[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO842963L - Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidion-derivater med histamin h,-antagonist-virkning - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidion-derivater med histamin h,-antagonist-virkning

Info

Publication number
NO842963L
NO842963L NO842963A NO842963A NO842963L NO 842963 L NO842963 L NO 842963L NO 842963 A NO842963 A NO 842963A NO 842963 A NO842963 A NO 842963A NO 842963 L NO842963 L NO 842963L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridyl
formula
compound
oxo
methyl
Prior art date
Application number
NO842963A
Other languages
English (en)
Inventor
George Sidney Sach
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of NO842963L publication Critical patent/NO842963L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Treating Waste Gases (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Impact Printers (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av visse pyrimidon-derivater, som er anvendbare som histamin H^-antagonister.
Histamin, en fysiologisk aktiv forbindelse endogent hos pattedyr, utøver sin virkning ved å innvirke på visse stillinger som kalles reseptorer. En type av reseptor er kjent som en histamin H^-reseptor (Ash and Schild, Brit. J. Pharmac. 1966, 27, 427) og virkningene av histamin på disse reseptorer inhiberes av medisiner som normalt kalles "antihistaminer" (histamin H-^-antagonister) . Et vanlig eksempel på slike er mepyramin. En andre type av histamin-reseptorer er kjent som r^-reseptoren (Black et al, Nature 1972, 236, 385). Virkningene av histamin på disse reseptorene inhiberes ikke av mepyramin men inhiberes av burimamid. Forbindelser som inhiberer virkningene av histamin ved histamin r^-reseptorene kalles histamin r^-antagonister.
EPO-patentsøknad nr. 0068833 beskriver forbindelser med formelen (1):
og farmasøytisk godtagbare salter derav, hvor
R er halogen eller nitro,
2
R er C, ,-alkyl,
R 3er en C, _-.-alkylen-gruppe, og
R 4 er 3-pyridyl, N-okso-3-pyridyl, 6-metyl-3-pyridyl,
N-okso-6-metyl-3-pyridyl, 6-hydroksymetyl-3-pyridyl, 4,6-dimetyl-3-pyridyl, N-okso-4,6-dimetyl-3-pyridyl, 6-hydroksymetyl-4-metyl-3-pyridyl, 5,6-dimetyl-3-pyridyl, N-okso-5,6-dimetyl-3-pyridyl, 6-hydroksy-metyl-5-metyl-3-pyridyl, 4-pyridyl eller N-okso-4-pyridyl. Disse forbindelser er anvendbare som histamin H-^-antagonister.
Erstatning av C^_^-alkyl-gruppen med en aminogruppe i stilling 3 i 2-pyridyl-gruppen øker forbindelsenes stykke som histamin H-^antagonister.
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende opp finnelse er anvendbare som histamin H-^-antagonister, dvs. de er anvendbare for behandlinger av sykdommer som for eksempel bronkial astma, rhinitt, høyfeber og allergisk eksem, hvis symptomer formidles ved innvirkning av histamin på H^-reseptorer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel
og farmasøytisk godtagbare salter derav, hvor
Hal er et halogenatom.
R er en aminogruppe eller et farmasøytisk godtagbart derivat
derav som kan omdannes in vivo til amino,
R er en C, .,-alkylen-gruppe og
R 7 er 3-pyridyl, N-okso-3-pyridyl, 6-metyl-3-pyridyl, N-okso-6-mety1-3-pyridyl, 6-hydroksymetyl-3-pyridyl, 4,6-dimetyl-3-pyridyl, N-okso-4,6-dimetyl-3-pyridyl, 6-hydroksy-4-metyl-3-pyridyl, 5,6-dimetyl-3-pyridyl, N-okso-5,6-di-metyl-3-pyridyl, 6-hydroksymetyl-5-metyl-3-pyridyl, 4-pyridyl eller N-okso-4-pyridyl.
R^ kan representere amino eller et farmasøytisk godtagbart derivat derav som kan omdannes in vivo til amino, dvs. derivater som in vivo hydrolyseres eller metaboliseres til en fri aminogruppe. Eksempler omfatter C^_^-alkylamino,
for eksempel metylamino og C1_^-alkanoylamino, for eksempel acetamido.
5
R er fortrinnsvis amino.
Hal er for eksempel klor, brom eller jod, fortrinnsvis
er det brom.
Som eksempel kan -R - være metylen, 1,2-etandiyl eller 1,3-propandiyl.
R er fortrinnsvis 1,2-etandiyl.
Gruppen R 7 er fortrinnsvis en eventuelt substituert 3-pyridylgruppe. En substituent opptar fortrinnsvis stilling 6. R 7 er således fortrinnsvis 6-metylpyrid-3-yl.
Eksempler på forbindelser som ligger innenfor foreliggende oppfinnelsesområde er: 2-[4-(5-brom-3-aminopyrid-2-yl)butylamino]-5-(6-metyl-pyrid-3-ylmetyl) ^-pyrimidon^,-2-[4-(5-brom-3-aminopyrid-2-yl)butylamino]-5-(N-okso-pyrid-4-ylmetyl)-4-pyrimidon,
og deres farmasøytisk godtagbare salter.
Forbindelsene med formel (2) er vist og beskrevet som 4-pyrimidoner som foreligger i likevekt med de tilsvarende 6-on-tautomerer. Disse forbindelser foreligger også i en mindre grad som hydroksy-tautomerene, og pyrimidin-ringen kan også foreligge ifølgende tautomere former:
Det skal forståes at alle disse tautomere former ligger innenfor området for foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel (2) danner farmasøytisk godtagbare salter med farmasøytisk godtagbare salt-dannende syrer. Eksempler på slike syrer er salt-, svovel-, hydrobrom-, fos-for-, vin-, sitron-, malein-, melke-, 2-hydroksyetansulfon-, metansulfon-, toluen-4-sulfon-, etandisulfon-, etansulfon-og kamfersulfon-syrer.
Forbindelsene med formel (2) kan fremstilles ved hjelp av en fremgangsmåte som omfatter å omsette en forbindelse med formel (3): eller et salt derav, hvor Hal og R er som definert med henvisning til formel (2) og R O er amino eller en beskyttet aminogruppe, med en forbindelse med formel (4):
hvor R 7 er som definert med henvisning til formel (2) og R 9 er en gruppe som kan utbyttes med amin, deretter nåor
R 7 er N-okso-6-metyl-3-pyridyl, N-okso-4,6-dimetyl-3-pyridyl eller N-okso-5,6-dimetyl-3-pyridyl, å omdanne den således oppnådde forbindelse med formel (2) til den tilsvarende forbindelse med formel (2) hvor R 7 er 6-hydroksymetyl-3-pyridyl, 6-hydroksymetyl-4-metyl-3-pyridyl eller 6-hydroksymetyl-5-
g metyl-3-pyridyl, om nødvendig å omdanne gruppen R til en gruppe R 5 og eventuelt omdanne den således oppnådde forbindelse med formel (2) til et farmasøytisk godtagbart salt.
I den beskyttede aminogruppen R g, kan den beskyttende gruppen være en hvilken som helst gruppe som er stabil under reaksjonsbetingelsene og som rutinemessig anvendes for be-skyttelse av en aminogruppe. Den kan eksempelvis være alkyl, C-^_^-alkanoyl, benzyl eller benzoyl.
Disse beskyttende gruppene kan innføres og fjernes ved hjelp av standardmetoder.
Når den beskyttende gruppen også er en gruppe som kan omdannes in vivo til amino, er det ikke nødvendig å fjerne den dersom ikke den frie aminoforbindelsen er nødvendig. Når den beskyttende gruppen er en som enten ikke er farmasøytisk godtagbar eller ikke omdannes in vivo til amino, fjernes den og den frie aminogruppen kan eventuelt omdannes til et derivat som er farmasøytisk godtagbart.
Forbindelsene med formel (2) hvor R 7 er N-okso-6-metyl-3-pyridyl, N-okso-4,6-dimetyl-3-pyridyl eller N-okso-5,6-dimetyl-3- pyridyl kan omdannes til den tilsvarende forbindelse med formel (2) hvor R 7 er 6-hydroksymetyl-3-pyridyl, 6-hydroksymetyl-4- metyl-3-pyridyl eller 6-hydroksymetyl-5-metyl-3-pyridyl, ved omsetning med et organisk anhydrid, for eksempel trifluor-eddiksyreanhydrid.
Farmasøytisk godtagbare salter av forbindelser med
formel (2) kan fremstilles ved hjelp av standard-fremgangsmåte, for eksempel ved å omsette en løsning av forbindelsen med
formel (2) med en løsning av syren.
Eksempler på grupper R 9 er C,_.-alkyltio (spesielt
9 metyltio), benzyltio, klor, brom og nitroamino. R er fortrinnsvis nitroamino.
Reaksjonen kan utføres ved forhøyet temperatur i fravær av et løsningsmiddel, for eksempel ved fra 80 til 170°, fortrinnsvis fra 120 til 140°C eller i et løsningsmiddel ved en forhøyet temperatur, for eksempel ved tilbakeløpstempera-turen for reaksjonsblandingen. Valget av løsningsmiddel på-virkes av løselighetsegenskapene til reaktantene og naturen av R 9. Løsningsmidlet er fortrinnsvis pyridin, et pikolin eller en blanding av pikoliner, en C^_4~alkanol, fortrinnsvis etanol eller 1-propanol, en C^_4~alkanol, 1,2-etandiol, et keton, for eksempel aceton eller 2-butanon, en høytkokende alkoksyaryleter, for eksempel anisol, eller et polart aprotisk løsningsmiddel, for eksempel dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforamid, sulfolan, acetonitril eller nitrometan.
Forbindelser med formel (3) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (5):
8 6
hvor Hal, R og R er som definert med henvisning til formel
(3), med hydrazin i nærvær av Raney-nikkel.
Denne reaksjon utføres ved en moderat temperatur, for eksempel fra 5 til ca. 70°C og fortrinnsvis fra ca. 10°C til romtemperatur.
Forbindelser med formel (5) kan i sin tur fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (6):
med hydrazin i nærvær av en overføringsmetall-katalysator
g
for å fremstille en forbindelse med formel (5) hvor R
g
er amino og om ønsket kan aminogruppen R omdannes til en beskyttet aminogruppe.
Den andre hydrazin-reduksjonen for å fremstille forbindelser (5) kan utføres ved bruk av mildere hydrogenerings-katalysatorer enn Raney-nikkel.
Et eksempel på en mild katalysator for dette trinnet er palladium på en inert bærer (spesielt palladium på kull).
Den temperaturen ved hvilken reaksjonen utføres avhenger av katalysatoren. Der det anvendes en mild katalysator kan det eksempelvis anvendes fra 55-70°C. Med en kraftigere katalysator, for eksempel Raney-nikkel, behøver temperaturen i praksis ikke å overstige 55°C.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved fra 5°C til romtemperatur uavhengig av katalysatoren.
Den første eller den andre reduksjonen kan utføres i nærvær av et løsningsmiddel. Valget av dette løsningsmiddel er ikke kritisk for at reaksjonen skal være vellykket, forutsatt at det er i det vesentlige inert overfor reagensene og produktet. Eksempler på løsningsmidler for anvendelse i denne fremgangsmåten omfatter C^_g-alkanol, spesielt metanol og etanol.
Reaksjonstidene for hydrazin-reduksjonene avhenger av naturen av reagensene, temperaturen ved hvilken den utføres og i den andre reduksjonen av katalysatoren. Reaksjons-utviklingen kan overvåkes ved hjelp av standard-teknikker,
for eksempel tynnsjiktskromatografi og når reaksjonen er av-sluttet, kan produktet isoleres ved hjelp av standard-teknikker, for eksempel ved å fjerne katalysatoren ved filtrering og inndampning av løsningsmidlet.
g
Forbindelser med formel (5) hvor R er amino kan ved
hjelp av standard-metoder omdannes til den tilsvarende for-
g
bindelse hvor R er en beskyttet aminogruppe.
Når R gi forbindelsen med formel (3) er amino, kan den fremstilles ved hjelp av en planlagt enbeholdersreaksjon fra forbindelser med formel (6), dvs. ved å omsette forbindelsen med formel (6) med tilstrekkelig hydrazin og en katalysator for å danne en forbindelse med formel (5) in situ, når katalysatoren for det neste trinnet ikke er Raney-nikkel, fjerne katalysatoren (for eksempel ved filtrering) og å tilsette Raney-nikkel og tilstrekkelig hydrazin til å omdanne forbindelsen med formel (5) til den tilsvarende forbindelse med formel (3).
Forbindelser med formel (6) kan fremstilles ved å omsette et disubstituert klorpyridin med formel (7): med en malonsyreester med formel (8):
hvor Hal og R c er som definert tidligere og R er en ester-dannende gruppe, i nærvær av en sterk base i et inert reaksjons-medium, og deretter ay-forestre og dekarboksylere produktet.
Gruppene R kan spesielt være etyl.
Den sterke basen kan spesielt være natriumhydrid.
Reaksjonsmediet er et som er i det vesentlige inert overfor reagensene og produktet. Spesielt kan mediet være tørt tetrahydrofuran.
Forbindelsen med formel (7) kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter.
Forbindelsene med formel (4):
er kjente og kan fremstilles analogt med kjente fremgangsmåter som beskrevet for eksempel i US-patent nr. 4 154 834 og EPO-patent nr. 17 67 9.
Forbindelser med formel (2) kan også fremstilles ved å omsette et guanidin med formel (9):
6 8 hvor Hal, R og R er som definert med henvisning til formel (3) med en forbindelse med formel (10):
hvor R 7 er som definert med henvisning til formel (4) og B?~ ® er C1_4~alkyl (spesielt etyl), benzyl eller fenyl.
Reaksjonen kan utføres ved å oppvarme guanidinet med formel (9) med forbindelsen med formel (10) eventuelt i et løsnings-middel, for eksempel en alkohol som tilsvarer ester-funksjonen i forbindelsen med formel (10), dvs. R^^OH, ved en forhøyet temperatur, fortrinnsvis i nærvær av en base, spesielt det natriumalkoksyd NaOR 0 som tilsvarer ester-funksjonen i forbindelsen med formel (10).
Guanidinene med formel (9) kan fremstilles ved å omsette et amin med formel (3) med en forbindelse med formel (11):
hvor R^ er en avgående gruppe, for eksempel metyltio.
Histamin H-^-antagonist-aktiviteten til forbindelsene
med formel (2) kan påvises in vitro i marsvin ileum-testen.
I denne testen festes en isolert del av marsvin ileum under spenning (500 mg) mellom en forankring og en transduktor i et 10 ml vevbad og neddykket i magnesiumfri Tyrode-løsning med konstant lufting ved en temperatur på 30°C. Utgangen fra transduktoren forsterkes. Den forsterkede utgangen mates i sin tur til en plan-skriver. Målte mengder av histamin tilsettes til vevbadet slik at histamin-konsentrasjonen øker trinnsvis inntil sammentrekningskraften når et maksimum. Vevbadet vaskes ut og fylles med ny magnesiumfri Tyrode-løsning inneholdende den forbindelse som skal testes. Løsningen får være i kontakt med vevet i 8 minutter og i målte mengder histamin tilsettes igjen inntil det nåes en maksimal konsentrasjon. Forsøket gjentas med økende konsentrasjoner fra testforbindelse og den dose histamin som gir 50 % av maksimal konsentrasjon noteres. Et doseforhold (DR) ble beregnet ved å sammenligne konsentrasjonene av histamin som kreves for å gi 50 % av maksimal respons i fravær og i nærvær av antagonisten. En avsetning av Log DR-1 mot Log D (konsentrasjonen av den forbindelsen som testes) utføres og krysningspunktet med Log (DR-1)-ordinaten has som mål på aktiviteten (pA2-verdi). Forbindelsene fra eksemplene 1 og 2 har pA2~verdier som er større enn 8.
Histamin H2~antagonist-aktiviteten til forbindelser med formel (2) kan påvises in vitro i marsvin atrium-testen. I denne testen testes en spontant bankende isolert del av høyre hjerteforkammer fra marsvin under spenning (300 mg) mellom en forankring og en transduktor i et 15 ml vevbad og neddykket i McEwens-løsning med konstant lufting ved en temperatur på 37°C. Utgangen fra transduktoren forsterkes. Utgangen mates i sin tur til en planskriver. Målte mengder histamin tilsettes til vevbadet slik at histamin-konsentrasjonen økes trinnvis inntil hastigheten av slagene når et maksimum. Vevbadet vaskes ut og fylles med ny McEwens-løsning inneholdende den forbindelse som skal testes. Løsningen får være i kontakt med vevet i 60 minutter og målte mengder histamin tilsettes igjen inntil det nedtegnes en maksimal hastighet. Forsøket gjentas med økende konsentrasjoner av testforbindelse og
dosen av histamin som gir 50 % av den maksimale hastighet noteres. Et doseforhold (DR) ble beregnet ved å sammenligne konsentrasjonene av histamin som kreves for å gi 50 % av maksimal respons i fravær og i nærvær av antagonisten. En avsetning av Log Dr-1 mot Log D (konsentrasjonen av den forbindelse som testes) utføres og krysningspunktet med Log (DR-1)-ordinaten tas som et mål på aktiviteten (pA2~verdi). Forbindelsene fra eksemplene 1 og 2 har pA2~verdier på mindre enn 6.
Aktiviteten av forbindelsene med formel (2) som histamin H-^-antagonister kan påvises in vivo ved inhiberingen av histamin-indusert bronko-sammentrekning. Marsvin av begge kjønn bedøves ved intraperitoneal injeksjon av natrium-pentobarbiton, 9 0 mg/kg. Luftrøret kanyleres. Dyret får kunstig ånding med et fast luftvolum som er akkurat nok til å fylle lungene. Det trykk som behøves for å fylle lungene styres fra åndingssystemet ved bruk av en lavtrykks-transduktor. Intravenøs injeksjon av histamin forårsaker dose-avhengige økninger av trykket for å fylle lungene, hvilket reflekterer histaminets bronko-sammentrekkende virkning. Responser på histamin kan motvirkes ved å bruke histamin H^-reseptor-antagonister.
Dose-responskurver for histamin etableres ved 20, 40,
80, 16 0 og 32 0 nmol/kg. Antagonister administreres så ved intravenøs injeksjon og 5 minutter senere etableres en ny histamin-dose-respons-kurve ved økning av histamin-dosene etter behov. Effekten av antagonisten kan kvantifiseres ved forflytning til høyre av histamin-dose-responskurven, uttrykt som et dose-forhold. En serie doser av antagonister kan gies til hvert dyr slik at det kan beregnes dose-forhold for hver dose av antagonist. Forbindelsene fra eksemplene neden-for forårsaker forflytning av histamin-dose-responskurvene med et dose-forhold på 10 ved doser på mindre enn 0,8 ymol kg i.v.
For å bruke forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen som histamin H-^-antagonister, kan de sammensettes til farmasøytiske preparater ifølge standard-farmasøytisk fremgangsmåte.
Farmasøytiske preparater omfatter en forbindelse med formel (2) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav og en farmasøytisk godtagbar bærer.
Forbindelser med formel (2) og deres farmasøytisk godtagbare salter kan administreres lokalt eller systemisk.
Lokale preparater for administrasjon på huden omfatter "lotions" og kremer. Lokale preparater for administrasjon til luftveiene omfatter løsninger for tilførsel via en forstøver eller som en aerosol, eller et mikrofint innblåsbart pulver. Den aktive ingrediensen i et innblåsbart pulver har en liten partikkelstørrelse, dvs. mindre enn 50 ym og fortrinnsvis mindre enn 10 vim. Det aktive materiale foreligger sammen med en fast bærer, for eksempel laktose, som har en partikkelstørrelse på mindre enn 50 ym.
Systemisk administrasjon kan oppnåes ved rektal, oral eller parenteral administrasjon. Et typisk suppositorie-preparat omfatter den aktive forbindelsen med et bindemiddel og/eller smøremiddel f for eksempel gelatin eller kakaosmør eller andre lavtsmeltende vegetabilske vokser eller fett. Typiske parenterale preparater består av en løsning eller suspensjon av det aktive materiale i en steril vandig bærer eller parenteralt godtagbar olje.
Forbindelser med formel (2) som er aktive når de gis oralt kan sammensettes som sirupper, tabletter, kapsler og pastiller. Et sirup-preparat består generelt av en suspensjon eller løsning av forbindelsen i en flytende bærer, for eksempel etanol, glycerol eller vann, med et smaks- eller farve-stoff. Der preparatet foreligger i form av en kapsel er faststoffet i granulær form eventuelt med et bindemiddel innelukket i et gelatin-skall. Der preparatet foreligger i form av en tablett, kan enhver passende farmasøytisk bærer som vanligvis brukes for fremstilling av faste preparater anvendes. Eksempler på slike bærere omfatter magnesiumstearat, stivelse, laktose, glukose, sukrose og cellulose. Fortrinnsvis er preparatet i enhetsdoseform, for eksempel en tablett, kapsel eller tilmålt aerosol, slik at pasienten kan admini-strere en enkelt dose til seg selv.
Når det passer kan det tilsettes små mengder av bronko-dilatorer og anti-astmatiske midler, for eksempel sympatomime-tiske aminer, spesielt isoprenalin, isoetarin, salbutamol, fenylefrin og efedrin, xantin-derivater, spesielt teofyllin og aminofyllin og kortikosteroider, spesielt prednisolon og adrenal stimulerende midler, spesielt ACTH. Slik det er vanlig praksis vil preparatene vanligvis følges av skrevne eller trykte retningslinjer for bruk ved den angjeldende medisinske behandlingen, i dette tilfelle som en histamin H-^-antagonist for behandling av eksempelvis astma, høyfeber, rhinitt eller allergisk eksem.
Hver doseringsenhet for oral administrasjon inneholder fortrinnsvis fra 1 til 200 mg av en forbindelse med formel (2) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav beregnét som den frie basen.
De farmasøytiske preparatene vil normalt administreres astma eller allergisk eksem. En voksen pasient vil få en oral dose på mellom 15 og 4 00 mg og fortrinnsvis mellom 15 og 200 mg, eller en intravenøs, subkutan eller intra-muskulær dose på mellom 1 mg og 50 mg, og fortrinnsvis mellom 1 mg og 10 mg av en forbindelse med formel (2) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, beregnet som den frie basen, idet preparatet administreres 1 til 4 ganger pr. dag.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Eksempel 1
(a) En blanding av konsentrert svovelsyre (35 ml) og salpetersyre (35 ml) ble tilsatt dråpevis med omrøring til en avkjølt (5°C) løsning av 2-amino-5-brompyridin (50,3 g)
i konsentrert svovelsyre (24 0 ml) idet temperaturen i reaksjonsblandingen holdes ved 5-6°C under tilsetningen.
Da tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 1,0 time ved 5-8°C og så oppvarmet til 30°C og tillatt å stå i ca. 18 timer.
Mere konsentrert salpetersyre (35 ml) ble tilsatt porsjonsvis til reaksjonsblandingen med omrøring mens temperaturen ble holdt ved 30-40°C. En del (50 ml) av løsningen ble helt i varmt (ca. 70°C) vann (100 ml) med rask omrøring og denne blanding ble oppvarmet til 12 0°C. Gass ble utviklet. Da gassutviklingen opphørte ble det tilsatt ytterligere porsjoner (75 ml) av reaksjonsblandingen idet temperaturen ble holdt ved 120°C. Da tilsetningene var fullført, ble den oppnådde løsningen helt på is (1 kg) og avkjølt i et salt/is-bad. Fine orange krystaller ble dannet og disse ble fjernet ved filtrering og omkrystallisert fra dimetylformamid/vann for å gi 2-hydroksy-3-nitro-5-brompyridin (23,5 g) smp. 240-243°C.
(b) En løsning av 2-hydroksy-3-nitro-5-brompyridin
(23,4 g) i fosforylklorid (16 ml) ble oppvarmet under til-bakeløp i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i is/vann og et brunt faststoff ble oppnådd som ble fjernet ved filtrering. Faststoffet ble oppløst i kloroform, tørket (MgSO^) og avfarvet ved oppvarmning med kull i 30 minutter.Løsnings-midlet ble fordampet fra den avfarvede løsningen for å gi et
gult faststoff (24,0 g) som ble omkrystallisert fra eter/- petroleter (40-60°C) for å gi 2-klor-3-nitro-5-brompyridin (19,4 g), smp. 66-68°C.
(c) En løsning av 2-(2-cyanoetyl)malonsyre-dietylester (24.3 g) i tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (2,45 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ved 20°C under nitrogen. Til denne ble det tilsatt 2-klor-3-nitro-5-brompyridin (22 g) og den således oppnådde blandingen ble oppvarmet til 93-95°C. En liten mengde tetrahydrofuran fikk avdestillere. Blandingen ble oppvarmet under tilbake-
løp i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og nøytralisert til pH 7 med konsentrert saltsyre. Den vandige fasen ble ekstrahert med kloroform, tørket (MgSO^), avfarvet med kull og filtrert gjennom en silisiumdioksyd-kolonne. Kloroform-elueringsmidlet ble fordampet for å gi en olje
som langsomt krystalliserte. Krystallene ble vasket i petrol-eter (40-60°C) og tørket for å gi 4-(5-brom-3-nitropyrid-2-yl)-4,4-bis(karbetoksy)butyronitril (28 g), smp. 58-62°C. (d) 4-(5-brom-3-nitropyrid-2-yl)-4,4-bis-(karbetoksy)-butyronitril (21,8 g) ble tilsatt til en blanding av vandig natriumhydroksyd-løsning (IM, 263,6 ml) og metanol (635 ml). Den således oppnådde blanding ble omrørt i 18 timer. Blandingen ble surgjort til pH 1,5 ved tilsetning av konsentrert saltsyre og oppvarmet ved 50°C i 4,7 5 timer. Løsningen ble nøy-tralisert til pH 7 med natriumhydroksyd-løsning og metanol fjernet ved destillasjon. Den gjenværende vandige løsningen ble ekstrahert med kloroform for å gi en olje (11,2 g) som ble kromatografert på en silikagel-kolonne med kloroform for å gi 5-brom-3-nitro-2-(3-cyanopropyl)-pyridin (9,6 g) som et gult faststoff, smp. 73-76°C. (e) Raney-nikkel som var fuktet med etanol (34 g) ble tilsatt til en suspensjon av findelt 5-brom-3-nitro-2-(3-cyanopropyl)pyridin (8,4 g) i etanol (350 ml) under nitrogen. Blandingen ble avkjølt (10°C) og en løsning av hydrazin-hydrat (2,34 ml) i etanol (10 ml) ble tilsatt idet reaksjonstempera-turen ble holdt mellom 12-15°c. Reaksjonsblandingen fikk lov å varme seg opp til romtemperatur med konstant omrøring og hydrazin-hydrat (15,5 ml) ble tilsatt i porsjoner (2,3 ml)
i etanol (3 ml) ved regulære intervaller i løpet av 4 6 timer. Før hver tilsetning ble reaksjonsblandingen avkjølt til
15°C. Etter 23 timer ble det tilsatt mere Raney-nikkel (6 g). Reaksjonen ble stanset etter 47 timer. Katalysa-
toren ble fjernet ved filtrering av reaksjonsblandingen gjennom en pute av diatomé-jord. Fordampning av løsnings-midlet ga en olje (7,9 g) som ble kromatografert på en silikagel-kolonne og eluert med etyl-acetat/etanol/O,880 ammoniakk 15:10:2 for å gi 3-amino-5-brom-2-(4-aminobutyl)pyridin
(4,0 g) som en olje.
(f) 5-brom-2-(4-aminobutyl)-3-aminopyridin (0,5 g) og 2-nitroamino-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon (0,59 g)
ble tilbakeløpsbehandlet i pyridin (2 ml) under nitrogen i 9 timer. Pyridinet ble fjernet i vakuum og gjenværende pyridin fjernet ved azeotropisk destillasjon sammen med n-propanol. Etter kromatografi på silikagel i etylacetat/etanol/0,880 ammoniakk (15:10:2), ble resten krystallisert fra etanol-eter og vann (2 dråper) for å gi 2-[4-(5-brom-3-aminopyrid-2-yl)-butylamino]-5-(6-metylpyrid-3-ylmetyl)-4-pyrimidon (0,52 g),
smp. 196-197°C.
Eksempel 2
5-brom-2-(4-aminobutyl)-3-aminopyridin (0,5 g) og 2-nitroamino-5-(N-oksopyrid-4-ylmetyl)-4-pyrimidon (0,59 g) ble tilbakeløpsbehandlet i pyridin (4 ml) under nitrogen i 18
timer. Etter fjerning av pyridinet i vakuum, ble resten gjen-fordampet med n-propanol, kromatografert i kloroform/metanol (4:1) på silikagel og krystallisert fra etanol for å gi 2-[4-(5-brom-3-aminopyrid-2-yl)-butylamino]-5-(N-oksopyrid-4-ylmetyl)-4-pyrimidon (0,29 g), smp. 143-145°C.
Eksempel 3
Et farmasøytisk preparat for oral administrasjon fremstilles inneholdende:
ved å blande sammen ingrediensene A (anvendelse av laktose eller mikrokrystallinsk cellulose istedenfor dibasisk kalsium-fosfat-dihydrat om ønsket), tilsette en konsentrert løsning av polyvinylpyrrolidon og granulere, tørke og sikte de tørkede granulene, tilsette ingrediensene B til de tørkede granulene og presse blandingen til tabletter inneholdende 5 mg, 25 mg eller 50 mg av den frie basen.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (2):
og farmasøytisk godtagbare salter derav, hvor Hal er et halogenatom, R 5 er en aminogruppe eller et farmasøytisk godtagbart derivat derav som kan omdannes in vivo til amino, R er en C,_-.-alkylen-gruppe, og R 7 er 3-pyridyl, N-okso-3-pyridyl, 6-metyl-3-pyridyl, N-okso-6-metyl-3-pyridyl, 6-hydroksymetyl-3-pyridyl, 4,6-dimetyl-3-pyridyl, N-okso-4,6-dimetyl-3-pyridyl, 6-hydroksymetyl-4-metyl-3-pyridyl, 5,6-dimetyl-3-pyridyl, N-okso-5,6-dimetyl-3-pyridyl, 6-hydroksymetyl-5-metyl-3-pyridyl, 4-pyridyl eller N-okso-4-pyridyl, karakterisert vedat en forbindelse med formel
eller et salt derav, hvoriEal og R er som definert med hen- g visning til formel (2) og R er amino eller en beskyttet aminogruppe, omsettes med en forbindelse med formel (4): 7 9 hvor R er som definert med henvisning til formel (2) og R er en gruppe som kan utbyttes med amin, deretter når R 7er N-okso-6-metyl-3-pyridyl, N-okso-4,6-dimetyl-3-pyridyl eller N-okso-5,6-dimetyl-3-pyridyl, omdannes den således oppnådde forbindelse med formel (2) til den tilsvarende forbindelse med formel (2) hvor R 7 er 6-hydroksymetyl-3-pyridyl, 6-hydroksymetyl-4-metyl-3-pyridyl eller 6-hydroksymetyl-5-metyl-3-pyridyl, når nødvendig omdannes en gruppe R g til en gruppe R^ og eventuelt omdannes den således oppnådde forbindelse med formel (2) til et farmasøytisk godtagbart salt, eller et guanidin med formel (9):
hvor Hal, R 6 og R 8 er som definert med henvisning til formel (3), omsettes med en forbindelse med formel (10):
hvor R er som definert med henvisning til formel (4) og R er C-j^-alkyl, benzyl eller fenyl, deretter når R 7er N-okso-6-metyl-3-pyridyl, N-okso-4,6-dimetyl-3-pyridyl eller N-okso-5,6-dimetyl-3-pyridyl, omdannes den således oppnådde forbindelse med formel (2) til den tilsvarende forbindelse med formel (2) hvor R 7 er 6-hydroksymetyl-3-pyridyl, 6-hydroksy-metyl-4-metyl-3-pyridyl eller 6-hydroksymetyl-5-metyl-3-pyridyl, og eventuelt omdannes den således oppnådde forbindelse med formel (2) til et farmasøytisk godtagbart salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det anvendes en forbindelse med formel (3) eller (9) hvor Hal er brom.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller krav 2,karakterisert vedat det anvendes en forbindelse med formel (3) eller (9) hvor R<5>er amino.
4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3,karakterisert vedat det anvendes en for bindelse med formel (3) eller (9) hvor R er etan-1,2-diyl.
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 4,karakterisert vedat det anvendes en forbindelse med formel (4) eller (10) hvor R 7 er 6-metylpyrid-3-yl eller N-oksopyrid-4-yl.
6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 5,karakterisert vedat det anvendes en for-9 bindelse med formel (4) hvor R er nitroamino.
NO842963A 1983-07-23 1984-07-19 Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidion-derivater med histamin h,-antagonist-virkning NO842963L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838319874A GB8319874D0 (en) 1983-07-23 1983-07-23 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO842963L true NO842963L (no) 1985-01-24

Family

ID=10546171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO842963A NO842963L (no) 1983-07-23 1984-07-19 Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidion-derivater med histamin h,-antagonist-virkning

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4665078A (no)
EP (1) EP0134091B1 (no)
JP (1) JPS6048986A (no)
KR (1) KR850001194A (no)
AT (1) ATE27818T1 (no)
AU (1) AU3080984A (no)
CS (1) CS244446B2 (no)
DD (1) DD216463A5 (no)
DE (1) DE3464249D1 (no)
DK (1) DK359184A (no)
ES (1) ES8602761A1 (no)
FI (1) FI842907A (no)
GB (1) GB8319874D0 (no)
GR (1) GR79961B (no)
HU (1) HUT34745A (no)
IL (1) IL72448A0 (no)
JO (1) JO1326B1 (no)
NO (1) NO842963L (no)
NZ (1) NZ208956A (no)
PL (1) PL248859A1 (no)
PT (1) PT78961A (no)
RO (1) RO89219A (no)
ZA (1) ZA845622B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT78358B (en) * 1983-04-07 1986-05-30 Smith Kline French Lab Chemical process
EP1087963B1 (en) 1998-06-19 2004-08-25 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US10596401B2 (en) 2016-08-11 2020-03-24 Victaulic Company Modular valve assembly
US20180193681A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Globe Fire Sprinkler Corporation Control valve assembly with test, drain and adjustable pressure relief valve
EP3775636B1 (en) 2018-03-29 2024-09-04 Victaulic Company Combination control and check valve assembly for a wet piping system
EP4031788A4 (en) 2019-09-20 2023-10-18 Victaulic Company BALL VALVE ARRANGEMENT

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4154834A (en) * 1975-12-29 1979-05-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity
IN151188B (no) * 1978-02-13 1983-03-05 Smith Kline French Lab
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives
PT75074B (en) * 1981-06-27 1986-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6048986A (ja) 1985-03-16
FI842907A (fi) 1985-01-24
DD216463A5 (de) 1984-12-12
DK359184A (da) 1985-01-24
GR79961B (no) 1984-10-31
US4665078A (en) 1987-05-12
AU3080984A (en) 1985-01-24
ATE27818T1 (de) 1987-07-15
CS557184A2 (en) 1985-08-15
ZA845622B (en) 1985-07-31
KR850001194A (ko) 1985-03-16
ES534452A0 (es) 1985-12-01
IL72448A0 (en) 1984-11-30
DK359184D0 (da) 1984-07-20
HUT34745A (en) 1985-04-28
CS244446B2 (en) 1986-07-17
ES8602761A1 (es) 1985-12-01
PT78961A (en) 1984-08-01
PL248859A1 (en) 1985-07-16
NZ208956A (en) 1987-03-06
EP0134091A1 (en) 1985-03-13
FI842907A0 (fi) 1984-07-19
DE3464249D1 (de) 1987-07-23
RO89219A (ro) 1986-03-15
JO1326B1 (en) 1986-11-30
EP0134091B1 (en) 1987-06-16
GB8319874D0 (en) 1983-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5254571A (en) Chemical compounds
EP0068834B1 (en) Pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0112142B1 (en) Pyridine derivatives
NO842963L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyrimidion-derivater med histamin h,-antagonist-virkning
US4764519A (en) 3-hydroxypyridines
EP0107914B1 (en) Aminopyrimidinone derivatives useful as histamine h1-antagonists
EP0115132B1 (en) Pyrimidone derivatives
US4863936A (en) 3,5-Substituted-2-pyridyl-alkylaminocyclobutenediones having histamine h1 -antagonist activity
NO831642L (no) Kinazolinderivater.
EP0198633A2 (en) Pyridine derivatives
US4727076A (en) Tetrahydroquinolinylalkyl amino pyridones and ring homologues thereof, useful as histamine-H1 -receptor antagonists
US4771058A (en) 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole-1-oxides having histamine H1 -antagonist activity
EP0201198B1 (en) Pyridine derivatives
JPH0346470B2 (no)
JPS59110693A (ja) ピリドン誘導体
GB2101599A (en) Derivatives of 4-pyrimidone