al., TIBTEC, October 1986, 262.

Midlene ifølge oppfinnelsen er likeledes egnet som røntgenkontrastmidler hvorved det særlig skal fremheves at de også sammenlignet med de hittil vanlige jodholdige kontrastmidler, kan påvise en vesentlig nyttigere farmako-kinetikk for diagnostikken. Særlig verdifulle er de dessuten på grunn av de gunstige absorpsjonsegenskapene i områder av høyere rørspenninger for digitale subtraksjonsteknikker. The agents according to the invention are likewise suitable as X-ray contrast agents, whereby it should be particularly emphasized that they can demonstrate significantly more useful pharmaco-kinetics for diagnostics, even compared to the hitherto common iodine-containing contrast agents. They are also particularly valuable because of the favorable absorption properties in areas of higher tube voltages for digital subtraction techniques.

I almenhet doseres midlene ifølge oppfinnelsen for anvendelse som røntgenkontrastmidler i analogi med f.eks. In general, the agents according to the invention are dosed for use as X-ray contrast agents in analogy with e.g.

meglumin-diatrizoat i mengder på 0,1 - 5 mmol metall/kg, fortrinnsvis 0,25 - 1 mmol metall/kg. meglumine diatrizoate in amounts of 0.1 - 5 mmol metal/kg, preferably 0.25 - 1 mmol metal/kg.

Detaljer ved anvendelsen av røntgenkontrastmidler diskuteres eksempelvis i Barke, Rontgenkontrastmittel, Details of the use of X-ray contrast agents are discussed, for example, in Barke, Rontgenkontrastmittel,

G. Thieme, Leipzig (1970) og P. Thurn, E. Biicheler - "Ein-fiihrung in die Rontgendiagnostik", G. Thieme, Stuttgart, G. Thieme, Leipzig (1970) and P. Thurn, E. Biicheler - "Ein-fiihrung in die Rontgendiagnostik", G. Thieme, Stuttgart,

New York (1977).New York (1977).

Midlene ifølge oppfinnelsen er, da deres akustiske impedans er høyere enn impedansen til kroppsvæsker og -vev, også egnet som kontrastmidler for ultralyddiagnostikken, særlig i form av suspensjoner. De doseres i almenhet i mengder fra 0,1 til 5 mmol/kg, fortrinnsvis fra 0,25 til 1 mmol/kg. The agents according to the invention are, as their acoustic impedance is higher than the impedance of body fluids and tissues, also suitable as contrast agents for ultrasound diagnostics, particularly in the form of suspensions. They are generally dosed in amounts from 0.1 to 5 mmol/kg, preferably from 0.25 to 1 mmol/kg.

Detaljer ved anvendelse av ultralyddiagnostika beskrives f.eks. i T.B. Tyler et al., Ultrasonic Imaging 3, 323 Details of the application of ultrasound diagnostics are described, e.g. in T.B. Tyler et al., Ultrasonic Imaging 3, 323

(1981), J.I. Haft, "Clinical Echokardiography", Futura, (1981), J.I. Haft, "Clinical Echocardiography", Futura,

Mount Kisco, New York 1978 og G. Stefan "Echokardiographie",Mount Kisco, New York 1978 and G. Stefan "Echokardiographie",

G. Thieme/Stuttgart/New York 1981.G. Thieme/Stuttgart/New York 1981.

I alt har det lykkes å syntetisere nye polymerkomplekser som gir nye muligheter i den diagnostiske og terapeutiske medisinen. Fremfor alt utviklingen av nye bildegivende fremgangsmåter i den medisinske diagnostikken har vist hvor ønskelig denne utviklingen har vært. All in all, it has been successful in synthesizing new polymer complexes that offer new opportunities in diagnostic and therapeutic medicine. Above all, the development of new imaging procedures in medical diagnostics has shown how desirable this development has been.

De etterfølgende eksempler tjener til nærmere for-klaring av oppfinnelsesgjenstanden. The following examples serve to further explain the object of the invention.

Eksempel 1Example 1

a) Gadoliniumkompleks av polyethyleniminpolyeddiksyrea) Gadolinium complex of polyethyleneimine polyacetic acid

37,0 g polyethyleniminpolyeddiksyre, fremstilt37.0 g of polyethyleneimine polyacetic acid, prepd

ifølge DE 2.303.081, oppløses i 500 ml dobbeltdestillert vann og oppvarmes med 10 g gadoliniumcarbonat (hydratisert, according to DE 2,303,081, dissolve in 500 ml of double-distilled water and heat with 10 g of gadolinium carbonate (hydrated,

59 vekt% Gd) under omrøring i 2 timer ved 80°C.59% by weight Gd) with stirring for 2 hours at 80°C.

Etter ultrafiltrering og frysetørking oppnås 41,8 g hvitt, voluminøst materiale som ifølge elementæranalyse inneholder 13,55 vekt% gadolinium. After ultrafiltration and freeze-drying, 41.8 g of white, voluminous material is obtained which, according to elemental analysis, contains 13.55% by weight of gadolinium.

Analogt med forskrift la oppnås fra polyethyleniminpolyeddiksyre og b) mangan-(II)-carbonat mangankomplekset med 5,19 vekt% mangan Analogous to regulation la obtained from polyethyleneimine polyacetic acid and b) manganese-(II)-carbonate the manganese complex with 5.19% by weight of manganese

c) koboltcarbonat koboltkomplekset med 5,45 vekt% koboltc) cobalt carbonate the cobalt complex with 5.45% by weight of cobalt

d) basisk kobbercarbonat kobberkomplekset med 5,74 vekt% kobber e) dysprosiumcarbonat dysprosiumkomplekset med 15,17 vekt% dysprosium d) basic copper carbonate the copper complex with 5.74 wt% copper e) dysprosium carbonate the dysprosium complex with 15.17 wt% dysprosium

f) lanthancarbonat lanthankomplekset med 15,08 vekt% lanthanf) the lanthanum carbonate lanthanum complex with 15.08% by weight of lanthanum

g) yttriumcarbonat yttriumkomplekset med 8,14 vekt% yttriumg) yttrium carbonate yttrium complex with 8.14% by weight yttrium

h) samariumcarbonat samariumkomplekset med 16,33 vekt% h) samarium carbonate the samarium complex with 16.33% by weight

samariumsamarium

i) holmiumcarbonat holmiumkomplekset med 14,12 vekt% holmium j) ytterbiumcarbonat ytterbiumkomplekset med 17,03 vekt% i) holmium carbonate the holmium complex with 14.12% by weight holmium j) ytterbium carbonate the ytterbium complex with 17.03% by weight

ytterbiumytterbium

k) vismutoxyd vismutkomplekset med 17,39 vekt% vismut 1) jern-(III)-oxyd jern-III-komplekset med 5,27 vekt% jern k) bismuth oxide bismuth complex with 17.39 wt% bismuth 1) iron (III) oxide iron III complex with 5.27 wt% iron

m) blycarbonat blykomplekset med 19,08 vekt% bly.m) lead carbonate lead complex with 19.08% lead by weight.

Eksempel 2Example 2

a) Natriumsalt av gadoliniumkomplekset av polyethyleniminpolyeddiksyre a) Sodium salt of the gadolinium complex of polyethyleneimine polyacetic acid

12,36 g av det kompleks som er fremstilt som beskrevet under la), ble oppløst i 50 ml vann og tilsatt 78.7 ml 1 N natronlut. Under kraftig omrøring helles 2 liter aceton i oppløsningen, bunnfallet frafiltreres og tørkes i vakuum til konstant vekt. Det oppnås 13,0 g av et hvitt, kornformet produkt som inneholder 11,83 vekt% gadolinium og 12,84 vekt% natrium. 12.36 g of the complex prepared as described under la), was dissolved in 50 ml of water and 78.7 ml of 1 N caustic soda was added. With vigorous stirring, 2 liters of acetone are poured into the solution, the precipitate is filtered off and dried in a vacuum to constant weight. 13.0 g of a white granular product containing 11.83% by weight of gadolinium and 12.84% by weight of sodium are obtained.

b) Calciumsalt av gadoliniumkomplekset av polyethyleniminpolyeddiksyre b) Calcium salt of the gadolinium complex of polyethyleneimine polyacetic acid

6,38 g av det kompleks som er fremstilt som beskrevet under la), oppløses i 100 ml vann og omrøres med 2,1 g calciumcarbonat i 5 timer ved 80°C. Etter ultrafiltrering og frysetørking oppnås 7,03 g som hvitt pulver som inneholder 12.08 vekt% gadolinium og 10,81 vekt% calcium. 6.38 g of the complex prepared as described under la), is dissolved in 100 ml of water and stirred with 2.1 g of calcium carbonate for 5 hours at 80°C. After ultrafiltration and freeze-drying, 7.03 g is obtained as a white powder containing 12.08% by weight of gadolinium and 10.81% by weight of calcium.

c) N-methy1-D-glucaminsalt av gadoliniumkomplekset av polyethyleniminpolyeddiksyre c) N-methyl-D-glucamine salt of the gadolinium complex of polyethyleneimine polyacetic acid

21,35 g av det kompleks som er fremstilt som beskrevet under la), oppløses i 200 ml vann og tilsettes en løs-ning som inneholder 1 mol N-methy1-D-glucamin pr. liter, under stadig omrøring ved 30°C så lenge at pH-verdien ligger ved 6,85. Etter frysetørking oppnås 47,48 g som hvitt pulver som inneholder 6,19 vekt% gadolinium. 21.35 g of the complex prepared as described under la), is dissolved in 200 ml of water and a solution containing 1 mol of N-methyl-D-glucamine per litres, with constant stirring at 30°C for as long as the pH value is at 6.85. After freeze-drying, 47.48 g are obtained as white powder containing 6.19% by weight of gadolinium.

d) Ethanolaminsalt av gadoliniumkomplekset av polyethyleniminpolyeddiksyre d) Ethanolamine salt of the gadolinium complex of polyethyleneimine polyacetic acid

3,75 g av det gadoliniumkompleks som er fremstilt3.75 g of the gadolinium complex that has been prepared

som beskrevet under la), oppløses i 50 ml vann og tilsettes en 10%-ig, vandig løsning av ethanolamin, til pH-verdien oppgår til 6,85. Etter frysetørking oppnås 5,2 g hvit substans med et gadoliniuminnhold på 9,84 vekt%. as described under la), dissolve in 50 ml of water and add a 10% aqueous solution of ethanolamine, until the pH value reaches 6.85. After freeze-drying, 5.2 g of white substance with a gadolinium content of 9.84% by weight is obtained.

e) L-lysinsalt av gadoliniumkomplekset av polyethyleniminpolyeddiksyre e) L-lysine salt of the gadolinium complex of polyethyleneimine polyacetic acid

2,58 g av det gadoliniumkompleks som er fremstilt som beskrevet under la), oppløses i 50 ml vann og tilsettes en 10%-ig, vandig L-lysinløsning, til pH-verdien ligger ved 6,85. Etter frysetørking blir produktet tilbake som volum-inøst, hvitt pulver. Gadoliniuminnholdet oppgår til 7,16 vekt%. 2.58 g of the gadolinium complex prepared as described under 1a) are dissolved in 50 ml of water and a 10% aqueous L-lysine solution is added until the pH value is 6.85. After freeze-drying, the product returns as a volumeless, white powder. The gadolinium content amounts to 7.16% by weight.

f) Morfolinsalt av gadoliniumkomplekset av polyethyleniminpolyeddiksyre f) Morpholine salt of the gadolinium complex of polyethyleneimine polyacetic acid

Til en løsning av 3,3 g av det gadoliniumkompleks som er fremstilt som beskrevet under la), tilsettes så lenge 10%-ig vandig morfolinløsning, til pH-verdien oppgår til 6,85. Ved frysetørking oppnås 5,1 g hvit, lett hygroskopisk, fast substans med 8,87 vekt% gadolinium. To a solution of 3.3 g of the gadolinium complex prepared as described under la), a 10% aqueous morpholine solution is added until the pH value reaches 6.85. Freeze-drying yields 5.1 g of white, slightly hygroscopic, solid substance with 8.87% by weight of gadolinium.

Analogt oppnås de tilsvarende saltene av de kompleksene som er beskrevet i eksemplene lb) til lm). Analogously, the corresponding salts of the complexes described in examples 1b) to 1m) are obtained.

Eksempel 3Example 3

a) Polyethyleniminpolyeddiksyrepolyhydrazida) Polyethyleneimine polyacetic acid polyhydrazide

10,37 g polyethyleniminpolyeddiksyre oppvarmes med 10.37 g of polyethyleneimine polyacetic acid is heated with

600 mg finpulverisert kaliumhydroxyd i 150 ml tørt dimethylsulfoxyd under omrøring i 20 minutter ved 60°C. Deretter tilsettes 0,5 ml dimethylsulfat, og blandingen avkjøles under omrøring i varmebad til romtemperatur. Etter 3 timer avkjøles til 10°C, og det tilsettes dråpevis 1 ml hydrazin-monohydrat. Deretter oppvarmes i enda 1 time på dampbad. Det fortynnes med det dobbelte volum vann og dialyseres, til det ikke lenger kan påvises hydrazin i filtratet. Etter frysetørking oppnås 8,12 g farveløse krystaller. 600 mg of finely powdered potassium hydroxide in 150 ml of dry dimethylsulfoxide with stirring for 20 minutes at 60°C. 0.5 ml of dimethylsulphate is then added, and the mixture is cooled with stirring in a heating bath to room temperature. After 3 hours, cool to 10°C, and 1 ml of hydrazine monohydrate is added dropwise. Then heat for another 1 hour in a steam bath. It is diluted with twice the volume of water and dialysed, until hydrazine can no longer be detected in the filtrate. After freeze-drying, 8.12 g of colorless crystals are obtained.

Hydrazin (kolorimetrisk): 1,34 mol%Hydrazine (colorimetric): 1.34 mol%

b) Gadoliniumkompleks av polyethyleniminpolyeddiksyrepolyhydrazid b) Gadolinium complex of polyethyleneimine polyacetic acid polyhydrazide

3,98 g av det foran beskrevne hydrazid oppløses i3.98 g of the hydrazide described above are dissolved in

50 ml vann og tilsettes halvkonsentrert saltsyre, til det i mellomtiden oppståtte bunnfall igjen er fullstendig oppløst. Hertil tilsettes 4 ml av en lm gadoliniumkloridløsning i 1 N saltsyre.50 ml of water and half-concentrated hydrochloric acid is added, until the sediment that has formed in the meantime is completely dissolved again. To this is added 4 ml of a lm gadolinium chloride solution in 1 N hydrochloric acid.

Ved tilsetning av fast natriumhydroxyd heves pH-verdien til 9 under sterk omrøring, og løsningen dialyseres. Etter frysetørking oppnås 4,51 g hvit substans med et gadoliniuminnhold på 13,3 vekt%. By adding solid sodium hydroxide, the pH value is raised to 9 with vigorous stirring, and the solution is dialysed. After freeze-drying, 4.51 g of white substance with a gadolinium content of 13.3% by weight is obtained.

Denne ble oppdelt i fraksjoner med forskjellig molekylvekt over en søyle med "Sephacryl" S300. Av disse ble følgende relaksiviteter målt: This was divided into fractions with different molecular weights over a column with "Sephacryl" S300. Of these, the following relaxivities were measured:

Alternativ fremstilling av gadoliniumkomplekset av poly-ethyleniminpolyeddiksyrepolyhdyrazid Alternative preparation of the gadolinium complex of polyethylenimine polyacetic acid polyhydrazide

11,35 g av det gadoliniumkomplekssalt av polyethyleniminpolyeddiksyre som er beskrevet i eksempel 2a), tilsettes i 250 ml vandig methanol 0,5 ml dimethylsulfat og omrøres i 6 timer. Deretter tilsettes 20 ml hydrazin-monohydrat, omrøres over natten, og løsningen dialyseres til det ikke lenger kan påvises fritt hydrazin. Etter frysetørking oppnås 10,3 g farveløse krystaller med et gadoliniuminnhold på 11,7 vekt%. 11.35 g of the gadolinium complex salt of polyethyleneimine polyacetic acid described in example 2a), add 0.5 ml of dimethylsulphate to 250 ml of aqueous methanol and stir for 6 hours. 20 ml of hydrazine monohydrate is then added, stirred overnight, and the solution is dialysed until free hydrazine can no longer be detected. After freeze-drying, 10.3 g of colorless crystals with a gadolinium content of 11.7% by weight are obtained.

Hydrazin (kolorimetrisk etter hydrolyse): 1,28 mol% Hydrazine (colorimetric after hydrolysis): 1.28 mol%

Eksempel 4Example 4

a) Polyethyleniminpolymalonsyrea) Polyethyleneimine polymalonic acid

I 250 ml vann oppløses 26,8 g (146,5 mmol) brom-malonsyre og tilsettes forsiktig og under avkjøling 39,1 g (466 mmol) natriumhydrogencarbonat. Dertil tildryppes en løsning av 4,2 g polyethylenimin i 110 ml vann, hvorved temperaturen holdes ved 40-50°C. Etter 14 timers omrøring ved denne temperatur tilsettes under avkjøling 30 ml konsentrert saltsyre, og blandingen helles i 3 1 methanol. Bunnfallet oppløses igjen med fortynnet natronlut og dialyseres så lenge mot avionisert vann til dialysatet ikke lenger gir bunnfall med sølvnitratløsning. Etter frysetørking blir det tilbake en gulaktig krystallmasse. Dissolve 26.8 g (146.5 mmol) of bromomalonic acid in 250 ml of water and add carefully and while cooling 39.1 g (466 mmol) of sodium bicarbonate. A solution of 4.2 g of polyethyleneimine in 110 ml of water is added dropwise, whereby the temperature is kept at 40-50°C. After 14 hours of stirring at this temperature, 30 ml of concentrated hydrochloric acid are added while cooling, and the mixture is poured into 3 1 of methanol. The precipitate is dissolved again with diluted caustic soda and dialyzed against deionized water until the dialysate no longer precipitates with silver nitrate solution. After freeze-drying, a yellowish crystal mass remains.

Utbytte: 9,6 3 g.Yield: 9.6 3 g.

Den titrimetriske bestemmelse av syregrupper gir at 22% av nitrogenatomene er alkylert. The titrimetric determination of acid groups shows that 22% of the nitrogen atoms are alkylated.

b) Gadoliniumkomplekset fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel la), og inneholder b) The gadolinium complex is prepared using the method described in example la), and contains

7,38 vekt% gadolinium.7.38 wt% gadolinium.

Eksempel 5Example 5

Gadoliniumkompleks av polyethyleniminpolymalonsyrepoly-eddiksyre a) 13,8 g av den polysyre som er beskrevet i eksempel 4a), omsettes med 20 g bromeddiksyre og 23 g natriumhydrogencarbonat analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet i 4a). Etter dialyse og frysetørking oppnås 17,35 g farveløs, fast substans. Gadolinium complex of polyethyleneimine polymalonic acid polyacetic acid a) 13.8 g of the polyacid described in example 4a) are reacted with 20 g bromoacetic acid and 23 g sodium bicarbonate analogously to the method described in 4a). After dialysis and freeze-drying, 17.35 g of colourless, solid substance is obtained.

Titrering av syregruppene viser at 95% av nitrogenatomene er alkylert. b) Gadoliniumkomplekset oppnås analogt med eksempel la). Innholdet av gadolinium oppgår til 13,47 vekt%. Titration of the acid groups shows that 95% of the nitrogen atoms are alkylated. b) The gadolinium complex is obtained analogously to example la). The content of gadolinium amounts to 13.47% by weight.

Eksempel 6Example 6

a)Polylysinpolyeddiksyre a) Polylysine polyacetic acid

En løsning av 13,9 g (100 mmol) bromeddiksyre iA solution of 13.9 g (100 mmol) bromoacetic acid i

150 ml vann tilsettes under isavkjøling porsjonsvis 26,8 g (319 mmol) natriumhydrogencarbonat. Så tildryppes en løs-ning av 2,5 g polylysin (midlere molvekt 30.000) i 50 ml vann, hvorved temperaturen holdes ved 40 - 50°C. Blandingen 26.8 g (319 mmol) of sodium bicarbonate are added in portions to 150 ml of water under ice-cooling. A solution of 2.5 g of polylysine (average molecular weight 30,000) in 50 ml of water is then added drop by drop, whereby the temperature is kept at 40 - 50°C. The mixture

etterrøres over natten ved denne temperatur, tilsettes 12 ml konsentrert saltsyre under isavkjøling, og blandingen helles under omrøring over i 1,5 1 methanol. Det utskilte bunnfall avsuges, oppløses fuktig i fortynnet natronlut og dialyseres så lenge mot avionisert vann inntil dialysatet er klorid-fritt. Ved frysetørking oppnås 4,8 g som hvitt pulver. Elementæranalysen viser at ca. 90% av de frie aminogruppene er alkylert. is stirred overnight at this temperature, 12 ml of concentrated hydrochloric acid are added under ice-cooling, and the mixture is poured into 1.5 1 methanol while stirring. The separated precipitate is suctioned off, dissolved moist in diluted caustic soda and dialyzed against deionized water until the dialysate is chloride-free. Freeze-drying yields 4.8 g as a white powder. The elementary analysis shows that approx. 90% of the free amino groups are alkylated.

b) Gadoliniumkompleks av polylysinpolyeddiksyreb) Gadolinium complex of polylysine polyacetic acid

3 g av den forbindelse som er oppnådd under a), oppvarmes i 50 ml vann med 1,5 g gadoliniumcarbonat, 3 g of the compound obtained under a), is heated in 50 ml of water with 1.5 g of gadolinium carbonate,

Gd2(C03)3'under omrøring ved 80°C. Etter membranfiltrer-ing og frysetørking av løsningen oppnås 3,8 g som hvitt pulver. Innholdet av gadolinium oppgår til 10,5%, beregnet på vannfri substans. Gd2(CO3)3' with stirring at 80°C. After membrane filtration and freeze-drying of the solution, 3.8 g are obtained as white powder. The content of gadolinium amounts to 10.5%, calculated on anhydrous substance.

Eksempel 7Example 7

Gadoliniumkompleks av konjugatet av det monoklonale antistoff MARGll med polyethyleniminpolyeddiksyrepolyhydrazid a) 4 ml av en 50 n molar løsning av det monoklonale antistoff MARGll (underklasse IgG/1, Camon Laborservice GmbH, Wiesbaden) i 0,1 M acetatbuffer (pH 4,5) tilsettes det samme volum bufret 50 mM natriumperjodatløsning og omrystes i 30 minutter ved romtemperatur under utelukkelse av lys. Deretter ødelegges overskudd perjodat med ethylenglycol, og løsningen dialyseres. Deretter tilsettes en løsning av 216 mg av det polyethyleniminpolyeddiksyrepolyhydrazid som er beskrevet i eksempel 3, i 8 ml acetatbuffer og 6 mg natriumborhydrid og inkuberes i 40 timer ved 4°C under om-rysting. Løsningen renses over en kationveksler, dialyseres mot en 0,1 m ammoniumacetatbuffer og lyofiliseres. Det oppnås 47 mg av et hvitt pulver. Gadolinium complex of the conjugate of the monoclonal antibody MARGll with polyethyleneimine polyacetic acid polyhydrazide a) 4 ml of a 50 n molar solution of the monoclonal antibody MARGll (subclass IgG/1, Camon Laborservice GmbH, Wiesbaden) in 0.1 M acetate buffer (pH 4.5) is added the same volume of buffered 50 mM sodium periodate solution and shake for 30 minutes at room temperature under the exclusion of light. Excess periodate is then destroyed with ethylene glycol, and the solution is dialysed. A solution of 216 mg of the polyethyleneimine polyacetic acid polyhydrazide described in example 3 is then added in 8 ml of acetate buffer and 6 mg of sodium borohydride and incubated for 40 hours at 4°C with shaking. The solution is purified over a cation exchanger, dialyzed against a 0.1 m ammonium acetate buffer and lyophilized. 47 mg of a white powder is obtained.

b) Konjugatet kan også fremstilles på følgende måte:b) The conjugate can also be prepared in the following way:

30 nmol av antistoffet bindes til en makroporøs, sterkt sur 30 nmol of the antibody is bound to a macroporous, strongly acidic

kationveksler som på forhånd er bragt i likevekt med encation exchanger which has previously been brought into equilibrium with a

0,1 m natriumacetatbuffer (pH 5). Veksleren spyles så med en 0,03 m natriummetaperjodatløsning i acetatbuffer. Ved opptreden av perjodat i eluatet avbrytes gjennomstrømningen 1 30 minutter. Så blir den faste fase vasket med acetatbuffer og i neste trinn påføres en 0,03 M polyethyleniminpolyeddik-syrepolyhydrazidløsning i acetatbuffer. Etter tilsynekomst av kompleksdanneren i eluatet avbrytes gjennomstrømningen i 2 timer. Deretter elueres ikke koblet kompleksdanner med acetatbuffer. Elueringen av antistoffkonjugatet fra den faste fasen foretas ved hjelp av en koksaltgradient i acetatbuffer. Isoleringen av konjugatet foregår ved fryse-tørking av den avsaltede løsning. c) Komplekseringen av det antistoffkonjugat som er oppnådd ifølge a) eller b), foregår på følgende måte: 20 mg av konjugatet oppløses i 4 ml av en 50 mmol natrium-acetat/150 mmol natriumkloridbuffer (pH 6,0). Hertil føyes en løsning av 6,7 umol gadolinium(III)-klorid i samme buffer, og det inkuberes i 4 timer ved 2°C. Etter tilsetning av 6,7 umol natriumcitrat etterrøres i 30 minutter og dialyseres uttømmende mot natriumacetatbuffer. Ved fryse-tørking av løsningen oppnås et komplekskonjugat som hvitt pulver, som bundet inneholder 85-3 gadoliniumioner pr. antistoffkonjugat. 0.1 m sodium acetate buffer (pH 5). The exchanger is then flushed with a 0.03 m sodium metaperiodate solution in acetate buffer. If periodate appears in the eluate, the flow is interrupted for 1 30 minutes. The solid phase is then washed with acetate buffer and in the next step a 0.03 M polyethyleneimine polyacetic acid polyhydrazide solution in acetate buffer is applied. After the appearance of the complex former in the eluate, the flow is interrupted for 2 hours. Then uncoupled complex formers are eluted with acetate buffer. The elution of the antibody conjugate from the solid phase is carried out using a saline gradient in acetate buffer. The isolation of the conjugate takes place by freeze-drying the desalted solution. c) The complexation of the antibody conjugate obtained according to a) or b) takes place as follows: 20 mg of the conjugate is dissolved in 4 ml of a 50 mmol sodium acetate/150 mmol sodium chloride buffer (pH 6.0). To this is added a solution of 6.7 umol of gadolinium(III) chloride in the same buffer, and it is incubated for 4 hours at 2°C. After adding 6.7 µmol of sodium citrate, stir for 30 minutes and dialyze exhaustively against sodium acetate buffer. By freeze-drying the solution, a complex conjugate is obtained as a white powder, which bound contains 85-3 gadolinium ions per antibody conjugate.

Eksempel 8Example 8

Indiumkompleks av konjugatet av polyethyleniminpolyeddiksyre og det monoklonale antistoff MARGll 12 mg polyethyleniminpolyeddiksyre og 20 ul triethyl-amin oppløses i 0,5 ml acetonitril og omrøres med 2 mg N-hydroxysuccinimid og 2,5 mg diisopropylcarbodiimid i 3 timer. Indium complex of the conjugate of polyethyleneimine polyacetic acid and the monoclonal antibody MARGll 12 mg of polyethyleneimine polyacetic acid and 20 ul of triethylamine are dissolved in 0.5 ml of acetonitrile and stirred with 2 mg of N-hydroxysuccinimide and 2.5 mg of diisopropylcarbodiimide for 3 hours.

Samtidig tilberedes en løsning av 2 mg av det monoklonale antistoff MARGll i 1 ml vandig buffer (0,1 M natriumhydrogencarbonat og 0,2 M ethylendiamintetraeddiksyre, pH 7). Hertil føyes 100 ul av den ovenstående løsning av den aktiverte ester og lar stå i 1 time under tilfeldig rysting. At the same time, a solution of 2 mg of the monoclonal antibody MARG11 is prepared in 1 ml of aqueous buffer (0.1 M sodium bicarbonate and 0.2 M ethylenediaminetetraacetic acid, pH 7). To this is added 100 ul of the above solution of the activated ester and allowed to stand for 1 hour with random shaking.

Etter rensing over en kationveksler foregår komplekseringen med<111>InCl3. Etter dialyse og frysetørking oppgår den spesifikke aktivitet til 560 m Ci/mg. After purification over a cation exchanger, the complexation takes place with<111>InCl3. After dialysis and freeze-drying, the specific activity amounts to 560 m Ci/mg.

Eksempel 9Example 9

Konjugat av gadoliniumkomplekset av polyethyleniminpolyeddik-syrepolyhydrazidet med Fab-fragmenter av det monoklonale antistoff MARGll. Conjugate of the gadolinium complex of the polyethyleneimine polyacetic acid polyhydrazide with Fab fragments of the monoclonal antibody MARG11.

a) Fremstilling av F(ab')^- fragmenter:a) Preparation of F(ab')^- fragments:

16 mg (100 nmol) av antistoffet MARG2b8 (underklasse 16 mg (100 nmol) of the antibody MARG2b8 (subclass

IgG2b, Camon Laborservice GmbH, Wiesbaden) oppløses i 1 ml av en blanding av 0,1 m acetatbuffer (pH 4,5) og 0,1 M koksaltløsning og inkuberes etter tilsetning av 0,3 mg pepsin i 20 timer ved 37°C. Etter rensing over "Ultragel" AcA 44 (firma LKB) ved pH 7,0 og etter frysetørking oppnås 6,3 mg (63% av det teoretiske) av de ønskede fragmenter . IgG2b, Camon Laborservice GmbH, Wiesbaden) is dissolved in 1 ml of a mixture of 0.1 M acetate buffer (pH 4.5) and 0.1 M saline and incubated after the addition of 0.3 mg pepsin for 20 hours at 37°C . After purification over "Ultragel" AcA 44 (company LKB) at pH 7.0 and after freeze-drying, 6.3 mg (63% of the theoretical) of the desired fragments are obtained.

b) Fremstilling og kobling av Fab-fragmenter:b) Preparation and ligation of Fab fragments:

15 mg (150 nmol) av de fragmenter som er oppnådd 15 mg (150 nmol) of the fragments obtained

ifølge a), oppløses i 14,5 ml 0,1 M fosfatbuffer (pH 6,0) og oppløses med 0,15 ml av en 0,1 M mercaptoethylamin-løsning i 0,1 M fosfatbuffer (pH 6,0) under tilsetning av 15 mmol ethylendiamintetraeddiksyre. Etter 2 timers according to a), dissolve in 14.5 ml of 0.1 M phosphate buffer (pH 6.0) and dissolve with 0.15 ml of a 0.1 M mercaptoethylamine solution in 0.1 M phosphate buffer (pH 6.0) under addition of 15 mmol of ethylenediaminetetraacetic acid. After 2 hours

inkubering ved 37°C oppdeles under argonbeskyttelse over en "Sephadex" G 25-søyle. En bestemmelse av sulfhydrylgruppene gir 238 nmol SH-grupper i reaksjonsblandingen. incubation at 37°C is partitioned under argon protection over a "Sephadex" G 25 column. A determination of the sulfhydryl groups gives 238 nmol of SH groups in the reaction mixture.

236 mg av det gadoliniumkompleks som er beskrevet i eksempel 3, oppløses i 10 ml 0,1 m fosfatbuffer (pH 6,0). Hertil føyes ved 10°C 0,5 ml av en 0,1 M løsning av sul-fonsuccinimidyl-4-(4-maleimidofenyl)-butyrat ("Sulfo-SMPB", firma Pierce Chemical) i samme buffer og etterrøres i 2 timer ved romtemperaatur. 236 mg of the gadolinium complex described in example 3 is dissolved in 10 ml of 0.1 m phosphate buffer (pH 6.0). To this is added at 10°C 0.5 ml of a 0.1 M solution of sulfonsuccinimidyl-4-(4-maleimidophenyl)-butyrate ("Sulfo-SMPB", company Pierce Chemical) in the same buffer and stirred for 2 hours at room temperature.

Deretter forenes løsningen av fragmentet med løs-ningen av det aktiverte kompleks og lar dem reagere over natten under lett rysting. Den etterfølgende opparbeidelse over en kationveksler foregår ved hjelp av den fremgangs måte som er beskrevet i eksempel 7. Ved frysetørking av den rensede løsning oppnås 24,1 mg av et hvitt pulver med et innhold på 8,89 vekt% gadolinium. The solution of the fragment is then combined with the solution of the activated complex and allowed to react overnight with gentle shaking. The subsequent work-up over a cation exchanger takes place using the procedure described in example 7. By freeze-drying the purified solution, 24.1 mg of a white powder with a content of 8.89% by weight of gadolinium is obtained.

Eksempel 10Example 10

Gadoliniumkompleks av polyethyleniminpolymethylenfosfonsyre Gadolinium complex of polyethyleneiminepolymethylenephosphonic acid

21,17 g polyethyleniminpolymethylenfosfonsyre, fremstilt ifølge US patent 2.599.807, oppløses i 300 ml dobbeltdestillert vann og oppvarmes med 4,3 g gadoliniumcarbonat (hydratisert, 59 vekt% Gd) under omrøring i 2 timer ved 80°C. 21.17 g of polyethyleneimine polymethylenephosphonic acid, prepared according to US patent 2,599,807, is dissolved in 300 ml of double-distilled water and heated with 4.3 g of gadolinium carbonate (hydrated, 59% by weight Gd) with stirring for 2 hours at 80°C.

Etter ultrafiltrering og frysetørking oppnås 23,54 g hvitt, voluminøst materiale som ifølge elementæranalyse inneholder 10,29 vekt% gadolinium. After ultrafiltration and freeze-drying, 23.54 g of white, voluminous material is obtained which, according to elemental analysis, contains 10.29% by weight of gadolinium.

Eksempel 11Example 11

Biotinylert gadoliniumkompleks av polyethyleniminpolyeddiksyrepolyhydrazid Biotinylated gadolinium complex of polyethyleneimine polyacetic acid polyhydrazide

1,31 g av det Gd-kompleks av polyethyleniminpolyeddiksyrepolyhydrazid som er beskrevet i eksempel 3b), tilsettes i 20 ml vann 133 mg "Sulfo-NHS-Biotin" (Pierce Chemical Company) og holdes ved tilsetning av NaHCO^ ved 1.31 g of the Gd complex of polyethyleneimine polyacetic acid polyhydrazide described in Example 3b), is added to 20 ml of water, 133 mg of "Sulfo-NHS-Biotin" (Pierce Chemical Company) and maintained by the addition of NaHCO^ at

pH 8-9. Etter flere timers omrøring ved romtemperatur fortynnes med vann og dialyseres til det ikke lenger kan påvises biotin i filtratet. Etter frysetørking oppnås 1,08 g farve-løs substans. pH 8-9. After stirring for several hours at room temperature, dilute with water and dialyze until biotin can no longer be detected in the filtrate. After freeze-drying, 1.08 g of colorless substance is obtained.

Biotininnhold: 1,3 mol%Biotin content: 1.3 mol%

Eksempel 12Example 12

Natriumsalt av polyethyleniminpolyravsyreSodium salt of polyethyleneimine polysuccinic acid

Til en løsning av 36,15 g polyethyleniminTo a solution of 36.15 g of polyethyleneimine

("Polymin" P) i 320 ml methanol tilføyes, eventuelt under forsiktig oppvarming, en løsning av 181,75 g maleinsyre-dimethylester i 200 ml methanol på en slik måte at temperaturen ikke overstiger 40°C. ("Polymin" P) in 320 ml of methanol is added, possibly under gentle heating, a solution of 181.75 g of maleic acid dimethyl ester in 200 ml of methanol in such a way that the temperature does not exceed 40°C.

Deretter omrøres i ytterligere 4 timer ved 50-60°C, og det tilsettes så 53,8 g natriumhydroxydperler, hvorved temperaturen under omrøring holdes på en maksimal temperatur på 40°C. Det tilsettes 200 ml isvann, og blandingen inndampes på en rotasjonsfordamper. Resten oppløses i 500 ml 0,1 m ammoniumacetatbuffer og dialyseres. Etter frysetørking oppnås 116,39 g farveløse, voluminøse krystaller som spaltes over 300°C under falming. It is then stirred for a further 4 hours at 50-60°C, and 53.8 g of sodium hydroxide beads are then added, whereby the temperature during stirring is kept at a maximum temperature of 40°C. 200 ml of ice water is added, and the mixture is evaporated on a rotary evaporator. The residue is dissolved in 500 ml of 0.1 m ammonium acetate buffer and dialysed. After freeze-drying, 116.39 g of colourless, voluminous crystals are obtained which decompose above 300°C during fading.

Gadoliniumkompleks:Gadolinium Complex:

Gadoliniumkomplekset fremstilles som beskrevet i eksempel la), og inneholder 12,4 9 vekt% gadolinium. The gadolinium complex is prepared as described in example la), and contains 12.49% by weight of gadolinium.

Eksempel 13Example 13

Gadoliniumkompleks av polyethyleniminpolyeddiksyrepolymethyl-esterpolyhydrazid Gadolinium complex of polyethyleneimine polyacetic acid polymethyl ester polyhydrazide

11,35 g av det gadoliniumkomplekssalt av polyethyleniminpolyeddiksyre som er beskrevet i eksempel 2a), tilsettes 250 ml vandig methanol med 5,9 ml dimethylsulfat, omrøres i 6 timer ved romtemperatur og oppvarmes deretter i varmebad ved 60°C. Deretter avkjøles til romtemperatur, og det tilsettes hydrazinhydrat og oppvarmes deretter i ytterligere 4 timer på dampbad. Den således oppnådde løsning dialyseres og fryse-tørkes. Det oppnås 11,5 g farveløse krystaller med et gadoliniuminnhold på 10,6 vekt%. Bestemmelsen av methylester-grupper gir en forestring på 65% av alle carboxygruppene. 11.35 g of the gadolinium complex salt of polyethyleneimine polyacetic acid described in example 2a), 250 ml of aqueous methanol with 5.9 ml of dimethylsulphate are added, stirred for 6 hours at room temperature and then heated in a heating bath at 60°C. It is then cooled to room temperature, and hydrazine hydrate is added and then heated for a further 4 hours on a steam bath. The solution thus obtained is dialysed and freeze-dried. 11.5 g of colorless crystals with a gadolinium content of 10.6% by weight are obtained. The determination of methyl ester groups gives an esterification of 65% of all carboxy groups.

Hydrazin (kolorimetrisk etter hydrolyse): 1,17 mol%Hydrazine (colorimetric after hydrolysis): 1.17 mol%

Eksempler på fremstilling av tilførselsformerExamples of the production of supply forms

Eksempel 14Example 14

Løsning av gadoliniumkompleks av polylysinpolyeddiksyreSolution of gadolinium complex of polylysine polyacetic acid

5,98 g (tilsvarende 4 mmol Gd"^ + ) av det gadoliniumkompleks som er fremstilt ifølge eksempel 6, bringes i løs-ning i 800 ml vann pro injectione (p.i.) ved tilsetning av N-methylglucamin ved pH 7,2. Etter oppfylling med vann p.i. til 1000 ml sterilfiltreres løsningen, fylles i 10 ml ali-quoter i multimedisinglass og lyofiliseres. Resten tilsvarer hver en enkeltdose på 0,04 mmol Gd"^ + /kg kroppsvekt. 5.98 g (corresponding to 4 mmol Gd"^ + ) of the gadolinium complex prepared according to example 6 is brought into solution in 800 ml of water pro injectione (p.i.) by adding N-methylglucamine at pH 7.2. After filling with water p.i. to 1000 ml, the solution is sterile filtered, filled in 10 ml aliquots in multi-medicin glasses and lyophilized. The remainder each corresponds to a single dose of 0.04 mmol Gd"^ + /kg body weight.

Eksempel 15Example 15

Løsning av natriumsaltet av indium-lll-kompleks av polyethyleniminpolyeddiksyre Solution of the sodium salt of indium-lll complex of polyethyleneimine polyacetic acid

En løsning av 100 ug av en polyethyleniminpolyeddiksyre med en midlere molekylvekt på 100.000 i 5 ml av en blanding av en 150 mmolar koksalt- og en 150 mmolar natriumacetat-løsning (pH 5,8) tilsettes en løsning av 5 mCi indium-111-klorid i 1 ml n-saltsyre. Ved tilsetning av 1 n natronlut bringes blandingen til pH 6 og dialyseres mot natriumacetat-løsning, derpå mot koksaltløsning. Så bringes blandingen til pH 7,2 ved tilsetning av 0,1 n natronlut, den steril-filtrerte løsning fylles i multimedisinglass og lyofiliseres. Resten opptas i fysiologisk koksaltløsning, og det fremstilles så et preparat som er egnet for radiodiagnostikken. A solution of 100 ug of a polyethyleneimine polyacetic acid with an average molecular weight of 100,000 in 5 ml of a mixture of a 150 mmolar sodium acetate solution and a 150 mmolar sodium acetate solution (pH 5.8) is added to a solution of 5 mCi indium-111 chloride in 1 ml n-hydrochloric acid. By adding 1 n caustic soda, the mixture is brought to pH 6 and dialyzed against sodium acetate solution, then against sodium chloride solution. The mixture is then brought to pH 7.2 by the addition of 0.1 n caustic soda, the sterile-filtered solution is filled into a multi-purpose glass and lyophilized. The rest is taken up in physiological saline solution, and a preparation suitable for radiodiagnostics is then prepared.

På analog måte oppnås fra 5 mg polyethyleniminpolyeddiksyre og en løsning av 500 mCi yttrium-90-klorid et preparat som er egnet for radioterapien. In an analogous manner, a preparation suitable for radiotherapy is obtained from 5 mg of polyethyleneimine polyacetic acid and a solution of 500 mCi of yttrium-90 chloride.

Eksempel 16Example 16

Løsning av In-lll-komplekset av konjugatet av polyethylen-iminpolyeddiksyrehydrazid med det monoklonale antistoff MARGll Resolution of the In-lll complex of the conjugate of polyethylene-imine polyacetic acid hydrazide with the monoclonal antibody MARGll

En løsning av 200 ug av den kompleksdanner som er beskrevet i eksempel 7, i 5 ml av en blanding av en 150 mmolar koksalt- og en 150 mmolar natriumacetatløsning (pH 5,8) tilsettes en løsning som er innstilt på pH 5 av 5 mCi indium-111-klorid i fortynnet saltsyre. Opparbeidelsen tilsvarende eksempel 11, gir et preparat som er egnet for radiodiagnostikken . A solution of 200 µg of the complexing agent described in example 7, in 5 ml of a mixture of a 150 mmolar sodium acetate solution and a 150 mmolar sodium acetate solution (pH 5.8) is added to a solution adjusted to pH 5 of 5 mCi indium-111 chloride in dilute hydrochloric acid. The preparation corresponding to example 11 gives a preparation which is suitable for radiodiagnostics.

På analog måte oppnås fra 10 mg av den kompleksdanner som er beskrevet i eksempel 7, og en løsning av 500 mCi yttrium-90-klorid (pH 5) et preparat som er egnet for radioterapien . In an analogous manner, a preparation suitable for radiotherapy is obtained from 10 mg of the complex former described in example 7 and a solution of 500 mCi of yttrium-90 chloride (pH 5).

Eksempel 17Example 17

Injeksjonsløsning av gadoliniumkomplekset av konjugatet av det monoklonale antistoff MARGll med polyethyleniminpolyeddiksyrepolyhydrazid Injection solution of the gadolinium complex of the conjugate of the monoclonal antibody MARG11 with polyethyleneimine polyacetic acid polyhydrazide

1,08 av det antistoff-gadoliniumkomplekskonjugat som 1.08 of the antibody-gadolinium complex conjugate which

er beskrevet i eksempel 7c), oppløses i 80 ml vann p.i. og tilsettes 50 mg av calcium-di-natriumkomplekset av DTPA og oppfylles til 100 ml. Etter sterilfiltrering fylles det i 5 ml multimedisinglass og lyofiliseres. is described in example 7c), dissolve in 80 ml of water p.i. and add 50 mg of the calcium-di-sodium complex of DTPA and make up to 100 ml. After sterile filtration, it is filled into 5 ml multi-medicine vials and lyophilized.

Ved oppløsning i 5 ml fysiologisk koksaltløsning oppnås et preparat for parenteral anvendelse. When dissolved in 5 ml of physiological saline solution, a preparation for parenteral use is obtained.

Eksempel 18Example 18

Injeksjonsløsning av N-methy1-D-glucaminsaltet av gadoliniumkomplekset av polyethyleniminpolyeddiksyre Injection solution of the N-methyl-1-D-glucamine salt of the gadolinium complex of polyethyleneimine polyacetic acid

127 g (= 50 mmol Gd^ + ) av det N-methy 1-D-glucamin-salt av Gd-komplekset av polyethyleniminpolyeddiksyre som er beskrevet i eksempel 2c), oppløses i 800 ml vann p.i., tilsettes 1,2 g av calcium-di-natriumsaltet av DTPA og oppfylles til 1 liter med vann p.i. 127 g (= 50 mmol Gd^ + ) of the N-methyl 1-D-glucamine salt of the Gd complex of polyethyleneimine polyacetic acid which is described in example 2c), dissolve in 800 ml of water p.i., add 1.2 g of calcium -di-sodium salt of DTPA and made up to 1 liter of water p.i.

Løsningen sterilfiltreres, fylles i porsjoner på hver 5 ml i multimedisinglass og lyofiliseres. Ved oppløsning i 5 ml fysiologisk koksaltløsning oppnås et preparat for parenteral anvendelse. The solution is sterile filtered, filled in portions of 5 ml each into multi-dose vials and lyophilized. When dissolved in 5 ml of physiological saline solution, a preparation for parenteral use is obtained.

Eksempel 19Example 19

Fremstilling av en løsning med biotinylert gadoliniumkompleks av polyethyleniminpolyeddiksyrepolyhydrazid for in vivo-anvendelse Preparation of a solution with biotinylated gadolinium complex of polyethyleneimine polyacetic acid polyhydrazide for in vivo use

50 mg av et biotinylert gadoliniumkompleks av polyethyleniminpolyeddiksyrepolyhydrazid (biotininnhold 1,3 mol%) 50 mg of a biotinylated gadolinium complex of polyethyleneimine polyacetic acid polyhydrazide (biotin content 1.3 mol%)

(eksempel 11) oppløses i 10 ml fysiologisk koksaltløsning.(example 11) is dissolved in 10 ml of physiological saline solution.

pH innstilles på pH 7,2 med eddiksyre, og løsningen sterilfiltreres med et 0,2 um filter. 0,2 ml av denne løsning med et Gd-innhold på 0,9 umol appliseres i.v. 48 timer etter applikasjon av et tumorspesifikt, monoklonalt antistoff-avidinkonjugat. The pH is adjusted to pH 7.2 with acetic acid, and the solution is sterile filtered with a 0.2 µm filter. 0.2 ml of this solution with a Gd content of 0.9 umol is applied i.v. 48 hours after application of a tumor-specific, monoclonal antibody-avidin conjugate.

Gjennomføringen av en NMR-diagnostisk undersøkelse under anvendelse av et polymerkompleks ifølge oppfinnelsen forklares nærmere ved hjelp av følgende eksempel: Påvisning av blodkar i leveren etter applikasjon av 0,02 mmol gadolinium som gadoliniumkompleks av polyethyleniminpolyeddiksyre (eksempel 1) The implementation of an NMR diagnostic examination using a polymer complex according to the invention is explained in more detail with the help of the following example: Detection of blood vessels in the liver after application of 0.02 mmol of gadolinium as a gadolinium complex of polyethyleneimine polyacetic acid (example 1)

En mus (NMRI, SPF Schering) narkotiseres med nembutal i.p. Dyret plasseres i en 2 Tesla kjernespinn-tomograf (General Electric). Det gjøres opptak i området av leveren (transversalsnitt) i spinn-ekko-sekvens med TD = 400 msek og T„ = 30 msek (illustrasjon 1). A mouse (NMRI, SPF Schering) is anesthetized with nembutal i.p. The animal is placed in a 2 Tesla nuclear spin tomograph (General Electric). Recordings are made in the area of the liver (transverse section) in a spin-echo sequence with TD = 400 msec and T„ = 30 msec (illustration 1).

Så appliseres i.v. 0,02 mmol gadolinium i form av gadoliniumkomplekset av polyethyleniminpolyeddiksyre (eksempel 1) oppløst i 0,9% fysiologisk koksaltløsning (200 ul). To minutter etter applikasjon gjøres igjen opptak i spinn-ekko-sekvens (T_ = 400 msek, T„ - 30 msek) i det samme snittplan som beskrevet ovenfor (illustrasjon 2). Then applied i.v. 0.02 mmol of gadolinium in the form of the gadolinium complex of polyethyleneimine polyacetic acid (Example 1) dissolved in 0.9% physiological saline solution (200 ul). Two minutes after application, recordings are again made in a spin-echo sequence (T_ = 400 msec, T„ - 30 msec) in the same section plane as described above (illustration 2).

Claims (14)

1. Polymerkomplekser, karakterisert ved at de består av en ligand med alkylerte aminenheter som inneholder carboxylsyre-, fosfonsyre- og/eller fenolgrupper, minst ett ion av et element med ordenstall 21 - 29, 31, 32, 38, 39, 42 - 44, 49 eller 57 - 83, såvel som eventuelt kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider.1. Polymer complexes, characterized in that they consist of a ligand with alkylated amine units containing carboxylic acid, phosphonic acid and/or phenolic groups, at least one ion of an element with ordinal numbers 21 - 29, 31, 32, 38, 39, 42 - 44, 49 or 57 - 83, as well as possibly cations of inorganic and/or organic bases, amino acids or amino acid amides. 2. Polymerkomplekser ifølge krav 1, karakterisert ved at de som ligand inneholder en forbindelse med den generelle formel I 2. Polymer complexes according to claim 1, characterized in that they contain a compound of the general formula I as a ligand hvor n betyr det hele tallet 7 til 20.000,12 3 12 X betyr et hydrogenatom, en CR R R - eller en CR R —U-rest med U i betydningen en where n means the whole number 7 to 20,000.12 3 12 X means a hydrogen atom, a CR R R - or a CR R —U residue with U meaning one hvor A <1> står for OH eller A og A" står for H eller A', med A i betydningen en (NH) -[B-(NH)v]^-W- eller OR 4-gruppe hvor u og v står for sifrene 0, 1 eller 2, w for sifrene 0 eller 1, R1 for en (CH„) Z-gruppe, ~ 2 m R for et hydrogenatom eller en (CH ), Z-gruppe, R 3for et hydrogenatom eller en (CH„), Z-gruppe, og R 4for en C^ -C^ -alkyl- eller benzylrest, hvorved m, 1 og k står for sifrene 0 til 10, og Z står for et hydrogenatom, en C-^ -C^ -alkyl-, en -C00H-,-P03 H2 - eller where A<1> stands for OH or A and A" stands for H or A', with A meaning a (NH)-[B-(NH)v]^-W- or OR 4 group where u and v stand for the digits 0, 1 or 2, w for the digits 0 or 1, R 1 for a (CH„) Z group, ~ 2 m R for a hydrogen atom or a (CH ), Z group, R 3 for a hydrogen atom or a (CH„), Z group, and R 4 for a C^ -C^ alkyl or benzyl residue, whereby m, 1 and k stand for the digits 0 to 10, and Z stands for a hydrogen atom, a C-^ -C^ -alkyl-, a -C00H-,-PO3 H2 - or hvor Y betyr et hydrogen atom eller resten OH, B betyr en C0 -C20 -alkylengruppe, og W betyr et hydrogenatom, et makromolekyl, en funksjonell gruppe som eventuelt er bundet over en lineær, forgrenet, mettet eller umettet C^ -C2Q -alkylengruppe eller bundet over denne funksjonelle gruppe et makro- eller biomolekyl, hvorved alkylengruppen eventuelt inneholder imino-, fenylenoxy-, fenylenimino-, amid-, estergruppe(r), oxygen-, svovel- og/eller nitrogen-atom(er) og eventuelt er substituert med hydroxy-, mercapto- og/eller aminogruppe(r), hvorved substituentene X i de enkelte leddene og i endene 12 3 av forbindelsen såvel som substituentene Z i R , R og R kan være like eller forskjellige, med det forbehold at ikke alle X samtidig skal bety hydrogen, at minst én Z ikke betyr hydrogen eller C-^ -C^Q -alkyl, at dersom m, 1 og k = 0, ikke alle substituentene Z står for -COOH, -PO^ H» eller where Y means a hydrogen atom or the residue OH, B means a C0 -C20 alkylene group, and W means a hydrogen atom, a macromolecule, a functional group which is optionally bound over a linear, branched, saturated or unsaturated C^ -C2Q -alkylene group or bound over this functional group a macro- or biomolecule, whereby the alkylene group optionally contains an imino-, phenylenoxy-, phenylenimino-, amide, ester group ( r), oxygen, sulfur and/or nitrogen atom(s) and optionally substituted with hydroxy, mercapto and/or amino group(s), whereby the substituents X in the individual links and at the ends 12 3 of the compound as well as the substituents Z in R , R and R can be the same or different, with the proviso that not all X must simultaneously mean hydrogen, that at least one Z does not mean hydrogen or C-^ -C^Q -alkyl, that if m, 1 and k = 0, not all of the substituents Z stand for -COOH, -PO^ H» or og at, om ønsket, en del av -COOH-,-P03 H2 - eller and that, if desired, part of -COOH-,-PO3 H2 - or -gruppene foreligger som estere eller amider.-groups exist as esters or amides. 3. Polymerkomplekser ifølge krav 2, karakterisert ved at de inneholder mellom 1 ? 123. Polymer complexes according to claim 2, characterized in that they contain between 1 ? 12 1 og n/10 CR R — U-rester, hvor n, R , R og U har den ovenfor nevnte betydning.1 and n/10 CR R — U residues, where n, R , R and U have the above-mentioned meaning. 4. Polymerkomplekser ifølge krav 1, karakterisert ved at de som ligand inneholder 4. Polymer complexes according to claim 1, characterized in that they contain as ligand hvor Q betyr resten av en naturlig aminosyre som inneholder gruppene NX og/eller NX2 , og n og X har de betydninger som er nevnt i krav 2.where Q means the residue of a natural amino acid containing the groups NX and/or NX2 , and n and X have the meanings mentioned in claim 2. 5. Polymerkomplekser ifølge krav 1, karakterisert ved at de minst inneholder et ion av et element med ordenstallene 21 - 29, 42, 44 eller 57 - 83.5. Polymer complexes according to claim 1, characterized in that they contain at least one ion of an element with the ordinal numbers 21 - 29, 42, 44 or 57 - 83. 6. Polymerkomplekser ifølge krav 1, karakterisert ved at de minst inneholder et radionuclid av et element med ordenstallene 27, 29, 31, 32, 38, 39, 43, 49, 62, 64, 70 eller 77.6. Polymer complexes according to claim 1, characterized in that they contain at least one radionuclide of an element with the ordinal numbers 27, 29, 31, 32, 38, 39, 43, 49, 62, 64, 70 or 77. 7. Polymerkomplekser ifølge krav 2 til 4, karakterisert ved at den funksjonelle gruppe W betyr 7. Polymer complexes according to claims 2 to 4, characterized in that the functional group W means 8. Polymerkomplekser ifølge krav 2 til 4, karakterisert ved at det makromolekyl som inneholdes i W, er et antistoff eller et antistoff-fragment. 8. Polymer complexes according to claims 2 to 4, characterized in that the macromolecule contained in W is an antibody or an antibody fragment. 9. Polymerkomplekser ifølge krav 2 til 4, karakterisert ved at det makromolekyl som inneholdes i W, er et avidin-biotin-antistoff hhv. avidin-biotin-antistoff-fragment.9. Polymer complexes according to claims 2 to 4, characterized in that the macromolecule contained in W is an avidin-biotin antibody or avidin-biotin-antibody fragment. 10. Anvendelse av minst ett polymerkompleks ifølge krav 5 for fremstilling av midler for NMR-, røntgen- eller ultralyd-diagnostikken.10. Use of at least one polymer complex according to claim 5 for the production of agents for NMR, X-ray or ultrasound diagnostics. 11. Anvendelse av minst ett polymerkompleks ifølge krav 6 for fremstilling av midler for radiodiagnostikken eller radioterapien.11. Use of at least one polymer complex according to claim 6 for the production of agents for radiodiagnostics or radiotherapy. 12. Anvendelse av minst ett polymerkompleks med de generelle formlene I <1> og II <1> , hvor W står for et hydrogenatom eller en funksjonell gruppe, ifølge krav 2 til 4 som hapten for fremstilling av antistoffer.12. Use of at least one polymer complex with the general formulas I <1> and II <1>, where W stands for a hydrogen atom or a functional group, according to claims 2 to 4 as the hapten for the production of antibodies. 13. Fremgangsmåte for fremstilling av polymerkomplekser ifølge kravene 1 til 9, karakterisert ved at en ligand som inneholder carboxylsyre-, fosfonsyre- og/eller fenolgrupper som er oppnådd på i og for seg kjent måte ved N-alkylering, på i og for seg kjent måte a) omsettes med minst ett metalloxyd eller metallsalt av et element med ordenstallene 21 - 29, 31, 32, 38, 39, 42 - 44, 49 eller 57 - 83, eller b) omsettes med minst ett metalloxyd eller metallsalt av et element med ordenstallene 21 - 29, 31, 32, 38, 39, 42 - 44,49 eller 57 - 83, idet minst en del av de carboxylsyre-, fosfonsyre- eller fenolgrupper som ikke er nødvendige for komplekseringen av det således oppnådde metallkompleks, omdannes til gruppene CR <1> R <2-> UI med U<1> i betydningen en 13. Process for producing polymer complexes according to claims 1 to 9, characterized in that a ligand containing carboxylic acid, phosphonic acid and/or phenolic groups obtained in a manner known per se by N-alkylation, in a manner known per se a) is reacted with at least one metal oxide or metal salt of an element with the ordinal numbers 21 - 29, 31, 32, 38, 39, 42 - 44, 49 or 57 - 83, or b) is reacted with at least one metal oxide or metal salt of an element with the ordinal numbers 21 - 29, 31, 32, 38, 39, 42 - 44,49 or 57 - 83, where at least part of the carboxylic acid, phosphonic acid or phenolic groups which are not necessary for the complexation of the thus obtained metal complex, are converted into the groups CR <1> R <2-> UI with U<1> in the sense of one nvor 41 5' 41 A står for OH eller A" <1> , og A står for H eller A , medA"' i betydningen en (NH)u~[ B-(NH) ]w~W' eller OR4-gruppe hvor u og v står for sifrene 0, 1 eller 2, w for sifrene 0 eller 1, R <1> for en (CH2) Z-gruppe, R <2> for et hydrogenatom eller en (CH,,)^ Z-gruppe med m og 1 i betydningen sifrene 0 til 10 og Z i betydningen et hydrogenatom, en C-^-C-^Q-alkylgruppe, en COOH-, PO^H,,- eller when 41 5' 41 A stands for OH or A" <1> , and A stands for H or A , with A"' in the sense of a (NH)u~[ B-(NH) ]w~W' or OR4 group where u and v stand for the digits 0, 1 or 2, w for the digits 0 or 1, R <1> for a (CH2)Z group, R <2> for a hydrogen atom or a (CH,,)^ Z group with m and 1 in the sense of the digits 0 to 10 and Z in the sense of a hydrogen atom, a C-^-C-^Q-alkyl group, a COOH-, PO^H,,- or hvor Y betyr et hydrogen atom eller resten OH, R 4for en C-^-C^-alkylrest eller benzylrest, B for en C0 -C2Q -alkylengruppe, og W for et hydrogenatom eller en funksjonell gruppe som eventuelt er bundet over en lineær, forgrenet, mettet eller umettet C^ -C2Q -alkylengruppe, hvorved alkylengruppen eventuelt inneholder imino-, fenylenoxy-, fenylenimino-, amid-, estergruppe(r), oxygen-, svovel-og/eller nitrogen-atom(er) og eventuelt er substituert med hydroxy-, mercapto- og/eller aminogruppe(r), 12 .. hvorved CR R U1-gruppene kan være like eller forskjellige, og deretter, om ønsket, bindes direkte eller over den funksjonelle gruppe som inneholder den ovenfor nevnte rest, til et makro- eller bio-molekyl, eller c) overføres til et derivat som inneholder minst én CR 1 R 2—U1-gruppe, hvorved R 1 , R 2og U <1> har de ovenfor nevnte betydninger, dette omsettes deretter med minst ett metalloxyd eller metallsalt av et element med ordenstallene 21 - 29, 31, 32, 38, 39, 42 - 44, 49 eller 57 - 83 og deretter, om ønsket, bindes direkte eller via den funksjonelle gruppe som inneholder den ovenfor nevnte rest, til et makro-eller bio-molekyl eller d) overføres til et derivat som minst inneholder én CR 1 R 2-U'-gruppe, hvorved R 1 , R 2og U <1> har de ovenfor nevnte betydninger, dette bindes deretter, dersom W skal inneholde et makro- eller bio-molekyl, direkte eller over den funksjonelle gruppe som inneholder den ovenfor nevnte rest, til et makromolekyl og deretter omsettes med minst ett metalloxyd eller metallsalt av et element med ordenstallene 21 - 29, 31, 32, 38, 39, 42 - 44, 49 eller 57 - 83, og eventuelt substitueres deretter de ennå tilstedeværende, sure hydrogenatomer i de polymerkomplekser som er oppnådd ifølge a), b), c) eller d) med kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider.where Y means a hydrogen atom or the residue OH, R 4 for a C -C -C -alkyl radical or benzyl radical, B for a C0 -C2Q -alkylene group, and W for a hydrogen atom or a functional group which is optionally bound over a linear, branched, saturated or unsaturated C 1 -C 2 Q -alkylene group, whereby the alkylene group optionally contains imino-, phenylenoxy-, phenylenimino-, amide, ester group(s), oxygen, sulfur and/or nitrogen atom(s) and optionally substituted with hydroxy, mercapto and/or amino group(s), 12 .. whereby the CR R U1 groups may be the same or different, and then, if desired, attached directly or above the functional group containing the above-mentioned residue, to a macro- or bio-molecule, or c) is transferred to a derivative containing at least one CR 1 R 2—U1 group, whereby R 1 , R 2 and U <1> have the meanings mentioned above, this is then reacted with at least one metal oxide or metal salt of an element with the ordinal numbers 21 - 29, 31, 32, 38, 39, 42 - 44, 49 or 57 - 83 and then, if desired, bound directly or via the functional group containing the above-mentioned residue, to a macro- or bio-molecule or d) is transferred to a derivative that contains at least one CR 1 R 2-U' group, whereby R 1 , R 2 and U <1> have the meanings mentioned above, this is then bound, if W is to contain a macro- or bio- molecule, directly or via the functional group containing the above-mentioned residue, into a macromolecule and is then reacted with at least one metal oxide or metal salt of an element with ordinal numbers 21 - 29, 31, 32, 38, 39, 42 - 44, 49 or 57 - 83, and optionally the acidic hydrogen atoms still present in the polymer complexes obtained according to a), b), c) or d) are then substituted with cations of inorganic and/or organic bases, amino acids or amino acid amides. 14. Fremgangsmåte for fremstilling av polymerkomplekser ifølge krav 14, karakterisert ved at koblingen av makro-eller bio-molekylet til det funksjonaliserte polymerkompleks eller ligandene såvel som, i tilfelle av kobling til ligandene, den etterfølgende kompleksering utføres med det/de ønskede metallioner i en stasjonær fase.14. Process for producing polymer complexes according to claim 14, characterized in that the coupling of the macro- or bio-molecule to the functionalized polymer complex or the ligands as well as, in the case of coupling to the ligands, the subsequent complexation is carried out with the desired metal ion(s) in a stationary phase.
NO880179A 1987-01-19 1988-01-18 POLYMER COMPLEX, PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THESE AND PHARMACEUTICAL AGENTS CONTAINING THESE. NO880179L (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873701665 DE3701665A1 (en) 1987-01-19 1987-01-19 POLYMER COMPLEXES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL AGENTS CONTAINING THEM

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO880179D0 NO880179D0 (en) 1988-01-18
NO880179L true NO880179L (en) 1988-07-20

Family

ID=6319226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO880179A NO880179L (en) 1987-01-19 1988-01-18 POLYMER COMPLEX, PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THESE AND PHARMACEUTICAL AGENTS CONTAINING THESE.

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0277088A2 (en)
JP (1) JPS6454028A (en)
AU (1) AU1064988A (en)
DE (1) DE3701665A1 (en)
DK (1) DK22688A (en)
IE (1) IE880127L (en)
IL (1) IL85139A0 (en)
NO (1) NO880179L (en)
PT (1) PT86572B (en)
ZA (1) ZA88342B (en)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681543A (en) * 1988-02-29 1997-10-28 Shering Aktiengesellschaft Polymer-bonded complexing agents and pharmaceutical agents containing them for MRI
DE3806795A1 (en) * 1988-02-29 1989-09-07 Schering Ag POLYMER-TIED COMPLEX IMAGERS, THEIR COMPLEXES AND CONJUGATES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL AGENTS CONTAINING THEM
GB8900719D0 (en) * 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
FR2645862B1 (en) * 1989-04-18 1991-07-12 Esteve Labor Dr SUBSTITUTED ISOTHIAZOLO-PYRYDONE AZETIDINYL DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS
US5384108A (en) * 1989-04-24 1995-01-24 Mallinckrodt Medical, Inc. Magnetic resonance imaging agents
GB8916781D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Nycomed As Compositions
DE3938992A1 (en) 1989-11-21 1991-05-23 Schering Ag Cascade polymer-bound complex formers, their complexes and conjugates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4017439C2 (en) * 1990-05-30 1994-06-23 Deutsches Krebsforsch Polyether-substituted tumor agents
DE4039920A1 (en) * 1990-12-14 1992-06-17 Basf Ag NEW POLYETHYLENIMINE AND POLYVINYLAMINE DERIVATIVES, CARRIER MATERIALS COATED WITH THESE DERIVATIVES ON THE BASIS OF ALUMINUM AND THE USE THEREOF FOR THE PRODUCTION OF OFFSET PRINTING PLATES
JP2901787B2 (en) * 1991-07-15 1999-06-07 日本メジフィジックス株式会社 Nuclear magnetic resonance contrast agent
JP2894879B2 (en) * 1991-10-04 1999-05-24 日本メジフィジックス株式会社 Diagnostic contrast agent
US5324503A (en) * 1992-02-06 1994-06-28 Mallinckrodt Medical, Inc. Iodo-phenylated chelates for x-ray contrast
ES2140469T3 (en) * 1992-10-14 2000-03-01 Nycomed Imaging As COMPOSITIONS AND THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC METHODS FOR OBTAINING IMAGES.
EP1419786A1 (en) 2002-11-13 2004-05-19 Bracco Imaging S.p.A. Method for the selective and quantitative functionalization of immunoglobulin fab fragments, conjugate compounds obtained with the same and compositions thereof
ITPD20030174A1 (en) * 2003-07-31 2003-10-29 Univ Padova POLYMERIC CONJUGATES FOR DIAGNOSTICS AND THERAPY
DE102005039154A1 (en) * 2005-08-17 2007-03-01 GÖPFERICH, Achim, Prof. Dr. Biodegradable polymers for the transport of nucleic acids into cells
WO2021228642A1 (en) 2020-05-12 2021-11-18 Basf Se Use of carboxymethylated polymer of lysines as dispersing agent and compositions comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
PT86572B (en) 1991-12-31
IL85139A0 (en) 1988-06-30
AU1064988A (en) 1988-07-21
EP0277088A2 (en) 1988-08-03
JPS6454028A (en) 1989-03-01
PT86572A (en) 1988-02-01
DK22688A (en) 1988-07-20
IE880127L (en) 1988-07-19
NO880179D0 (en) 1988-01-18
DK22688D0 (en) 1988-01-19
DE3701665A1 (en) 1988-07-28
ZA88342B (en) 1988-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79026C (en) Diagnostic agents for use ultrasound, NMR and X-ray diagnostics, process for their preparation, complex salts contained therein and their use for the production of diagnostic agents.
US4647447A (en) Diagnostic media
JP3179092B2 (en) Cascade polymer containing complexing ligand, method for producing the same, and medicament containing the cascade polymer
US5362475A (en) Gadolinium chelates for magnetic resonance imaging
RU2166501C2 (en) Cascade polymeric complexes, parent compounds and pharmaceutical composition
US5914095A (en) Polychelants containg amide bonds
US5681543A (en) Polymer-bonded complexing agents and pharmaceutical agents containing them for MRI
NO880179L (en) POLYMER COMPLEX, PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THESE AND PHARMACEUTICAL AGENTS CONTAINING THESE.
US5482700A (en) Substituted polyamino, polycarboxy complexing agent dimers for MRI and X-ray contrast
JP3701678B2 (en) Cascade polymer complex, process for producing the same, and medicament containing the same
JPH01139555A (en) Polynuclear substituted complex forming agent, complex and complex salt, production thereof, drug containing the same, nmr-, x-ray or ultrasonic wave diagnostic agent, radiation diagnostic agent and radiation treatment agent, production of drug and antibody conjugate
NO174394B (en) Polymer complex consisting of at least one ion of an element of the order numbers 21-29, 42, 44 or 57-83 and a carboxylic acid group containing complexing polymer, preparation thereof, use thereof and diagnostic agent
JPH04504436A (en) Keyrant
CA2034242A1 (en) Macrocyclic tetraaza compounds containing a six-membered ring, processes for their production, and pharmaceutical agents containing same
US5648063A (en) Sterile composition comprising a chelate complex for magnetic resonance imaging
JP2002507977A (en) Perfluoroalkyl-containing oligomeric compounds, their preparation and their use in NMR diagnostics
US5560903A (en) Method of enhancing paramagnetism in chelates for MRI
NO314545B1 (en) Cascade Polymer Complexes, Methods for Preparing These, and Pharmaceutical Agents Containing These
US5693309A (en) Substituted complexing agents, complexes, and complex salts, processes for their production, and pharmaceuticals containing same
US20120064002A1 (en) Enantiomer-pure (4S,8S)- and (4R,8R)-4-p-Nitrobenzyl-8-methyl-3,6,9-triaza-3N,6N,9N-tricarboxymethyl-1,11-undecanedioic Acid and Derivatives Thereof, Process for their Production and Use for the Production of Pharmaceutical Agents