[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO340975B1 - Derivater av karboksamid som antagonister for muskarinisk reseptor - Google Patents

Derivater av karboksamid som antagonister for muskarinisk reseptor Download PDF

Info

Publication number
NO340975B1
NO340975B1 NO20081001A NO20081001A NO340975B1 NO 340975 B1 NO340975 B1 NO 340975B1 NO 20081001 A NO20081001 A NO 20081001A NO 20081001 A NO20081001 A NO 20081001A NO 340975 B1 NO340975 B1 NO 340975B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
compound
mmol
formula
diphenylhexanamide
Prior art date
Application number
NO20081001A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20081001L (no
Inventor
Anthony Wood
Simon John Mantell
Paul Alan Glossop
Ross Sinclair Strang
Christine Anne Louise Watson
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of NO20081001L publication Critical patent/NO20081001L/no
Publication of NO340975B1 publication Critical patent/NO340975B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser av generell formel (I):
hvorR<1>, R<2>, R<3>, A, A<1>og P har betydningene som angitt nedenfor, og fremgangsmåter og mellomprodukt for fremstilling derav, sammensetninger inneholdende disse og anvendelse av slike derivater.
Kolinerge muskariniske reseptorer er medlemmer av G-protein koblet reseptor superfamilie og er ytterligere delt i fem undergrupper, M1til M5. Muskariniske reseptorundergrupper er bredt og differensiert uttrykt i kroppen. Gener har blitt klonet på alle fem undergrupper og av disse har M-, M2og M3reseptorene blitt i utstrakt grad farmakologiskkarakteriserti dyr og humant vev. M1 - reseptorene er uttrykt i hjerne, (cortex og hippocampus), kjertler og i ganglia av sympatetisk og parasympatetiske nerver. M2- reseptorene er uttrykt i hjerte, bakhjerne, glatt muskel og i synapsene i det autonome nervesystem. M3- reseptorer er uttrykt i hjerne, kjertler og glatt muskel. I luftveiene vil stimulering av M3- reseptorer frembringe kontraksjon av glatt muskel i luftvei som fører til bronkokonstriksjon, mens i spyttkjertlene vil M3- reseptorstimulering øke fluid- og mukussekresjon som fører til øket salivering. M2- reseptorer uttrykt på glatt muskel forstås å være pro- kontraktile mens pre-synaptiske M2-reseptorer modulerer acetylkolinfrigivelse fra parasympatetiske nerver. Stimulering av M2- reseptorer uttrykt i hjerte produserer bradykardi.
Korttidsvirkende og langtidsvirkende muskariniske antagonister anvendes i behandling av astma og COPD; disse inkluderer de korttidsvirkende midler Atrovent® (ipatropium bromid) og Oxivent®
(oksitropium bromid) og det langtidsvirkende middel Spiriva® (tiotropium bromid). Disse forbindelser produserer bronkodilasjon etterfulgt av inhalert administrering. I tillegg til forbedringer i spirometriske verdier, er anitmuskarinisk anvendelse i kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD) assosiert med forbedringer i helsestatus og skår av livskvalitet. Som en konsekvens av den brede distribusjon av muskariniske reseptorer i kroppen er signifikant systemisk eksponering til muskariniske antagonister assosiert med effekter så som tørr munn, forstoppelse, mydriase, urinretensjon (alle hovedsakelig mediert via blokkering av M3- reseptorer) og tachykardi (mediert med blokkering av M3- reseptorer). En vanlig rapportert bieffekt etter inhalert administrering av terapeutisk dosering av den fortiden klinisk anvendte ikke- selektive muskariniske antagonister er tørr munn, og idet denne er rapportert som kun mild med hensyn til intensitet, så fører den til begrensning av dosering av inhalert middel som gis.
Således, det er fremdeles et behov for forbedrete M3- reseptor antagonister som vil ha en hensiktsmessig farmakologisk profil, for eksempel med hensyn til effekt, farmakokinetikk eller varighet av virkning. I denne kontekst vedrører foreliggende oppfinnelse nye M3- reseptorantagonister. Spesielt er der behov for M3- reseptorantagonister som vil ha en farmakologisk profil egnet for administrering via inhaleringsrute.
Den vitenskapelige litteratur beskriver mange forbindelser som har en muskarin reseptorantagonistisk aktivitet. For eksempel beskriver EP0948964A1 forbindelser av formel:
hvor R angir et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkoksygruppe. JÅ H111003660 og EP0365093 beskriver lignende forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse av formel (I)
hvor
R<1>er CN eller CONH2;
A er valgt blant
hvor<*>og<**>representerer tilfestingspunkter, hvor<**>er koblet til oksygenet, R2 og R3 er metyl, eller, hvor A er en gruppe av formel
kan R2 og R3 også sammen med karbonatomer hvortil de er festet danne en syklopentanring;
p erO eller 1;
A<1>er valgt blant
a) fenyl valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 grupper uavhengig valgt blant halo, CN, CF3, OR<4>, SR<4>, OCF3, (CrC4)alkyl og fenyl valgfritt substituert med OH; b) naftyl valgritt substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt blant halo, CN, CF3, OR<4>, SR<4>, OCF3og (CrC4)alkyl; c) en 9- eller 10-leddet bicyklisk aromatisk heterocyklisk gruppe, inneholdende fra 1, 2 eller 3 heteroatomer uavhengig valgt blant O, S eller N, hvor nevnte heterocykliske gruppe er valgfritt
substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt blant OR<4>, (CrC4)alkyl og halo;
R4 er H eller (CrC4)alkyl;
eller, dersom hensiktsmessig, farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav.
I ovenfor nevnte generelle formel (I), angir (CrC4)alkyl en rettkjedet eller forgrenet gruppe inneholdende 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer. Dette gjelder også dersom de bærer substituenter eller forekommer som substituenter på andre radikaler, for eksempel i 0-(CrC4)alkylradikaler, S-(Cr C4)alkylradikaler etc. Eksempler på egnete (CrC4)alkylradikaler er metyl, etyl, n-propyl, /'so-propyl, n-butyl, /so-butyl, sec-butyl, ferf-butyl,... Eksempler på egnete 0-(CrC4)alkylradikaler er metoksy, etoksy, n-propyloksy, /so-propyloksy, n-butyloksy, /so-butyloksy, seobutyloksy og fe/f-butyloksy.
Eksempler på 9- eller 10-leddet bisyklisk aromatisk heterosyklisk gruppe, inneholdende fra 1, 2 eller 3 heteroatomer uavhengig valgt blant O, S eller N er indolyl, isoindolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzotienyl, isobenzotionyl, quinazolyl, quinoexalyi, ftalazinyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzisotiazolyl, benzisoksazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzoksatiazolyl, benzisoksadiazolyl, benzotiadiazolyl og benzisotiadiazolyl.
Foretrukne 9- eller 10-leddet bisyklisk aromatisk heterosykliske grupper er benzoksazolyl, benzotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, isoquinolyl og quinolyl. Benzoksazolyl er spesielt foretrukket.
Halo angir et halogenatom valgt blant gruppen omfattende fluor, klor, brom og jodd. Foretrukne halogrupper er fluor og klor.
I forbindelsene av formel (I) og mellomproduktene nyttige for deres fremstilling, er følgende definisjoner foretrukket:
Fortrinnsvis, R<1>er CONH2.
Fortrinnsvis, R4 er H eller CH3.
Fortrinnsvis, A<1>er fenyl valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 grupper uavhengig valgt blant gruppen F, Cl, CF3, OH, OCH3, OCF3og CH3. Mer fortrinnsvis, A<1>er fenyl valgfritt substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt blant F, Cl, CF3, OH, OCH3, OCF3og CH3.
Fortrinnsvis, A<1>er naftyl valgfritt substituert med OH.
Fortrinnsvis, A<1>er benzoksazolyl.
Fortrinnsvis, R2 ogR<3>er metyl.
I en foretrukket utførelse er p lik 0.
I en annen foretrukket utførelse er p lik 1.
I en foretrukket utførelse, forbindelsen av formel (I) hvor A er en gruppe av formel
har (R)-konfigurasjonen nedenfor: I en foretrukket utførelse, forbindelsene av formel (I) hvor A er en gruppe av formel har (S)-konfigurasjonen nedenfor:
Foretrukne forbindelser i samsvar med oppfinnelsen er: 5-Metyl-5-[(3S)-3-fenoksypyrrolidin-1-yl]-2,2-difenylheksannitril; 5-Metyl-5-[(3S)-3-fenoksypyrrolidin-1-yl]-2,2-difenylheksanamid; 5-Metyl-5-[(3R)-3-fenoksypyrrolidin-1-yl]-2,2-difenylheksannitril; 5-Metyl-5-[(3R)-3-fenoksypyrrolidin-1-yl]-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3S)-3-(3-Metoksyfenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksannitril; 5-[(3S)-3-(3-metoksyfenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3S)-3-(3-Hydroksyfenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(Benzyloksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksannitril; 5-[(3R)-3-(Benzyloksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3S)-3-(Benzyloksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksannitril; 5-[(3S)-3-(Benzyloksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-Metoksyfenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-Hydroksyfenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-Metyl-5-[(3S)-3-(3-metylfenoksy)pyrrolidin-1-yl]-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(1,3-Benzoksazol-6-yloksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3S)-3-(4-Klorfenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3S)-3-(3-Bromfenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{(3S)-3-[(3'-Hydroksybifenyl-4-yl)oksy]pyrrolidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{(3S)-3-[(3'-Hydroksybifenyl-3-yl)oksy]pyrrolidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{(3S)-3-[(6-Hydroksy-2-naftyl)oksy]pyrrolidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3S)-3-(2-Hydroksyfenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3S)-3-(4-metoksyfenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3S)-3-(4-hydroksyfenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3S)-3-(4-triflurmetyl-fenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(4-Tirfluormetyl-fenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2 difenylheksannitril; 5-[(3R)-3-(4-trifluormetyl-fenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-klor-4-metoksy-fenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksannitril; 5-[(3R)-3-(3-klor-4-metoksy-fenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3S)-3-(3-Hydroksy-5-metyl-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid;
5-[(3S)-3-(3-Hydroksy-2-met<y>l-fenoksy)-p<y>rrolidin-1-<y>l]-5-met<y>l-2,2-difen<y>l-heksan syreamid; 5-[(3S)-3-(2,4-Diklor-5-Hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3S)-3-(4,5-Diklor-2-Hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3S)-3-(3-Klor-5-metoksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3S)-3-(3-Klor-5-hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3S)-3-(4-Klor-2-Metoksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3S)-3-(4-Klor-2-Hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3S)-3-(2-Klor-3-Metoksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3S)-3-(2-Klor-3-Hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3S)-3-(4-Klor-3-Hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3S)-3-(2-Klor-5-Hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3R)-3-(3-Klor-2-Metoksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksannitril; 5-[(3R)-3-(3-Klor-2-Metoksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3R)-3-(3-Klor-2-Hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3S)-3-(3-Hydroksy-2,5-dimetyl-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3S)-3-(3-Fluor-5-Metoksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3S)-3-(3-Fluor-5-Hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3R)-3-(3-Metoksy-5-trifluormetyl-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksannitril; 5-[(3R)-3-(3-Metoksy-5-trifluormetyl-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3R)-3-(3-Hydroksy-5-trifluormetyl-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisksyre amid;5-[(3S)-3-(4-Fluor-3-Metoksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3S)-3-(2-Fluor-3-Metoksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3S)-3-(4-Fluor-3-Hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3S)-3-(2-Fluor-3-Hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3R)-3-(3-Hydroksy-benzyloksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-{(3S)-3-[(3-Brombenzyl)oksy]pyrrolidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksannitril; 5-{(3S)-3-[(3'-Hydroksybifenyl-3-yl)metoksy]pyrrolidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksannitril; 5-[(3S)-3-(Bifenyl-3-ylmetoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksannitril; 5-{(3S)-3-[(2'-Hydroksybifenyl-3-yl)metoksy]pyrrolidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksannitril; 5-{(3S)-3-[(4-Brombenzyl)oksy]pyrrolidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksannitril; 5-{(3S)-3-[(3'-Hydroksybifenyl-4-yl)metoksy]pyrrolidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksannitril; 5-{(3S)-3-[(3'-Hydroksybifenyl-3-yl)metoksy]pyrrolidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{(3S)-3-[(4'-Hydroksybifenyl-3-yl)metoksy]pyrrolidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksannitril; 5-{(3S)-3-[(4'-Hydroksybifenyl-3-yl)metoksy]pyrrolidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{(3S)-3-[(2'-Hydroksybifenyl-3-yl)metoksy]pyrrolidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{(3S)-3-[(3'-Hydroksybifenyl-4-yl)metoksy]pyrrolidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3S)-3-(Bifenyl-3-ylmetoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(4-Fluor-3-hydroksy-benzyloksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3S)-3-(3-Cyano-5-hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid;
5-[(3S)-3-(2-Cyano-5-metoksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanam 5-{(3S)-3-[(7-Hydroksy-2-naftyl)oksy]pyrrolidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3S)-3-(4-Fenylfenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-klor-4-hydroksyfenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-Fluor-5-metoksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-Fluor-5-hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanamid; 5-[(3R)-3-(2-Fluor-3-metoksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(2-Fluor-3-hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(2-Klor-3-metoksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(2-Klor-3-hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(4-Klor-3-hydroksy-benzyloksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-metoksy-4-klor-fenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksannitril; 5-[(3R)-3-(3-metoksy-4-klor-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-hydroksy-4-klor-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-hydroksy-4-cyano-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3S)-3-(3-metoksy-benzyloksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(2-Klor-3-hydroksy-benzyloksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-Metyl-5-(4-fenoksypiperidin-1-yl)-2,2-difenylheksannitril;
5-{4-[(3-Brombenzyl)oksy]piperidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksannitril; 5-{4-[(3-Hydroksybenzyl)oksy]piperidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksannitril; 5-[4-(Benzyloksy)piperidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksannitril;
5-Metyl-5-(4-fenoksypiperidin-1-yl)-2,2-difenylheksanamid;
5-{4-[(3-Brombenzyl)oksy]piperidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[4-(Benzyloksy)piperidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid;
5-[4-(2,4-Diklor-5-hydroksy-fenoksy)-piperidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanoisk syreamid; 5-[4-(4-Cyano-2,5-difluor-fenoksy)-piperidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanoisk syreamid; 5-[4-(3-hydroksyfenoksy)piperidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[4-(3-hydroksy-2-metylfenoksy)piperidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{4-[(3'-hydroksybifenyl-3-yl)metoksy]piperidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksannitril; 5-{4-[(3'-hydroksybifenyl-3-yl)metoksy]piperidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[3-(3-Metoksyfenoksy)azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksannitril; 5-[3-(3-Metoksyfenoksy)azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[3-(Benzyloksy)azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksannitril;
5-[3-(Benzyloksy)azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid;
5-Metyl-5-(3-fenoksyazetidin-1-yl)-2,2-difenylheksannitril;
5-Metyl-5-(3-fenoksyazetidin-1-yl)-2,2-difenylheksanamid;
5-[3-(4-Metoksyfenoksy)azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksannitril; 5-[3-(4-Metoksyfenoksy)azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[3-(4-hydroksyfenoksy)azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid;
5-[3-(3-Hydroksyfenoksy)azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[3-(2-Hydroksyfenoksy)azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{3-(2,4-Diklor-5-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{3-(4,5-Diklor-2-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[3-(4-Klor-3-methoksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksannitril; 5-{3-(4-Klor-3-metoksy-fenoksy)-azetidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{3-(4-Klor-3-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[3-(3-Hydroksy-benzyloksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syre amid; 5-[3-(2-Klor-5-metoksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksannitril; 5-[3-(2-Klor-5-metoksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[3-(2-Klor-5-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[3-(3-Fluor-5-metoksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksannitril; 5-[3-(3-Fluor-5-metoksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{3-(3-Fluor-5-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[3-(3-Klor-5-metoksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksannitril; 5-[3-(3-Klor-5-metoksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{3-(3-Klor-5-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[3-(4-Fluor-2-metoksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksannitril; 5-[3-(4-Fluor-2-metoksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{3-(4-Fluor-2-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[3-(2,6-Diklor-3-hydroksy-benzyloksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 4-{1-[3-(3-Metoksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-syklopentyl}-2,2-difenyl-butyronitril; 4-{1-[3-(3-Metoksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-syklopentyl}-2,2-difenyl-butyramid; 4- {1-[3-(3-Hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-syklopentyl}-2,2-difenyl-butyramid; 5- [3-(2-Fluor-3-metoksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksannitril; 5-[3-(2-Fluor-3-metoksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[3-(2-Fluor-3-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[3-(2-Fluor-5-metoksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksannitril; 5-[3-(2-Fluor-5-metoksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[3-(2-Fluor-5-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[3-(4-Klor-3-hydroksy-benzyloksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 4- {1-[3-(4-Klor-3-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-syklopentyl}-2,2-difenyl-butyramid; 5- [3-(3-Brom-5-metoksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksannitril; 5-[3-(3-Brom-5-metoksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[3-(3-Brom-5-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 4-{1-[3-(3-Fluor-4-metoksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-syklopentyl}-2,2-difenyl-butyronitril; 4-{1-[3-(3-Fluor-4-metoksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-syklopentyl}-2,2-difenyl-butyramid; 4- {1-[3-(3-Fluor-4-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-syklopentyl}-2,2-difenyl-butyramid; 5- [3-(3-Klor-4-hydroksy-benzyloksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid;
5-[3-(4-Klor-2-hydroksy-benzyloksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[3-(2-Klor-3-hydroksy-benzyloksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[3-(3,5-Dihydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[3-(3-Hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksannitril; 5-{3-[(4-Hydroksybenzyl)oksy]azetidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksannitril; og, 5-[3-(4-Hydroksy-benzyloksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid.
Mer foretrukne forbindelser er: 5-Metyl-5-[(3S)-3-fenoksypyrrolidin-1-yl]-2,2-difenylheksanamid;
5-Metyl-5-[(3R)-3-fenoksypyrrolidin-1-yl]-2,2-difenylheksanamid;
5-[(3S)-3-(3-Hydroksyfenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-Hydroksyfenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3S)-3-(3-Fluor-5-Hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3S)-3-(2-Fluor-3-Hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[(3R)-3-(2-Fluor-3-hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(2-Klor-3-hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-Metyl-5-(4-fenoksypiperidin-1-yl)-2,2-difenylheksanamid;
5-[4-(3-hydroksyfenoksy)piperidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-Metyl-5-(3-fenoksyazetidin-1-yl)-2,2-difenylheksanamid;
5-[3-(3-Hydroksyfenoksy)azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{3-(4-Klor-3-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{3-(3-Fluor-5-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{3-(3-Klor-5-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 4- {1-[3-(3-Hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-syklopentyl}-2,2-difenyl-butyramid; 5- [3-(2-Fluor-3-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; 5-[3-(2-Fluor-5-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; og, 5-[3-(4-Klor-3-hydroksy-benzyloksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid.
De mest foretrukne forbindelser er: 5-[(3S)-3-(3-Hydroksyfenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-Hydroksyfenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(2-Fluor-3-hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[3-(3-Hydroksyfenoksy)azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{3-(4-Klor-3-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{3-(3-Fluor-5-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{3-(3-Klor-5-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 4- {1-[3-(3-Hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-syklopentyl}-2,2-difenyl-butyramid; 5- [3-(2-Fluor-3-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1 -yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syre amid; 5-[3-(2-Fluor-5-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid; og, 5-[3-(4-Klor-3-hydroksy-benzyloksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syreamid.
Foreliggende oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene av formel (I) og likeledes mellomprodukter anvendt for deres fremstilling. Nærmere bestemt, foreliggende oppfinnelse vedrører mellomproduktene nedenfor:
hvor A, p og A<1>er som definert i forbindelsen av formel (I): hvor A og R<1>er definert i forbindelsene av formel (I): hvor R<1>, R2 og R<3>er som definert i forbindelsene av formel (I) og LG er en egnet avgangsgruppe så som mesylat eller tosylat; hvor LG er en egnet avgangsgruppe som mesylat eller tosylat; og,
hvor R<2>og R<3>er som definert i forbindelsene av formel (I).
Forbindelsene av formel (I) kan fremstilles på en rekke måter. Rutene nedenfor illustrerer en slik måte og fremstille disse forbindelser; og den fagkyndige vil innse at andre ruter likeledes kan praktiseres.
Forbindelser av formel (I) hvor A er
Kan fremstilles i samsvar med rutene beskrevet nedenfor:
A<1>og p er som definert over for forbindelsen av formel (I) og,
PG er en egnet karboksyl- beskyttende gruppe så som metyl eller tertbutyl og er typisk tertbutyl. Forbindelser av formel (II) er kommersielt tilgjengelig.
Forbindelsen av formel (III) er enten kommersielt tilgjengelig eller deres fremstilling er kjent fra litteraturen.
Forbindelse av formel (IV) kan fremstilles fra forbindelse av formel (II) eller (III) med prosesstrinnet (i): forbindelse (II) behandles med forbindelse (III) i nærvær av en egnet base så som kaliumhydroksid eller natriumhydroksid, i et egnet oppløsningsmiddel så som metanol, etanol eller tertbutanol, ved en temperatur mellom 25 °C og forhøyet temperatur i 6-24 timer. Typiske betingelser omfatter 1,0 ekvivalent av forbindelse (II), 0,05 ek av kaliumhydroksid og 1,0 ekvivalent av forbindelse (III) i tertbutanol ved en temperatur mellom 25- 60 °C i opp til 24 timer.
Forbindelse av formel (V) kan fremstilles fra forbindelse av formel (IV) med prosesstrinn (ii). Avbeskyttelse av forbindelse (IV) kan oppnås ved anvendelse av standard metodologi som beskrevet i "Protecting Groups in Organic Synthesis". Idet PG er tertbutyl og omfatter typiske betingelser 1,0 ekvivalent av forbindelse (IV) i nærvær av hydroklorisk syre (4M i dioksan), i diklormetan ved romtemperatur i opptil 18 timer.
Forbindelse av formel (VI) kan fremstilles som beskrevet i skjema 2:
Forbindelse av formel (Via) er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles som beskrevet i skjema 2a.
Hvor A<1>og p er som definert over for forbindelsen av formel (I). I noen tilfeller kan A<1>beskyttes med en egnet beskyttende gruppe. For eksempel, idet A<1>inneholder en fenol kan den beskyttes med en egnet hydroksylbeskyttende gruppe.
PG' er en egnet amino- beskyttende gruppe så som tertbutoksykarbonyl (BOC), bensyloksykarbonyl (CBz) og typisk BOC.
X er en egnet funksjonell gruppe så som hydroksy, fluor, brom, klor, jodd, O-mesylat O-tosylat og et typisk hydroksy eller brom.
Hvor PG' er BOC er forbindelsene av formel (VIII) og (Villa) kommersielt tilgjengelig. Forbindelse av generell formel (IX) er enten kommersielt tilgjengelig, kjent i litteraturen, eller kan fremstilles som illustrert i skjemaer 3-5. hvor A<1>er som definert over for forbindelsen av formel (I) eller valgfritt kan være beskyttet. Forbindelse av formel (IX) hvor A<1>er som definert i forbindelsen av formel (I), p er 0 og X er OH, kan fremstilles for forbindelser av formel (XI) med Baeyer-Vi Higer oksidering og påfølgende hydrolyse (prosesstrinn (VIII)). Typiske betingelser omfatter reaksjon av 1,0 ekvivalent av forbindelse (XI) med 3,0 ekvivalenter av 3-klorperoksybenzoisk syre, i et egnet oppløsningsmiddel så som diklormetan, ved romtemperatur i 18 timer, og påfølgende behandling av dette produkt med en egnet base så som at trietylamin, i et egnet oppløsningsmiddel så som metanol, ved romtemperatur i 18 timer.
Forbindelse av formel (IX) hvor A<1>inneholder en egnet beskyttet fenol, p er = og X er OH kan fremstilles fra forbindelse av formel (IXa) hvor A<1>inneholder en fenol, p er 0 og X er OH, ved tilsetning av en egnet fenol- beskyttende gruppe så som benzyl, prosesstrinn (ix).
Typiske betingelser omfatter reaksjon av 1,0 ekvivalent av forbindelse (IXa) med 1,0 ekvivalent av benzylbromid og 1,0 ekvivalent av en egnet base så som cesium karbonat, i et egnet oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, ved 80 °C i 30 minutter.
Alternativt, forbindelse av formel (IX) hvor A<1>inneholder en egnet beskyttet fenol, p er 0 og X er OH kan fremstilles for forbindelse av formel (IXa) hvor A<1>inneholder en egnet beskyttet fenol, p er 0 og X er OMe, med mono- beskyttelse ved anvendelse av betingelser beskrevet i "Protecting Groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene og P. Wutz.
Forbindelse av formel (IX) hvor A<1>inneholder en egnet beskyttet fenol, p er 0 og X er F, kan fremstilles fra forbindelse av formel (IXa) hvor A<1>inneholder en fenol, p er 0 og X er F, ved tilsetning av en egnet fenol- beskyttende gruppe så som metyl, med prosesstrinn (ix).
Typiske betingelser omfatter reaksjon av 1,0 ekvivalent av forbindelse (IXa) med 2,0 ekvivalenter metyl jodid og 1,0 ekvivalent av en egnet base så som kaliumkarbonat, i et egnet oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, ved romtemperatur i 3 timer hvor A<1>er som definert over for forbindelsen av formel (I) eller valgfritt kan være beskyttet.
Forbindelse av formel (IXa) hvor p er 1 og X er OH kan fremstilles fra forbindelse av formel (XI) ved reduksjon av aldehydet med et egnet reduserende middel så som natriumborhydrid, med prosesstrinn (xi). Typiske betingelser omfatter omdanning av 1,0 ekvivalent av forbindelse (XI) med 1,0 ekvivalent av natriumborhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel så som etanol, ved romtemperatur i 18 timer.
Forbindelse av formel (XIV) hvor R5 representerer en egnet syre- beskyttende gruppe så som metyl, etyl eller allyl kan fremstilles fra forbindelse av formel (XIII) ved tilsetning av en egnet beskyttende
gruppe så som allyl, med prosesstrinn (x). Typiske betingelser omfatter omdanning av 1,0 ekvivalent av forbindelse (XIII) med 2,0 ekvivalenter av allylbromid og 2,0 ekvivalenter av en egnet base så som kaliumkarbonat, i et egnet oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, ved romtemperatur I 18 timer.
Forbindelse av formel (IXa) hvor p er 1 og X er OH kan fremstilles fra forbindelse av formel (XIV) med reduksjon av en ester med et egnet reduserende middel så som litiumaluminiumhydrid, prosesstrinn (xi). Typiske betingelser omfatter omdanning av 1,0 ekvivalent av forbindelse (XIV) med 2,0 ekvivalenter av litiumaluminiumhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, ved 0 °C til romtemperatur over 5 timer.
Forbindelse av formel (IX) hvor p er 1 og X er halo kan fremstilles fra forbindelse av formel (IXa) hvor p er 1 og X er OH, ved halogenering av den primære alkohol ved anvendelse av et egnet reagens så som tionylklorid, dibromtrifenylfosforan eller jodin pluss trifenylfosfin, fortrinnsvis tionylklorid eller dibromtrifenylfosforan, i et egnet oppløsningsmiddel så som diklormetan eller acetonitril, med prosesstrinn (xii). Idet X er brom, omfattet typiske betingelser omdanning av 1,0 ekvivalent av forbindelse (IXa) ved 1, 0 ekvivalent av dibromtrifenylfosforan, i et egnet oppløsningsmiddel så som acetonitril, ved romtemperatur i 18 timer. Idet X er klor omfatter typiske betingelser omdanning av 1,0 ekvivalent av forbindelse (IXa) med 2,5 ekvivalent av tionylklorid i diklormetan ved romtemperatur i 10 minutter.
Forbindelse av formel (X) hvor p er 0 kan fremstilles av forbindelse av formel (VIII), og (IX) hvor X er OH og p er 0, med Mitsunobureaksjon, mellom forbindelser (VIII) og (IX) i nærvær av et egnet fosfin så som tri- "butyl fosfin eller trifenylfosfin og en egnet azo-forbindelse så som dietylazodikarboksylat, diisopropylazodikarboksylat eller di-tert-butylazodikarboksylat, i et oppløsningsmiddel så som diklormetan, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid, ved temperaturer mellom 25-115 °C, I 1- 48 timer, med prosesstrinn (VI). Typiske forbindelser omfatter 1,0 ekvivalent av forbindelse (VIII), 1,0 ekvivalent av forbindelse (IX), 1,0-1,2 ekvivalenter av trifenylfosfin og 1,0 - 1,2 ekvivalenter av diisopropylazodikarboksylat, i tetrahydrofuran, ved 25 °C i opptil 18 timer. Forbindelse av formel (Xa) hvor p er 0 kan fremstilles fra forbindelse av formel (Villa) og (IX) ved anvendelse av samme betingelser. Forbindelse av formel (X) hvor p er 1 kan fremstilles fra forbindelse av formel (VIII), og (IX) hvor X er halo og p er 1, ved behandling av forbindelse (VIII) med en egnet sterk base så som natriumhydrid eller kalium tert-butoksid etterfulgt av stopping med forbindelse (IX), i et egnet oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0 °C og romtemperatur, i 1 til 18 timer, med prosesstrinn (vi). Typiske betingelser omfatter 1,0 ekvivalent av forbindelse (VIII), 1,0 ekvivalent av natriumhydrid, 1,0 ekvivalent av forbindelse (IX), i tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom 0- 25 °C i opptil 18 timer. Forbindelse av formel (Xa) hvor perl kan fremstilles fra forbindelse av formel (Villa) og (IX) ved anvendelse av samme betingelser.
Forbindelse av formel (VI) kan fremstilles fra forbindelse av formel (X) med prosesstrinn (vii). Avbeskyttelse av forbindelse (X) kan oppnås ved anvendelse av standard metoder som beskrevet i "Protecting Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene og P. Wutz. Idet PG' er BOC, omfattende typiske betingelser 1,0 ekvivalent av forbindelse (X) i nærvær av hydroklorisk syre (4M i dioksan), i diklormetan, ved romtemperatur i opptil 18 timer. Forbindelse av formel (Via) kan fremstilles for forbindelse av formel (Xa) og anvende de samme betingelser.
Forbindelse av formel (VII) kan fremstilles fra forbindelse av (V) og (VI) eller (Via) ved prosesstrinn (iii), kopling av (V) og(VI) eller (Via) i nærvær av et egnet koplingsmiddel så som 1-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid, N,N'-karbonyldiimidazol, N,N'-disykloheksylkarbodiimid, valgfritt i nærvær av en katalysator så som 1-hydroksybenzotriazol hydrat eller 1-hydroksy-7-azabenzotriazol, og valgfritt i nærvær av en tertiær aminase så som N-metylmorfolin, trietylamin eller N,N-diisopropyl-etylamin, i et egnet oppløsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran eller dimetylsulfoksid, under omgivende betingelser i 1- 48 timer. Typiske betingelser omfatter 1,0 ekvivalent av forbindelse (V), 1,0 ekvivalent av forbindelse (VI) eller (Via) og 1,0-1,2 ekvivalenter av 1-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid, 1,0-1,2 ekvivalenter av 1-hydroksybenzotriazol hydrat og 1,0-1,2 ekvivalenter trietylamin i diklormetan, ved romtemperatur i 18 timer.
Forbindelse av formel (la) kan fremstilles fra forbindelse av formel (VII) med prosesstrinn (iv). Forbindelse (la) kan fremstilles analogt til fremgangsmåtene ifølge Denton and Wood (Synlett, 1999, 1, 55); Forbindelsen (VII) preaktiveres typisk med en egnet Lewis-syre så som titanklorid eller zirkoniumklorid og behandles deretter med et overskudd av et egnet organometallisk reagens så som MeMgCI eller MeMgBr, i et egnet oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller dietyleter, ved temperaturer mellom - 78 °C til 25 C, i 1-18 timer. Typiske betingelser omfatter 1,0 ekvivalent av forbindelse (VII), to ekvivalenter av zirkoniumklorid og 9,0 ekvivalenter MeMgCI tetrahydrofuran, ved-30 °C i 4-8 timer.
Forbindelse av formel (Ib) kan fremstiles fra forbindelse av formel (la) med hydrolyse av forbindelse (la) med et overskudd av kaliumhydroksid i 3-metyl-3-pentanol, ved forhøyet temperatur i opptil 24 timer (prosess trinn (v)). Typiske betingelser omfatter 1,0 ekvivalent av forbindelse (la) og 20 ekvivalenter av kaliumhydroksid i 3-metyl-3-pentanol ved forhøyet temperatur i opptil 24 timer.
I en ytterligere utførelse, idet p er 1, kan forbindelse av formel (I) bli ytterligere funksjonalisert for å tilveiebringe forbindelse av formel (le), som beskrevet i skjema 6
Forbindelse av formel (XV) kan fremstilles fra forbindelse av formel (I) hvor p er 1, ved prosesstrinn(xiii). Idet R<1>er CN, oppnås spalting av benzyletergruppen typisk ved behandling av forbindelsen (I) med et overskudd av jern (III) klorid, i et egnet oppløsningsmiddel så som diklormetan, under omgivende betingelser i 1 til 8 timer for å tilveiebringe forbindelse av formel (XV). Idet R<1>er CONH2gir behandling av forbindelsen (I) med hydrogengass, i nærvær av en egnet hydrogenkatalysator så som 20 % Pd(OH)2eller 10 % Pd/C, valgfritt i nærvær av en egnet syre så som hydroklorisk syre, i et egnet oppløsningsmiddel så som metanol, etanol eller tetrahydrofuran, ved forhøyet temperatur i 1-18 timer, forbindelse av formel (XV).
Forbindelse av formel (le) hvor p er 0 kan fremstilles av forbindelse av formel (XV) og forbindelse av formel (IX) hvor p er 0 og X er OH ved prosesstrinn (xiv) ved anvendelse av betingelsene beskrevet for trinn (vi).
Forbindelse av formel (le) hvor p er 0 kan fremstilles fra forbindelsen av formel (XV) og en forbindelse v formel (IX) hvor p er 0 og X er F, med prosesstrinn (xiv), behandling av forbindelse (XV) med en egnet sterk base så som natriumhydroksid eller kalium tert-butoksid etterfulgt av stopping med forbindelse (IX), i et egnet oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0 °C og forhøyet temperatur, i 1-96 timer. Typiske betingelser omfatter 1,0 ekvivalent av forbindelse (XV), 1,0 til 2,0 ekvivalenter av natriumhydrid og 1,0 ekvivalent av forbindelse (IX), i N,N-dimetylformamid, ved temperaturer mellom 0-60 °C i 18-96 timer.
Forbindelse av formel (le) hvor p er 1 kan fremstilles fra forbindelse av formel (XV) og en forbindelse av formel (IX) hvor p er 1 og X er Cl, Br, I, O-mesylat eller O-tosylat med prosesstrinn (xiv), behandling av forbindelse (XV) med en egnet sterk base så som natriumhydrid eller kalium tert- butoksid etterfulgt av stopping med forbindelse (IX), i et egnet oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0 °C og forhøyet temperatur, i 1.96 timer. Typiske betingelser omfatter 1,0 ekvivalent av forbindelse (XV), 1,0 til 2,0 ekvivalenter av natriumhydrid og 1,0 ekvivalent av forbindelse (IX), i N,N-dimetylformamid, ved temperaturer mellom 0-60 °C i 18-96 timer.
I en ytterligere utførelse, forbindelse av formel (I) kan ytterligere funksjonaliseres for å tilveiebringe forbindelse av formel (Id), som beskrevet i skjema 7:
Forbindelse av formel (Id) hvor A<1>representerer fenyl substituert med fenyl valgfritt substituert med OH, kan fremstilles fra forbindelse av formel (I) hvor A<1>er fenyl substituert med Cl, Br eller I, med prosesstrinn (xv), Suzuki koplingsreaksjon med forbindelse (XXX) i et egnet oppløsningsmiddel så som 1,4-dioksan eller tetrahydrofuran, i nærvær av vann, en egnet base så som natriumkarbonat eller cesium karbonat, og en palladiumkatalysator så som [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium (II) klorid eller tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0). Suzuki koplingsreaksjoner kan utføres som beskrevet i litteraturen: Suzuki, A. Pure & Appl. Chem. 1985, 57,1749 og referansene angitt deri.; Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176 og referansene angitt deri. Typiske betingelser omfatter 1,0 ekvivalent av forbindelse (I), 2,0 ekvivalenter av forbindelse (XXX), 2,0 ekvivalenter av natriumkarbonat og 0,05 ekvivalenter av palladium katalysator i tetrahydrofuran og vann, med forhøyet temperatur i opptil 16 timer.
Forbindelse (XVI) er enten kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles med fremgangsmåter beskrevet i litteraturen.
Forbindelser av formel (le) og (Id) hvor R<1>er CONH2kan også fremstilles fra forbindelse av formel (le) og (Id) hvor R<1>er CN, med hydrolyse med et overskudd av kaliumhydroksid i 3-metyl-3-pentanol, ved forhøyet temperatur i opptil 24 timer. Typiske betingelser omfatter 1,0 ekvivalent av forbindelse (le) eller (Id) hvor R<1>er CN og 20 ekvivalenter av kaliumhydroksid i 3-metyl-3-pentanol ved refluks i opptil 24 timer.
Forbindelse av formel (I) hvor A er
Kan fremstilles i samsvar med ruter beskrevet nedenfor:
Skjema 8
Hvor LG representerer en egnet avgangsgruppe så som mesylat eller tosylat og er fortrinnsvis mesylat.
Forbindelsene av formel (XVI) kan fremstilles som beskrevet i WO2003037327, side 83. PG'" representerer en beskyttende gruppe så som tert-butoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl og er fortrinnsvis tert-butoksykarbonyl. Alternativt, forbindelsene av formel (XVI) kan fremstilles i samsvar med følgende prosess:
Forbindelse av formel (XVIc) er kommersielt tilgjengelige eller kjent innen litteraturen.
Forbindelsen av formel (XVIb) kan fremstilles fra forbindelse av formel (XVIc) med omdanning av forbindelse (XVIc) med klorsulfonylisocyanat, maursyre og pyridin, i et egnet oppløsningsmiddel så som diklormetan, ved lav temperatur i 2 timer (prosesstrinn (xxi)). Typiske betingelser omfater 1,0 ekvivalent av (XVIc), 1,5 ekvivalenter av klorsulfonylisocyanat, 1,5 ekvivalenter av maursyre og 1,5 ekvivalenter av pyridin i diklormetan, ved lav temperatur i 2 timer.
Forbindelser av formel (XVIa) kan fremstilles av forbindelse av (XVIb) ved omdanning av forbindelse (XVIb) med magnesiumoksid, jodbenzendiacetat og rodiumacetat dimer i et egnet oppløsningsmiddel så som diklormetan ved romtemperatur i opptil 24 timer (prosesstrinn(xxii)). Typiske betingelser omfatter omdanning av 1,0 ekvivalent av forbindelse (XVIb), 2,3 ekvivalenter magnesiumdioksid, 1,1 ekvivalent jodbenzendiacetat og 0,02 ekvivalent av rodiumacetat dimer i diklormetan ved romtemperatur i 18 timer
Forbindelse av formel (XVI) ved inkorporering av en egnet beskyttende gruppe så som tert-butoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, fortrinnsvis tert-butoksykarbonyl, ved anvendelse av forbindelse beskrevet i "Protecting Groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene and P. Wutz. Typiske betingelser omfatter omdanning av 1,0 ekvivalent av forbindelse (XVIa), 1,2 ekvivalenter av di-tert-butyl dikarbonat, 2,0 ekvivalenter av trietylamin og 0,2 ekvivalenter av 4-dimetylaminopyridin i diklormetan, ved romtemperatur i 3 timer.
Forbindelse av formel (XVII) kan fremstilles fra forbindelse av (II) og forbindelse av formel (XVI) med prosesstrinn (xvi): 1) Omdanning av forbindelse (II) og (XVI) i nærvær av en sterk base så som kaliumtertbutoksid eller natriumhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoksid, under omgivende betingelser eller ved forhøyet temperatur i opptil 18 timer. 2) Fjerning av den beskyttende gruppe (dersom den er anvendt) ved anvendelse av egnete betingelser så som 4N hydroklorisk syre i dioksan eller trifluoreddiksyre eller hydrogenering i nærvær av en katalytisk palladium, som beskrevet i "Protecting Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P. Wutz.
Typiske betingelser omfatter 1,2 ekvivalenter av forbindelse (II), 1,0 ekvivalent av forbindelse (XVI) og 1,2 ekvivalenter av kaliumtertbutoksid i N,N-dimetylformamid, under omgivende betingelser i opptil 18 timer, etterfulgt av behandling med 4N hydroklorisk syre i dioksan.
Forbindelse av formel (XVIII) er kommersielt tilgjengelige.
Forbindelser av formel (XIX) kan fremstilles fra forbindelser av formel (XVII) og (XVIII) med prosesstrinn (xvii)- heteroring dannelse kan oppnås med nukleofil addisjon av forbindelse (XVIII) med forbindelse (XVII) etterfulgt av in situ ringlukking, i et egnet oppløsningsmiddel så som metanol eller etanol, ved forhøyet temperatur i opptil 48 timer. Typiske betingelser omfatter 1,0 ekvivalent av forbindelse (XVII) og 1,1 ekvivalenter av forbindelse (XVIII) i metanol, ved forhøyet temperatur i opptil 48 timer.
Forbindelse av formel (XX) kan fremstilles fra forbindelse av formel (XIX) med prosesstrinn (xviii)-introduksjon av en egnet avgangsgruppe (LG), så som mesylat eller tosylat grupper med omdanning av forbindelse (XIX) med mesyl klorid/anhydrid eller tosyl klorid, i nærvær av en egnet base så som Hunig's base, trietylamin eller pyridin, valgfritt i et egnet oppløsningsmiddel så som diklormetan eller dietyleter, ved lav temperatur i 1 til 2 timer. Typiske betingelser_omfatter 1,0 ekvivalent av forbindelse av formel (XIX) og 3 ekvivalenter av mesylklorid i pyridin ved lav temperatur i opptil 1-2 timer.
Forbindelse av generell formel (XXI) er enten kommersielt tilgjengelig eller kjent inne litteraturen. Forbindelse av formel (XXI) inneholdende en fenolgruppe kan beskyttes med tilsetning av en egnet fenol-beskyttende gruppe så som allyl Typiske betingelser omfatter omdanning av 1,0 ekvivalent av forbindelse (XXI) inneholdende en fenol med 1,0 ekvivalent av allylbromid og 1,0 ekvivalent av en egnet base så som kaliumkarbonat, i et egnet oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, ved romtemperatur i 18 timer.
Alternativt, forbindelsene av formel (XXI) kan fremstilles med monoavbeskyttelse av en bis-beskyttet fenol ved anvendelse av betingelsene beskrevet i "Protecting Groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene and P. Wutz.
Forbindelse av formel (le) kan fremstilles for forbindelse av generell formel (XX) og (XXI) ved behandling av forbindelse (XXI) med en egnet base så som cesium karbonat eller natriumkarbonat etterfulgt av stopping med forbindelse (XX), i et egnet oppløsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoksid, ved forhøyet temperatur i opptil 18 timer (prosesstrinn (xix)). Typiske betingelser omfatter 1,0 ekvivalent av forbindelse (XX), 3,0 ekvivalenter av cesium karbonat og 3,0 ekvivalent av forbindelse (XXI), i N,N-dimetylformamid, ved forhøyet temperatur i opptil 18 timer.
I en ytterligere utførelse kan forbindelse av formel (lf) fremstilles fra forbindelse av formel (le) med hydrolyse av forbindelse (le) med et overskudd av kaliumhydroksid i 3- metyl-3-pentanol, ved forhøyet temperatur i opptil 24 timer (prosesstrinn (xx)).
Typiske betingelser omfatterj ,0 ekvivalent av forbindelse_(le) og 20 ekvivalenter av kaliumhydroksid i 3-metyl-3-pentanol ved forhøyet temperatur i opptil 24 timer.
Alternative forbindelser av formel (I) hvor A er
ogR<2>og R<3>er metyl kan fremstilles som beskrevet i skjema 9.
0 (xxiv) Cj (xxv) ^ ^ (V) (XXII) (<X>XIV)
? N(XXVi) Ho4^ ,
(<XXI>)
N R<3>CN
^7 (xxvii) \ =)
(xxviii) (XXV) JP A
CONH 2
Ot
df)°4^
Skjema 9
hvor LG representerer en egnet avgangsgruppe som mesylat eller tosylat og er fortrinnsvis mesylat.
Forbindelse av generell formel (V) kan fremstilles som beskrevet i W097/24325.
Forbindelse av formel (XXII) kan fremstilles fra forbindelse av generell formel (V) med prosesstrinn (xxiv): karboksylisk syre (V) kan behandles med en egnet klorinerende middel så som tionylklorid eller oksalylklorid, i et egnet oppløsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, acetonitril eller diklormetan, under omgivende betingelser i opptil 9 timer. Typiske betingelser omfatter 1,0 ekvivalent av forbindelse (V) og 2 ekvivalenter av oksalylklorid i N,N-dimetylformamid, ved romtemperatur i 2 timer.
Forbindelse av formel (XXIII) kan fremstilles som beskrevet i J. Org. Chem. 1991, 56, 6729-30.
Forbindelse av generell formel (XXIV) kan fremstilles av forbindelse av generell formel (XXII) og (XXIII) med prosesstrinn (xxv): forbindelse (XXII) undergår nukleofil substituering med forbindelse (XXIII), i nærvær av en tertiær aminbase så som N-metylmorfolin, trietylamin eller N,N-diisopropyl-etylamin, i et egnet oppløsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran eller diklormetan, ved lav temperatur i 1-8 timer. Typiske betingelser omfatter 1 ekvivalent av forbindelse (XXII), 1 ekvivalent av forbindelse (XXIII) og 3 ekvivalenter av trietylamin i diklormetan, ved lav temperatur i 1 time.
Forbindelse av generell formel (XXV) kan fremstilles fra forbindelse av generell formel (XXIV) og (XXI) med prosesstrinn (xxvi) ved anvendelse av betingelsene beskrevet for trinn (xix) i skjema 8.
Forbindelse av formel (le) kan fremstilles fra forbindelse av formel (XXV) ved anvendelse av betingelsene beskrevet for trinn (iv) i skjema 1.
Forbindelse av formel (If) kan fremstilles fra forbindelse av formel (le) ved anvendelse av betingelsene beskrevet for trinn (xx) i skjema 8.
Alternativt, forbindelse av formel (I) kan fremstilles som beskrevet i skjema 1, ved anvendelse av mellomproduktet i formel (Vlb).
Som er kommersielt tilgjengelig eller kjent innen litteraturen.
Typiske betingelser for trinn (iii) omfatter 1,0 ekvivalent av forbindelse (V), 1,2 ekvivalent av forbindelse (Vlb), 1,0-1,2 ekvivalenter av 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid, 1,0- 1,2 ekvivalenter av 1-hydroksybenzotriazol hydrat og 2,5 ekvivalenter av N,N-diisopropyletylamin i diklormetan, ved romtemperatur i 18 timer.
Alternativt, en forbindelse av formel (le) hvor p er 1 kan fremstilles som beskrevet i skjema 10:
Hvor p er 1 og Hal representerer halo og er typisk klor eller brom, fortrinnsvis klor. Forbindelse av formel (XXVI) kan fremstilles som beskrevet i skjema 5.
Forbindelse av generell formel (le) kan fremstilles fra forbindelse av generell formel (XIX) og (XXVI) ved behandling av forbindelse (XIX) med en egnet base så som natriumhydrid eller kalium tert-butoksid etterfulgt av stopping med forbindelse (XXVI), i en egnet oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, ved en temperatur mellom 0 °C og romtemperatur, i 1-8 timer. Typiske betingelser omfatter 1,0 ekvivalent av forbindelse (XIX), 1,2 ekvivalenter av natriumhydrid og 1,5 ekvivalenter av forbindelse (XXVI), i tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom 0-25 °C i opptil 1-2 timer.
Alternativt kan forbindelsene av formel (lf) fremstilles som beskrevet i skjema 11.
hvor Hal representerer halo og er typisk klor eller brom, fortrinnsvis klor.
Forbindelse av formel (XXVII) fremstilles fra forbindelse av formel (lf), hvor A<1>representerer fenyl og p = 1, ved fjerning av benzylgruppen ved anvendelse av standard hydrogeneringsbetingelser som beskrevet "Protecting Groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene and P. Wutz.
Forbindelse av formel (lf) fremstilles fra forbindelse av formel (XXVII) og forbindelse av formel (XXVI), ved anvendelse av betingelsene beskrevet i trinn (xxix).
Alternativt, forbindelse av formel (lf) kan fremstilles som beskrevet i skjema 12.
Hvor LG representerer en egnet avgangsgruppe så som mesylat eller tosylat og er fortrinnsvis mesylat.
Forbindelse av formel (XXVIII) kan fremstilles fra forbindelse av formel (XXVII) med prosesstrinn (xviii), som beskrevet i skjema 8.
Forbindelse av formel (lf) kan fremstilles fra forbindelse av formel (XXVIII) og forbindelse av formel (XXI) med prosesstrinn (xix), som beskrevet i skjema 8.
Idet A<1>inneholder en egnet beskyttet fenol avbeskyttes forbindelse av formel (I) for å tilveiebringe det korresponderende fenol. Egnete beskyttende grupper (PG") inkluderer metyl, benzyl, allyl og tertbutyl-dimetylsilyl (TBDMS). Avbeskyttelse kan utføres ved anvendelse av standard metodologi som beskrevet i "Protecting Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P. Wutz.
Idet PG" er metyl er typiske betingelser for denne prosedyre at 1,0 ekvivalent av beskyttet forbindelse av formel (I) og 1-4 ekvivalenter av 1M bor tri bromid i diklormetan, i et egnet oppløsningsmiddel så som diklormetan, ved omgivelsestemperatur i 1-18 timer.
Idet PG" er allyl, omfatter typiske betingelser av denne prosedyre et 1,0 ekvivalent av beskyttende forbindelse av formel (I) og 20 ekvivalenter av kaliumhydroksid i 3-metyl-3-pentanol ved refluks i 1-24 timer, etterfulgt av isolering av resten og behandling med hydroklorisk syre (4M i dioksan), i vann, ved 60 °C i 20 min. Alternative betingelser for denne prosedyre omfatter at 1,0 ekvivalent av beskyttet forbindelse av formel (I), 6 ekvivalenter av natriumborhydrid og 0,1 ekvivalenter av tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) i tetrahydrofuran ved forhøyet temperatur i 30 minutter.
Idet PG" i TBDMS, omfatter typiske betingelser for denne prosedyre 1,0 ekvivalent av beskyttet forbindelse av formel (I) og 10 ekvivalenter ammoniumfluorid i metanol og vann ved 50 °C i 18-24 timer.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel (I) inkluderer syreaddisjon og basesalter derav.
Egnete syreaddisjonssalter dannes fra syrere som danner ikke- toksiske salter. Eksempler inkluderer acetat, adipat, aspartat, benzoat, besylat, bikarbonat/karbonat, bisulfat/sulfat, borat, camsylat, citrat, cyklamat, edisylat, esylat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, heksafluorfosfat, hibenzat, hydroklorid/klorid, hydrobromid/bromid, hydrojodid/jodid, isetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mesylat, metylsulfat, naftylat, 2-napsylat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hydrogen fosfat/dihydrogen fosfat, pyroglutamat, saccarat, stearat, succinat, tannat, tartrat, tosylat, trifluoracetat og xinofoat salter.
Egnete basesalter dannes fra baser som danner ikke- toksiske salter. Eksempler inkluder aluminium, arginin, benzatin, kalsium, kolin, dietylamin, diolamin, glysin, lysin, magnesium, meglumin, olamin, kalium, natrium, trometamin og sink salter.
Hemisalter av syrer og baser kan også dannes, for eksempel hemisulfat og hemikalsium salter.
For en oversikt over egnete salter, se Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel (I) kan fremstilles med én eller flere av tre metoder: (i) ved omdanning av forbindelsen av formel (I) med den ønskete syre eller base; (ii) ved fjerning av en syre- eller base- labil beskyttet gruppe fra en egnet forløper av forbindelsen av formel (I) eller ved ringåpning av en egnet syklisk forløper, for eksempel et lakton eller laktam, ved anvendelse av hensiktsmessig syre eller base; eller (iii) ved omdanning av et salt av forbindelsen av formel (I) til et annet med reaksjon med
en egnet syre eller base eller ved hjelp av en egnet ioneutbyttekolonne.
Alle tre reaksjoner utføres typisk i løsning. Det resulterende salt kan presipitere ut og samles med filtrering, eller kan gjenvinnes ved evaporering av oppløsningsmiddelet. Graden av ionisering i det resulterende salt kan variere fra fullstendig ionisert til omtrent ikke- ionisert.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i et kontinuum av faststofftilstander i området fra fullstendig amorft til fullstendig krystallinsk. Termen "amorf' refererer til en tilstand hvor materialet mangler langtidsrekkeorden ved det molekylære nivå og, avhengig av temperaturen kan oppvise de fysikalske egenskapene til et faststoff eller en væske. Typisk har slike materialer ingen distinkte røntgendiffraksjonsmønstre og, idet de oppviser egenskap av et faststoff, er mer formelt beskrevet som en væske. Ved oppvarming vil en forandring fra faststoff til væskeegenskaper forekomme som erkarakterisertav en forandring av tilstand, typisk andre ordens ("glassovergang"). Termen "krystallinsk" refererer til en faststoffase hvor materialet har en regulær ordnet indre struktur på molekylnivå og gir et distinktivt røntgendiffraksjonsmønster med definerte topper. Slike materialer idet de oppvarmes tilstrekkelig vil også oppvise egenskaper av en væske, men forandringen fra faststoff til væske erkarakterisertav en faseforandring, typisk første ordens (smeltepunkt).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også eksistere i usolvatiserte og solvatiserte former. Termen "solvat" anvendes heri for å beskrive et molekylkompleks omfattende forbindelsen ifølge oppfinnelsen og ett av flere farmasøytisk akseptable solventmolekyler, for eksempel etanol. Termen "hydrat" benyttes idet nevnte solvent er vann.
Et for tiden akseptert klassifiseringssystem for organiske hydrater er et som definerer isolert sete,
kanal eller metallion koordinerte hydrater- se Polvmorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Isolert sitre hydrater er et hvor vannmolekylene er isolert fra direkte kontakt med hverandre med intervenerende organiske molekyler. I kanalhydrater ligger vannmolekylene i gitterkanaler hvor de er ved siden av andre vannmolekyler. I metallion koordinerte hydrater er vannmolekylene bundet til metallioner.
Idet oppløsningsmiddel eller vann er tett bundet, vil komplekset ha en veldefinert støkiometri uavhengig av fuktighet. Imidlertid idet oppløsningsmiddel eller vann er svakt bundet, som i kanal-solvater og hydroskopiske forbindelser, vil vann/solvat-innholdet være avhengig av fuktighet og tørkebetingelser. I slike tilfeller vil ikke- støkiometri være normen.
Også inkludert innen rammen av foreliggende oppfinnelse er multikomponent komplekser (andre enn salter og solvater) hvor medikamenter og minst en ytterligere komponent foreligger i støkiometriske eller ikke-støkiometriske mengder. Komplekser av denne type inkluderer klatrater (medikament- vert instruksjonskomplekser) og co-krystaller. Det siste er typisk definert som krystallinske komplekser av nøytrale molekylære bestanddeler som er bundet sammen gjennom ikke- kovalente interaksjoner, men kan også være komplekser av et nøytralt molekyl med et salt. Co-krystaller kan fremstilles med smeltekrystallisering, ved rekrystallisering fra oppløsningsmidler, eller med fysikalsk maling av komponentene sammen, se Chem Commun, 17,1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko
(2004). For en generell oversikt over multikomponent komplekser, se J Pharm Sei, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også eksistere i en mesomorf tilstand (mesofase eller væskekrystall) idet de underlegges egnete betingelser. Den mesomorfe tilstand er en mellomtilstand mellom sann krystallinsk tilstand og sann væske tilstand (enten smelte eller løsning). Mesomorfisme oppstår som et resultat av en forandring i temperatur som beskrevet som "termotrof og som resulterer av tilsetning av en andre komponent, så som vann eller et annet oppløsningsmiddel, her beskrevet som "lyotrof. Forbindelser som har potensial til å danne lyotrofe mesofase er beskrevet som "amfifile" og består av molekyler som oppviser en ionisk "så som COO"Na<+>, -COO"K<+>, eller -S03" Na<+>) eller ikke ionisk (så som -N"N<+>(CH3)3) polare hodegrupper. For mer informasjon se Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970).
Heretter inkluderer alle referanser til forbindelse av formel (I) til salter, solvater, multikomponent komplekser og væskekrystaller derav, og til solvater, multikomponent komplekser og væskekrystaller av salter derav.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer komponenter av formel (I) som definert over, inkluderende alle polymorfer og krystallhabitater derav, promedikamenter og isomerer derav (inkluderende optiske, geometriske og tautomeriske isomerer) som nedenfor definert og isotopisk merkete forbindelser av formel (I).
Som angitt, såkalte "promedikamenter" av forbindelsen av formel (I) er også innen rammen av foreliggende oppfinnelse. Således, visse derivater av forbindelsene av formel (I) som har liten eller ingen farmakologisk aktivitet i seg selv kan idet de administreres til eller på kroppen omdannes til forbindelse av formel (I) som har den ønskete aktivitet, for eksempel med hydrolytisk spalting. Slike derivater benevnes som "prodrug". Ytterligere informasjon om anvendelse av prodrug kan finnes i Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) og Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Prodrug i samsvar med oppfinnelsen kan for eksempel produseres ved å erstatte egnet funksjonaliteter foreliggende i forbindelsene av formel (I) med visse enheter kjent for fagkyndige innen feltet som "pro-enheter" som beskrevet for eksempel i Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Noen eksempler på prodrug i samsvar med oppfinnelsen inkluderer:
(i) hvor forbindelsen av formel (I) inneholder en karboksylisk syrefunksjonalitet (-COOH), en ester derav, for eksempel, en forbindelse hvor hydrogen av karboksylisk
syrefunksjonalitet av forbindelsen av formel (I) erstattes med (CrC8)alkyl;
(ii) hvor forbindelsen av formel (I) inneholder en alkoholfunksjonalitet (-OH), en eter derav, for eksempel, en forbindelse hvor hydrogenet av alkoholfunksjonaliteten er forbindelsen av
formel (I) erstattes av (CrC6)alkanoyloksymetyl; og
(iii) hvor forbindelsen av formel (I) inneholder en primær eller sekundær aminofunksjonalitet (-NH2eller -NHR hvor R ^ H), et amid derav, for eksempel, en forbindelse hvor, slik tilfellet kan være, en eller begge hydrogener av aminofunksjonaliteten av forbindelsen av formel (I) er erstattet av (CrCio)alkanoyl.
Ytterligere eksempler på erstatningsgrupper i samsvar med de foregående eksempler og eksempler på andre prodrug typer kan finnes i ovenfor nevnte referanser.
Videre, visse forbindelser av formel (I) kan i seg selv fungere som prodrug for andre forbindelser av formel (I).
Også inkludert innen rammen av foreliggende oppfinnelse er metabolitter av forbindelsene av formel (I), det vil si forbindelser dannet in vivo ved administrering av medikamenter. Noen eksempler på metabolitter i samsvar med oppfinnelsen inkluderer
(i) hvor forbindelsen av formel (I) inneholder en metylgruppe, et hydroksymetylderivat derav (-CH3 -> -CH2OH): (ii) hvor forbindelsen av formel (I) inneholder en alkoksygruppe, et hydroksyderivat derav (-OR -> -OH); (iii) hvor forbindelsen av formel (I) inneholder en tertiær aminogruppe, en sekundær aminoderivat derav (-NR<1>R<2>-> -NHR<1>or -NHR<2>); (iv) hvor forbindelsen av formel (I) inneholder en sekundær aminogruppe, et primært derivat derav (-NHR<1>-> -NH2); (v) hvor forbindelsen av formel (I) inneholder en fenylenhet, et fenolderivat derav (-Ph -> -PhOH); og (vi) hvor forbindelsen av formel (I) inneholder en imidgruppe, et karboksylsyrederivat derav (-CONH2 -> COOH).
Forbindelser av formel (I) inneholdende en eller flere asymmetriske karbonatomer kan eksistere som to eller flere stereoisomerer. Idet en forbindelse av formel (I) inneholder et alkenyl eller alkenylen-gruppe, er geometriske cis/ trans (eller Z/E) isomerer mulige. Der hvor strukturelle isomerer er interkonverterbare via en lavenergibarriere, kan tautomerisk isomerisme (tautomerisme) forekomme. Dette kan ha form av protontautomerisme i forbindelse av formel (I) inneholdende for eksempel en imino-, teto- eller oksimgruppe, eller såkalte valenstautomerisme i forbindelser som inneholder en aromatisk enhet. Det følger at en enkelt forbindelse kan oppvise mer enn en type isomerisme.
Inkludert innen rammen av foreliggende oppfinnelse er alle stereoisomerer, geometriske isomerer og tautomeriske former av forbindelsene av formel (I), inkluderende forbindelser som oppviser mer enn en type isomerisme, og blandinger av én eller flere derav. Også inkludert er syreaddisjon- eller basesalter hvor motionet er optisk aktivt, for eksempel d-laktat eller /-lysin, eller rasemisk for eksempel d/-tartrat eller d/-arginin. C/s/frans-isomerer kan separeres med konvensjonelle teknikker godt kjent for fagkyndige innen fagfeltet, for eksempel kromatografi og fraksjonen krystallisering.
Konvensjonelle teknikker for fremstilling/isomering av individuelle enantiomerer inkluderer kiral syntese fra en egnet optisk ren forløper eller resolusjon av rasematet (eller rasematet eller et salt eller derivat) ved anvendelse for eksempel av kiral høytrykksvæskekromatografi (HPLC).
Alternativt, rasematet (eller en rasemisk forløper) kan omdannes med en egnet optisk aktiv forbindelse, for eksempel en alkohol, eller i tilfeller hvor forbindelsen av formel (I) inneholder en sur eller basisk enhet, en base eller syre så som 1-fenyletylamin eller tartarisk syre. Den resulterende diastereomeriske blanding kan separeres med kromatografi og/eller fraksjonen krystallisering, og en eller begge av diastereoisomerene omdannes til den korresponderende rene enantiomer med godt kjente metoder for den fagkyndige.
Kirale forbindelser ifølge oppfinnelsen (og kirale forløpere derav) kan oppnås i en enantiomerisk anriket form ved anvendelse av kromatografi, typisk HPLC, på en asymmetrisk resin med en mobil fase bestående av et hydrokarbon, typisk heptan eller heksan, inneholdende fra 0 til 50 %, basert på volum, av isopropanol, typisk fra 2 % til 20 %, og fra 0 til 5 %, basert på volum, av et alkylamin, typisk 0,1 % dietylamin. Konsentrering av eluatet gir den anrikete blanding.
Idet ethvert rasemat krystalliseres er krystaller av to forskjellige typer mulige. Den første type er den rasemiske forbindelse (sand rasemat) benevnt ovenfor hvor en homogen form av krystallene produseres inneholdende begge enantiomerer i ekvimolare mengder. Den andre typen er den rasemiske blanding eller konglomerat hvor to former av krystaller produseres i ekvimolare mengder som hver omfatter en enkelt enantiomer.
Idet begge krystallformer som foreligger i en rasemisk blanding har identiske fysikalske egenskaper, kan de ha forskjellige fysikalske egenskaper sammenlignet med det sanne rasemat. Rasemiske blandinger kan separeres med konvensjonelle teknikker kjent for fagkyndige innen fagfeltet, se for eksempel Stereochemistrv of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994).
Foreliggende oppfinnelse inkluderer alle farmasøytisk akseptable isotopisk merkete forbindelser av formel (I) hvor en eller flere atomer er erstattet av atomer som har det samme atomtall, men en atommasse eller massenummer som er forskjellig fra atommassen eller massenummeret som dominerer i naturen.
Eksempler på isotoper som er egnet for inkludering i forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer isotop av hydrogen så som<2>H og<3>H, karbon, så som<11>C,<13>C og<14>C, klor, så som36CI, fluor, så som<18>F, jod, så som 123l og<125>l, nitrogen, så som<13>N og<15>N, oksygen, så som 150,170og 180, fosfor, så som<32>P, og svovel, så som35S.
Visse isotopisk merkete forbindelser av formel (I), for eksempel, de som inkorporerer en radioaktiv isotop, er nyttige i medikament og/eller substratvevsfordelingsstudier. De radioaktive isotoper tritium, det vil si.<3>H, og karbon-14, det vil si.<14>C, er spesielt nyttige for dette formål i lys av deres enkle inkorporering og enkle midler for deteksjon.
Substituering med tyngre isotoper så som deuterium, det vil si<2>H kan gi visse terapeutiske fordeler resulterende av større metabolsk stabilitet, for eksempel øket in vivo halveringstid eller reduserte doseringskrav, og kan sålede være foretrukket i noen tilfeller.
Substituering med positron emitterende isotoper så som<11>C,<18>F,<15>0 og<13>N kan være nyttig i Positron Emisjon Topografi (PET) studier for å undersøke substratreseptorokkupasjon.
Isotopisk merkete forbindelser av formel (I) kan generelt tilveiebringes ved konvensjonelle teknikker kjent for fagkyndige innen feltet eller med prosesser som er analoge til de som er beskrevet i de ledsagende eksempler og fremstillinger ved anvendelse av et egnet isotopisk merket reagens i stedet for det ikke- merkete reagens som tidligere benyttet.
Farmasøytisk akseptable solvater i samsvar med oppfinnelsen inkluderer de hvor oppløsnings-middelet for krystalliseringen kan være isotopisk substituert, for eksempel D20, d6-acetone, d6-DMSO.
Også innen rammen av foreliggende oppfinnelse er mellomproduktforbindelser av formel (II) som ovenfor definert. Alle salter, solvater og komplekser derav, og alle solvater og komplekser av salter derav, som definert ovenfor for forbindelser av formel (I). Oppfinnelsen inkluderer alle polymorfer av ovenfor nevnte former og krystallhabitater derav.
Ved fremstilling av forbindelsen av formel (I) i samsvar med oppfinnelsen er det åpent for den fagkyndige innen feltet for rutinemessig å selektere den form av forbindelsen av formel (II) som tilveiebringer den beste kombinasjon av egenskaper for dette formål. Slike egenskaper inkluderer smeltepunkt, løselighet, prosseserbarhet og utbytte av mellomproduktform og den resulterende enkelhet hvorved produktet kan renses ved isolering.
Forbindelsene av formel (I) bør undersøkes for deres biofarmasøytiske egenskaper så som løselighet og løselighetsstabilitet (og pH), permeabilitet, etc, for å selektere den mest egnete doseringsform og administrasjonsrute for behandling forden foreslåtte indikasjon.
Forbindelse ifølge oppfinnelsen tiltenkt for farmasøytisk anvendelse kan administreres som krystallinske eller amorfe produkter. De kan oppnås for eksempel som faststoffplugger, pulvere eller filmer med fremgangsmåter så som presipitering, krystallisering, frysetørking, spraytørking eller evaporerende tørking. Mikrobølge eller radiofrekvenstørking kan anvendes for dette formål.
De kan administreres alene eller i kombinasjon med en eller andre forbindelser ifølge oppfinnelsen eller i kombinasjon med en eller flere ytterligere medikamenter (eller som enhver kombinasjon derav). Generelt kan de administreres som en formulering i forbindelse med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter. Termen "eksipient" anvendes heri for å beskrive enhver ingrediens annet enn forbindelsen(e) ifølge oppfinnelsen. Valg av eksipient vil i stor grad avhenge av faktorer så som den bestemte administrasjonsmodus, effekten av eksipienten på løselighet og stabilitet, og naturen til doseringsformen.
Farmasøytiske sammensetninger egnet for avgivelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og fremgangsmåter for deres fremstilling vil være åpenbare for fagkyndige innen feltet. Slike sammensetninger og fremgangsmåter for deres fremstilling kan finnes for eksempel i Remington' s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt. Oral administrering kan involvere svelging slik at forbindelsen entrer den gastrointestinale trakt, og/eller bukalt, lingval eller sublingval administrering hvorved forbindelsen entrer blodstrømmen direkte fra munnen.
Formuleringer egnet for oral administrering inkluderer faststofformer, semifaststofformer og væskesystemer så som tabletter; myke aller harde kapsler inneholdende multi- eller nanopartikulater, væsker eller pulvere; lozenger (inkludert væskefylte); tyggegummier; geler; hurtig dispergerende doseringsformer; filmer; ovuler; sprayer; og bukal/mukoadhesive lapper.
Væskeformuleringer inkluderer suspensjoner, løsninger, siruper og eliksirer. Slike formuleringer kan benyttes som filmmaterialer i myke eller harde kapsler (fremstilt for eksempel fra gelatin eller hydroksypropylmetylcellulose) og omfatter typisk en bærer, for eksempel vann, etanol, polyetylenglykol, propylenglykol, metylcellulose eller en egnet olje, og en eller flere emulgerende midler og/eller suspenderende midler. Væskeformuleringer kan også fremstilles med rekonstituering av et faststoff, for eksempel fra en sachet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i hurtig- oppløsende, hurtig- desintegrerende doseringsformer så som de som er beskrevet i Therapeutic Patents, H (6), 981-986, by Liang and Chen (2001).
For tablettdoseringsformer, avhengig av dosering, kan medikamentet utgjøre fra 1 vekt % til 80 vekt % av doseringsformen, mer typisk fra 5 vekt % til 60 vekt % av doseringsformen. I tillegg til medikamentet inneholder tablettene typisk en disintegrant. Eksempler på desintegrerende midler inkluderer natriumstivelseglykolat, natriumkarboksymetylcellulose, kalsiumkarboksymetylcellulose, croscarmellosenatrium, crospovidon, polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, mikrokrystallinskcellulose, lavere alkyl- substituert hydroksypropylcellulose, stivelse, pregelatinisert stivelse og natriumalginat. Generelt, desintegrerende middel vil omfatte fra 1 vekt % til 25 vekt %, fortrinnsvis fra 5 vekt % til 20 vekt % av doseringsformen.
Bindere anvendes generelt for å bevirke kohesive kvaliteter til en tablettformulering. Egnete bindere inkluderer mikrokrystallinsk cellulose, gelatin, sukkere, polyetylenglykol, naturlige og syntetiske gummier, polyvenylpyrolidon, pregelatinisert stivelse, hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose. Tabletter kan også inneholde fortynningsmidler så som laktose (monohydrat, spraytørket monohydrat, vannfri og lignende), mannitol, exytol, dekstrose, sukrose, sorbitol, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse og dibasisk kalsiumfosfatdihydrat. Tablettene kan også valgfritt omfatte overflateaktive midler så som natriumlaurylsulfat og polysorbat 80, og glimidlerså som silisiumdioksid og talg. Dersom foreliggende kan overflateaktive midler utgjøre fra 0,2 vekt % til 5 vekt % av tabletten, og glimidlene kan utgjøre fra 0,2 vekt % til 1 vekt % av
tabletten.
Tablettene inneholder generelt også smøremidler så som magnesiumstearat, kalsiumstearat, sink-stearat, natriumstearylfumarat, og blandinger av magnesiumstearat med natriumlaurylsulfat. Smøremidlene omfatter generelt fra 0,25 vekt % til 10 vekt %, fortrinnsvis fra 0,5 vekt % til 3 vekt % av tabletten.
Andre mulige ingredienser inkluderer antioksidanter, fargemidler, smaksmidler, konserverende midler og smaksmaskerende midler.
Eksemplariske tabletter inneholder opptil ca 80 % medikament, fra ca 10 vekt % til ca 90 vekt % binder, fra ca 0 vekt % til ca 85 vekt % fortynningsmidler, fra ca 2 vekt % til ca 10 vekt % desintegrerende middel, og fra ca 0,25 vekt % til ca 10 vekt % smøremiddel.
Tablettblandingene kan kompressers direkte eller med valser for å danne tabletter. Tablettblandingene eller porsjoner av blandinger kan alternativt våt-, tørr- eller smeltegranuleres, smelte-størkne, eller ekstruderes før tablettering. Den finale formulering kan omfatte en eller flere sjikt, og kan være belagt eller ikke- belagt; og den kan også være innkapslet.
Formulering av tabletter er diskutert i Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Konsumerbare orale filmer for human eller veterinær anvendelse er typisk smidige vannløselige eller vannsvelgbare tynnfilm doseringsformer som enkelt kan oppløses eller være mukoadhesive og som typisk omfatter en forbindelse av formel (I), et filmdannende polymer, en binder, et oppløsnings- middel, en humektant, et plastiserende middel, en stabiliserer eller emulsifiserer, et viskositets-modifiserende middel og et oppløsningsmiddel. Noen komponenter av formuleringene kan utføre mer enn en funksjon.
Forbindelsen av formel (I) kan være vannløselig eller uløselig. En vannløselig forbindelse omfatter typisk fra 1 vekt % til 80 vekt %, mer typisk fra 20 vekt % til 50 vekt % av det løste stoff. Mindre løselige forbindelser kan omfatte en større andel av sammensetningen, typisk opptil 88 vekt % av stoff i løsning. Alternativt, forbindelsen av formel (I) kan være i form av multipartikkulatkuler.
Den filmdannende polymer kan utvelges fra naturlige polysakkarider, proteiner eller syntetiske hydrokolloider og foreligger typisk i området 0,01 til 99 vekt %, mer typisk i området 30 til 80 vekt %.
Andre mulige ingredienser inkluderer antioksidanter, fargemidler, smaksmidler og smaksforbedrere, konserverende midler, spyttstimulerende midler, kjølemidler, co-oppløsningsmidler (inkluderende oljer), bløtgjøringsmidler, bulkmidler, antiskummende midler, surfaktanter og smaksmaskerende midler.
Filmer i samsvar med oppfinnelsen fremstilles typisk ved evaporerende tørking av tynne vandige filmer belagt på et skrellbart støtte eller papir. Dette kan utføres i en tørkeovn eller tunnel, typisk en kombinert belegningstørker, eller med frysetørking eller vakuumbehandling.
Faststofformuleringer for oral administrering kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Formuleringer for modifisert frigivelse inkluderer forsinket, forlenget, pulset, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse.
Formuleringer egnet for modifisert frigivelse for formålene ifølge oppfinnelsen er beskrevet i US patent 6,106, 864. Detaljer på andre egnete frigivelsesteknikker så som høyenergidispersjoner og osmotiske og belagte partikler kan finnes i Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001). Anvendelse av tyggegummi for å oppnå kontrollert frigivelse er beskrevet i WO 00/35298.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres direkte i blodstrømmen, til muskel, eller til et indre organ. Egnete midler for parenteral administrering inkluderer intravenøs, intraarteriell, intraperitonealt, intratekalt, intraventrikkulær, intrauretral, intrasternal, intrakranial, intramuskulær, intrasynovial og subkutanøs. Egnete anordninger for parenteral administrering inkluderer nål (inkluderende mikronål) injektorer, nålefrie injektorer og infusjonsteknikker.
Parenterale formuleringer er typisk vandige løsninger som kan inneholde eksipienter så som salter, karbohydrater og bufringsmidler (fortrinnsvis til en pH av fra 3 til 9), men som for noen applikasjoner kan de mer hensiktsmessig formuleres som en steril ikke-vandig løsning eller som en tørket form som kan anvendes i forbindelse med en egnet vehikkel så som sterilt pyrogenfritt vann.
Fremstilling av parenterale formuleringer under sterile betingelser, for eksempel, med lyofilisering, kan enkelt utføres ved anvendelse av standard farmasøytiske teknikker godt kjent for fagkyndige innen feltet.
Løseligheten av forbindelsene av formel (I) anvendt i fremstilling av parenterale løsninger kan økes ved anvendelse av egnete formuleringsteknikker, så som ved inkorporering av løselighetsforbedrende midler.
Formuleringer for parenteral administrering kan formuleres til å være for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Formuleringer for modifisert frigivelse inkluderer forsinket, forlenget, pulset, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse. Således, forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan formuleres som en suspensjon eller som et faststoff, semifaststoff, eller tiksotrof væske for administrering som et implantert depot som tilveiebringer modifisert frigivelse av den aktive forbindelse. Eksempler på slike formuleringer inkluderer medikamentbelagte stenter og semifaststoff og suspensjoner omfattende medikamentlastete poly(dl-laktiske-coglykolisk) syre (PGLA) mikrosfærer.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også administreres topikalt, (intra) dermalt eller transdermalt til huden eller mukosa. Typiske formuleringer for dette formål inkluderer geler, hydrogeler, lotioner, løsninger, kremer, salver, støvpulvere, dressinger, skum, filmer, hudlapper, oblater, implantater, svamper, fibrer, bandasjer og mikroemulsjoner. Liposomer kan også benyttes. Typiske bærere inkluderer alkohol, vann, mineralolje, væskeformig petrolatum, hvitt petrolatum, glyserin, polyetylenglykol og propylenglykol. Penetreringsforbedrere kan også inkorporeres, se for eksempel J Pharm Sei, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999).
Andre midler for topikal administrering inkluderer avgivelse med elektroporering, jontoforese, fonoforese, sonoforese og mikronål eller nålefri (for eksempel Powderject™, Bioject™, etc) injeksjon.
Formuleringer for topikal administrering kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Formuleringer for modifisert frigivelse inkluderer forsinket, forlenget, pulset, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også administreres intranasalt eller ved inhalering, typisk i form av et tørt pulver (enten alene, som en blanding, for eksempel, i en tørr blanding med laktose, eller som en blandet komponentpartikkel, for eksempel blandet med fosforlipider så som fosfatidylkolin) fra en tørrpulver inhalator, så som en aerosol spray fra en trykksatt beholder, pumpe, spray, atomiserer (fortrinnsvis en atomiserer som anvender elektrohydrodynamikk for å produsere et finfordelt støv), eller nebuliserer, med eller uten anvendelse av et egnet drivmiddel så som 1,1,1,2-tetrafluoretan eller 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan, eller som nesedråper. For intranasal anvendelse kan pulvere omfatte et bioadhesivt middel, for eksempel kitosan eller syklodekstrin.
Den trykksatte beholder, pumpe, spray, atomiserer eller nebuliserer inneholder en løsning eller
suspensjon av forbindelser ifølge oppfinnelsen omfattende for eksempel etanol, vandig etanol, eller et egnet alternativt middel for dispergering, solubilisering eller forlenget frigivelse av det aktive middel, et drivmiddel som oppløsningsmiddel og en valgfri surfaktant så som sorbitantrioliat, oleisk syre eller en oligolaktisk syre.
Før anvendelse i et tørrpulver eller suspensjonsformulering mikroniseres medikamentproduktet til en størrelse egnet for avgivelse ved inhalering, (typisk mindre enn 5 mikrometer). Dette kan oppnås med enhver egnet pulverisenngsmetode så som spiraljetmaling, fluidjetmaling, superkritisk fluid-prossesering for å danne nanopartikler, høytrykkshomogenisering eller spraytørking.
Kapsler (fremstilt for eksempel fra gelatin eller hydroksypropylmetylcellulose), blistre og kassetter for anvendelse i en inhalator eller insuflator kan formuleres til å inneholde en pulverblanding av forbindelsene i oppfinnelsen, en egnet pulverbase så som laktose eller stivelse og en ytelses-modifiserer så som l-leucin, mannitol eller magnesiumstearat. Laktosen kan være vannfri eller i form av monohydrater, fortrinnsvis det siste. Andre egnete eksipienter inkluderer dekstrin, glukose, maltose, sorbitol, xylitol, fruktose, sukrose og trehalose.
En egnet løsningsformulering for anvendelse i en atomiserer som anvender elektrohydrodynamikk for å produsere et finfordelt støv kan inneholde fra 1 ug til 20 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen per aktuering og aktueringsvolumet kan variere fra 1 pl til 100 pl. En typisk formulering kan omfatte en forbindelse av formel (I), propylenglykol, sterilt vann, etanol og natriumklorid. Alternative oppløsnings-midler som kan anvendes i stedet for propylenglykol inkluderer glyserol og polyetylenglykol.
Egnete smaksmidler så som mentol og levomentol, eller søtningsmidler så som sakkarin eller sakkarin natrium kan tilsettes til de formuleringer ifølge oppfinnelsen som er tiltenkt for inhalenV-intranasal administrering.
Formuleringer for inhalert/intranasal administrering kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse ved anvendelse av for eksempel PGLA. Formuleringer for modifisert frigivelse inkluderer forsinket, forlenget, pulset, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse.
I tilfelle tørrpulverinnhalatorer og aerosoler bestemmes doseringsenheten ved hjelp av en ventil som avgir en utmålt mengde. Enheter i samsvar med oppfinnelsen er typisk arrangert for å administrere en utmålt dosering eller "puff inneholdende fra 0,001 mg til 10 mg av forbindelsen av formel (I). Den totale daglige dosering vil typisk være i området 0,001 mg til 40 mg som kan administreres i en enkelt dosering, eller mer vanlig som oppdelte doseringer i løpet av dagen.
Forbindelsene av formel (I) er spesielt egnet for en administrering ved inhalering.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres rektalt eller vaginalt, for eksempel i form av en stikkpille, pessar eller klyster. Kakaosmør er en tradisjonell stikkpillebasis, men forskjellige alternativer kan anvendes som hensiktsmessig.
Formuleringer for rektal/vaginal administrering kan formuleres til å være umiddelbar og/eller for modifisert frigivelse. Formuleringer for modifisert frigivelse inkluderer forsinket, forlenget, pulset, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres direkte til øyet eller øret, typisk i form av dråper av en mikronisert suspensjon eller løsning i isoton, pH justert, steril saltløsning. Andre formuleringer egnet for okular eller aural administrering inkluderer salver, geler, bionedbrytbare (for eksempel absorberbare gelsvamper, kollagen) og ikke- bionedbrytbare (for eksempel silisium) implantater, oblater, linser og partikulat eller vesikulære systemer, så som niosomer eller liposomer. En polymer så som en kryssbundet polyakryllisk syre, polyvinylalkohol, hyaluronisk syre, en cellulosepolymer, for eksempel hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, eller metylcellulose, eller en heteropolysakkaridpolymer, for eksempel gelangummi, kan inkorporeres sammen med et konserverende middel så som benzalkoniumklorid. Slike formuleringer kan også avgis med iontoforese. Formuleringer for okular/aural administrering kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigivelse. Formuleringer for modifisert frigivelse inkluderer forsinket, forlenget, pulset, kontrollert, målrettet eller programmert frigivelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan kombineres med løselige makromolekylenheter så som syklodekstrin og egnete derivater derav, eller polyetylenglykol- inneholdende polymerer, for å forbedre deres løselighet, oppløsningshastighet, smaksmaskering, biotilgjengelighet og/eller stabilitet for anvendelse i enhver av ovenfor nevnte administrasjonsmodi.
Medikament-syklodekstrin-komplekser finnes for eksempel generelt å være nyttige for de fleste doseringsformer og administrasjonsruter. Både inklusjon- og ikke- inklusjon-komplekser kan benyttes. Som et alternativ til direkte komplisering med medikamentet kan syklodekstrin anvendes som et hjelpetilsetningsmiddel, det vil si som en bærer, fortynningsmiddel eller solubiliserer. Mest vanlig anvendt for disse formål er alfa- beta- og gamma- syklodekstriner, og eksempler på disse kan finnes i internasjonal patentsøknad WO 91/11172, WO 94/02518 og WO 98/55148.
Ettersom det kan være ønskelig å administrere en kombinasjon av aktive forbindelser, for eksempel for formål å behandle en bestemt sykdom eller tilstand, er det innen rammen av foreliggende oppfinnelse at to eller flere farmasøytiske sammensetninger, hvor i det minste ett av disse inneholder en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen, hensiktsmessig kan kombineres i form at et kitt egnet for co-administrering av sammensetningene.
Således, kittet ifølge oppfinnelsen omfatter to eller flere separate farmasøytiske sammensetninger, hvor i det minste ett inneholder en forbindelse av formel (I) i samsvar med oppfinnelsen, og midler for separat å oppbevare nevnte sammensetninger, så som en beholder, delt flaske, eller en oppdelt foliopakke. Et eksempel på et slikt kitt er den kjente blisterpakke som anvendes for pakking av
tabletter, kapsler og lignende.
Kittet ifølge oppfinnelsen er spesielt egnet for administrering av forskjellige doseringsformer, for eksempel orale og parenterale, for administrering av separate sammensetninger i forskjellige doseringsintervaller, eller for titrering av separate sammensetninger mot hverandre. For å bevirke tøyelighet inneholder kittet typisk retningslinjer for administrering og kan være tilveiebrakt med et såkalt minnehjelpemiddel.
For administrering til mennesker er den totale daglige dosering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen typisk i området 0,001 mg til 5000 mg, avhengig selvsagt av administrasjonsmodus. For eksempel, oral administrering kan kreve en daglig total dosering på fra 0,1 mg til 1000 mg, mens en intravenøs dosering kun kan trenge fra 0,01 mg til 100 mg. Den totale daglige dosering kan administreres i en enkelt eller oppdelte doseringer, og kan på legens anvisning falle på utsiden av det typiske området som er gitt heri.
Disse doseringer er basert på et gjennomsnittlig menneske som har en vekt på ca 60 kg til 70 kg. Legen vil være i stand til å bestemme doseringer for individer hvis vekt faller på utsiden av dette området, så som spedbarn og eldre. For å unngå tvil, referanse heri til "behandling" inkluderer referanse til legene, lindrende og profylaktisk behandling.
Forbindelsene av formel (I) har evne til å interagere med muskariniske reseptorer og har derfor et bredt spekter av terapeutiske applikasjoner, som ytterligere beskrevet nedenfor, på grunn av den essensielle rolle som de muskarine reseptorer har i fysiologien til alle pattedyr. Således, oppfinnelsen vedrører anvendelse av forbindelsene av formel (I) for fremstilling av et medikament for behandling eller hindring av en sykdom, forstyrrelse og tilstand hvor M3- reseptoren er involvert. Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for behandling av et pattedyr, inkluderende et menneske, med en M3 antagonist inkluderende å behandle nevnte pattedyr med en effektiv mengde av forbindelsen av formel (I) eller med et farmasøytisk akseptabelt salt, avledet form eller sammensetning derav. Derfor vedrører et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse forbindelser av formel (I), eller farmasøytisk akseptable salter, avledete former eller sammensetninger derav, for anvendelse i behandling av sykdommer, forstyrrelser og tilstander hvor muskarine reseptorer er involvert. Eksempler på slike sykdommer er inflammatorisk tarmsykdom; irriterbart tarmsykdom, reisesyke, gastrisk ulcus, radiologisk undersøkelse av tarmen, symptomatisk behandling av BPH (benign prostatisk hyperplasi), NSAID indusert gastrisk ulcerasjon, urinveisinkontinens (inkluderende trykk, frekvens, trykkfrekvens, trykkinkontinens, overaktiv blære, nokturia og lavere urinkanalsymptomer), sykloplegia, mydriatiks, parkinsons sykdom.
Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse også forbindelser av formel (I), eller farmasøytiske akseptable salter, avledete former eller sammensetninger derav, for anvendelse i behandling av sykdommer, forstyrrelser og tilstander valgt blant gruppen omfatende: • Kronisk eller akutt bronkokonstriksjon, kronisk bronkitt, forstoppelse i små luftveier og emfysem, • Obstruktiv eller inflammatoriske luftveissykdommer av enhver type, etiologi eller patogenes, spesielt en obstruktiv eller inflammatorisk luftveissykdom som er et medlem valgt blant gruppen omfatende kronisk øsinofil pneumoni, kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD), COPD som inkluderer kronisk bronkitt, lungeemfysem og dyspné assosiert med eller ikke assosiert med COPD, COPD som erkarakterisertmed irreversibel progressiv luftveisforstoppelse, kronisk luftveisutmattelse i voksne (ARDS), irritasjon av luftveier, hyper-reaktiv konsekvens av annen medikamentterapi og luftveissykdomsom er assosiert med lungehypertensjon, • Bronkitt av enhver type, etiologi eller patogenes, spesielt bronkitt som er medlem av gruppen valgt blant akutt bronkitt, akutt bronkitt, akutt laryngotrakeal bronkitt, arakidisk bronkitt, katarr, croupus bronkitt, tørr bronkitt, infeksiøs asmatisk bronkitt, produktiv bronkitt, staphylococcus eller streptococcal bronkitt and vesikulær bronkitt, • astma av enhver type, etiologi eller patogenese, spesielt astma som er et medlem valgt blant gruppen omfatende atopisk astma, ikke-atopisk astma, allergisk astma, atopisk bronkial IgE-mediert astma, bronkial astma, essensiell astma, sann astma indre astma forårsaket av patofysiologiske forstyrrelser, ytre astma forårsaket av miljøfaktorer, essensiell astma av ukjent eller ikke åpenbar årsak, ikke-atopisk astma, bronkittisk astma, emfysematøs astma, treningsindusert astma, allergen-indusert astma, kaldluft-indusert astma, ervervsmessig astma, smittsom aktiv astma forårsaket av bakterier, sopp, protozoal elle viral infeksjon, ikke-allergisk astma, gryende astma, gispende spedbarnssyndrom og bronkiolytis,
• akutt lungeskade,
• bronkiekstasi av enhver type, etiologi eller patogenes, spesielt bronkiekstasi som er et medlem valgt blant gruppen omfattende sylindrisk bronkiekstasi, sakkulert bronkiekstasi, fusiform bronkiekstasi, kapillær bronkiekstasi, systisk bronkiekstasi, tørr bronkiekstasi og follikulær bronkiekstasi.
Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse også forbindelser av formel (I), eller farmasøytisk akseptable salter, avledete former eller sammensetninger derav for anvendelse i behandling av COPD eller astma.
Egnede eksempler på andre terapeutiske midler som kan anvendes i kombinasjon med forbindelsen(e) av formel (I), eller farmasøytisk akseptable salter, avledete former eller sammensetninger derav inkluderer men er ikke begrenset til: (a) 5-Lipoksygenase (5-LO) inhibitorer eller 5-lipoksygenase aktiverende protein (FLAP)
antagonister,
(b) Leukotrien antagonister (LTRAer) inkluderende antagonister av LTB4, LTC4, LTD4og LTE4,
(c) Histamin reseptor antagonister inkluderende H1 og H3 antagonister,
(d) ar og a2-adrenoceptor agonist vasokonstriktor sympatoetterlignende midler for dekongestant
anvendelse,
(e) Korttidsvirkende eller langtidsvirkende p2agonister,
(f) PDE inhibitorer, for eksempel PDE3, PDE4 og PDE5 inhibitorer,
(g) Teofyllin,
(h) Natrium cromoglykat,
(i) COX inhibitorer både ikke-selektive og selektive COX-1 eller COX-2 inhibitorer (NSAIDer),
0) Orale og inhalerte glukokortikosteroider,
(k) Monoklonale antistoff som er aktive mot endogene inflammatoriske enheter,
(I) Anti-tumor nekrose faktor (anti-TNF-ct) midler,
(m) Adhesjonsmolekylinhibitorer inkluderende VLA-4 antagonister,
(n) Kinin-B! - og B2-reseptor antagonister,
(o) Immunundertrykkende midle,
(p) Inhibitorer av matriks metallproteaser (MMPer),
(q) Takykinin NKi, NK2and NK3reseptor antagonister,
(r) Elastase inhibitorer,
(s) Adenosin A2a reseptor agonister,
(t) Inhibitorer av urokinase,
(u) Forbindelser som virker på dopamin reseptorers, for eksempel D2 agonister,
(v) Modulatorer av NFkB reaksjonsveien, for eksempel IKK inhibitorer,
(w) Modulatorer av cytokin signalerende reaksjonsvei så som p38 MAP kinase eller syk kinase,
(x) Midler som kan klassifiseres som mukolytiske or anti-tussive,
(y) Antibiotika,
(z) HDAC inhibitorer, og,
(æ) PI3 kinase inhibitorer,
(ø) CXCR2 antagonister.
I samsvar med oppfinnelsen er kombinasjoner av forbindelsene av formel (I) med:
- H3 antagonister,
- p2agonister,
- PDE4 inhibitorer,
- steroider, spesielt glukokortikosteroider,
- Adenosin A2a reseptor agonister,
- Modulatorer av cytokin signalerende reaksjonsveier så som p38 MAP kinase eller syk kinase, eller, - Leukotrien antagonister (LTRAer) inkluderende antagonister av LTB4, LTC4, LTD4, og LTE4, foretrukket.
I samsvar med foreliggende oppfinnelse er kombinasjon av forbindelsene av formel (I) med : glukokortikosteroider, spesielt inhalerte glukokortikosteroider med reduserte systemiske bieffekter, inkluderende prednison, prednisolon, flunisolid, triamcinolon acetonid, beklometason dipropionat, budesonid, fluticason propionat, ciclesonid og mometason furoat, eller
P2 agonister inkluderende spesielt salbutamol, terbutalin, bambuterol, fenoterol,
salmeterol, formoterol, tulobuterol og deres salter,
er spesielt foretrukket.
De påfølgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelsene av formel (I).
Fremstilling 1
tert- ButvI 4- cvano- 4. 4- difenvlbutanoat
En suspensjon av difenylacetonitril (38,6 g, 200 mmol) i tert-butanol (200 ml) ble oppvarmet til 60 °C i 30 minutter. Den resulterende løsning ble avkjølt til 50 °C, og en løsning av kaliumhydroksid (0,6 g, 10, 69 mmol) i metanol (2 ml) ble tilsatt. Tert-butyl acrylat (30 ml, 200 mmol) ble deretter tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 2 timer og ved romtemperatur i 18 timer. Ytterligere kaliumhydroksid (0,6 g, 10,69 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet på nytt til 50 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo, og resten ble fortynnet med dietyleter (300 ml), vasket med vann (200 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff i 90 5 utbytte, 57,95 g.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,41 (s, 9H), 2,29(t, 2H), 2,72(t, 2H), 7,29-7,33(m, 1H), 1H), 7,36-7,42(m, 9H); LRMS APCI m/z 322 [M+H]<+>
Fremstilling 2
4- Cvano- 4. 4- difenvlbutanoisk syre
En blanding av produktet for fremstilling 1 (57,5 g, 179,13 mmol) i hydroklorisk syre (4N i dioksan, 500 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo, og resten ble behandlet med varm diisopropyleter (150 ml), og deretter avkjølt til romtemperatur. Det resulterende faststoff ble filtrert av, vasket gjennom med diisopropyleter (2 x 30 ml), og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen som krystallinsk hvitt faststoff i 77 % utbytte, 36, 45 g.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 2.35(t, 2H), 2.76(t, 2H), 7.30-7.44(m, 10H); LRMS APCI m/z 266 [M+H]<+>
Fremstilling 3
tert- Butyl ( 3S)- 3- fenoksypyrrolidin- 1 - karboksylat
Di-isopropylazodikarboksylat (5,7ml, 29,38 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av (R)-(-)-N-boc-3-pyrrolidinol (5 g, 26,71 mmol), fenol (2,51 g, 26,71 mmol) og trifenyl fosfin (7,71 g, 29,38 mmol) i tetrahydrofuran (70 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo, og resten ble to ganger triturert med dietyleter og filtrert. Filtratet ble vasket med 1N natriumhydroksidløsning (20 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografl på silicagel, eluert med pentan: etylacetat, 90:10 til 83:17, gav tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 75 % utbytte, 5,27 g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,45 (m, 9H), 2,10-2,16(m, 2H), 3,40-3,59 (m, 4H), 4,95-4,97(m, 1H), 6,88-6,95(m, 3H), 7,24-7,28(m, 2H)
Fremstilling 4
tert- Butyl ( 3S)- 3-( 3- metoksvfenoksv) pyrrolidin- 1 - karboksylat
tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-(-)-N-boc-3-pyrrolidinol og 3-metoksyfenol, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for fremstilling 3, som en gummi i 81 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,45(m, 9H), 2,14(bs, 2H), 3,40-3,58(m, 4H), 3,75(s, 3H), 4,95(m, 1H), 6,45-6,54(m, 3H), 7,14-7,18(m, 1H)
Fremstilling 5
tert- Butyl ( 3S)- 3-( benzvloksv) pyrrolidin- 1 - karboksylat
Natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 2,13 g, 53,41 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en isavkjølt løsning av (S)-(-)-N-boc-3-pyrrolidinol (10 g, 53,41 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time. Benzylbromid (6,4 ml, 53, 41 mmol) og tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 61 der man tillot at temperaturen steg til 25 °C. reaksjonsblandingen ble deretter langsomt fortynnet med vann (50 ml), konsentrert in vacuo, og den vandige rest ble ekstrahert med etylacetat (3x70 m). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med saltløsning (30 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi en oransje olje. Denne olje ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan: metanol: 0,88 ammoniakk, 100:0:0 til 90:10:1. De egnete fraksjoner ble evaporert under redusert trykk, og resten ble ytterligere renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat, 66:33, for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 74 % utbytte, 10,93 g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,45(s, 9H), 1,91-2,00(m, 1H), 2,02-2,08(m, 1H), 3,35-3,44(m, 4H), 4,13-4,17(m, 1H), 4,51-4,52(m, 2H), 7,24-7,29(m, 1H), 7,30-7,32(m, 4H); LRMS APCI m/z 278 [M+H]<+>
Fremstilling 6
tert- Butyl ( 3R)- 3-( benzvloksv) pyrrolidin- 1 - karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (R)-(-)-N-boc-3-pyrrolidinol og benzylbromid, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for fremstilling 5. Den ubearbeidete forbindelse ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 95:5:0,5 for å gi det ønskete produkt i 97 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,46(s, 3H), 1,92-2,02(m, 1H), 2,03-2,10(m, 1H), 3,35-3,48(m, 4H), 4,14-4,19(m, 1H), 4,49-4,57(m, 2H), 7,24-7,33(m, 5H)
Fremstiling 7
( 3S)- 3- Fenoksvpyrrolidin hydroklorid
En blanding av produktet fra fremstilling 3 (5,25 g, 19,96 mmol) i hydroklorisk syre (4N i dioksan, 50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff i 100 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 2,29-2,33(m, 2H), 3,42-3,56(m, 4H), 5,18-5,21 (m, 1H), 6,95-7,01 (m, 3H), 7,29-7,32(m, 2H); LRMS APCI m/z 164 [M+H]<+>
Fremstilling 8
( 3S)- 3-( 3- Metoksvfenoksv) pyrrolidin
En blanding av produktet fra fremstiling 4 (3,19 g, 10,8 mmol (i hydroklorisk syre (4N i dioksan, 27 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo, og resten ble renset med kolonnekromatografi ved anvendelse av Isolute<®>SCX-2 kassett, eluert med metanol etterfulgt av 1M ammoniakk i metanol for å gi tittelforbindelsen som en gul olje i 85 % utbytte, 1,77 g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,91-1,98(m, 1H), 2,02-2,11(m, 1H), 2,85-2,91 (m, 1H), 3,02-3,08(m, 3H), 3,75(s, 3H), 4,85-4,89(m, 1H), 6,43-6,51(m, 3H), 7,12-7,16(m, 1H); LRMS APCI m/z 194 [M+H]<+>
Fremstilling 9
( 3S)- 3-( Benzyloksv) pyrrolidin hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i fremstilling 5, ved anvendelse av samme metode som beskrevet på fremstilling 7, som et faststoff i 100 % utbytte.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 2,02-2,12(m, 1H), 2,22-2,29(m, 1H), 3,26-3,46(m, 4H), 4,35-4,37(m, 1H), 4,55(s, 2H), 7,25-7,37(m, 5H); LRMS APCI m/z 178 [M+H]<+>
Fremstilling 10
( 3R)- 3-( Benzvloksv) pyrrolidin hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i fremstilling 6 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for fremstilling 7, som et faststoff i 100 % utbytte.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,96-2,05(m, 1H), 2,20-2,15(m, 1H), 3,49-3,32(m, 4H), 4,23-4,25(m, 1H), 4,44-4,54(m, 2H), 7,26-7,36(m, 5H), 9,74-9,88(m, 2H); LRMS APCI m/z 178 [M+H]<+>
Fremstilling 11
5- Okso- 5- r( 3S)- 3- fenoksvpvrrolidin- 1- vll- 2. 2- difenvlpentannitril
En blanding av produktene fra fremstillinger 2 (2,40 g, 9,05 mmol) og 7 (1,99 g, 9,96 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (1,55 g, 9,96 mmol), 1-hydroksybenzotriazol hydrat (1,35 g, 9,96 mmol) og trietylamin (1,38 ml, 9,96 mmol) i diklormetan (40 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med diklormetan (100 ml), vasket med 1M hydroklorisk syre (70 ml), 1M natriumhydroksid løsning (30 ml) og saltløsning (30 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble rekrystallisert fra varm etanol for å gi tittelforbindelsen som et krystallinsk faststoff i 76 % utbytte, 2,83g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 2,07-2,21 (m, 2H), 2,33-2,38(m, 1H), 2,43-2,47(m, 1H), 2,69-2,84(m, 2H), 3,44-3,55(m, 2H), 3,58-3,67(m, 2H), 4,96-5,04(m, 1H), 6,89(d, 2H), 6,93-6,96(m, 1H), 7,24-7,46(m, 12H); LRMS APCI m/z 412 [M+H]<+>
Fremstilling 12
5- Okso- 5- r( 3R)- 3- fenoksvpvrrolidin- 1- vn- 2. 2- difenvlpentannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (3R)-3-fenoksypyrrolidin (WO 2005/061457) og produktet fra fremstilling 2, ved anvendelse av samme fremgangsmåte som beskrevet for fremstilling 11, for å gi tittelforbindelsen i 41 % utbytte.
Fremstilling 13
5- f( 3S)- 3-( 3- Metoksvfenoksv) pyrrolidin- 1- vll- 5- okso- 2, 2- difenvlpentannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktene i fremstillinger 2 og 8, ved anvendelse av samme metoder som beskrevet for fremstilling 11. Den ubearbeidete forbindelse ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan: metanol: 0.88 ammoniakk, 98:2:0,2 til 95:5:0,5, for å gi det ønskete produkt som en fargeløs olje i kvantitativt utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 2,03-2,20(m, 2H), 2,32-2,37(m, 1H), 2,43-2,47(m, 1H), 2,66-2,84(m, 2H), 3,44-3,67(m, 4H), 3,74(s, 3H), 4,94-5,00(m, 1H), 6,44-6,55(m, 3H), 7,13-7,19(m, 1H), 7,28-7,46(m, 10H); LRMS APCI m/z 412 [M+H]<+>
Fremstilling 14
5- r( 3S)- 3-( Benzvloksv) pvrrolidin- 1- vn- 5- okso- 2. 2- difenvlpentannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktene fra fremstilling 2 og 9, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for fremstilling 11, som et blekt oransje faststoff i 70 % utbytte.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,86-2,15(m, 2H), 2,32-2,43(m, 2H), 2,75-2,82(m, 2H), 3,35-3,62(m, 4H), 4,14-4,21(m, 1H), 4,45-4,56(m, 2H), 7,22-7,44(m, 15H); LRMS APCI m/z 412 [M+H]<+>
Fremstilling 15
5- r( 3R)- 3-( Benzvloksv) pvrrolidin- 1- vn- 5- okso- 2. 2- difenvlpentannitril
N,N'-Karbonyldiimidazol (27 g, 162 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra fremstilling 2 (36 g, 135 mmol) i tetrahydrofuran (600 ml) og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. En løsning av produktet fra fremstilling 10 (31 g, 141,75 mmol) i tetrahydrofuran (300 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, vasket gjennom med tetrahydrofuran, og filtratet ble konsentrert in vacuo. Resten ble partisjonert mellom vann(200 ml) og etylacetat (600 ml), og det organiske sjikt ble separert, vasket med vann, 2N hydroklorisk syre (2x100 ml) og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Triturering av resten med dietyleter gav tittelforbindelsen i 83 % utbytte, 48,2 g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,87-2,15(m, 2H), 2,32-2,44(m, 2H), 2,74-2,82(m, 2H), 3,35-3,61 (m, 4H), 4,14-4,22(m, 1H), 4,46-4,57(m, 2H), 7,23-7,44(m, 15H); LRMS APCI m/z 425 [M+H]<+>
Fremstilling 16
5- r( 3S)- 3- Hvdroksvpvrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Jern (III) klorid (1,57 g, 9,70 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra eksempel 11 (385 mg, 0,84 mmol) i diklormetan (10 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonen ble stoppet med tilsetning av 2M hydroklorisk syre (6ml), filtrert gjennom Arbocel<®>og filtratet ble gjort basisk med 0,88 ammoniakkløsning (20 ml). Sjiktene av filtratet ble separert og vandig løsning ble ekstrahert med diklormetan (2x25 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket over natriumsulfat, konsentrert in vacuo, og rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med etylacetat:metanol:0,88 ammoniakk, 95:5:0.5 til 85:15:1,5, gav tittelforbindelsen som en brun gummi i 60% utbytte, 415mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,99(s, 6H), 1,23-1,27(m, 2H), 1,56-1,64(m, 1H), 1,89-1,98(m, 1H), 2,40-2,44(m, 3H), 2,47-2,52(m, 1H), 2,61-2,67(m, 1H), 2,74-2,78(m, 1H), 4,17-4,22(m, 1H), 7,22-7,26(m, 2H), 7,29-7,33(m, 4H), 7,37(d, 4H); LRMS APCI m/z 367 [M+H]<+>
Fremstilling 17
5- f( 3R)- 3- Hvdroksvpvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
1N Hydroklorisk syre (10,95 ml, 10,95 mmol) og 20 % Pd(OH)2(1 g) ble tilsatt til en løsning av produktet fra eksempel 9 (5 g, 10,95 mmol) i etanol (250 ml) og blandingen ble omrørt ved 50 °C, under 50 psi hydrogengass, i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Arbocel<®>og
filtratet ble konsentrert in vacuo for å gi et hvitt skum. Skummet ble reoppløst i etanol (250 ml), 20 %
(OH)2(1 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 50 °C under 50 psi hydrogengass i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Arbocel<®>, vasket med etanol, og filtratet ble konsentrert in vacuo. Resten ble suspendert i 0,88 ammoniakk, ekstrahert med etylacetat (3 x50 ml) og den kombinerte organiske løsning ble vasket med saltløsning (50 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum i 90 % utbytte, 3,63 g.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,99(s, 6H), 1,23-1,27(m, 2H), 1,56-1,63(m, 1H), 1,89-1,96(m, 1H), 2,39-2,44(m, 3H), 2,46-2,52(m, 1H), 2,61-2,67(m, 1H), 2,74-2,78(m, 1H), 4,17-4,22(m, 1H), 7,22-7,26(m, 2H), 7,29-7,33(m, 4H), 7,36-7,39(m, 4H); LRMS APCI m/z 367 [M+H]<+>
Fremstilling 18
5- f( 3S)- 3- Hvdroksvpvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksannitril
Jern (III) klorid (1,33 g, 8,22 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet i eksempel 10 (1,2 g, 2,74 mmol) i diklormetan (25 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningsmiddel ble fjernet in vacuo og resten ble partisjonert mellom 2M hydroklorisk syre (aq)
(20 ml) og dietyleter (30 ml). Det vandige sjikt ble separert og gjort basisk til pH 14 med faststofformig natriumhydroksid. Det resulterende brune presipitat ble samlet med filtrering og renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 95:5:0,5 til 85:15:1,5, for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi i 50 % utbytte, 475 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,11(s, 6H), 1,52-1,56(m, 2H), 1,69-1,76(m, 1H), 1,95-2,04(m, 1H), 2,53-2,57(m, 2H), 2,62-2,65(m, 1H), 2,69-2,76(m, 1H), 2,83-2,95(m, 2H), 4,27-4,31 (m, 1H), 7,29-7,33(m, 2H), 7,36-7,45(m, 8H); LRMS APCI m/z 349 [M+H]<+>
Fremstilling 19
5-(( 3S)- 3- r( 6- ntert- Butvl( dimetvl) silvl1oksv>- 2- naftvl) oksvlpvrrolidin- 1- vl>- 5- metvl- 2. 2-difenylheksanamid
1,1'-Azobis(N,N'-dimetylformamid) (95 mg, 0,553 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av trifenylfosfin (145 mg, 0,553 mmol), 6-(tert-Butyldimetylsilyloksy)-2-naftol [(102 mg, 0,372 mmol) EP625510, p13] og produktet fra fremstiling 17 (150 mg, 0,41 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) og blandingen ble oppvarmet ved 60 °C i 181. Ytterligere trifenylfosfin (145 mg, 0,553 mmol) og 1,1 '-Azobis(N,N'-dimetylformamid) (95 mg, 0,553 mmol) ble tilsatt og oppvarming fikk fortsette i ytterligere 18 timer. Blandingen ble konsentrert in vacuo og resten ble renset ved anvendelse av Isolute<®>SCX-2 kassett, eluert med etanol, og deretter med 0,25 M ammoniakk i metanol. Basiske fraksjoner ble konsentrert in vacuo og ytterligere renset ved anvendelse av RediSep® silicagel kassett, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (100:0:0 til 92:8:0,8) for å gi tittelforbindelsen i 20 % utbytte, 46 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,24(s, 6H), 0,95(s, 3H), 1,04(s, 9H), 1,06(s, 3H) 1,15-1,29(m, 2H), 1,88-1,99(m, 1H), 2,11-2,22(m, 1H), 2,30-2,52(m, 2H), 2,54-2,62(m, 1H), 2,64-2,69(m, 1H), 2,72-2,82(m,
1H), 2,82-2,90(m, 1H), 4,83-4,89(m, 1H), 6,96-7,06(m, 2H), 7,12-7,34(m, 12H), 7,53-7,57(m, 1H), 7,60-7,65(m, 1H); LRMS APCI m/z 623 [M+H]<+>
Fremstilling 20
5- f( 3R)- 3- Hvdroksvpvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksannitril
Jern (III) klorid (13,3 g, 82,192 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra eksempel 88 (9 g, 20,548 mmol) i diklormetan (200 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 2M hydroklorisk syre (150 ml) og omrørt i 30 minutter. Det organiske sjikt ble separert og det vandige ble reekstrahert med en ytterligere 100 ml diklormetan. De kombinerte organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 95:5:0,5 til 90:1:1,0, gav tittelforbindelsen som et blekt brunt skum i 89 % utbytte, 6,37 g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,18(s, 6H), 1,58-1,62(m, 2H), 1,76-1,84(m, 1H), 1,96-2,05(m, 1H), 2,55-2,59(m, 2H), 2,74-2,81 (m, 1H), 2,87-2,93(m, 1H), 2,98-3,06(m, 2H), 4,32-4,36(m, 1H), 7,30-7,34(m, 2H), 7,37-7,46(m, 8H); LRMS APCI m/z 349 [M+H]<+>
Fremstilling 21
2- Klor- 3- Metoksyfenol
3- Klorperoksybenzosyre (760 mg, 4,396 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av 2-Klor-3-Metoksybenzaldehyd (500 mg, 2,931 mmol) i diklormetan (12 ml) og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Ytterligere 3-klorperoksybenzosyre (760 mg, 4,396 mmol) ble tilsatt og blandingen ble satt til omrøring i 18 timer. Løsningen ble fortynnet med 12 ml diklormetan og vasket med mettet natriumsulfittløsning (15 ml) og mettet natriumhydrogenkarbonatløsning (15 ml). Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo til en gul gummi. Resten ble oppløst i metanol (12 ml), trietylamin (0,05 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Løsningen ble konsentrert in vacuo, oppløst i dietyleter (20 ml) og ekstrahert med 1N natriumhydroksid (20 ml). Det vandige sjikt ble gjort surt til pH 1 med dråpevis tilsetning av 2N hydroklorisk syre og ekstrahert med dietyleter (2 x 25 ml). Disse kombinerte organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som en brun gummi i 70 % utbytte, 325 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 3,83(s, 3H), 6,52-6,54(d, 2H), 7,01-7,06(t, 1H)
Fremstilling 22
1 - Klor- 3- Fluor- 2- Metoksybenzen
Metyljodid (850 pl, 13,646 mmol) og kaliumkarbonat (943 mg, 6,824 mmol) ble tilsatt til 2-klor-6-fluorfenol (1,0 g, 6,824 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble partisjonert mellom dietyleter (50 ml) og vann (50 ml). Den organiske fase ble ekstrahert og ytterligere vasket med vann (2 x 50 ml), deretter tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs væske i 94 % utbytte, 1,03 g.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 3,90-3,91(s, 3H), 7,01-7,12(m, 2H), 7,18-7,21(m, 1H)
Fremstilling 23
3- Fluor- 5- Metoksyfenol
Bortribromid (1M i diklormetan, 9 ml, 89,985 mmol) ble tilsatt dråpevis til en isavkjølt løsning av 3,5-dimetoksy fluorbenzen (3 ml, 22,496 mmol) i diklormetan (20 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C til romtemperatur i 4 timer. Løsningen le avkjølt til 0 °C, ytterligere bortribromid (4 ml, 44,992 mmol) ble tilsatt og omrøring fortsatte, oppvarmet til romtemperatur i ytterligere 18 timer. Reaksjonen ble stoppet med 0,88 ammoniakkløsning og omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Det organiske sjikt ble separert og ekstrahert med 2N natriumhydroksid (30 ml), som deretter ble surgjort til pH 1 med dråpevis tilsetning av konsentrert hydroklorisk syre. Det vandige sjikt ble deretter reekstrahert med diklormetan (3x15 ml), den kombinerte organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff i 54 % utbytte, 1,72 g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 3,72(s, 3H), 6,07-6,15(m, 3H)
Fremstilling 24
1- Fluor- 3- Metoksv- 5- Trifluormetyl- benzen
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-fluor-5-trifluormetylfenol, ved anvendelse av samme metode som beskrevet i fremstilling 22 for å gi en fargeløs olje i 90 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 3,84(s, 3H), 6,92-6,97(m, 2H), 7,00(s, 1H)
Fremstilling 25
4- Fluor- 3- Metoksvfenol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-fluor-3-metoksybenzaldehyd, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for fremstilling 21, for å gi en brun olje i 55 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 3,79(s, 3H), 6,23-6,27(m, 1H), 6,47-6,50(dd, 1H), 6,81-6,86(m, 1H)
Fremstilling 26
2- Fluor- 3- Metoksvfenol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-fluor-3-metoksybenzaldehyd ved anvendelse av samme metode som beskrevet for fremstilling 21 for å gi en brun olje i 33 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 3,82(s, 3H), 6,47-6,55(m, 2H), 6,82-6,87(t, 1H)
Fremstilling 27
1 - Allvloksv- 3- brommetyl- benzen
Til en løsning av (3-allyloksy-fenyl)-metanol (Tetrahedron, 2000, 56(13), 1873-1882) (1,07g, 6,49 mmol) i THF (7ml) ved 3 °C ble det tilsatt karbon tetrabromid (2,69 g, 8,11 mmol) og deretter trifenylfosfin (2,13 g, 8,11 mmol) i THF (2ml). Reaksjonblandingen ble omrørt ved 5 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert in vacuo. Resten ble vasket med pentan for å gi et gult faststoff som ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat, 100:0, to 95:5 for å gi tittelforbindelsen som en blek gul olje i 24 % utbytte, 350 mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 4,47 (s, 2H), 4,51-4,60 (m, 2H), 5,26-5,35 (m, 1H), 5,37-5,47 (m, 1H), 5,99-6,11 (m, 1H), 6,82-6,90 (m, 1H), 6,92-7,01 (m, 2H), 7,21-7,30 (m, 1H).
Fremstilling 28
5- r( 3R)- 3-( 3- Allvloksv- benzvloksv)- pvrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksannitril Produktet fra fremstilling 20 (179 mg, 0,514 mmol) i dimetylformamid (3 ml) ble tilsatt dråpevis til en isavkjølt løsning av natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 31 mg, 0,770 mmol) i dimetylformamid (1 ml). Etter omrøring i 1 time ble produktet fra fremstilling 27 (175 mg, 0,514 mmol) i dimetylformamid (1 ml) tilsatt og blandingen ble tillatt å varmes til romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter reavkjølt til 0 °C og ytterligere natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 31 mg, 0,770 mmol) ble tilsatt, med omrøring ved romtemperatur i ytterligere 3 timer. Løsningen ble stoppet med dråpevis tilsetning av vann, konsentrert in vacuo og partisjonert mellom etylacetat (10 ml) og vann (10 ml). Det organiske sjikt ble ekstrahert og vasket med vann (10 ml), deretter tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 97:3:0,3, gav tittelforbindelsen som en blek gul gummi i 43 % utbytte, 108 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,03(s, 3H), 1,05(s, 3H), 1,44-1,51 (m, 2H), 1,78-1,85(m, 1H), 1,93-
2,01 (m, 1H), 2,50-2,55(m, 3H), 2,64-2,78(m, 3H), 4,03-4,08(m, 1H), 4,43(s, 2H), 4,50-4,55(m, 2H), 5,20-5,24(m, 1H), 5,34-5,41 (m, 1H), 5,98-6,09(m, 1H), 6,79-6,84(m, 1H), 6,87-6,94(m, 2H), 7,18-7,21 (t, 1H), 7,26-7,43(m, 10H); LRMS ESI m/z 495 [M+H]<+>
Fremstilling 29
5- Metvl- 2, 2- difenvl- 5- f( 3R)- 3-( 3- propenvloksv- benzvloksv)- pyrrolidin- 1- vll- heksanoisk syre amid. Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i fremstilling 27 ved anvendelse av samme metode som beskrevet i eksempel 2, med tilsetning av ytterligere kaliumhydroksid (2 ek) etter 20 timer og fortsatt oppvarming for ytterligere 4 timer for å gi produktet som en gul gummi i 88 % utbytte.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,99(s, 3H), 1,01(s, 3H), 1,23-1,28(m, 2H), 1,67-1,69(d, 3H), 1,74-1,82(m, 1H), 1,88-1,95(m, 1H), 2,40-2,44(m, 2H), 2,47-2,53(m, 1H), 2,55-2,74(m, 3H), 3,99-4,04(m, 1H), 4,42(s, 2H), 4,85-4,87(m, 1H), 6,40-6,42(d, 1H), 6,88-6,90(d, 1H), 6,96-6,99(m, 2H), 7,21-7,38(m, 11H); LRMS ESI m/z 513 [M+H]<+>
Fremstilling 30
3- Allvloksv- 4- fluor- benzosvre- allyl ester
Allyl bromid (3,04 ml, 35,2 mmol) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 4-fluor-3-hydroksybenzosyre (2,5 g, 16,0 mmol) og kaliumkarbonat (4,43 g, 32,03 mmol) i dimetylformamid (50 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 181. Oppløsningsmiddel ble fjernet in vacuo og resten partisjonert mellom dietyleter (30 ml) og vann (30 ml). Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med ytterligere dietyleter (2 x 20 ml). De kombinerte organiske sjikt ble vasket med vann (3x10 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs væske i 100% utbytte, 3,82 g.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 4,65-4,66(d, 2H), 4,80-4,82(d, 2H), 5,28-5,48(m, 4H), 5,98-6,12(m, 2H), 7,10-7,14(dd, 1H), 7,65-7,69(m, 2H); LRMS APCI m/z 237 [M+H]<+>
Fremstilling 31
( 3- Allvloksv- 4- fluor- fenvl)- metanol
En løsning av produktet fra fremstilling 30 (2,0 g, 8,47 mmol) i tetrahydrofuran (30ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter til en løsning av litium aluminium hyd rid i tetrahydrofuran (1M, 16,9 ml, 16,9 mmol) ved 0 °C under en nitrogenatmosfære, og løsningen tillatt å varmes til romtemperatur i løpet av 51. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og stoppet med sekvensvis dråpevis tilsetning av vann (1 ml), vandig natriumhydroksid løsning (2M, 2 ml) og vann (3 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 181. Blandingen ble filtrert gjennom Celite<®>og filterputen ble vasket med etylacetat (3 x 20 ml). Filtratet ble separert og det organiske sjikt vasket med saltløsning (10 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som fargeløs væske i 100 % utbytte, 1,75 g.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 4,61-4,63(m, 4H), 5,29-5,32(d, 1H), 5,41-5,45(d, 1H), 6,02-6,11(m, 1H), 6,85-6,89(m, 1H), 7.00-7.07(m, 2H); LRMS APCI m/z 165 [M-OH]<+>
Fremstilling 32
2- Allvloksv- 4- brommetvl- 1- fluorbenzen
Dibromtrifenylfosforan (2,3 g, 5,43 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra fremstilling 31 (900 mg, 4,94 mmol) i acetonitril (40 ml) ved romtemperatur, og løsningen ble omrørt i 181. Oppløsningsmiddel ble fjernet in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat (80:20) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs væske i 31 % utbytte. 380 mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 4,44(s, 2H), 4,61-4,63(m, 2H), 5,30-5,34(m, 1H), 5,41-5,47(m, 1H), 6,02-6,11(m, 1H), 6,91-6,94(m, 1H), 6,99-7,05(m, 2H); LRMS APCI m/z 165 [M-Br]+
Fremstilling 33
5- r( 3R)- 3-( 3- Allvloksv- 4- fluor- benzvloksv)- pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenvlheksannitril Natriumhydrid (62 mg, 1,55 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en isavkjølt løsning av produktet fra fremstilling 20 (270 mg, 0,775 mmol) i dimetylformamid (3 ml) under en nitrogenatmosfære. Etter omrøring i 1,51 ble en løsning av produktet fra fremstilling 32 (380 mg, 1,55 mmol) i dimetylformamid (2 ml) tilsatt, og blandingen ble tillatt oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Oppløsningsmiddel ble fjernet in vacuo og resten partisjonert mellom etylacetat (10 ml) og mettet
natriumhydrogenkarbonatløsning (5 ml). Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med ytterligere etylacetat (10 ml). De kombinerte organiske sjikt ble vasket med vann (5 ml), saltløsning (5 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (99:1:0,1 to 98:2:0,2 til 95:5:0,5) for å gi tittelforbindelsen som en gul olje i 38 % utbytte, 150 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,03(s, 3H), 1,06(s, 3H), 1,44-1,53(m, 2H), 1,78-1,86(m, 1H), 1,93-2,02(m, 1H), 2,50-2,57(m, 3H), 2,67-2,79(m, 3H), 4,03-4,07(m, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,56-4,58(m, 2H), 5,22-5,26(m, 1H), 5,36-5,41 (m, 1H), 5,99-6,08(m, 1H), 6,85-6,88(m, 1H), 6,98-7,06(m, 2H), 7,28-7,43(m, 10H); LRMS ESI m/z 513 [M+H]<+>
Fremstilling 34
5- f( 3R)- 3-( 4- Fluor- 3- propenvloksv- benzvloksv)- pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i fremstilling 33, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 2, for å gi en fargeløs olje i 100 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,02(s, 3H), 1,04(s, 3H), 1,23-1,32(m, 2H), 1,69-1,71 (d, 3H), 1,77-1,86(m, 1H), 1,89-1,97(m, 1H), 2,40-2,82(m, 6H), 4,02-4,07(m, 1H), 4,39(s, 2H), 4,88-4,95(m, 1H), 6,37-6,40(m, 1H), 6,95-6,99(m, 1H), 7,04-7,11(m, 2H), 7,22-7,38(m, 10H); LRMS ESI m/z 531 [M+H]<+>
Fremstilling 35
3- Benzvloksv- 5- hydroksv- benzonitril
Cesium karbonat (2,41 g, 7,4 mmol) ble tilsatt til en løsning av 3,5-dihydroksy benzonitril (1,0 g, 7,4 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Benzylbromid (0,880 ml, 7,4 mmol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble oppvarmet ved 80 °C i 30 minutter. Oppløsningsmiddel ble fjernet in vacuo, resten behandlet med vann (10 ml), surgjort med vandig hydroklorisk syre (2M) og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). De kombinerte organiske sjikt ble vasket med vann (2x10 ml), saltløsning (10 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi, eluert med etylacetat/pentan (20:80 til 50:50) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff i 26 % utbytte, 445 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 5,07(s, 2H), 6,67-6,70(m, 2H), 6,80(d, 1H), 7,29-7,43(m, 5H); LRMS ESI m/z 224 [M]"
Fremstilling 36
5- f( 3S)- 3-( 3- Benzvloksv- 5- cvano- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid Diisopropyl azodikarboksylat (215 pl, 1,09 mmol) ble tilsatt dråpevis til en isavkjølt løsning av trifenylfosfin (286 mg, 1,09 mmol), produktet fra fremstilling 35 (369 mg, 1,64 mmol) og produktet fra fremstilling 17 (200 mg, 0,546 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert in vacuo og renset ved anvendelse av en Isolute<®>SCX-2 kassett, eluert med metanol, deretter med 1M ammoniakk i metanol. Basiske fraksjoner ble konsentrert in vacuo og ytterligere renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert
med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (98:2:0,2 til 97:3:0,3) for å gi tittelforbindelsen som et oransje skum i 25 % utbytte, 80 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,98(s, 3H), 1,02(s, 3H), 1,20-1,28(m, 3H), 1,81-1,87(m, 1H), 2,07-2,16(m, 1H), 2,34-2,83(m, 5H), 4,74-4,79(m, 1H), 5,10(s, 2H), 6,72-6,74(m, 2H), 6,93(s, 1H), 7,20-7,43(m, 15H); LRMS ESI m/z 574 [M+H]<+>
Fremstilling 37
5- U3S)- 3- r( 7- ntert- Butvl( dimetvl) silvl1oksvV2- naftvl) oksvlpvrrolidin- 1- vlV5- metvl- 2. 2-difenvlheksanamid
En løsning av 1,1'-Azobis(N,N'-dimetylformamid) (109 mg, 0,630 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt dråpevis til en isavkjølt løsning av trifenylfosfin (165 mg, 0,630 mmol), 7-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oksy]naftalen-2-ol [(115 mg, 0,420 mmol), Journal of Medicinal Chemistry, 1993, Vol. 36, No. 22, p3316] og produktet fra fremstilling 17 (171 mg, 0,467 mmol) i tetrahydrofuran (3 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer, deretter 60 °C i 18 timer. Blandingen ble konsentrert in vacuo og resten ble renset ved anvendelse av en Isolute<®>SCX-2 kassett, eluert med metanol, deretter med 0,5 M ammoniakk i metanol. Basiske fraksjoner ble konsentrert in vacuo og ytterligere renset ved anvendelse av RediSep® silicagel kassett, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (100:0:0 til 92:8:0,8) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi i 34 % utbytte, 90 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,25(s, 6H), 0,95-1,10(m, 15H), 1,19-1,33(m, 2H), 1,95(m, 1H), 2,18(m, 1H), 2,34-2,52(m, 2H), 2,56-2,75(m, 2H), 2,76-2,86(m, 1H), 2,87-2,94(m, 1H), 4,90(m, 1H), 6,83-6,96(m, 3H), 7,12(m, 1H), 7,13-7,36(m, 10H), 7,58-7,66(m, 2H); LRMS APCI m/z 623 [M+H]<+>
Fremstilling 38
3- Metoksv- 4- klor- benzosyre allyl ester
Kaliumkarbonat (4,44 g, 32,156 mmol) og allyl bromid (2,78 ml, 32,156 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 4-klor-3-metoksybenzosyre (3 g, 16,078 mmol) i N,N-dimetylformamid (30 ml) og tillatt og omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble partisjonert mellom dietyleter (200 ml) og vann (150 ml), den organiske fase ble ekstrahert og ytterligere vasket med vann (150 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som en oransje olje i 98 % utbytte, 3.57g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 3,92(s, 3H), 4,79-4,82(d,2H), 5,26-5,29(d,1H), 5,37-5,42(d, 1H), 6,00-6,10(m, 1H), 7,44-7,46(d, 1H), 7,56-7,59(dd, 1H), 7,62-7,63(d, 1H); LRMS ESI m/z 227 [M+H]<+>
Fremstilling 39
3- Hydroksv- 4- klor- benzosyre
Bortribromid (1M i diklormetan, 31 mL, 31,504mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av produktet i fremstilling 38 (3,56 g, 15,752 mmol) i diklormetan (30 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C til romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble stoppet med 0,88 ammoniakkløsning og omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 1 med dråpevis tilsetning av 2N hydroklorisk syre (aq) og ekstrahert med dietyleter (2 x 50 ml). De kombinerte organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som et blekt gult faststoff i 90 % utbytte, 2,45 g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 7,36-7,38(d, 1H), 7,44-7,47(dd, 1H), 7,54-7,55(d, 1H); LRMS APCI m/z 171 [M-H]"
Fremstilling 40
3- Allvloksv- 4- klor- benzosvre allyl ester
Kaliumkarbonat (4,9 g, 35,057 mmol) og allyl bromid (3,07 ml, 35,507 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av produktet av fremstilling 39 (2,46 g, 14,203 mmol) i N,N-dimetylformamid (30 ml) og tillatt og omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble partisjonert mellom dietyleter (70 ml) og vann (70 ml), den organiske fase ble deretter ekstrahert og ytterligere vasket med vann (50 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat, 100:0 til 90:10, for å gi tittelforbindelsen som en blek oransje olje i 74 % utbytte, 2,65 g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 4,66-4,68(d, 2H), 4,79-4,81 (d, 2H), 5,25-5,31 (t,2H), 5,36-5,49(q, 2H), 6,00-6,12(m, 2H), 7,45-7,47(d, 1H), 7,56-7,59(dd, 1H), 7,62(d, 1H)
Fremstilling 41
( 3- Allvloksy- 4- klor- fenvD- metanol
En løsning av produktet fra fremstilling 40 (2,6 g, 10,30 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av litiumaluminiumhydrid (1 M i tetrahydrofuran, 21 ml, 20,60 mmol) i løpet av 30 minutter ved romtemperatur og tillatt omrøres i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble stoppet med dråpevis tilsetning av vann (1 ml), 2M natriumhydroksid (2 ml) og vann (3 ml) og tillatt å omrøres i 3 timer. Blandingen ble deretter filtrert, vasket med dietyleter (2 x 20 ml) og vann (10 ml). Den organiske fase ble ekstrahert, tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 69 % utbytte, 1,4 g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 4,50(s, 2H), 4,60-4,62(d, 2H), 5,24-5,28(d, 1H), 5,42-5,48(d, 1H), 6,03-6,12(m, 1H), 6,87-6,90(d, 1H), 7,05(s, 1H), 7,29-7,31(d, 1H); LRMS ESI m/z 198 [M+H]<+>
Fremstilling 42
2- Allvloksv- 4- brommetyl- 1- klorbenzen
Dibromtrifenylfosforan (3,27 g, 7,758 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av produktet fra fremstilling 41, (1,4 g, 7,053 mmol) i acetonitril (50 ml) og tillatt omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Ytterligere dibromtrifenylfosforan (3,27 g, 7,758 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 6 timer. Løsningen ble deretter konsentrert in vacuo og rekrystallisert fra varm etylacetat (25 ml) og dietyleter (25 ml). Faststoffet ble filtrert fra løsning og filtratet ble konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat, 100:0 til 80:20, for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 48 % utbytte, 890 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 4,52(s, 2H), 4,61-4,63(d, 2H), 5,25-5,29(d, 1H), 5,42-5,48(d, 1H), 6,02-6,11(m, 1H), 6,95-6,98(d, 1H), 7,10(d, 1H), 7,30-7,32(d, 1H)
Fremstilling 43
5- r( 3R)- 3-( 3- Allvloksv- 4- klor- benzvloksv)- pyrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksannitril En løsning av produktet fra fremstilling 20 (180 mg, 0,515 mmol) i N,N-dimetylformamid (3 ml) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 41 mg, 1,03 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter. Produktet fra fremstilling 42 (270 mg, 1,032 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 18 timer ved 0 °C til romtemperatur. Reaksjonen ble isavkjølt, ytterligere natriumhydrid (41 mg, 1,032 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter stoppet med vann (3 ml), konsentrert in vacuo og den vandige rest ble partisjonert mellom etylacetat (30 ml) og vann (20 ml). Det organiske sjikt ble separert og vasket med vann (2 x 20 ml), deretter konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 95:5:0,5, for å gi tittelforbindelsen som en brun gummi med 62 % utbytte, 170 mg.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,02(s, 3H), 1,05(s, 3H), 1,43-1,52(m, 2H), 1,78-1,86(m, 1H), 1,93-2,02(m, 1H), 2,49-2,56(m, 3H), 2,65-2,79(m, 3H), 4,03-4,08(m, 1H), 4,43(s, 2H), 4,56-4,58(d, 2H), 5,22-5,26(d, 1H), 5,39-5,45(d, 1H), 5,99-6,08(m, 1H), 6,85-6,88(dd, 1H), 7,01-7,02(d, 1H), 7,26-7,42(m, 11H); LRMS APCI m/z 529 [M+H]<+>
Fremstilling 44
5- r( 3R)- 3-( 4- Klor- 3- propenvloksv- benzvloksv)- pyrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid Kaliumhydroksid (340 mg, 6,055 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra fremstilling 43 160 mg, 0,303 mmol) i 3-metyl-3-pentanol (7 ml) og blandingen ble oppvarmet under refluks i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert in vacuo og resten ble partisjonert mellom etylacetat (25 ml) og vann (25 ml). Det vandige sjikt ble separert, ekstrahert med ytterligere etylacetat (25 ml) og de kombinerte organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som en gul gummi i 97 % utbytte, 161 mg.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,97(s, 3H), 0,99(s, 3H), 1,21-1,27(m, 2H),1,70-1,72(d, 3H), 1,74-1,80(m, 1H), 1,87-1,93(m, 1H), 2,39-2,44(m, 2H), 2,45-2,50(m, 1H), 2,53-2,57(dd, 1H), 2,59-2,65(q, 1H), 2,68-2,72(m, 1H), 3,98-4,02(m, 1H), 4,39(s, 2H), 4,93-5,00(m, 1H), 6,38-6,40(m, 1H), 6,94-6,97(dd, 1H), 7,04(d, 1H), 7,20-7,39(m, 11H); LRMS APCI m/z 547 [M+H]<+>
Fremstilling 45
5- r( 3R)- 3-( 3- benzvloksv- 4- cvano- fenoksv) pyrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid Natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 26 mg, 0,656 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av produktet for fremstilling 17 (200 mg, 0,546 mmol) i N,N-dimetylformamid (5 ml) og blandingen ble
omrørt i 60 minutter. 2-Benzyloksy-4-fluor-benzonitril (136 mg, 0,601 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble stoppet med vann (3 ml), konsentrert in vacuo og den vandige rest ble partisjonert mellom etylacetat (20 ml) og vann (15 ml). Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med ytterligere etylacetat (2x10 ml). De kombinerte organiske sjikt ble konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 95:5:0,5, for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum i 33 % utbytte, 105 mg.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,95(s, 3H), 1,02(s, 3H), 1,19-1,25(m, 2H), 1,79-1,88(m, 1H), 2,07-2,16(m, 1H), 2,33-2,49(m, 2H), 2,51-2,58(m, 2H), 2,67-2,74(m, 1H), 2,79-2,83(m, 1H), 4,80-4,84(m, 1H), 5,20(s, 2H), 6,49-6,52(dd, 1H), 6,57-6,58(d, 1H), 7,20-7,38(m, 13H), 7,44-7,46(m, 2H), 7,48-7,50(d, 1H); LRMS APCI m/z 574 [M+H]<+>
Fremstilling 46
( 3- Allvloksy- 2- klor- fenvD- metanol
Natrium borhydrid (185 mg, 4,883 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra fremstilling 99 (800 mg, 4,07 mmol) i etanol (30 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble stoppet med tilsetning av vann (20 ml) etterfulgt av dråpevis tilsetning av iseddik inntil brusing avtok. Blandingen ble deretter ekstrahert med dietyleter (2 x 50 ml) og de kombinerte organiske sjikt ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (40 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi i 100 % utbytte, 805 mg.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 4,60-4,62(m, 2H), 4,66-4,69(d, 2H), 5,24-5,28(d, 1H), 5,43-5,47(d, 1H), 6,01-6,12(m, 1H), 6,82-6,84(d, 1H), 7,09-7,12(m, 1H), 7,22-7,26(m, 1H); LRMS ESI m/z 198 [M+H]<+>
Fremstilling 47
3- Allvloksv- 2- klor- benzvl bromid
Dibromtrifenylfosforan (1,87 g, 4,431 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra fremstilling 46 (800 mg, 4,028 mmol) i acetonitril (30 ml) og blandingen ble tillatt omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Ytterligere dibromtrifenylfosforan (1,87 g, 4,431 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 6 timer. Løsningen ble konsentrert in vacuo og resten ble rekrystallisert fra varm etylacetat (15 ml) og dietyleter (15 ml). Faststoff ble filtrert fra løsning, og filtratet konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan: etylacetat, 100:0 til 90:10 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 17 % utbytte, 285 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 4,61-4,63(m, 2H), 4,65(s, 2H), 5,26-5,29(d, 1H), 5,43-5,49(d, 1H), 6,00-6,11(m, 1H), 7,01-7,03(d, 1H), 7,08-7,10(d, 1H), 7,20-7,24(t, 1H); LRMS APCI m/z 262 [M+H]<+>
Fremstilling 48
5- r( 3R)- 3-( 3- Allvloksv- 2- klor- benzvloksv)- pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksannitril Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet for fremstilling 47 og produktet fra fremstilling 20, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for fremstilling 43, for å gi en brun gummi i 46 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,03(s, 3H), 1,05(s, 3H), 1,45-1,51 (m, 2H), 1,81-1,90(m, 1H), 1,95-2,04(m, 1H), 2,50-2,58(m, 3H), 2,65-2,79(m, 3H), 4,07-4,12(m, 1H), 4,49-4,54(m, 2H), 4,59-4,61 (m, 2H), 5,24-5,27(d, 1H), 5,41-5,47(d, 1H), 6,02-6,11(m, 1H), 6,96-6,98(d, 1H), 7,06-7,08(d, 1H), 7,17-7,42(m, 11H); LRMS APCI m/z 529 [M+H]<+>
Fremstilling 49
5- r( 3R)- 3-( 2- Klor- 3- propenvloksv- benzvloksv)- pyrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet I fremstilling 48, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for fremstilling 44, for å gi en gul gummi I 100 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,98(s, 3H), 1,01(s, 3H), 1,23-1,27(m, 2H), 1,71-1,73(d, 3H), 1,78-1,85(m, 1H), 1,90-1,97(m, 1H), 2,40-2,44(m, 2H), 2,46-2,58(m, 2H), 2,61-2,67(q, 1H), 2,71-2,75(m, 1H), 4,03-4,09(m, 1H), 4,52-4,53(d, 2H), 4,93-5,00(m, 1H), 6,40-6,42(m, 1H), 7,00-7,02(d, 1H), 7,11-7,40(m, 12H); LRMS APCI m/z 547 [M+H]<+>
Fremstilling 50
5- Okso- 5-( 4- fenoksvpiperidin- 1- vl)- 2. 2- difenvlpentannitril
1-Hydroksybenzotriazol hydrat (5,67 g, 42 mmol) og trietylamin (14,88 ml, 107 mmol) ble tilsatt til 4-cyano-4,4-difenylbutanoisk syre (W097/24325) (10,39 g, 39 mmol) og 4-fenoksy-piperidin hydroklorid (6,32 g, 36 mmol) i N,N-dimetylformamid (150 ml). Blandingen ble omrørt i 10 minutter. 1-(3-Dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (8,20 g, 42 mmol) ble deretter tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo og resten ble partisjonert mellom etylacetat (100 ml) og vann (100 ml). Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann (100 ml) og saltløsning (30 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo, resten ble triturert med dietyleter, filtrert av, vasket med dietyleter og renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat, 75:25 til 50:50 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (14,4 g) i 95 % utbytte
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,74-1,90(m, 4H), 2,45-2,49(m, 2H), 2,79-2,83(m, 2H), 3,27-3,33(m, 1H), 3,54-3,61 (m, 1H), 3,62-3,74(m, 2H), 4,49-4,53(m, 1H), 6,87-6,91 (m, 2H), 6,93-6,98(m, 1H), 7,26-7,43(m, 12H); LRMS APCI m/z 426 [M+H]<+>
Fremstilling 51
Tert- Butyl 4- r( 3- brombenzvl) oksvlpiperidin- 1- karboksylat
Natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 3,31 g, 83 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av1-tert-butoksykarbonyl-4-hydroksy-piperidin (16,64 g, 83 mmol) i tetrahydrofuran (200 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter. 3-brombenzyl bromid (20,66 g, 83 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble deretter stoppet med vann (50 ml) og konsentrert in vacuo. Den vandige rest ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml) og de kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat, 90:10 til 80:20, gav tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 61 % utbytte, 18,64 g.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,45(s, 9H), 1,54-1,62(m, 2H), 1,81-1,88(m, 2H), 3,08-3,14(m, 2H), 3,52-3,58(m, 1H), 3,73-3,79(m, 2H), 4,51 (s, 2H), 7,18-7,26(m, 2H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,49(m, 1H); LRMS APCI m/z 372 [M+H]<+>
Fremstilling 52
4- r( 3- Brombenzvl) oksvlpiperidin
Hydroklorisk syre (4M i dioksan, 340 ml) ble tilsatt til en løsning av produktet i fremstilling 51 (18,64 g, 50 mmol) i dioksan (50 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og resten ble oppløst i 2M vandig hydroklorisk syre (200 ml) og vasket med dietyleter (2 x 100 ml). Det vandige sjikt ble justert til pH 10 med 2M vandig natrium-hydroksidløsning, ekstrahert med dietyleter (3 x 200 ml). De kombinerte organiske faser ble tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 98 % utbytte, 13, 39 g.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,45-1,55(m, 2H), 1,92-1,97(m, 2H), 2,58-2,64(m, 2H), 3,07-3,13(m, 2H), 3,42-3,49(m, 1H), 4,51 (s, 2H), 7,17-7,27(m, 2H), 7,37-7,40(m, 1H), 7,50(m, 1H); LRMS APCI m/z 270
[M+H]<+>
Fremstilling 53
5- ( 4- f( 3- Brombenzvl) oksvlpiperidin- 1- vl)- 5- okso- 2, 2- difenylpentannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-cyano-4,4-difenylbutanoisk syre (W09724325) og produktet fra fremstilling 52 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for fremstilling 50, i 95 % utbytte.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,63(m, 2H), 1,82(m, 2H), 2,46(m, 2H), 2,80(m, 2H), 3,17(m, 1H), 3,35(m, 1H), 3,51-3,64(m, 2H), 3,88(m, 1H), 4,44-4,53(m, 2H), 7,17-7,42(m, 14H); LRMS APCI m/z 519
[M+H]<+>
Fremstilling 54
5-( 4- Hvdroksv- piperidin- 1 - vl)- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
A 1M HCI vandig løsning (9,43 ml, 9,43 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning fra eksempel 91 i etanol (250 ml). 20 % palladium (II) hydroksid på karbon (1 g) ble tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt under en atmosfære av hydrogengass (50psi) ved 50 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom arbocel og deretter konsentrert in vacuo. Resten ble oppløst i vann (100 ml), løsningen justert til pH 12 med 2M vandig natriumhydroksidløsning og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi et hvitt skum i 95 % utbytte, 3,39 g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,97(s, 6H), 1,23-1,27(m, 2H), 1,39-1,48(m, 2H), 1,74-1,78(m, 2H), 2,06-2,11(m, 2H), 2,40-2,44(m, 2H), 2,65-2,68(m, 2H), 3,47(m, 1H), 7,23-7,39(m, 10H); LRMS ESI m/z 381
[M+H]<+>
Fremstilling 55
5- Amino- 5- metvl- 2, 2- difenylheksannitril
Kalium tert-butoksid (203 mg, 1,81 mmol) og tert-butyl 4,4-dimetyl-1,2,3-oksatiazinan-3-karboksylat 2,2-dioksid [(400 mg, 1,51 mmol), WO2003037327, p83] ble tilsatt til en løsning av difenylacetonitril (349 mg, 1,81 mmol) i N,N-dimetylformamid (5 ml) og blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo og resten ble behandlet med hydroklorisk syre (4 M i dioksan, 10 ml) og oppvarmet ved 40 °C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og resten ble gjort basisk med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 90:10:1, for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 77 % utbytte, 324 mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,17(m, 6H), 1,48-1,57(m, 2H), 2,20-2,40(brs, 2H), 2,42-2,53(m, 2H), 7,22-7,43(m, 10H); LRMS APCI m/z 279 [M+H]<+>
Fremstilling 56
5-( 3- Hvdroksvazetidin- 1- vl)- 5- metvl- 2, 2- difenylheksannitril
En blanding av (+/-)-epiklorhydrin (1,47 ml, 18,76 mmol) og produktet fra fremstilling 55 (4,74 g, 17 mmol) i metanol (50 ml) ble oppvarmet ved 60 °C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo og resten ble partisjonert mellom etylacetat (50 ml) og natriumhydrogen-karbonatløsning (30 ml). Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 100:0:0 til 95:5:0,5, for å gi tittelforbindelsen som en blek gul olje i 50 % utbytte, 2,86 g.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,93(s, 6H), 1,29-1,39(m, 2H), 2,38-2,50(m, 2H), 2,90-3,00(m, 2H), 3,29-3,39(m, 2H), 4,29-4,39(m, 1H), 7,24-7,45(m, 10H); LRMS APCI m/z 335 [M+H]<+>
Fremstilling 57
1-( 4- Cvano- 1. 1- dimetvl- 4. 4- difenvlbutvl) azetidin- 3- vl metansulfonat
Metansulfonyl klorid (3,3 ml, 43 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra fremstilling 56 (4,82 g, 14,4 mmol) i pyridin (50 ml) avkjølt til -15 °C. Blandingen ble omrørt i 2 timer, tillatt at temperaturen varmes til 0 °C, deretter konsentrert in vacuo. Resten ble partisjonert mellom etylacetat (100 ml) og natriumhydrogenkarbonatløsning (100 ml), og det organiske sjikt ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat/metanol/0,88 ammoniakk (90/10/1) 2:1, gav tittelforbindelsen som en gul olje i 81 % utbytte, 4,80 g.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95(s, 6H), 1,30-1,41 (m, 2H), 2,42-2,55(m, 2H), 2,98(s, 3H), 3,25-3,37(m, 2H), 3,44-3,56(m, 2H), 5,00-5,06(m, 1H), 7,23-7,44(m, 10H); LRMS APCI m/z 413 [M+H]<+>
Fremstilling 58
Azetidin- 3- yl metansulfonat hydroklorid
En blanding av 1-(difenylmetyl)azetidin-3-yl metansulfonat (W09725322, p64), (20 g, 63 mmol) og kloretylklorformat (10 ml, 95 mmol) i diklormetan (100 ml) ble oppvarmet under refluks i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo og resten ble reoppløst i metanol (100 ml) og oppvarmet under refluks i ytterligere 2,5 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff i kvantitativt utbytte, 9,6 g.<1>HNMR(400MHz, DMSO-d6) 6: 3,28(s, 3H), 4,00-4,15(m, 2H), 4,31 (m, 2H), 5,28-5,38(m, 1H); LRMS APCI m/z 152 [M+H]+
Fremstilling 59
4- Cyano- 4, 4- difenvlbutanoyl klorid
N,N-Dimetylformamid (1 dråpe) ble tilsatt til en suspensjon av 4-cyano-4,4-difenylbutanoisk syre [(7,8 g, 29 mmol), W097/24325] og oksalyl klorid (5,2 ml, 60 mmol) i diklormetan (40 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo og resten ble azeotropert med toluen (3 x 50 ml) for å gi den ubearbeidete tittelforbindelse. Materialet ble anvendt i fremstilling 60 uten ytterligere rensing.
Fremstilling 60
1 -( 4- Cyano- 4, 4- difenvlbutanoyl) azetidin- 3- vl metansulfonat
Trietylamin (12,3 ml, 87 mmol) og en løsning av produktet fra fremstilling 59 (8,23 g, 29 mmol) i diklormetan ble tilsatt dråpevis til en løsning av fremstilling 58 (5,53 g, 29 mmol) i diklormetan (50 ml), avkjølt til -78 °C, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble stoppet med 2N hydroklorisk syre (50 ml) og det organiske sjikt ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med etylacetat:pentan, 50:50 til 100:0, gav tittelforbindelsen som en gul olje i 97 % utbytte, 11,4 g.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 2,17-2,29(m, 2H), 2,71-2,80(m, 2H), 3,05(s, 3H), 4,03-4,20(m, 2H), 4,26-4,38(m, 2H), 5,18-5,22(m, 1H), 7,24-7,45(m, 10H); LRMS APCI m/z 399 [M+H]<+>
Fremstilling 61
5- { 3-[ 2-( Benzvloksv) fenoksv1azetidin- 1- vl>- 5- okso- 2. 2- difenvlpentannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 60 og 2-(benzyloksy)fenol ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 99, som en gul olje i 77 % utbytte.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 2,18-2,24(m, 2H), 2,75-2,80(m, 2H), 4,02-4,10(m, 2H), 4,23-4,33(m, 2H), 4,82-4,91 (m, 1H), 5,08(s, 2H), 6,62-6,65(m, 1H), 6,84-6,99(m, 3H), 7,24-7,43(m, 15H); LRMS APCI m/z 503 [M+H]<+>
Fremstilling 62
5-{ 3- r2-( Benzvloksv) fenoksv1azetidin- 1- vl>- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksannitril
En løsning av produktet fra fremstilling 61 (700 mg, 1,39 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble avkjølt til -35 °C. Zirkonium klorid (650 g, 2,78 mmol) ble, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -35 °C i 1 time. Metylmagnesiumklorid (3M i tetrahydrofuran, 4,2 ml, 12,6 mmol) ble deretter tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 3 timer, hvor temperaturen ble opprettholdt under -20 °C. Reaksjonen ble stoppet med 1N natriumhydroksidløsning (10 ml) og blandingen ble filtrert gjennom Arbocel<®>, vasket med etylacetat. Det organiske sjikt av filtratet ble separert, vasket med saltløsning (20 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat, 85:15 til 50:50 gav tittelforbindelsen som en gul olje i 10 % utbytte, 69 mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,98(s, 6H), 1,35-1,42(m, 2H), 2,45-2,58(m, 2H), 3,20-3,32(m, 2H), 3,40-3,55(m, 2H), 4,68-4,78(m, 1H), 5,13(s, 2H), 6,64-6,72(d, 1H), 6,85-6,99(m, 3H), 7,24-7,48(m, 15H); LRMS ESI m/z 517 [M+H]+
Fremstilling 63
5-{ 3- r2-( Benzvloksv) fenoksv1azetidin- 1- vl>- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i fremstilling 62, ved å anvende den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 100, som en fargeløs gummi i 55 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,90(s, 6H), 1,15-1,22(m, 2H), 2,42-2,52(m, 2H), 3,18-3,32(m, 2H), 3,40-3,58(m, 2H), 4,65-4,78(m, 1H), 5,13(s, 2H), 5,40-5,60 (m, 2H), 6,62-6,70(m, 1H), 6,82-6,97(m, 3H), 7,23-7,44(m, 15H); LRMS APCI m/z 535 [M+H]<+>
Fremstilling 64
3- Fenoksvazetidin h<y>droklorid
10 % Pd/C (2,5 g) ble tilsatt til en løsning av 1-(difenylmetyl)-3-fenoksy-azetidin (27,7 g, 88 mmol) i etanol (100 ml) og eddiksyre (100 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur, under 50 psi hydrogen, i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Arbocel<®>og filtratet ble konsentrert in vacuo. Resten ble oppløst i dietyleter (200 ml), avkjølt til 0 °C og testet med hydroklorisk syre (1M i dietyleter, 120 ml). Oppløsningsmiddel ble deretter evaporert under redusert trykk, og resten ble azeotropert med toluen og triturert med etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff i 86 % utbytte, 13,99 g.
LRMS APCI m/z 160 [M+H]<+>
Fremstilling 65
5- Okso- 5-( 3- fenoksvazetidin- 1- vl)- 2, 2- difenylpentannitril
En blanding av produktet fra fremstilling 64 (1,13 g, 7,6 mmol), 4-cyano-4,4-difenylbutanoisk syre [(2,4 g, 9,12 mmol), W097/24325], 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (1,76 g, 9,12 mmol), 1-hydroksybenzotriazol hydrat (1,30 g, 9,12 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (5,3 ml, 19 mmol) i diklormetan (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med 2M hydroklorisk syre (30 ml), og natrium-hydrogenkarbonatløsning (30 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat, 100:0 til 0:100, gav deretter tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 75 % utbytte, 2,28 g.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 2,20-2,25(m, 2H), 2,75-2,82(m, 2H), 3,97-4,08(m, 2H), 4,28-4,40(m, 2H), 4,85-4,90(m, 1H), 6,65-6,74(m, 2H), 6,98-7,04(m, 1H), 7,24-7,43(m, 12H); LRMS APCI m/z 397
[M+H]<+>
Fremstilling 66
tert- Butvlf4-( iodmetvl) fenoksv1dimetvlsilan
Trifenyl fosfin (1,32 g, 5,03 mmol), imidazol (370 mg, 5,47 mmol) og jod (1,16 g, 4,61 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av 4-(tert-butyldimetylsilyloksy)benzyl alkohol [(1 g, 4,19 mmol), Tet. Lett.
(2004), 45, 9617] i tetrahydrofuran (50 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 10 minutter ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo og resten ble partisjonert mellom etylacetat og vann. Det organiske sjikt ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan, gav tittelforbindelsen i 41 % utbytte, 600 mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,00 (s, 6H), 0,78 (s, 9H), 4,26 (s, 2H), 6,72-6,98 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 2H)
Fremstilling 67
5- Allvloksv- 2. 4- diklor- fenol
4,6-diklorresorkinol (3,80 g, 21 mmol), allyl bromid (1,82 ml, 21 mmol) og kaliumkarbonat (2,24 g, 21 mmol) ble kombinert i DMF og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. DMF ble fjernet in vacuo og resten ble gjort surt med 2M hydroklorisk syre (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat 9:1 til 4:1 for å gi tittelforbindelsen som en gul olje I 27 % utbytte, 1,24 g.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 4,55-4,60 (m, 2H), 5,33-5,52 (m, 2H), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,3 (s, 1H); LRMS ESI m/z 217 [M-H]<+>
Fremstilling 68
5- f3-( 5- Allyloksv- 2, 4- diklor- fenoksv)- azetidin- 1- vH- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksannit. ril Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktene i fremstilling 67 og fremstilling 57, ved anvendelse av samme metoder som beskrevet for eksempel 99, som en fargeløs gummi i 93 % utbytte.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,98 (s, 6H), 1,31-1,40 (m, 2H), 2,41-2,55 (m, 2H), 3,20-3,25 (m, 2H), 3,48-3,58 (m, 2H), 4,55-4,58 (m, 2H), 4,62-4,75 (m, 1H), 5,32-5,38 (m, 1H), 5,40-5,48 (m, 1H), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 7,25-7,45 (m, 11H); LRMS APCI m/z 535 [M+H]<+>
Fremstilling
2- Allvloksy- 4, 5- diklor- fenol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4,5-diklorkatekol ved anvendelse av samme metode som beskrevet for fremstilling 67, som et rosa faststoff i 62 % utbytte.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 4,55-4,60 (m, 2H), 5.35- 5,45 (m, 2H), 5,81 (1H, s), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,03 (s, 1H); LRMS APCI m/z 217 [M-H]<+>
Fremstilling 70
5- r3-( 2- Allvloksv- 4. 5- diklor- fenoksv)- azetidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksannitril Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktene i fremstilling 69 og fremstilling 57, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 99, som en fargeløs gummi i 75 % utbytte.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,98 (s, 6H), 1,31-1,40 (m, 2H), 2,41-2,55 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3.36- 3,50 (m, 2H), 4,50-4,58 (m, 2H), 4,60-4,66 (m, 1H), 5,28-5,42 (m, 2H), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,25-7,45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 535 [M+H]<+>
Fremstilling 71
1 - Allvloksv- 3- brommetyl- benzen
Til en løsning av (3-allyloksy-fenyl)-metanol (Tetrahedron (2000), 56(13), 1873-1882) (1,07 g, 6,49 mmol) i THF (7 ml) ved 3 °C ble det tilsatt karbontetrabromid (2,69 g, 8,11 mmol) og deretter trifenylfosfin (2,13 g, 8,11 mmol) i THF (2 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 5 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert in vacuo. Resten ble vasket med pentan for å gi et gult faststoff som ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat, 100:0 til 95:5 for å gi tittelforbindelsen som en blek gul olje I 24 % utbytte, 350 mg.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 4,47 (s, 2H), 4,51-4,60 (m, 2H), 5,26-5,35 (m, 1H), 5,37-5,47 (m, 1H), 5,99-6,11 (m, 1H), 6,82-6,90 (m, 1H), 6,92-7,01 (m, 2H), 7,21-7,30 (m, 1H).
Fremstilling 72
5- r3-( 3- Allvloksv- benzvloksv)- azetidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksannitril
Natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 24 mg, 0,596 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en isavkjølt løsning av produktet fra fremstilling 56 (166 mg, 0,496 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter. Produktet fra fremstilling 71 (169 mg, 0,746 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 0,5 timer ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter stoppet med 2N hydroklorisk syre (2 ml), deretter gjort basisk med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Den resulterende blanding ble deretter partisjonert mellom etylacetat (50 ml) og vann (10 ml). Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med etylacetat (1 x 50 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 100:0:0 til 98:2:0,2 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi i 54 % utbytte, 130 mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,93(s, 6H), 1,26-1,38 (m, 2H), 2,38-2,50 (m, 2H), 2,96-3,10 (m, 2H), 3,18-3,36 (m, 2H), 4,06-4,18 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,52-4,58 (m, 2H), 5,25-5,33 (m, 1H), 5,37-5,47 (m, 1H), 6,00-6,11 (m, 1H), 6,81-6,93(m, 3H), 7,20-7,45(m, 11H); LRMS APCI m/z 481 [M+H]<+>
Fremstilling73
5- Metvl- 2. 2- difenvl- 5- r3-( 3- propenvloksv- benzvloksv)- azetidin- 1 - vll- heksanoisk syre amid Kaliumhydroksid (303 mg, 5,42 mmol) ble tilsatt til en løsning fra fremstilling 72 (130 mg, 0,271 mmol) i 3-metyl-3-pentanol (5 ml) og blandingen ble oppvarmet under refluks i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert in vacuo og resten ble partisjonert mellom etylacetat (50 ml) og vann (10 ml). Det vandige sjikt ble separert, ekstrahert med etylacetat (2 x 30 ml) og den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi en fargeløs gummi i 96 % utbytte, 130 mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,87(s, 6H), 1,07-1,19(m, 2H), 1,64-1,76 (m, 3H), 2,37-2,47(m, 2H), 2,94-3,10 (m, 2H), 3,20-3,40(m, 2H), 4,08-4,20(m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,83-4,93(m, 1H), 5,35-5,65 (d, 2H), 6,34-6,40 (d, 1H), 6,88-6,98(m, 3H), 7,20-7,40 (m, 11H); LRMS APCI m/z 499 [M+H]<+>
Fremstilling 74
3- Allvloksv- 2, 6- diklor- benzaldehvd
2,6-diklor-3-hydroksybenzaldehyd (960 mg, 5,03 mmol) (Synthesis, 2004, 12, 2062), allyl bromid (431 pl, 5,03 mmol) og kaliumkarbonat (563 mg, 10,06 mmol) ble kombinert i DMF (5 ml) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. DMF ble fjernet in vacuo og resten partisjonert mellom dietyleter (50 ml) og vann (30 ml). Sjiktene ble separert og det vandige ekstrahert med dietyleter (2 x 30 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff som ble anvendt uten ytterligere rensing i fremstilling 75.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 4,62-4,65 (m, 2H), 5,35-5,38 (m, 1H), 5,45-5,52 (m, 1H), 6,00-6,13 (m, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,27-7,35 (m, 1H), 10,46 (s, 1H); LRMS APCI m/z 232 [M+H]<+>
Fremstilling 75
( 3- Allvloksv- 2. 6- diklor- fenvl)- metanol
Produktet fra fremstilling 74 (-5,03 mmol) ble oppløst i etanol (30 ml) og natriumborhydrid (284 mg, 7,79 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonen ble fortynnet med vann (30 ml) og iseddik ble tilsatt dråpevis inntil ingen ytterligere brusing ble observert. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff som ble anvendt uten ytterligere rensig i fremstilling 76.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 4,54-4,64 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 5,33-5,38 (m, 1H), 5,43-5,52 (m, 1H), 5,99-6,11 (m, 1H), 6,83-6,88 (m, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H).
Fremstilling 76
1- Allvloksv- 2. 4- diklor- 3- klormetvl- benzen
Produktet fra fremstilling 75 (400 mg, 1,72 mmol) ble oppløst i diklormetan (20 ml) og tionylklorid (312 pl, 4,29 mmol) ble tilsatt i løpet av 1 minutt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonen ble stoppet med vann (2x10 ml). Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff i 91 % utbytte (390 mg).<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 4,54-4,64 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 5,28-5,37 (m, 1H), 5,42-5,50 (m, 1H), 5,99-6,11 (m, 1H), 6,83-6,91 (m, 1H), 7,24-7,33 (m, 1H).
Fremstilling 77
5- r3-( 3- Allvloksv- 2, 6- diklor- benzvloksv)- azetidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenyl- heksannitril Natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 25 mg, 0,629 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til isavkjølt løsning av produktet fra fremstilling 56 (140 mg, 0,419 mmol) i N,N-dimetylformamid (2 ml), og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 min. Produktet fra fremstilling 76 (137 mg, 0,546 mmol) ble tilsatt i DMF (1 ml), og blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter stoppet med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning (10 ml) og den resulterende blanding ble ekstrahert med dietyleter (3 x 50 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 100:0:0 til 98:2:0,2 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi i 87 % utbytte, 200 mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,28-1,38 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,20-3,38 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,58-4,62 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,26-5,35 (m, 1H), 5,42-5,48 (m, 1H), 6,00-6,08 (m, 1H), 6,82-6,85 (m, 1H), 7,21-7,44 (m, 11H); LRMS APCI m/z 549 [M+H]<+>
Fremstilling 78
5-( 3-( 2, 6- Diklor- 3- f(( E)- propenvl) oksvl- benzvloksv)- azetidin- 1- vl)- 5- metvl- 2, 2- difenyl- heksanoisk syre amid
Kaliumhydroksid (400 mg, 7,14 mmol) ble tilsatt til en løsning av fremstilling 77 (200 mg, 0,364 mmol) i 3-metyl-3-pentanol (3 ml) og blandingen ble oppvarmet ved 120 °C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert in vacuo og resten ble partisjonert mellom etylacetat (50 ml) og vann (30 ml). Det vandige sjikt ble separert, ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml) og den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Rekrystallisering fra diisopropyleter gav tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff i 73 % utbytte, 150 mg.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,90 (s, 6H), 1,12-1,20 (m, 2H), 1,72-1,78 (m, 3H), 2,40-2,52 (m, 2H), 3,02-3,15 (m, 2H), 3,24-3,40 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,98-5,07 (m, 1H), 5,35-5,63 (br m, 2H), 6,25-6,28 (m, 1H), 6,92-6,95 (m, 1H), 7,21-7,38 (m, 11H); LRMS ESI m/z 567 [M+H]<+>
Fremstilling 79
Sulfamisk syre 2- svklopentvl- etvl ester
Til klorsulfonyl isocyanat (275 ml, 3,15 mol) ved 0 °C ble det tilsatt maursyre (119 ml, 3,15 mol), dråpevis. Det resulterende faststoff ble tillatt og omrøres ved 0 °C i ytterligere 20 minutter. Resten ble fortynnet med diklormetan (875 ml) og oppvarmet til romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i en is/salt-bad og en løsning av 2-syklopentyl etanol (240 g, 2,1 mol) i pyridin (255 ml, 3,15 mol) og diklormetan (2,1 I) ble tilsatt, mens temperaturen ble holdt under 7 °C. Etter 2 timer ble reaksjonen konsentrert in vacuo, fortynnet med etylacetat, vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning og saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo for å gi en fargeløs olje. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med 90:10 til 50:50 pentan:etylacetat, for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 95 % utbytte (276 g).
Fremstilling 80
8- Oksa- 7- tia- 6- aza- spiror4. 51dekan 7. 7- dioksid
Til produktet fra fremstilling 79 (276 g, 1,43 mol) i diklormetan (7,1 I) ved romtemperatur ble det tilsatt magnesiumoksid (132,5 g, 3,29 mol), jodbenzen diacetat (507 g, 1,57 mol) og rhodium acetat dimer
(12,6 g, 0,028 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Resten ble filtrert gjennom en pute av celite og oppløsningsmiddel ble fjernet in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med 90:10 til 50:50 heptan:etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff i 75 % utbytte (205 g).
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,63-1,78 (m, 4H), 1,79-2,00 (m, 4H), 2,00-2,11 (m, 2H), 4,64-4,67 (m, 2H), 4,71 (s, 1H); LRMS APCI m/z 214 [M+Na]<+>
Fremstilling 81
7, 7- Diokso- 8- oksa- 7lambda* 6*- tia- 6- aza- spirof4. 51dekan- 6- karboksylisk syre tert- butylester Produktet fra fremstilling 80 (1,0 g, 5,23 mmol), di-fe/f-butyl dikarbonat (1,36 g, 6,24 mmol), trietylamin (1,06 g, 10,5 mmol) og 4-dimetylaminpyridin (126 mg, 1,03 mmol) ble kombinert ved romtemperatur i diklormetan (50 ml). Etter 3 timer ble reaksjonen vasket med ammoniumklorid (50 ml, mettet aq) og den organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med 100:0 til 80:20 pentan:etylacetat for å få tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 46 % utbytte (700 mg).
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,48 (s, 9H), 1,48-1,66 (m, 2H), 1,82-1,96 (m, 4H), 2,17-2,33 (m, 4H), 4,57-4,63 (m, 2H).
Fremstilling 82
4-( 1- Amino- svklopentvl)- 2, 2- difenvl- butyronitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 81 ved anvendelse av en tilsvarende metode som den som er beskrevet for fremstiling 55, i 67 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,43-1,58 (m, 4H), 1,58-1,67 (m, 4H), 1,72-1,80 (m, 2H), 2,49-2,60 (m, 2H), 7,25-7,46 (m, 10H); LRMS APCI m/z 305[M+H]<+>
Fremstilling 83
4- f1-( 3- Hvdroksv- azetidin- 1- vl)- svklopentvll- 2, 2- difenvl- butyronitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 82, ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for fremstilling 56, i 52 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,25-1,38 (m, 2H), 1,39-1,64 (m, 6H), 1,65-1,78 (m, 2H), 2,42-2,55 (m, 2H), 2,86-2,97 (m, 2H), 3,36-3,40 (m, 2H), 4,29-4,40 (m, 1H), 7,25-7,48 (m, 10H); LRMS APCI m/z 361 [M+H]<+>
Fremstilling 84
Metansulfonisk syre 1- f1-( 3- cvano- 3, 3- difenvl- propvl)- svklopentyll- azetidin- 3- vl ester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 83 ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for fremstilling 57, i 59 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,25-1,67 (m, 10H), 2,42-2,52 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,15-3,26 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 4,95-5,05 (m, 1H), 7,27-7,45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 439 [M+H]<+>
Fremstilling 85
5- f3-( 3- Allvloksv- 4- klor- benzvloksv)- azetidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenyl- heksannitril Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 56 og produktet fra fremstilling 42 ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet fra eksempel 101, i 83 % utbytte.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,92 (s, 6H), 1,32-1,38 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 2H), 2,97-3,06 (m, 2H), 3,23-3,32 (m, 2H), 4,05-4,16 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,58-4,65 (m, 2H), 5,28-5,35 (m, 1H), 5,43-5,63 (m, 1H), 6,02-6,16 (m, 1H), 6,80-6,85 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,23-7,42 (m, 11H); LRMS APCI m/z 515
[M+H]<+>
Fremstilling 86
5-( 3-{ 4- Klor- 3- r(( E)- propenvl) oksv1- benzvloksv>- azetidin- 1- vl)- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 85 ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for fremstilling 73, i 75 % utbytte.
LRMS APCI m/z 533 [M+H]<+>
Fremstilling 87
4-( 1- f3-( 3- Allvloksv- 4- klor- fenoksv)- azetidin- 1- vll- svklopentvl)- 2, 2- difenvl- butyronitril Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 84 og 3-allyloksy-4-klorfenol (EP78099) ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for eksempel 99, i 82 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,25-1,40 (m, 2H), 1,40-1,65 (m, 6H), 1,66-1,77 (m, 2H), 2,46-2,58 (m, 2H), 3,07-3,16 (m, 2H), 3,46-3,58 (m, 2H), 4,55-4,59 (m, 2H), 4,60-4,73 (m, 1H), 5,26-5,35 (m, 1H), 5,43-5,53 (m, 1H), 6,00-6,13 (m, 1H), 6,20-6,28 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,23-7,46 (m, 10H); LRMS APCI m/z 527 [M+H]<+>
Fremstilling 88
4- ri-( 3-{ 4- klor- 3- r(( E)- propenvl) oksv1- fenoksv>- azetidin- 1- vl)- svklopentvn- 2. 2- difenvl- butvramid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 87 ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for fremstilling 73, i 49 % utbytte.
LRMS APCI m/z 545 [M+H]<+>
Fremstilling 89
3- Brom- 5- metoksy- fenol
1-brom-3,5-dimetoksybenzen (3,0 g, 13,8 mmol) ble oppløst i diklormetan (45 ml) og løsningen ble avkjølt til-78 °C. Bortribromid (1M i diklormetan, 41 ml, 41 mmol) ble tilsatt og løsningen ble varmet gradvis til romtemperatur i løpet av 18 timer. Etter kjøling til -78 °C ble reaksjonen stoppet med vann
(100 ml). De organiske ble separert og vasket med natriumtiosulfatløsning, og deretter vann, deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat 100:0 til 80:20 for å gi tittelforbindelsen i 16 % utbytte (470 mg).<1>HNMR(400MHz, MeOD) 6: 3,76 (s, 3H), 6,28 (s, 1H), 6,53-6,57 (m, 2H).
Fremstilling 90
4- Allvloksv- 3- klor- benzaldehvd
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-klor-4-hydroksybenzaldehyd ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for fremstilling 74, i 96 % utbytte. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing i fremstilling 91
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 4,68-4,76 (m, 2H), 5,35-5,39 (m, 1H), 5,44-5,56 (m, 1H), 6,02-6,15 (m, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 9,86 (s, 1H); LRMS APCI m/z 197 [M+H]<+>
Fremstilling 91
( 4- Allvloksv- 3- klor- fenvD- metanol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i fremstilling 90 ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for fremstilling 75, i 100 % utbytte. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing i fremstilling 92.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 4,61-4,65 (m, 4H), 5,28-5,36 (m, 1H), 5,44-5,52 (m, 1H), 6,02-6,13 (m, 1H), 6,88-6,94 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,40 (s, 1H).
Fremstilling 92
1- Allvloksv- 2- klor- 4- klormetvl- benzen
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 91 ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for fremstilling 76, i 70 % utbytte. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing i fremstilling 94.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 4,52 (s, 2H), 4,60-4,63 (m, 2H), 5,28-5,35 (m, 1H), 5,43-5,54 (m, 1H), 6,01-6,12 (m, 1H), 6,86-6,94 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,42 (s, 1H).
Fremstilling 93
5-( 3- Hvdroksv- azetidin- 1 - vl)- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Produktet fra eksempel 102 (5,2 g, 12,2 mmol), ammonium format (4,25 g, 92 mmol) og palladium hydroksid 20 wt % Pd på karbon (1,7 g) ble kombinert i etanol (150 ml) og omrørt ved refluks i 1 time. Etter avkjøling ble resten filtrert gjennom Arbocel<®>, vasket med MeOH (50 ml). Filtratet ble konsentrert in vacuo. Resten ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og vasket med natriumhydrogenkarbonatløsning (20 ml, mettet aq). Det organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Tittelforbindelsen ble isolert som et fargeløst skum i 97 % utbytte, 4,2 g.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,94 (s, 6H), 1,08-1,18 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 3,26-3,35 (m, 2H), 4,25-4,35 (m, 1H), 5,56-5,80 ( br m, 2H), 7,15-7,40 (m, 10H); LRMS ESI m/z 353 [M+H]<+>
Fremstilling 94
5- r3-( 4- Allvloksv- 3- klor- benzvloksv)- azetidin- 1 - vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid Produktet fra fremstilling 93 (300 mg, 0,85 mmol) ble oppløst i DMF ved 0 °C (5 ml) og natriumhydrid (60 % dispersjon i olje, 62 mg, 1,6 mmol) ble tilsatt. Etter 30 minutter ble en løsning av produktet fra fremstilling 92 (210 mg, 1,15 mmol) i DMF (1 ml) tilsatt. Etter 30 minutter ble reaksjonen stoppet med 2N HCI (20 ml), gjort basisk med mettet natriumhydrogenkarbonat og produktet ble ekstrahert med etylacetat (20 ml). Det organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan: metanol: 0,88 ammoniakk, 100:0:0 til 90:10:1 gav tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 22 % utbytte, 100 mg.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,92 (s, 6H), 1,11-1,20 (m, 2H), 2,39-2,47 (m, 2H), 2,98-3,08 (m, 2H), 3,23-3,39 (m, 2H), 4,08-4,17 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,58-4,63 (m, 2H), 5,27-5,35 (m, 1H), 5,45-5,50 (m, 1H), 5,40-5,60 (brm, 2H), 6,01-6,13 (m, 1H), 6,85-6,92 (m, 1H), 7,07-7,15 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 11H); LRMS ESI m/z 533 [M+H]<+>
Fremstilling 95
2- Allvloksv- 4- klor- benzaldehyd
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-klor-2-hydroksybenzaldehyd ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for fremstilling 74, i 85 % utbytte. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing i fremstilling 96.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 4,62-4,66 (m, 2H), 5,35-5,39 (m, 1H), 5,40-5,46 (m, 1H), 6,02-6,13 (m, 1H), 6,92-6,96 (m, 1H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 10,45 (s, 1H); LRMS APCI m/z 197 [M+H]<+>
Fremstilling 96
( 2- Allvloksy- 4- kloT- fenvD- metanol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 95 ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for fremstilling 75, i 100 % utbytte. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing i fremstilling 97.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 4,55-4,60 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,28-5,35 (m, 1H), 5,38-5,45 (m, 1H), 5,98-6,08 (m, 1H), 6,76-6,83 (m, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,33 (s, 1H).
Fremstilling 97
2- Allvloksv- 4- klor- 1- klormetyl- benzen
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 96 ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for fremstilling 76, i 77 % utbytte. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing i fremstilling 98.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 4,57-4,60 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,28-5,35 (m, 1H), 5,40-5,47 (m, 1H), 6,00-6,09 (m, 1H), 6,78-6,83 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,37 (s, 1H).
Fremstilling 98
5- f3-( 2- Allvloksv- 4- klor- benzyloksv)- azetidin- 1 - yll- 5- metvl- 2, 2- difenyl- heksanoisk syre amid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktene i fremstilling 97 og 93 ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for fremstilling 94, i 18 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,92 (s, 6H), 1,10-1,98 (m, 2H), 2,38-2,45 (m, 2H), 2,98-3,08 (m, 2H), 3,28-3,39 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,47-4,55 (m, 2H), 5,23-5,32 (m, 1H), 5,35-5,41 (m, 1H), 5,53-5,86 (br m, 2H), 5,97-6,08 (m, 1H), 6,73-6,78 (m, 1H), 7,14-7,20 (m, 1H), 7,20-7,39 (m, 11H); LRMS ESI m/z 533 [M+H]<+>
Fremstilling 99
3- Allvloksv- 2- klor- benzaldehvd
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-klor-3-hydroksybenzaldehyd ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for fremstilling 74, i 100 % utbytte. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing i fremstilling 100.
Fremstilling 100
( 3- Allvloksy- 2- klor- fenvD- metanol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 99 ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for fremstilling 31, i 92 % utbytte. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensing i fremstilling 101.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 4,62-4,66 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,32-5,37 (m, 1H), 5,46-5,52 (m, 1H), 6,02-6,15 (m, 1H), 6,86-6,94 (m, 1H), 7,07-7,14 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 1H).
Fremstilling 101
1- Allvloksv- 2- klor- 3- klormetyl- benzen
Produktet fra fremstilling 100 (740 mg, 3,73 mmol) ble oppløst i diklormetan (20 ml) og tionyl klorid (678 pl, 9,32 mmol) ble tilsatt i løpet av 1 minutt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ytterligere 600 pl tionylklorid ble tilsatt og reaksjonen ble omrørt i 1 time. Reaksjonen ble stoppet med vann (10 ml). Det organiske sjikt ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning (20 ml) og vann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat 100:0 til 99:1 gav tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 21 % utbytte, 168 mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 4,59-4,68 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,28-5,37 (m, 1H), 5,44-5,55 (m, 1H), 6,00-6,15 (m, 1H), 6,86-6,95 (m, 1H), 7,06-7,13 (m, 1H), 7,17-7,26 (m, 1H).
Fremstilling 102
5- r3-( 3- Allvloksv- 2- klor- benzvloksv)- azetidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksannitril Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktene fra fremstillinger 101 og 56 ved anvendelse av tilsvarende metoder som beskrevet for eksempel 101, i 69 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,29-1,38 (m, 2H), 2,40-2,52 (m, 2H), 3,02-3,15 (m, 2H), 3,24-3,39 (m, 2H), 4,15-4,22 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,60-4,64 (m, 2H), 5,28-5,35 (m, 1H), 5,45-5,50 (m, 1H), 6,03-6,15 (m, 1H), 6,86-6,90 (m, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,23-7,45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 515 [M+H]<+>
Fremstilling 103
5-( 3-( 2- Klor- 3- f(( E)- propenvl) oksvl- benzvloksv)- azetidin- 1- vl)- 5- metvl- 2, 2- difenyl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 102 ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for fremstilling 78, i 61 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,19-1,20 (m, 2H), 1,72-1,78 (m, 3H), 2,40-2,48 (m, 2H), 3,02-3,15 (m, 2H), 3,20-3,42 (m, 2H), 4,13-4,25 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,95-5,03 (m, 1H), 5,32-5,60 (br m, 2H), 6,30-6,45 (m, 1H), 6,93-6,97 (m, 1H), 7,12-7,40 (m, 12H); LRMS ESI m/z 533 [M+H]<+>
Fremstilling 104
Metansulfonisk syre 1-( 4- karbamovl- 1, 1- dimetvl- 4, 4- difenvl- butyl)- azetidin- 3- vl ester
Metan sulfonyl klorid (102 pl, 1,33 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av produktet fra fremstilling 93 (156 mg, 0,44 mmol) i pyridin (5 ml), avkjølt til -20 °C. Blandingen ble varmet gradvis til 5 °C i løpet av 2 timer. Mettet natriumhydrogenkarbonatløsning (10 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Resten ble ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml) og de kombinerte organiske ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat/metanol/0,88 ammoniakk (90/10/1) 8:1 til 1:2 gav tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 74 % utbytte, 142 mg.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,88 (s, 6H), 1,08-1,15 (m, 2H), 2,38-2,45 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,07-3,22 (m, 2H), 3,36-3,52 (m, 2H), 4,95-5,00 (m, 1H), 5,42-5,53 (br m, 1H), 5,71-5,80 (br m, 1H), 7,23-7,38 (m, 10H); LRMS ESI m/z 431 [M+H]<+>
Fremstilling 105
5- r3-( 3- Benzvloksv- fenoksv)- azetidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 57 og 3-(benzyloksy)fenol, ved anvendelse av samme metode som beskrevet i eksempel 99, som en gul olje i 95 % utbytte<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,35-1,42 (m, 2H), 2,40-2,52 (m, 2H), 3,09-3,20 (m, 2H), 3,40-3,52 (m, 2H), 4,61-4,72 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 6,36-6,40 (m, 2H), 6,57-6,62 (m, 1H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,15-7,47 (m, 15H); LRMS APCI m/z 517 [M+H]<+>
Fremstilling 106
( 4- Allvloksv- fenvl)- metanol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-hydroksybenzyl alkohol ved anvendelse av tilsvarende metode som beskrevet for fremstilling 74, i 57 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 4,52-4,94 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 5,28-5,35 (m, 1H), 5,38-5,45 (m, 1H), 6,00-6,12 (m, 1H), 6,86-6,94 (m, 2H), 7,24-7,33 (m, 2H).
Fremstilling 107
1 - Allvloksv- 4- klormetvl- benzen
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 106 ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for fremstilling 76 i 43 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCU) 6: 4,53-4,58 (m, 4H), 5,25-5,32 (m, 1H), 5,36-5,43 (m, 1H), 6,00-6,12 (m, 1H), 6,86-6,94 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H)
Fremstilling 108
5- r3-( 4- Allvloksv- benzvloksv)- azetidin- 1 - vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktene fra fremstilling 107 og 93 ved anvendelse avtilsvarende metode som beskrevet for fremstilling 94, i 25 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,24-1,28 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,94-3,00 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,52-4,55 (m, 2H), 5,25-5,28 (m, 1H), 5,36-5,43 (m, 1H), 5,40-5,60 (br m, 2H), 6,00, 6,12 (m, 1H), 6,84-6,89 (m, 2H), 7,20-7,38 (m, 12H); LRMS APCI m/z 499 [M+H]<+>
Eksempel 1
5- Metvl- 5- r( 3S)- 3- fenoksvpvrrolidin- 1- vl1- 2. 2- difenvlheksannitril
En løsning av produktet fra fremstilling 11 (3,31 g, 8,07 mmol) i tetrahydrofuran (90 ml) ble avkjølt til - 20 °C. Zirkonium klorid (3,76 g, 16,15 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -20 °C i 1 time. Metylmagnesiumklorid (3M i tetrahydrofuran, 24 ml, 72 mmol) ble deretter tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 2 timer, hvor temperaturen ble opprettholdt under -10 °C. Reaksjonen ble stoppet med 1M vandig natriumhydroksidløsning (25 ml) og deretter filtrert gjennom Celite<®>, vasket gjennom med etylacetat (2 x 50 ml). Filtratet ble vasket med saltløsning (70 ml), konsentrert in vacuo og resten ble rekrystallisert fra heksan/etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et blekt oransje krystallinsk faststoff i 59 % utbytte, 2 g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,99(s, 3H), 1,04(s, 3H), 1,23-1,27(m, 2H), 1,85-1,93(m, 1H), 2,07-2,16(m, 1H), 2,40-2,45(m, 2H), 2,58-2,67(m, 2H), 2,72-2,78(m, 1H), 2,87-2,91 (m, 1H), 4,75-4,79(m, 1H), 6,80(d, 2H), 6,88-6,92(m, 1H), 7,21-7,36(m, 12H); LRMS APCI m/z 425 [M+H]<+>
Eksempel 2
5- Metvl- 5- r( 3S)- 3- fenoksvpyrrolidin- 1- vn- 2. 2- difenvlheksanamid
Kaliumhydroksid (5,10 g, 91,98 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra eksempel 1 (1,95 g, 4,60 mmol) i 3-metyl-3-pentanol (40 ml) og blandingen ble oppvarmet under refluks i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert in vacuo og resten ble partisjonert mellom etylacetat (70 ml) og vann (40 ml). Det vandige sjikt ble separert, ekstrahert med etylacetat (50 ml) og den kombinerte organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble deretter rekrystallisert fra heksan/etylacetat og tørket under vakuum i 18 timer for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff i 82 % utbytte, 1,66 g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,97(s, 3H), 1,02(s, 3H), 1,19-1,33(m, 2H), 1,82-1,91 (m, 1H), 2,02-2,17(m, 1H), 2,37-2,47(m, 2H), 2,48-2,64(m, 2H), 2,65-2,75(m, 1H), 2,81-2,89(m, 1H), 4,75(m, 1H), 6,76-6,83(m, 2H), 6,86-6,92(m, 1H), 7,17-7,38(m, 12H); LRMS APCI m/z 425 [M+H]<+>
Eksempel 3
5- Metvl- 5- r( 3R)- 3- fenoksvpvrrolidin- 1- vll- 2, 2- difenylheksannitril
En løsning av produktet fra fremstilling 12 (0,84 g, 2,05 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) ble avkjølt til - 10 °C. titan (IV) klorid (0,23 ml, 2,05 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -10 °C i 15 minutter. Metylmagnesiumbromid (3M i dietyleter, 4,1 ml, 12,3 mmol) ble deretter tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 10 minutter ved temperaturer under -5 °C og ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble langsomt stoppet med vann (4 ml), fortynnet med etylacetat (20 ml) og deretter dekantert av. Rest faststoffet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml) og den kombinerte organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med etylacetat:heksan, 60:40, gav tittelforbindelsen i 54 % utbytte, 0,47 g.
LRMS APCI m/z 425 [M+H]<+>
Eksempel 4 - 5- Metvl- 5- r( 3R)- 3- fenoksvpyrrolidin- 1- vn- 2. 2- difenvlheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra eksempel 3, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 2, i 62 % utbytte.
LRMS APCI m/z 443 [M+H]<+>
Eksempel 5
5- r( 3S)- 3-( 3- Metoksvfenoksv) pvrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 13, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 1. Den ubearbeidete forbindelse ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med dikormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 97,5:2,5:0,25 til 95:5:0,5 for å gi det ønskete produkt som en brun olje i 78 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,01(s, 3H), 1,07(s, 3H), 1,43-1,47(m, 2H), 1,86-1,93(m, 1H), 2,08-2,19(m, 1H), 2,47-2,59(m, 3H), 2,65-2,69(m, 1H), 2,73-2,86(m, 2H), 3,73(s, 3H), 4,74-4,79(m, 1H), 6,38-6,43(m, 2H), 6,47-6,50(m, 1H), 7,11-7,15(m, 1H), 7,24-7,42(m, 10H); LRMS APCI m/z 456
[M+H]<+>
Eksempel 6
5- f( 3S)- 3-( 3- metoksvfenoksv) pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra eksempel 5, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 2, som en blek gul gummi i 96 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,03(s, 3H), 1,08(s, 3H), 1,24-1,30(m, 2H), 1,89-1,98(m, 1H), 2,08-2,16(m, 1H), 2,40-2,46(m, 2H), 2,65-2,76(m, 2H), 2,79-2,88(m, 1H), 2,91-2,98(m, 1H), 3,74(s, 3H),
4,77-4,82(m, 1H), 6,37-6,42(m, 2H), 6,51(dd, 1H), 7,12-7,16(m, 1H), 7,22-7,36(m, 10H); LRMS APCI m/z 474 [M+H]<+>
Eksempel 7
5- f( 3S)- 3-( 3- HvdroksYfenoksv) pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
Bortribromid (1M i diklormetan, 20,7ml, 20,7 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av produktet fra eksempel 6 (2,45 g, 5,18 mmol) i diklormetan (25 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 20 minutter. Reaksjonen ble deretter stoppet med 0,88 ammoniakkløsning og omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 25 ml) og den kombinerte organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat/metanol/0,88 ammoniakk (90:10:1), 50:50 til 33:66 gav tittelforbindelsen som et blekt skum i 60 % utbytte, 1,42 g.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,06(s, 3H), 1,11(s, 3H), 1,30-1,34(m, 2H), 1,94-2,01 (m, 1H), 2,08-2,17(m, 1H), 2,42-2,46(m, 2H), 2,77-2,93(m, 3H), 2,99-3,05(m, 1H), 4,79(m, 1H), 6,30(d, 2H), 6,37-6,40(d, 1H), 7,02-7,06(m, 1H), 7,23-7,36(m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]<+>
Eksempel 8
5- f( 3R)- 3-( Benzyloksv) pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksannitril
En løsning av produktet fra fremstiling 15 (40 g, 93 mmol) i tetrahydrofuran (1 I) ble avkjølt til -30 °C. Zirkonium klorid (44 g, 186 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -30 °C i 1 time. Metylmagnesiumklorid (3M i tetrahydrofuran, 300 ml, 900 mmol) ble deretter tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 2 timer, hvor temperaturen ble opprettholdt under -10 °C. Reaksjonen ble stoppet med 1M vandig natriumhydroksidløsning (300 ml) og blandingen ble deretter dekantert av. Rest faststoffet ble ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml) og den kombinerte organiske løsning ble evaporert under redusert trykk. Resten ble deretter oppløst i diklormetan (1 I), vasket med vann (200 ml) og konsentrert in vacuo. Det ubearbeidete materiale ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol, 97,5:2,5 og den påfølgende rest ble azeotropert med pentan (2 x 250 ml), dietyleter (2 x 250 ml) og pentan (2 x 250 ml) for å gi tittelforbindelsen som et faststoff.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,02(s, 3H), 1,04(s, 3H), 1,42-1,54(m, 2H), 1,78-1,86(m, 1H), 1,93-2,02(m, 1H), 2,47-2,60(m, 3H), 2,63-2,77(m, 3H), 4,04-4,08(m, 1H), 4,43-4,49(s, 2H), 7,23-7,43(m, 15H); LRMS APCI m/z 439 [M+H]<+>
Eksempel 9
5- r( 3R)- 3-( Benzvloksv) pyrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra eksempel 8, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 2, som et faststoff i 89 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,99-1,01 (m, 6H), 1,24-1,28(m, 2H), 1,75-1,82(m, 1H), 1,88-1,97(m, 1H), 2,40-2,44(m, 2H), 2,49-2,68(m, 2H), 2,71-2,76(m, 1H), 4,00-4,05(m, 1H), 4,39-4,46(m, 2H), 7,22-7,38(m, 15H); LRMS APCI m/z 425 [M+H]<+>
Eksempel 10
5- r( 3S)- 3-( Benzvloksv) pvrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 14, ved anvendelse av samme metode som beskrevet i eksempel 1, den ubearbeidete forbindelse ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 99:1:0,1 til 92:8:0,8 for å gi det ønskete produkt som en brun olje i 76 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,02(s, 3H), 1,04(s, 3H), 1,41-1,55(m, 2H), 1,77-1,85(m, 1H), 1,93-2,01 (m, 1H), 2,50-2,55(m, 3H), 2,63-2,77(m, 3H), 4,03-4,08(m, 1H), 4,45(s, 2H), 7,22-7,42(m, 15H); LRMS APCI m/z 439 [M+H]<+>
Eksempel 11
5- r( 3S)- 3-( Benzvloksv) pvrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra eksempel 10 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 2. Den ubearbeidete forbindelse ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med etylacetat:metanol:0,88 ammoniakk, 98:2:0,2 for å gi det ønskete produkt som en fargeløs gummi i 78 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,98(s, 3H), 1,00(s, 3H), 1,23-1,27(m, 2H), 1,73-1,80(m, 1H), 1,87-1,96(m, 1H), 2,40-2,65(m, 5H), 2,69-2,73(m, 1H), 3,98-4,03(m, 1H), 4,42(m, 2H), 7,22-7,32(m, 11H), 7,35-7,38(m, 4H); LRMS APCI m/z 458 [M+H]<+>
Eksempel 12
5- f( 3R)- 3-( 3- Metoksvfenoksv) pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
En løsning av trifenylfosfin (272 mg, 1,04 mmol) i tetrahydrofuran (3 ml) og diisopropylazodikarboksylat (0,20 ml, 1,04 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra fremstilling 16 (190 mg, 0,52 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. En løsning av 3.metoksyfenol (129 mg, 1,04 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol, 95:5 til 90:10, for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 7 % utbytte, 20 mg.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6:1,05(s, 3H), 1,10(s, 3H), 1,18-1,37(m, 2H), 1,92-2,00(m, 1H), 2,10-2,16(m, 1H), 2,40-2,45(m, 2H), 2,72-2,95(m, 3H), 2,97-3,05(m, 1H), 3,74(s, 3H), 4,80-4,14(m, 1H), 6,38-6,40(m, 2H), 6,51 (d, 1H), 7,12-7,16(m, 2H), 7.22-7.37(m, 9H); LRMS APCI m/z 472 [M+H]<+>
Eksempel 13
5- r( 3R)- 3-( 3- Hvdroksvfenoksv) pvrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Bortribromid (1M i diklormetan, 0,17 ml, 169 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra eksempel 12 (20 mg, 42 mmol) i diklormetan (2 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Reaksjonen ble monitorert med tlc-analyse, og porsjoner av bortribromid (1M i diklormetan, 0,17 ml, 42 mmol) ble tilsatt ved jevne intervaller inntil alt utgangsmateriale hadde blitt forbrukt. Etter en periode på 8 dager ble reaksjonsblandingen stoppet med 0,88 ammoniakkløsning, omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ekstrahert med diklormetan (3x5 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket over natriumsulfat, konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan: metanol:0,88 ammoniakk, 95:5:0,5 til 92:8:0,8. De egnete fraksjoner ble evaporert under redusert trykk og resten ble oppløst i etanol. Ammoniumformat (12 mg, 0,19 mmol) og 20 % Pd(OH)2/C (2 mg) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under refluks i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom Arbocel®09 filtratet ble konsentrert in vacuo. Filtratet ble partisjonert mellom etylacetat (8 ml) og vandig ammoniakkløsning (2 ml) og det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med ytterligere etylacetat (2x3 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket over natriumsulfat, konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 95:5:0,5 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi i 68 % utbytte, 5,8 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,99(s, 3H), 1,05(s, 3H), 1,23-1,28(m, 2H), 1,85-1,90(m, 1H), 2,06-2,12(m, 1H), 2,40-2,45(m, 2H), 2,57-2,69(m, 2H), 2,72-2,79(m, 1H), 2,85-2,90(m, 1H), 4,70-4,73(m, 1H), 6,26-6,30(m, 2H), 6,36(d, 1H), 7,00-7,04(m, 1H), 7,21-7,25(m, 2H), 7,27-7,31 (m, 4H), 7,33-7,36(m, 4H); LRMS ESI m/z 459 [M+H]<+>
Eksempel 14
5- Metvl- 5- f( 3S)- 3-( 3- metvlfenoksv) pvrrolidin- 1- vll- 2, 2- difenylheksanamid
Di-isopropylazodikarboksylat (65 pl, 0,34 mmol) og produktet fra fremstilling 17 (62 mg, 0,17 mmol)
ble tilsatt til en løsning av trifenylfosfin (89 mg, 0,34 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. En løsning av 3-metylfenol (27 mg, 0,25 mmol) i tetrahydrofuran (1ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol, 100;0 til 93,7, som gav tittelforbindelsen som en fargeløs gummi i 43 % utbytte, 33 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,97(s, 3H), 1,03(s, 3H), 1,21-1,26(m, 2H), 1,82-1,90(m, 1H), 2,05-2,13(m, 1H), 2,27(s, 3H), 2,40-2,45(m, 2H), 2,51-2,61(m, 2H), 2,68-2,74(m, 1H), 2,81-2,85(m, 1H), 4,71-4,75(m, 1H), 6,57-6,62(m, 2H), 6,72(d, 1H), 7,08-7,12(m, 1H), 7,35-7,20(m, 10H); LRMS APCI m/z 457 [M+H]<+>
Eksempel 15
5- r( 3R)- 3-( 1. 3- Benzoksazol- 6- vloksv) pyrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Dietyl azodikarboksylat (125 pl, 0,74 mmol) og en løsning av 6-benzoksazolol [(100 mg, 0,74 mmol), US 613027, p56] i tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av trifenylfosfin (195 mg, 0,74 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 10 minutter og ved romtemperatur i 90 minutter. En løsning av produktet fra fremstilling 16 (238 mg, 0,65 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter partisjonert mellom etylacetat og fortynnet natriumkarbonatløsning og det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med etylacetat (x 2). Den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol, 90:10 for å gi tittelforbindelsen i 29 % utbytte, 90 mg.
LRMS APCI m/z 484 [M+H]<+>
Eksempler 16 og 17
De følgende forbindelser, med generell formel vist nedenfor ble fremstilt ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 15, ved anvendelse av produktet fra fremstilling 17 og kommersielt tilgjengelige fenoler. Reaksjonene ble monitorert med tlc-analyse og ble omrørt ved
romtemperatur i 18-96 timer.
Eksempel 18 5-(( 3S)- 3- r( 3'- Hvdroksvbifenvl- 4- vl) oksvlpvrrolidin- 1- vl)- 5- metvl- 2. 2- difenylheksanamid
Di-isopropylazodikarboksylat (0,21 ml, 1,09 mmol) og produktet fra fremstilling 17 (218 mg, 1,09 mmol) ble tilsatt til en løsning av trifenylfosfin (286 mg, 1,09 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. En løsning av 3-metoksy-1,1'-bifenyl-4-ol [(200 mg, 0,55 mmol) Bioinorganisk og Medicinal Chemistry, 2003,11, 2347] i tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol, 100:0 til 93:7. De egnete fraksjoner ble evaporert under redusert trykk og resten ble ytterligere renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat/metanol/0,88 ammoniakk (90:10:1,100:0 til 50:50). De egnete fraksjoner ble konsentrert in vacuo og resten ble oppløst i diklormetan (2 ml). Bortribromid (1M i diklormetan, 0,58 ml, 0,58 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Reaksjonen ble deretter stoppet med en dråpevis tilsetning av 0,88 ammoniakkløsning og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med diklormetan (3 x 20 ml) og den kombinerte organiske løsning ble konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat/metanol/0,88 ammoniakk (90:10:1), 100,0 til 50:50 gav tittelforbindelsen som et skum i 5 % utbytte, 14 mg
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,96(s, 3H), 1,04(s, 3H), 1,21-1,26(m, 2H), 1,86-1,93(m, 1H), 2,10-2,15(m, 1H), 2,39-2,46(m, 2H), 2,52-2,57(m, 1H), 2,62(dd, 1H), 2,70-2,76(m, 1H), 2,83(dd, 1H), 4,73-4,79(m, 1H), 6,70-6,72(dd, 1H), 6,84-6,87(m, 2H), 6,97-7,02(m, 2H), 7,18-7,57(m, 13H); LRMS APCI m/z 535 [M+H]<+>
Eksempel 19
5-{( 3S)- 3- r( 3'- Hvdroksvbifenvl- 3- vl) oksvlpvrrolidin- 1- vl>- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 17 og 3-metoksy-1,1 '-bifenyl-3-ol [WO 2003 006437, p45], ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 18, som en fargeløs gummi i 16 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,98(s, 3H), 1,03(s, 3H), 1,21-1,25(m, 2H), 1,87-1,94(m, 1H), 2,09-2,18(m, 1H), 2,40-2,45(m, 2H), 2,53-2,58(m, 1H), 2,61-2,64(dd, 1H), 2,71-2,76(m, 1H), 2,82-2,87(dd, 1H), 4,80-4,83(m, 1H), 6,76-6,76(m, 2H), 6,97-7,04(m, 3H), 7,12(d, 1H), 7,16-7,35(m, 12H); LRMS APCI m/z 535 [M+H]<+>
Eksempel 20
5-{( 3S)- 3- r( 6- Hvdroksv- 2- nafWI) oksvlpvrrolidin- 1- vl>- 5- meWI- 2. 2- difenvlheksanamid
Ammonium fluorid (27 mg, 0,738 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra fremstilling 19 (46 mg, 0,0738 mmol) i metanol (3 ml) og vann (0,3 ml) blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert in vacuo og resten ble renset ved anvendelse av RediSep® silicagel kassett eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (100:0:0 til 92:8:0.8). Egnete fraksjoner ble konsentrert in vacuo og resten ble oppløst i dietyleter (30 ml), vasket med vann (2x10 ml) tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som et offwhite skum i 35 % utbytte, 14 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,97(s, 3H), 1,06(s, 3H), 1,17-1,26(m, 2H), 1,88-1,98(m, 1H), 2,09-2,25(m, 1H), 2,33-2,51 (m, 2H), 2,54-2,62(m, 1H), 2,63-2,68(m, 1H), 2,71-2,80(m, 1H), 2,81-2,91 (m, 1H), 4,80-4,95(m, 1H), 6,89-7,00(m, 2H), 7,00-7,06(m, 2H), 7,10-7,26(m, 6H), 7,26-7,35(m, 4H), 7,47-7,54(m, 1H), 7,56-7,62(m, 1H); LRMS APCI m/z 509 [M+H]<+>
Eksempel 21
5- f( 3S)- 3-( 2- Hvdroxvphenoxv) pvrrolidin- 1- vll- 5- methvl- 2, 2- diphenylhexanamide
Di-isopropylazodikarboksylat (0,22 ml, 1,12 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av produktet fra fremstilling 17 (205 mg, 0,56 mmol) trifenylfosforin (293 mg, 1,12 mmol) og 2-hydroksyfenol (616 mg, 5,59 mmol) i tetrahydrofuran (4 ml) og løsningen ble omrørt ved isavkjøling i 2 timer. Trifenyl fosfin (293 mg, 1,12 mmol) og di-isopropylazodikarboksylat (0,22 ml, 1,12 mmol) ble tilsatt, og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Di-isopropylazodikarboksylat (0,22 ml, 1,12 mmol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Tlc-analyse indikerte fullstendig reaksjon. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo og resten ble renset ved anvendelse av Isolute<®>SCX-2 kassett, eluert med metanol etterfulgt av 1M ammoniakk i metanol. De basiske fraksjoner ble evaporert under redusert trykk og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:(etylacetat:metanol:0,88 ammoniakk, 90:10:1) 1:0 til 1:1, for å gi tittelforbindelsen som en brun gummi i 38 % utbytte, 98 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,02(s, 3H), 1,06(s, 3H), 1,25-1,29(m, 2H), 1,87-1,94(m, 1H), 2,03-2,11(m, 1H), 2,41-2,45(m, 2H), 2,51-2,57(m, 1H), 2,66-2,70(dd, 1H), 2,75-2,84(m, 2H), 4,80-4,85(m, 1H), 6,71-6,84(m, 4H), 7,21-7,37(m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]<+>458 [M-1]"
Eksempel 22
5- r( 3S)- 3-( 4- metoksvfenoksv) pvrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Di-isopropylazodikarboksylat (0,21 ml, 1,09 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra fremstilling 17 (200 mg, 0,546 mmol) trifenylfosfin (286 mg, 1,09 mmol) og 4-metoksyfenol (135 mg, 1,09 mmol) i tetrahydrofuran (3 ml) og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat, 100:0 til 50:50. Produkt- inneholdende fraksjoner ble evaporert under redusert trykk og resten ble ytterligere renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med etylacetat:metanol:0,88 ammoniakk, 100:0:0 til 95:5:0,5 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum i 14 % utbytte, 36 mg
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,96(s, 3H), 1,02(s, 3H), 1,19-1,25(m, 2H), 1,81-1,91(m, 1H), 2,00-2,11(m, 1H), 2,35-2,60(m, 4H), 2,66-2,72(m, 1H), 2,77-2,81 (m, 1H), 3,73(s, 3H), 4,64-4,69(m, 1H), 6,72-6,81(m, 4H), 7,20-7,39(m, 10H); LRMS APCI m/z 473 [M+H]<+>
Eksempel 23
5- r( 3S)- 3-( 4- hvdroksvfenoksv) pyrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Bortribromid (1M i diklormetan, 0,76 ml, 0,761 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra eksempel 22 (36 mg, 0,0761 mmol) i diklormetan (3 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Tlc-analyse indikerte fullstendig reaksjon. Reaksjonsblandingen ble stoppet med dråpevis tilsetning av 0,88 ammoniakk (2 ml) og omrørt i 30 minutter for å muliggjøre gassutvikling. Reaksjonsblandingen ble partisjonert og de vandige faser ble ekstrahert med diklormetan (2x5 ml). Kombinerte organiske fraksjoner ble konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med etylacetat til 95:5:0,5 etylacetat:metanol:0,88 ammoniakk for å gi tittelforbindelsen
som et hvitt skum i 46 % utbytte, 16 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,97(s, 3H), 1,03(s, 3H), 1,20-1,25(m, 2H), 1,81-1,89(m, 1H), 2,01-2,09(m, 1H), 2,39-2,44(m, 2H), 2,51-2,61 (m, 2H), 2,67-2,73(m, 1H), 2,77-2,81 (m, 1H), 4,62-4,66(m, 1H), 6,63-6,69(m, 4H), 7,21-7,37(m, 10H); LRMS APCI m/z 458 [M-1]"
Eksempel 24
5- f( 3S)- 3-( 4- trifluormetvl- fenoksv) pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenvlheksanamid
Di-isopropylazodikarboksylat (0,11 ml, 0,546 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra fremstilling 17 (100 mg, 0,273 mmol), trifenylfosfin (143 mg, 0,546 mmol) og 4-trifluormetylfenol (88 mg, 0,546 mmol) I tetrahydrofuran (3 ml) og løsningen ble omrørt ved romtemperatur I 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat:metanol:0,88 ammoniakk, 90:10:1,1:0 til 1:1 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum I 44 % utbytte, 48 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,97(s, 3H), 1,03(s, 3H), 1,21-1,26(m, 2H), 1,84-1,92(m, 1H), 2,11-2,20(m, 1H), 2,35-2,50(m, 2H), 2,52-2,62(m, 2H), 2,69-2,75(m, 1H), 2,85-2,89(m, 1H), 4,81-4,86(m, 1H), 6,93-6,96(d, 2H), 7,20-7,35(m, 10H), 7,52-7,54(d, 2H); LRMS APCI m/z 511 [M+H]<+>510 [M-1]"
Eksempel 25
5-[( 3R)- 3-( 4- Tirfluormetvl- fenoksv) pvrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2 difenvlheksannitril
Natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 23 mg, 0,574 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av produktet fra fremstilling 20 (100 mg, 0,287 mmol) i N,N-dimetylformamid (1,5 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter. 4-fluorbenzotrifluorid (71 mg, 0,431 mmol) i N,N-dimetylformamid (0,5 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 16 timer, mens temperaturen ble tillat og stige til 25 °C. Løsningen ble omrørt ved 50 °C i 24 timer og deretter omrørt ved 25 °C i 48 timer. Natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 23 mg, 0,574 mmol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt i 1,25 timer ved 50 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 25 °C og stoppet med vann (80 ml), konsentrert in vacuo og den vandige rest ble partisjonert mellom etylacetat (10 ml) og vann (10 ml). Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med etylacetat (2x15 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med saltløsning (5 ml), konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat, 3:1 til 0:1, for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi i 70 % utbytte, 10 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,02(s, 3H), 1,07(s, 3H), 1,44-1,48(m, 2H), 1,88-1,95(m, 1H), 2,16-2,25(m, 1H), 2,49-2,53(m, 2H), 2,56-2,62(m, 1H), 2,67-2,70(m, 1H), 2,75-2.80(q, 1H), 2,89-2,93(dd, 1H), 4,85-4,89(m, 1H), 6,96-6,98(d, 2H), 7,42-7,45(m, 10H), 7,53-7,55(d, 2H); LRMS APCI m/z 493
[M+H]<+>
Eksempel 26
5- r( 3R)- 3-( 4- trifluormetvl- fenoksv) pvrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Kaliumhydroksid (23 mg, 0,406 mmol) ble tilsatt til en løsning av eksempel 25 (10 mg, 0,0203 mmol) i 3-metyl-3-pentanol (2 ml) og blandingen ble oppvarmet under refluks i 16 timer. Løsningen ble avkjølt til 25 °C og kaliumhydroksid (23 mg, 0,406 mmol) ble tilsatt og løsningen ble oppvarmet under refluks i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med etylacetat: metanol:0,88 ammoniakk, 95:5:0,5 for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi i 68 % utbytte, 7 mg.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,97(s, 3H), 1,03(s, 3H), 1,20-1,25(m, 2H), 1,84-1,91 (m, 1H), 2,10-2,20(m, 1H), 2,34-2,49(m, 2H), 2,52-2,61 (m, 2H), 2,69-2,74(m, 1H), 2,84-2,88(dd, 1H), 4,81-4,85(m, 1H), 6,94-6,96(d, 2H), 7,20-7,35(m, 10H), 7,53-7,55(d, 2H); LRMS APCI m/z 511 [M+H]<+>510 [M-1]"
Eksempel 27
5-[( 3R)- 3-( 3- klor- 4- metoksv- fenoksv) pvrrolidin- 1- vl1- 5- metvl- 2, 2- difenylheksannitril
Natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 31 mg, 0,776 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av produktet fra fremstilling 20 (135 mg, 0,388 mmol) i N,N-dimetylformamid (4 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 15 minutter. 2-klor-4-fluor-anisol (93 mg, 0,582 mmol) i N,N-dimetylformamid (1 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 16 timer ved 50 °C. Løsningen ble avkjølt til 25 °C og natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 62 mg, 1,55 mmol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt i 16 timer ved 80 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 25 °C og stoppet med vann (3 ml), konsentrert in vacuo og den vandige rest ble partisjonert mellom etylacetat (20 ml) og vann (5 ml). Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med saltløsning (10 ml), konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:(etyl acetat:metanol:0,88 ammoniakk, 90:10:1), 3:1 til 1:1. De produktinneholdende fraksjoner ble evaporert under redusert trykk og resten ble ytterligere renset ved anvendelse av en Isolute<®>SCX-2 kassett, eluert med metanol etterfulgt av 1M ammoniakk i metanol. De basiske fraksjoner ble evaporert for å gi tittelforbindelsen som en gul gummi i 32 % utbytte, 61 mg.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,03(s, 3H), 1,08(s, 3H), 1,28-1,31 (m, 2H), 1,76-1,80(m, 1H), 1,86-1,93(m, 1H), 2,09-2,18(m, 1H), 2,49-2,63(m, 2H), 2,67-2,70(m, 1H), 2,76-2,87(m, 2H), 3,80(s, 3H), 4,71-4,75(m, 1H), 6,74-6,77(dd, 1H), 6,89-6,95(dd, 1H), 7,24-7,46(m, 10H), 8,45-8,59(m, 1H); LRMS APCI m/z 489 [M+H]<+>
Eksempel 28
5- f( 3R)- 3-( 3- klor- 4- metoksv- fenoksv) pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
Kaliumhydroksid (140 mg, 2,49 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra eksempel 27 (61 mg, 0,125 mmol) i 3-metyl-3-pentanol (5 ml) og blandingen ble oppvarmet under refluks I 16 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert in vacuo og resten ble partisjonert mellom diklormetan (10 ml) og vann (5 ml), de vandige ble ekstrahert med diklormetan (3x10 ml). Kombinerte organiske ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med etylacetat:metanol:0,88 ammoniakk, 90:10:1. De produktinneholdende fraksjoner ble evaporert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi I 33 % utbytte, 21 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,03(s, 3H), 1,09(s, 3H), 1,26-1,30(m, 2H), 1,88-1,96(m, 1H), 2,05-2,14(m, 1H), 2,35-2,49(m, 2H), 2,70-2,75(m, 2H), 2,82-2,88(m, 1H), 2,91-2,96(m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,72-4,76(m, 1H), 6,73-6,76(dd, 1H), 6,88-6,89(d, 1H), 6,94-6,96(d, 1H), 7,24-7,36(m, 10H); LRMS APCI m/z 507 [M+H]<+>505 [M-1]"
Eksempel 29
5- r( 3S)- 3-( 3- Hvdroksv- 5- metvl- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vl1- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Diisopropyl azodikarboksylat (212 pl, 1,093 mmol) ble tilsatt i 3 porsjoner til en isavkjølt løsning av trifenyl fosfin (287 mg, 1,093 mmol), 5-metylresorcinol (678 mg, 5,464 mmol) og produktet fra fremstilling 17 (200 mg, 0,546 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C til romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og resten ble renset ved anvendelse av en Isolute<®>SCX-2 kassett, eluert med metanol etterfulgt av 1M ammoniakk i metanol. Basiske fraksjoner ble konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med etylacetat:metanol:0,88 ammoniakk, 98:2:0,2 til 94:6:0,6 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum i 27 % utbytte, 70 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,00(s, 3H), 1,06(s, 3H), 1,24-1,27(m, 2H), 1,87-1,93(m, 1H), 2,05-2,13(m, 1H), 2,19(s, 3H), 2,39-2,45(m, 2H), 2,61-2,69(m, 2H), 2,75-2,81(m, 1H), 2,85-2,90(m, 1H), 4,69-4,73(m, 1H), 6,07(s, 1H), 6,13(s, 1H), 6,21 (s, 1H), 7,21-7,35(m, 10H); LRMS ESI m/z 473
[M+H]<+>
Eksempel 30
5- f( 3S)- 3-( 3- Hvdroksv- 2- metvl- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenyl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 17 og 2-metylresorcinol, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 29, for å gi et offwhite skum I 68 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,99(s, 3H), 1,04(s, 3H), 1,23-1,28(m, 2H), 1,86-1,93(m, 1H), 1,98(s, 3H), 2,02-2,11(m, 1H), 2,41-2,45(m, 2H), 2,57-2,67(m, 2H), 2,71-2,78(m, 1H), 2,88-2,92(m, 1H), 4,69-4,72(m, 1H), 6,26-6,28(d, 1H), 6,38-6,40(d, 1H), 6,87-6,91 (t, 1H), 7,21-7,24(m, 2H), 7,27-7,30(t, 4H), 7,34-7,36(m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]<+>
Eksempel 31
5- r( 3S)- 3-( 2. 4- Diklor- 5- Hvdroksv- fenoksv)- pyrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 17 og 4,6-diklorresorcinol ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 29, med tilsetning av ytterligere trifenyl fosfin (2 eq) og diisopropyl azodikarboksylat (2 eq) etter både 18 timer og 24 timer, og påfølgende omrøring i ytterligere 24 timer, for å gi et offwhite skum I 21 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,99(s, 3H), 1,06(s, 3H), 1,24-1,28(m, 2H), 1,89-1,96(m, 1H), 2,05-2,14(m, 1H), 2,38-2,49(m, 2H), 2,59-2,70(m, 2H), 2,75-2,81 (m, 1H), 2,89-2,93(m, 1H), 4,71-4,74(m, 1H), 6,48 (s, 1H), 7,21-7,24(m, 3H), 7,26-7,31 (t, 4H), 7,34-7,37(m, 4H); LRMS APCI m/z 527 [M+H]<+>
Eksempel 32
5- r( 3S)- 3-( 4. 5- Diklor- 2- Hvdroksv- fenoksv)- pyrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 17 og 4,5-diklorcatekol, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 29, med tilsetning av ytterligere trifenyl fosfin (2 eq) og diisopropyl azodikarboksylat (2 eq) etter både 18 timer og 24 timer, og påfølgende omrøring i ytterligere 24 timer for å gi et offwhite skum i 18 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,03(s, 3H), 1,09(s, 3H), 1,19-1,31 (m, 2H), 1,90-1,97(m, 1H), 2,05-2,14(m, 1H), 2,34-2,49(m, 2H), 2,61-2,67(m, 1H), 2,69-2,73(m, 1H) 2,76-2,79(m, 1H), 2,86-2,92(m, 1H), 4,78-4,83(m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,94(s, 1H), 7,21-7,40(m, 10H); LRMS ESI m/z 527 [M+H]<+>
Eksempel 33
5- r( 3S)- 3-( 3- klor- 5- metoksv- fenoksv)- pyrrolidin- 1 - vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Diisopropyl azodikarboksylat (160 pl, 0,820 mmol) ble tilsatt I 3 porsjoner til en isavkjølt løsning av trifenyl fosfin (215 mg, 0,820 mmol), 3-klor-5-metoksyfenol (325 mg, 2,049 mmol) og produktet fra fremstilling 17 (150 mg, 0,410 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C til romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo og renset ved anvendelse av en Isolute<®>SCX-2 kassett, eluert med metanol, deretter med 2M ammoniakk i etanol. Basiske fraksjoner ble konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 98:2:0,2 til 94:6:0,6 for å gi tittelforbindelsen som en grønn gummi I 97 % utbytte, 200 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,97(s, 3H), 1,03(s, 3H), 1,20-1,25(m, 2H), 1,81-1,89(m, 1H), 2,06-2,14(m, 1H), 2,35-2,49(m, 2H), 2,51-2,60(m, 2H), 2,67-2,73(m, 1H), 2,79-2,83(m, 1H), 3,75(s, 3H), 4,70-4,74(m, 1H), 6,29-6,30(t, 1H), 6,41-6,42(t, 1H), 6,51-6,52(t, 1H), 7,20-7,24(m, 2H), 7,26-7,30(t, 4H), 7,33-7,35(m, 4H); LRMS ESI m/z 507 [M+H]<+>
Eksempel 34
5- r( 3S)- 3-( 3- klor- 5- hvdroksv- fenoksv)- pyrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Bortribromid (1M i diklormetan, 1,97 ml, 1,976 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av produktet fra eksempel 33 (200 mg, 0,395 mmol) i diklormetan (10 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C til romtemperatur I 18 timer. Reaksjonen ble stoppet med 0,88 ammoniakkløsning og omrørt ved romtemperatur I 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan (3x10 ml) og den kombinerte organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 95:5:0,5, gav tittelforbindelsen som et hvitt skum I 45 % utbytte, 88 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,01(s, 3H), 1,06(s, 3H), 1,24-1,28(m, 2H), 1,85-1,93(m, 1H), 2,06-2,15(m, 1H), 2,38-2,46(m, 2H), 2,61-2,69(m, 2H), 2,74-2,81(m, 1H), 2,87-2,92(m, 1H), 4,70-4,74(m, 1H), 6,18-6,19(t, 1H), 6,30-6,31 (t, 1H), 6,38-6,39(t, 1H), 7,22-7,26(m, 2H), 7,28-7,31 (t, 4H), 7,33-7,36(m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]<+>
Eksempel 35
5- r( 3S)- 3-( 4- Klor- 2- Metoksv- fenoksv)- pyrrolidin- 1 - vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 17 og 4-klor-2-metoksyfenol, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 33, ved omrøring i 2 trimer og Isolute<®>SCX kassett rensing for å gi en fargeløs gummi 1100 % utbytte.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,96(s, 3H), 1,02(s, 3H), 1,21-1,25(m, 2H), 1,83-1,90(m, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,42-2,46(m, 2H), 2,48-2,54(m, 1H), 2,62-2,66(dd, 1H), 2,69-2,80(m, 2H), 3,73(s, 3H), 4,68-4,73(m, 1H), 6,75-6,77(d, 1H), 6,82-6,85(dd, 1H), 6,91-6,92(d, 1H), 7,20-7,23(m, 2H), 7,26-7,29(t, 4H), 7,33-7,37(m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]<+>
Eksempel 36
5- f( 3S)- 3-( 4- Klor- 2- Hvdroksv- fenoksv)- pyrrolidin- 1 - yll- 5- metvl- 2, 2- difenyl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra eksempel 35, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 34, ved omrøring i 3 timer og rensing med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med etylacetat:metanol:ammoniakk, 98:2:0,2 til 94:6:0,6 for å gi et hvitt skum i 72 % utbytte.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,96(s, 3H), 1,02(s, 3H), 1,21-1,25(m,2H), 1,83-1,90(m, 1H), 2,02-2,11(m, 1H), 2,42-2,46(m, 2H), 2,48-2,54(m, 1H), 2,62-2,66(dd, 1H), 2,69-2,80(m, 2H), 4,68-4,73(m, 1H), 6,75-6,77(d, 1H), 6,82-6,85(dd, 1H), 6,91-6,92(d, 1H), 7,20-7,23(m, 2H), 7,26-7,29(t, 4H), 7,33-7,37(m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]<+>
Eksempel 37
5- f( 3S)- 3-( 2- Klor- 3- Metoksv- fenoksv)- pyrrolidin- 1 - vll- 5- metvl- 2, 2- difenyl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 17 og produktet fra fremstilling 21 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 33, med Isolute<®>SCX kassett rensing for å gi et hvitt skum i 100 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,99(s, 3H), 1,04(s, 3H), 1,23-1,28(m, 2H), 1,88-1,95(m, 1H), 2,04-2,13(m, 1H), 2,42-2,46(m, 2H), 2,56-2,63(m, 1H), 2,65-2,70(m, 1H), 2,72-2,79(m, 1H), 2,88-2,93(m, 1H), 3,85(s, 3H), 4,79-4,81(m, 1H), 6,54-6,57(dd, 1H), 6,67-6,69(dd, 1H), 7,14-7,18(t, 1H) 7,20-7,24(m, 2H), 7,27-7,30(t, 4H), 7,33-7,37(m, 4H); LRMS ESI m/z 507 [M+H]<+>
Eksempel 38
5- f( 3S)- 3-( 2- Klor- 3- Hvdroksv- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenyl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 37, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 34, for å gi et hvitt skum i 37 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,08(s, 3H), 1,12(s, 3H), 1,31-1,36(m, 2H), 1,97-2,05(m, 1H), 2,07-2,16(m, 1H), 2,44-2,48(m, 2H), 2,77-2,96(m, 3H), 3,05-3,10(q, 1H), 4,82-4,87(m, 1H), 6,43-6,45(dd, 1H), 6,54-6,57(dd, 1H), 7,01-7,05(t, 1H), 7,22-7,26(m, 2H), 7,29-7,33(t, 4H), 7,36-7,39(m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]<+>
Eksempel 39 & 40
De følgende forbindelser ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 17 og 2-klorresorcinol, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 33 med tilsetning av ytterligere trifenyl
fosfin (2 eq) og diisopropyl azodikarboksylat (2 eq) etter 18 timer, og påfølgende omrøring I ytterligere 3 timer. Ubearbeidet materiale ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med etylacetat: metanol:0,88 ammoniakk, 98:2:0,2 til 94:6:0,6, for å gi en blanding av regioisomerer som ble separert
med HPLC på en Luna C8(2) sur kolonne, eluert med acetonitril:vann: dietylamin, 1:1:0,05 for å gi tittelforbindelsene som hvite faststoff I 12 % og 1 % utbytte, respektivt.
Eksempel 39
5- f( 3S)- 3-( 4- Klor- 3- Hvdroksv- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenyl- heksanoisk syre amid
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,98(s, 3H), 1,04(s, 3H), 1,23-1,27(q, 2H), 1,87-1,95(m, 1H), 2,05-2,13(m, 1H), 2,41-2,47(m, 2H), 2,54-2,60(m, 1H), 2,62-2,66(dd, 1H), 2,71-2,77(q, 1H), 2,86-2,90(q, 1H), 4,69-4,74(m, 1H), 6,32-6,36(m, 2H), 7,07-7,09(d, 1H), 7,20-7,24(m 2H), 7,27-7,30(t, 4H), 7,35-7,37(m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]<+>Eksempel 40 5- f( 3S)- 3-( 2- Klor- 5- Hvdroksv- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenyl- heksanoisk syre amid
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,99(s, 3H), 1,04(s, 3H), 1,21-1,26(m, 2H), 1,82-1,90(m, 1H), 2,05-2,15(m, 1H), 2,35-2,46(m, 2H), 2,53-2,62(m, 2H), 2,69-2,75(q, 1H), 2,81-2,86(q, 1H), 4,66-4,71(m, 1H), 6,27-6,30(dd, 1H), 6,39-6,40(d, 1H), 7,09-7,11(d, 1H), 7,21-7,36(m, 10H); LRMS ESI m/z 493
[M+H]<+>
Eksempel 41
5- r( 3R)- 3-( 3- Klor- 2- Metoksv- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksannitril
Produktet fra fremstilling 20 (150 mg, 0,431 mmol) i dimetylformamid (3 ml) ble tilsatt dråpevis til en isavkjølt løsning av natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 52 mg, 1,293 mmol) i dimetylformamid (1 ml). Etter omrøring i 1 time ble produktet fra fremstilling 22 (103 mg, 0,646 mmol) i dimetylformamid (1 ml) tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 60 °C I 96 timer. Løsningen ble konsentrert in vacuo og partisjonert mellom etylacetat (10 ml) og vann (10 ml). Det organiske sjikt ble ekstrahert og vasket igjen med vann (10 ml), deretter tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo, for å gi tittelforbindelsen som en brun olje i 74 % utbytte, 156 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,03(s, 3H), 1,08(s, 3H), 1,44-1,49(m, 2H), 1,90-1,97(m, 1H), 2,12-2,21 (m, 1H), 2,50-2,62(m, 3H), 2,74-2,83(m, 2H), 2,87-2,91 (m, 1H), 3,74(s, 3H), 4,81-4,84(m, 1H), 6,83-6,85(dd, 1H), 6,93-7,00(m, 2H), 7,25-7,42(m, 10H); LRMS ESI m/z 489 [M+H]<+>
Eksempel 42
5- f( 3R)- 3-( 3- Klor- 2- Metoksv- fenoksv)- pyrrolidin- 1 - yll- 5- metvl- 2, 2- difenyl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet I eksempel 41 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 2. Den ubearbeidete forbindelse ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 95:5:0,5, for å gi et hvitt skum i 50 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,00(s, 3H), 1,05(s, 3H), 1,23-1,27(q, 2H), 1,88-1,96(m, 1H), 2,07-2,16(m, 1H), 2,41-2,46(m, 2H), 2,56-2,61 (m, 1H), 2,64-2,77(m, 2H), 2,86-2,92(m, 1H), 3,75(s, 3H), 4,77-4,82(m, 1H), 6,80-6,83(dd, 1H), 6,96-6,99(m, 2H), 7,21-7,25(m, 2H), 7,27-7,31 (t, 4H), 7,34-7,36(m, 4H); LRMS ESI m/z 507 [M+H]<+>
Eksempel 43
5- r( 3R)- 3-( 3- Klor- 2- Hvdroksv- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra eksempel 42 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 34 for å gi et hvitt skum i 65 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,05(s, 3H), 1,09(s, 3H), 1,28-1,32(m, 2H), 1,89-1,98(m, 1H), 2,03-2,13(m, 1H), 2,42-2,46(m, 2H), 2,59-2,67(m, 1H), 2,70-2,75(m, 1H), 2,81-2,93(m, 2H), 4,84-4,88(m, 1H), 6,66-6,70(t, 1H), 6,77-6,79(d, 1H), 6,88-6,91 (d, 1H), 7,21-7,25(m, 2H), 7,28-7,32(t, 4H), 7,35-7,37(m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]<+>
Eksempel 44
5- r( 3S)- 3-( 3- Hvdroksv- 2. 5- dimetvl- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vl1- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 17 og 2,5-dimetylresorcinol, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 29, med ytterligere tilsetning av trifenylfosfin (2 eq) og diisopropyl azodikarboksylat (2 eq) etter 18 timer, og påfølgende omrøring i 1 time for å gi et blekt brunt skum i 58 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,99(s, 3H), 1,04(s, 3H), 1,24-1,28(m, 2H), 1,85-1,92(m, 1H), 1,93(s, 3H), 2,01-2,10(m, 1H), 2,20(s, 3H), 2,41-2,45(m, 2H), 2,56-2,66(m, 2H), 2,70-2,78(m, 1H), 2,86-2,93(m, 1H), 4,67-4,873(m, 1H), 6,11(s, 1H), 6,24(s, 1H), 7,20-7,24(m, 2H), 7,26-7,30(t, 4H), 7,33-7,37(m, 4H); LRMS APCI m/z 487 [M+H]<+>
Eksempel 45
5- r( 3S)- 3-( 3- Fluor- 5- Metoksv- fenoksv)- pyrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 17 og produktet fra fremstilling 23 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 33 for å gi produktet som en fargeløs gummi I 100 % utbytte.
LRMS ESI m/z491[M+H]<+>
Eksempel 46
5- r( 3S)- 3-( 3- Fluor- 5- Hvdroksv- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vl1- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra eksempel 45 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 34 med tilsetning av ytterligere bor tri bromid (1M i diklormetan, 4 eq) og påfølgende omrøring I 2 timer. Ubearbeidet materiale ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med etylacetat: metanol:0,88 ammoniakk, 98:2:0,2 til 94:6:0,6 for å gi et hvitt skum i 35 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,99(s, 3H), 1,04(s, 3H), 1,21-1,26(m, 2H), 1,82-1,90(m, 1H), 2,05-2,14(m, 1H), 2,39-2,45(m, 2H), 2,54-2,63(m, 2H), 2,69-2,75(m, 1H), 2,82-2,87(q, 1H), 4,66-4,71 (m, 1H), 6,02-6,11(m, 3H), 7,21-7,26(m, 2H), 7,27-7,31 (t, 4H), 7,33-7,36(m, 4H); LRMS APCI m/z 477
[M+H]<+>
Eksempel 47
5- f( 3R)- 3-( 3- Metoksv- 5- trifluormetvl- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenvl- heksannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet I fremstilling 20 og produktet fra fremstilling 24 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 41. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan: metanol:0,88 ammoniakk, 95:5:0,5, for å gi en blek brun gummi i 32 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,03(s, 3H), 1,08(s, 3H), 1,44-1,48(m, 2H), 1,87-1,90(m, 1H), 2,14-2,22(m, 1H), 2,49-2,54(m, 2H), 2,56-2,62(m, 1H), 2,67-2,70(d, 1H), 2,75-2,81 (q, 1H), 2,87-2,91 (m, 1H), 3,80(s, 3H), 4,82-4,85(m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,67(s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,24-7,42(m, 10H); LRMS APCI m/z 523 [M+H]<+>
Eksempel 48
5- r( 3R)- 3-( 3- Metoksv- 5- trifluormeWI- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vl1- 5- meWI- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra eksempel 47 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 2 for å gi produktet som en fargeløs gummi I 83 % utbytte.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,98(s, 3H), 1,02(s, 3H), 1,20-1,25(m, 2H), 1,82-1,89(m, 1H), 2,08-2,17(m, 1H), 2,39-2,46(m, 2H), 2,49-2,59(m, 2H), 2,66-2,72(q, 1H), 2,81-2,86(m, 1H), 3,80(s, 3H), 4,76-4,81 (m, 1H), 6,58-6,60(q, 1H), 6,64(s, 1H), 6,74(s, 1H), 7,18-7,36(m, 10H); LRMS APCI m/z 541
[M+H]<+>
Eksempel 49
5- f( 3R)- 3-( 3- Hvdroksv- 5- trifluormetvl- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenvl- heksanoisksvre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet I eksempel 48 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 34 for å gi en fargeløs gummi I 40 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,99(s, 3H), 1,04(s, 3H), 1,22-1,27(m, 2H), 1,84-1,91 (m, 1H), 2,08-2,16(m, 1H), 2,38-2,47(m, 2H), 2,54-2,63(m, 2H), 2,69-2,75(q, 1H), 2,85-2,89(m, 1H), 4,73-4,78(m, 1H), 6,45-6,47(t, 1H), 6,52-6,53(s, 1H), 6,60-6,61 (s, 1H), 7,21-7,24(m, 2H), 7,27-7,30(t, 4H), 7,34-7,36(m, 4H); LRMS APCI m/z 527 [M+H]<+>
Eksempel 50
5- r( 3S)- 3-( 4- Fluor- 3- Metoksv- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 17 og produktet fra fremstilling 25 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 33 med tilsetning av ytterligere trifenyl fosfin (2 eq) og diisopropyl azodikarboksylat (2 eq) etter både 16 timer og 17 timer, med påfølgende omrøring I ytterligere 1 time og Isolute<®>SCX kassett rensing for å gi et blekt brunt skum i 86 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,98(s, 3H), 1,03(s, 3H), 1,21-1,26(m, 2H), 1,82-1,89(m, 1H), 2,04-2,13(m, 1H), 2,37-2,47(m, 2H), 2,52-2,62(m, 2H), 2,68-2,74(q, 1H), 2,81-2,85(m, 1H), 3,79(s, 3H), 4,69-4,73(m, 1H), 6,28-6,32(m, 1H), 6,52-6,56(dd, 1H), 6,90-6,95(dd, 1H), 7,20-7,24(m, 2H), 7,26-7,30(t, 4H), 7,33-7,36(m, 4H); LRMS APCI m/z 491 [M+H]<+>
Eksempel 51
5- f( 3S)- 3-( 2- Fluor- 3- Metoksv- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenyl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 17 og produktet fra fremstilling 26 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 33 med tilsetning av ytterligere trifenyl fosfin (2 eq) og diisopropyl azodikarboksylat (2 eq) etter både 16 timer og 17 timer, med påfølgende omrøring I ytterligere 1 time og Isolute<®>SCX kassett rensing for å gi et blekt gult skum i 86 % utbytte.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,98(s, 3H), 1,02(s, 3H), 1,22-1,26(m, 2H), 1,85-1,93(m, 1H), 2,04-2,12(m, 1H), 2,40-2,45(m, 2H), 2,51-2,56(m, 1H), 2,62-2,65(m, 1H), 2,68-2,74(q, 1H), 2,82-2,86(m, 1H), 3,83(s, 3H), 4,74-4,78(m, 1H), 6,53-6,57(t, 1H), 6,66-6,70(t, 1H), 6,93-6,98(td, 1H), 7,20-7,24(m, 2H), 7,27-7,30(t, 4H), 7,33-7,36(m, 4H); LRMS APCI m/z 491 [M+H]<+>
Eksempel 52
5- r( 3S)- 3-( 4- Fluor- 3- Hvdroksv- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vl1- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra eksempel 50, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 34, med omrøring I 3 timer og rensing med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med etylacetat:metanol:0,88 ammoniakk, 98:2:0,2 til 94:6:0,6 for å gi et hvitt skum i 52 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,99(s, 3H), 1,04(s, 3H), 1,22-1,27(m, 2H), 1,82-1,90(m, 1H), 2,03-2,12(m, 1H), 2,38-2,46(m, 2H), 2,55-2,64(m, 2H), 2,70-2,76(q, 1H), 2,83-2,87(m, 1H), 4,6-4,69(m, 1H), 6,19-6,23(dt, 1H), 6,38-6,40(dd, 1H), 6,85-6,90(dd, 1H), 7,21-7,25(m, 2H), 7,27-7,31(t, 4H), 7,33-7,36(m, 4H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]<+>
Eksempel 53
5- f( 3S)- 3-( 2- Fluor- 3- Hvdroksv- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenyl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet I eksempel 51, ved anvendelse av same metode som beskrevet for eksempel 34, med omrøring I 3 timer og rensing med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med etylacetat:metanol:ammoniakk, 98:2:0,2 til 94:6:0,6 for å gi et hvitt skum i 26 % utbytte.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,00 (s, 3H), 1,04(s, 3H), 1,24-1,28(m, 2H), 1,88-1,95(m, 1H), 2,04-2,13(m, 1H), 2,41-2,47(m, 2H), 2,55-2,63(m, 1H), 2,66-2,71(m, 1H), 2,72-2,78(q, 1H), 2,86-2,91(m, 1H), 4,73-4,77(m, 1H), 6,38-6,42(t, 1H), 6,48-6,53(t, 1H), 6,80-6,85(td, 1H), 7,21-7,25(m, 2H), 7,27-7,31 (t, 4H), 7,34-7,37(m, 4H); LRMS ESI m/z 477 [M+H]<+>
Eksempel 54
5- r( 3R)- 3-( 3- Hvdroksv- benzvloksv)- pyrrolidin- 1 - vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
4M Hydroklorisk syre i dioksan (3 ml) og vann (0,3 ml) ble tilsatt til produktet fra fremstilling 29 (95 mg, 0,186 mmol) og den resulterende løsning ble omrørt ved 60 °C i 20 minutter. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og partisjonert mellom etylacetat (20 ml) og mettet natrium hydrogenkarbonat løsning (10 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert og vasket med etylacetat (2x10 ml) og de kombinerte organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi, eluert med etylacetat:metanol:0,88 ammoniakk, 97:3:0,2 til 95:5:0,5, for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi i 51 % utbytte, 44 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,99(s, 3H), 1,00(s, 3H), 1,24-1,28(m, 2H), 1,74-1,81 (m, 1H), 1,87-1,94(m, 1H), 2,40-2,44(m, 2H), 2,49-2,58(m, 2H), 2,61-2,67(m, 1H), 2,71-2,76(m, 1H), 3,98-4,03(m, 1H), 4,36(s, 2H), 6,67-6,69(d, 1H), 6,74-6,76(m, 2H), 7,09-7,13(t, 1H), 7,22-7,26(m, 2H), 7,29-7,32(t, 4H), 7,35-7,38(m, 4H); LRMS ESI m/z 473 [M+H]<+>
Eksempel 55
5-{( 3S)- 3- r( 3- BrombenzvDoksvlpvrrolidin- 1- vl>- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksannitril
Natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 150 mg, 3,74 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en isavkjølt løsning av produktet fra fremstilling 18 (1,3 g, 3,74 mmol) i N,N-dimetylformamid (20 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time. 3-brombenzylbromid (935 mg, 3,74 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 4 timer, Temperaturen ble tillatt å stige til 25 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter stoppet med vann, konsentrert in vacuo og den vandige rest ble partisjonert mellom etylacetat (50 ml) og vann (30 ml). Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med etylacetat (4 x 30 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket over natriumsulfat, konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etyl acetat, 50:50 til 100:0, for å gi tittelforbindelsen som en blek brun olje i 70 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,02(s, 3H), 1,04(s, 3H), 1,41-1,54(m, 2H), 1,77-1,85(m, 1H), 1,93-2,02(m, 1H), 2,49-2,54(m, 3H), 2,62-2,76(m, 3H), 4,02-4,07(m, 1H), 4,43(m, 2H), 7,18-7,50(m, 14H); LRMS APCI m/z 518 [M+H]<+>
Eksempel 56
5-{( 3S)- 3- r( 3'- Hvdroksvbifenvl- 3- vl) me
[1,1'-Bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium(ll) klorid (16 mg, 19 umol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra eksempel 55 (205 mg, 0,38 mmol), 3-hydroksyfenylborsyre (106 mg, 0,77 mmol) og natriumkarbonat (81 mg, 0,77 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) og vann (1 ml), og blandingen ble oppvarmet under refluks i 16 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble deretter konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med etylacetatmetanol, 98:2 til 96:4, for å gi tittelforbindelsen i 25 % utbytte, 51 mg
<1>HNMR(CD3OD, 400MHz) 6: 1,04(s, 3H), 1,06(s, 3H), 1,46-1,52(m, 2H), 1,82-1,90(m, 1H), 1,96-2,03(m, 1H), 2,50-2,55(m, 3H), 2,67-2,80(m, 3H), 4,08-4,13(m, 1H), 4,52(s, 2H), 6,76(dd, 1H),
7,01 (m, 1H), 7,05(d, 1H), 7,20-7,24(m, 1H), 7,27-7,42(m, 12H), 7,48(d, 1H), 7,54(s, 1H); LRMS ESI m/z 529[M-H]"
Eksempel 57
5- r( 3S)- 3-( Bifenvl- 3- vlmetoksv) pyrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenvlheksannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 55 og benzenborsyre, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 56, som en grønn gummi i 54 % utbytte.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,11(s, 3H), 1,13(s, 3H), 1,51-1,58(m, 2H), 1,94-2,03(m, 2H), 2,52-2,56(m, 2H), 2,70-2,77(m, 1H), 2,82-2,93(m, 3H), 4,08-4,13 & 4,13-4,18(2xm, 1H), 4,45 & 4,54 (2xm, 2H), 7,26-7,43(m, 19H); LRMS APCI m/z 516 [M+H]<+>
Eksempel 58
5-{( 3S)- 3- r( 2'- Hvdroksvbifenvl- 3- vl) meto
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra eksempel 55 og 2-hydroksyfenylborsyre, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 56. Den ubearbeidete forbindelse ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med etylacetat etterfulgt av diklormetan:metanol, 95:5, for å gi det ønskete produkt som et blekt brunt skum i 61 % utbytte.
<1>HNMR(CD3OD, 400MHz) 6: 1,03(s, 3H), 1,07(s, 3H), 1,47-1,53(m, 2H), 1,83-1,90(m, 1H), 1,94-2,03(m, 1H), 2,50-2,55(m, 2H), 2,57-2,64(m, 1H), 2,69-2,83(m, 3H), 4,09-4,14(m, 1H), 4,51 (s, 2H), 6,85-6,89(m, 2H), 7,14(m, 1H), 7,20-7,46(m, 14H), 7,51 (s, 1H); LRMS ESI m/z 529[M-H]"
Eksempel 59
5-(( 3S)- 3- f( 4- BrombenzvDoksvlpvrrolidin- 1- vl)- 5- metvl- 2, 2- difenylheksannitril
Natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 35 mg, 0,88 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en isavkjølt løsning av produktet fra fremstilling 18 (205 mg, 0,59 mmol) i N,N-dimetylformamid (5 ml) og blandingen ble omrørt i 1 time. 4-Brombenzylbromid (220 mg, 0,88 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 3 timer, hvor temperaturen ble tillatt å stige til 25 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt på nytt til 0 °C, ytterligere natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 220 mg, 0,88 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 18 timer ble blandingen avkjølt på nytt til 0 °C og natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 293 mg, 1,17 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring i 1 time ble ytterligere 4-brombenzylbromid (220 mg, 0,88 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter stoppet med vann, konsentrert in vacuo og den vandige rest ble partisjonert mellom etylacetat (50 ml) og vann (30 ml). Det organiske sjikt ble separert, tørket over natriumsulfat, konsentrert in vacuo og resten ble renset ved anvendelse av Isolute<®>SCX-2 kassett, eluert med metanol etterfulgt av 0,5M ammoniakk i metanol. De basiske fraksjoner ble evaporert under redusert trykk og resten ble ytterligere renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan: metanol:0,88 ammoniakk, 95:5:5.for å gi tittelforbindelsen som en blek oransje gummi.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,02(s, 3H), 1,05(s, 3H), 1,40-1,53(m, 2H), 1,77-1,85(m, 1H), 1,93-2,02(m, 1H), 2,50-2,55(m, 3H), 2,64-2,78(m, 3H), 4,03-4,08(m, 1H), 4,42(s, 2H), 7,23(d, 2H), 7,28-7,44(m, 12H); LRMS APCI m/z 519 [M+H]<+>
Eksempel 60
5-{( 3S)- 3- r( 3'- Hvdroksvbifenvl- 4- vl) metoksvlpvrrolidin- 1- vl>- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksannitril
1,1'-Bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium(ll) klorid (12 mg, 14 pmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra eksempel 59 (150 mg, 0,29 mmol), 3-hydroksyfenylborsyre (80 mg, 0,58 mmol) og natriumkarbonat (62 mg, 0,58 mmol) i tetrahydrofuran (5,5 ml) og vann (1 ml), og blandingen ble oppvarmet under refluks i 18 timer. Ytterligere 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium(ll) klorid (12 mg, 14 pmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under refluks i 6 timer før avkjøling til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 100:0:0 til 95:5:0,5,for å gi tittelforbindelsen som et blekt brunt skum i 47 % utbytte, 73 mg.
LRMS ESI m/z 531 [M+H]<+>
Eksempel 61
5-{( 3S)- 3- r( 3'- Hvdroksvbifenvl- 3- vl) metoksvlpvrrolidin- 1- vl>- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt for produktet i eksempel 56 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 2, som en fargeløs gummi i 17 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,22(s, 3H), 1,24(s, 3H), 1,42-1,47(m, 2H), 1,96-2,06(m, 1H), 2,11-2,19(m, 1H), 2,42-2,47(m, 2H), 3,14-3,23(m, 4H), 4,23-4,27(m, 1H), 4,56(m, 2H), 6,76-6,79(dd, 1H),
7,02(m, 1H), 7,06(d, 1H), 7,23-7,41 (m, 13H), 7,49-7,51 (d, 1H), 7,54(s, 1H); LRMS ESI m/z 549
[M+H]<+>
Eksempel 62
5-(( 3S)- 3- r( 4'- Hvdroksvbifenvl- 3- vl) metoksvlpvrrolidin- 1- vl)- 5- meWI- 2, 2- difenylheksannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 55 og 4-hydroksyfenylborsyre ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 56. Den ubearbeidete forbindelse ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med etylacetat. De egnete fraksjoner ble evaporert under redusert trykk og resten ble ytterligere renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan: metanol:0,88 ammoniakk, 98:2:0,2 til 95:5:0,5, for å gi den ønskete forbindelse som en blek brun gummi i 78 % utbytte.
<1>HNMR(CD3OD, 400MHz) 6: 1,03(s, 3H), 1,06(s, 3H), 1,46-1,52(m, 2H), 1,80-1,88(m, 1H), 1,93-2,02(m, 1H), 2,49-2,60(m, 3H), 2,66-2,80(m, 3H), 4,04-4,09(m, 1H), 4,44(s, 2H), 6,80(d, 2H), 7,26-7,43(m, 15H), 7,50(s, 1H); LRMS ESI m/z 529[M-H]"
Eksempel 63
5-(( 3S)- 3- f( 4'- Hvdroksvbifenvl- 3- vl) metoksvlpvrrolidin- 1- vl)- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 62 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 2 i 6 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,00(s, 3H), 1,02(s, 3H), 1,25-1,29(m, 2H), 1,78-1,87(m, 1H), 1,88-1,99(m, 1H), 2,40-2,44(m, 2H), 2,52-2,59(m, 1H), 2,60-2,71 (m, 2H), 2,72-2,78(m, 1H), 4,03-4,08(m, 1H), 4,48(s, 2H), 6,84(d, 2H), 7,20-7,38(m, 12H), 7,41-7,45(m, 3H), 7,48(s, 1H); LRMS ESI m/z 549
[M+H]<+>
Eksempel 64
5-{( 3S)- 3- r( 2'- Hvdroksvbifenvl- 3- vl) meto
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 58 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 2. Den ubearbeidete ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 90:10:1 til 80:20:2, for å gi det ønskete produkt som et hvitt faststoff i 21 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,98(s, 3H), 1,00(s, 3H), 1,23-1,27(m, 2H), 1,75-1,84(m, 1H), 1,88-1,98(m, 1H), 2,39-2,44(m, 2H), 2,47-2,66(m, 3H), 2,71-2,75(m, 1H), 4,02-4,08(m, 1H), 4,47(s, 2H), 6,86-6,89(m, 2H), 7,12-7,16(m, 1H), 7,20-7,37(m, 13H), 7,44(d, 1H), 7,49(s, 1H); LRMS ESI m/z 549
[M+H]<+>
Eksempel 65
5-(( 3S)- 3- f( 3'- Hvdroksvbifenvl- 4- vl) metoksvlpvrrolidin- 1- vl)- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 60 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 2. Det ubearbeidete ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 95:5:0,5 til 90:10:1, for å gi det ønskete produkt som et hvitt faststoff i 28 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,03(s, 3H), 1,05(s, 3H), 1,27-1,31 (m, 1H), 1,52-1,56(m, 1H), 1,81-1,89(m, 1H), 1,90-2,00(m, 1H), 2,34-2,38(m, 1H), 2,41-2,45(m, 2H), 2,59-2,64(m, 1H), 2,67-2,76(m, 1H), 2,79-2,83(m, 1H), 4,04-4,10(m, 1H), 4,47(m, 2H), 6,75(d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,05(d, 1H), 7,18-7,38(m, 11H), 7,43(d, 2H), 7,53(d, 2H); LRMS ESI m/z 549 [M+H]<+>
Eksempel 66
5- r( 3S)- 3-( Bifenvl- 3- vlmetoksv) pvrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 57 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 2, som en brun gummi i 23 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,18(s, 3H), 1,20(s, 3H), 1,38-1,44(m, 2H), 1,97-2,04(m, 1H), 2,05-2,12(m, 1H), 2,41-2,46(m, 2H), 3,03-3,14(m, 4H), 4,21-4,24(m, 1H), 4,56(m, 2H), 7,23-7,44(m, 16H), 7,50-7,55(m, 1H), 7,57-7,60(m, 2H); LRMS APCI m/z 533 [M+H]<+>
Eksempel 67
5- f( 3R)- 3-( 4- Fluor- 3- hvdroksv- benzvloksv)- pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
Hydroklorisk syre i dioksan (4M, 4 ml) og vann (0,5 ml) ble tilsatt til produktet fra fremstilling 34 (150 mg, 0,248 mmol) og den resulterende løsning ble refluksert i 45 minutter. Oppløsningsmiddel ble fjernet in vacuo og resten partisjonert mellom etylacetat (10 ml) og mettet natriumhydrogen karbonat løsning (3 ml). Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med ytterligere etylacetat (2 x 10ml). De kombinerte organiske sjikt ble vasket med vann (5 ml), saltløsning (5 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5 til 93:7:0,7 til 90:10:1) for å gi tittelforbindelsen som et offwhite skum i 44 % utbytte, 54 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,05(s, 3H), 1,06(s, 3H), 1,28-1,33(m, 2H), 1,81-1,97(m, 2H), 2,41-2,45(m, 2H), 2,63-2,86(m, 4H), 4,02-4,07(m, 1H), 4,34(s, 2H), 6,70-6,74(m, 1H), 6,87-6,90(dd, 1H), 6,94-6,99(dd, 1H), 7,23-7,38(m, 10H); LRMS ESI m/z 491 [M+H]<+>
Eksempel 68
5- f( 3S)- 3-( 3- Cvano- 5- hvdroksv- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vll- 5- meWI- 2, 2- difenylheksanamid
Ammonium format (33 mg, 0,523 mmol) og 20 % Pd(OH)2\C (3 mg) ble tilsatt til en løsning av produktet fra fremstilling 36 (30 mg, 0,0523 mmol) i etanol (2 ml) og blandingen ble refluksert i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Arbocel<®>og filtratet ble konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5) for å gi tittelforbindelsen som et gult skum i 87 % utbytte, 22 mg.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,00(s, 3H), 1,04(s, 3H), 1,23-1,28(m, 2H), 1,84-1,93(m, 1H), 2,08-2,17(m, 1H), 2,36-2,50(m, 2H), 2,56-2,63(m, 2H), 2,71-2,77(q, 1H), 2,85-2,89(m, 1H), 4,73-4,79(m, 1H), 6,53-6,54(d, 1H), 6,60-6,61(d, 1H), 6,66-6,67(d, 1H), 7,22-7,36(m, 10H); LRMS ESI m/z 484
[M+H]<+>
Eksempel 69
5- f( 3S)- 3-( 2- Cvano- 5- metoksv- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet for fremstilling 17 og 2-hydroksy-4-metoksybenzonitril ved anvendelse av samme metode som beskrevet for fremstilling 36, for å gi et oransje skum i 36 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,00(s, 3H), 1,04(s, 3H), 1,21-1,29(m, 2H), 1,89-1,98(m, 1H), 2,10-2,20(m, 1H), 2,35-2,51 (m, 2H), 2,57-2,68(m, 2H), 2,73-2,83(m, 1H), 2,91-2,99(m, 1H), 3,86(s, 3H), 4,88-4,91(m, 1H), 6,51(d, 1H), 6,61-6,64(dd, 1H), 7,20-7,39(m, 10H), 7,48-7,50 (d, 1H); LRMS ESI m/z 498 [M+H]<+>
Eksempel 70
5-{( 3S)- 3- r( 7- Hvdroksv- 2- nafWI) oksvlpvrrolidin- 1- vl>- 5- meWI- 2. 2- difenvlheksanamid
Ammonium fluorid (53 mg, 1,44 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra fremstilling 37 (90 mg, 0,144 mmol) i metanol (3 ml) og vann (0,3 ml) og blandingen ble oppvarmet ved 50 °C i 18 timer. Blandingen ble konsentrert in vacuo og resten ble renset ved anvendelse av RediSep® silicagel kassett eluert med diklormetan: metanol:0,88 ammoniakk (100:0:0 til 90:10:1). Egnete fraksjoner ble konsentrert in vacuo og resten ble ytterligere renset ved anvendelse av en RediSep® silicagel kassett eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (100:0:0 til 93:7:0,7) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi i 6 % utbytte, 4,5 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,96(s, 3H), 1,06(s, 3H), 1,19-1,30(m, 2H), 1,88-1,98(m, 1H), 2,11-2,23(m, 1H), 2,34-2,52(m, 2H), 2,54-2,64(m, 1H), 2,64-2,68(m, 1H), 2,72-2,82(m, 1H), 2,85-2,91 (m, 1H), 4,82-4,89(m, 1H), 6,77-6,83(m, 1H), 6,85-6,87(m, 1H), 6,88-6,91 (m, 1H), 6,98-7,01 (m, 1H), 7,15-7,35(m, 10H), 7,54-7,62(m, 2H); LRMS APCI m/z 509 [M+H]<+>
Eksempel 71
5- f( 3S)- 3-( 4- fenvlfenoksv) pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
En løsning av trifenylfosfin (143 mg, 0,546 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml) og di-isopropylazodikarboksylat (0,11 ml, 0,546 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra fremstilling 17 (100 mg, 0,273 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml), og blandningen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. 4-Fenylfenol (93 mg, 0,546 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Ytterligere trifenylfosfin (143 mg, 0,546 mmol) og di-isopropylazodikarboksylat (0,11 ml, 0,546 mmol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble konsentrert in vacuo og resten renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol (100:0 til 95:5) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 28 % utbytte, 40 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,99(s, 3H), 1,07(s, 3H), 1,23-1,26(m, 2H), 1,90-1,98(m, 1H), 2,10-2,19(m, 1H), 2,39-2,46(m, 2H), 2,58-2,68(m, 2H), 2,75-2,89(m, 2H), 4,80-4,84(m, 1H), 6,88-6,90(d, 2H), 7,20-7,41 (m, 13H), 7,49-7,56(dd, 4H); LRMS APCI m/z 519 [M+H]<+>
Eksempel 72
5- f( 3R)- 3-( 3- klor- 4- hvdroksvfenoksv) pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
Bortribromid (1M i diklormetan, 0,16 ml, 0,158 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra eksempel 28 (20 mg, 0,039 mmol) i diklormetan (3 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble stoppet via dråpevis tilsetning av 0,88 ammoniakk (5 ml). Og omrørt i 24 timer. Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med diklormetan (3 x 20 ml). De kombinerte organiske sjikt ble konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi å på silicagel, eluert med etylacetat:metanol:0,88 ammoniakk (100:0:0 til 95:5:0,5) for å gi en fargeløs gummi. Dette ble ytterligere renset med HPLC ved anvendelse av en Curosil PFP-syre 150<*>21.2 stasjonær fase, eluert med 0,1 % maursyre (aq):(acetonitril + 0,1 % maursyre), 95:5 til 0:100. Egnete fraksjoner ble konsentrert in vacuo og resten ble partisjonert mellom diklormetan (15 ml) og vann (5 ml), og det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med ytterligere diklormetan (2x15 ml). De kombinerte organiske sjikt ble vasket med natriumhydroksidløsning (1M, 5 ml saltløsning (10ml) og konsentrert in vacuo. Resten ble ytterligere renset med preparativ tynnsjikt kromatografi eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (90:10:1). Rene produktbånd ble vasket fra silicagelen ved anvendelse av diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk (95:5:0,5), filtrert og konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi i 16 % utbytte, 3 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,18(s, 3H), 1,22(s, 3H), 1,28-1,30(m, 2H), 1,39-1,44(m, 2H), 2,08-2,14(m, 2H), 2,42-2,47(m, 2H), 3,04-3,27(m, 2H), 4,82-4,87(m, 1H), 6,66-6,70(m, 1H), 6,82-6,87(m, 2H), 7,25-7,38(m, 10H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]<+>491
Eksempel 73
5- r( 3R)- 3-( 3- Fluor- 5- metoksv- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Diisopropyl azodikarboksylat (160 pl, 0,822 mmol) ble tilsatt i 3 porsjoner til en isavkjølt løsning av trifenyl fosfin (215 mg, 0,822 mmol), produktet fra fremstilling 23 (175 mg, 1,232 mmol) og produktet fra fremstilling 16 (150 mg, 0,411 mmol) i tetrahydrofuran (7 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og resten ble renset ved anvendelse av en Isolute<®>SCX-2 kassett, eluert med metanol etterfulgt av 2M ammoniakk i metanol. Basiske fraksjoner ble konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som et blekt brunt skum i 75 % utbytte, 150 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,98(s, 3H), 1,03(s, 3H), 1,21-1,26(m, 2H), 1,81-1,89(m, 1H), 2,06-2,15(m, 1H), 2,38-2,46(m, 2H), 2,50-2,61 (m, 2H), 2,67-2,72(m, 1H), 2,78-2,85(m, 1H), 3,74(s, 3H), 4,69-4,74(m, 1H), 6,14-6,19(m, 2H), 6,24-6,28(m, 1H), 7,21-7,36(m, 10H); LRMS ESI m/z 491 [M+H]<+>
Eksempel 74
5- r( 3R)- 3-( 3- Fluor- 5- hvdroksv- fenoksv)- pyrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanamid
Bor tribromid (1M i diklormetan, 1,2 ml, 1,224 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av produktet fra eksempel 73 (150 mg, 0,306 mmol) i diklormetan (4 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble stoppet med 0,88 ammoniakkløsning og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble justert til pH 8 ved dråpevis tilsetning av 2N hydroklorisk syre (aq) og ekstrahert med diklormetan (3x10 ml). De kombinerte organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 95:5:0,5, gav tittelforbindelsen som et blekt brunt skum i 49 % utbytte, 71 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,01(s, 3H), 1,05(s, 3H), 1,24-1,28(m, 2H), 1,85-1,92(m, 1H), 2,07-2,15(m, 1H), 2,40-2,45(m, 2H), 2,59-2,67(m, 2H), 2,73-2,79(q, 1H), 2,87-2,91 (m, 1H), 4,68-4,72(m, 1H), 6,03-6,12(m, 3H), 7,21-7,26(m, 2H), 7,28-7,32(m, 4H), 7,33-7,37(m, 4H); LRMS ESI m/z 477 [M+H]+,475 [M-H]"
Eksempel 75
5- f( 3R)- 3-( 2- Fluor- 3- metoksv- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
Diisopropyl azodikarboksylat (160 pl, 0,822 mmol) ble tilsatt i 3 porsjoner til en isavkjølt løsning av trifenyl fosfin (215 mg, 0,822 mmol), produktet fra fremstilling 26 (160 mg, 1,127 mmol) og produktet fra fremstilling 16 (150 mg, 0,411 mmol) i tetrahydrofuran (7 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C til romtemperatur i 16 timer. Ytterligere trifenyl fosfin (215 mg, 0,822 mmol) og diisopropyl azodikarboksylat (160 pl, 0,822 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og resten ble renset ved anvendelse av en Isolute<®>SCX-2 kassett, eluert med metanol etterfulgt av 2M ammoniakk i metanol. Basiske fraksjoner ble konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som et blekt brunt skum i 75 % utbytte, 145 mg.
LRMS ESI m/z 491 [M+H]<+>
Eksempel 76
5- r( 3R)- 3-( 2- Fluor- 3- hvdroksv- fenoksv)- pyrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Bortribromid (1M i diklormetan, 1,1 ml, 1,224 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av produktet fra eksempel 75 (140 mg, 0,286 mmol) i diklormetan (4ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med 0,88 ammoniakkløsning og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble justert til pH 8 ved dråpevis tilsetning av 2N hydroklorisk syre (aq) og ekstrahert med diklormetan (2x10 ml). De kombinerte organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 95:5:0,5, gav tittelforbindelsen som et blekt gult skum i 15 % utbytte, 20 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,00(s, 3H), 1,04(s, 3H), 1,25-1,28(m, 2H), 1,85-1,93(m, 1H), 2,06-2,12(m, 1H), 2,42-2,46(m, 2H), 2,54-2,60(m, 1H), 2,65-2,75(m, 2H), 2,85-2,90(q, 1H), 4,74-4,78(m, 1H), 6,38-6,42(t, 1H), 6,49-6,53(t, 1H), 6,80-6,85(t, 1H), 7,22-7,25(m, 2H), 7,28-7,32(m, 4H), 7,35-7,38(m, 4H); LRMS ESI m/z 477 [M+H]<+>475 [M-H]"
Eksempel 77
5- r( 3R)- 3-( 2- Klor- 3- metoksv- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Diisopropyl azodikarboksylat (118 pl, 0,606 mmol) ble tilsatt i 3 porsjoner til en isavkjølt løsning av trifenyl fosfin (160 mg, 0,606 mmol), produktet fra fremstilling 21 (120 mg, 0,757 mmol) og produktet fra fremstilling 16 (111 mg, 0,411 mmol) i tetrahydrofuran (7 ml), og blandingen ble omrørt ved 0 °C til romtemperatur i 3 timer. Ytterligere trifenyl fosfin (160 mg, 0,606 mmol) og diisopropyl azodikarboksylat (118 pl, 0,606 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og resten ble renset ved anvendelse av en Isolute<®>SCX-2 kassett, eluert med metanol etterfulgt av 2M ammoniakk i metanol. Basiske fraksjoner ble konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som et blekt brunt skum i 82 % utbytte, 124 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,00(s, 3H), 1,05(s, 3H), 1,24-1,29(m, 2H), 1,85-1,97(m, 1H), 2,05-2,15(m, 1H), 2,43-2,47(m, 2H), 2,58-2,64(m, 1H), 2,66-2,72(m, 1H), 2,73-2,80(m, 1H), 2,89-2,95(m, 1H), 3,85(s, 3H), 4,79-4,81(m, 1H), 6,55-6,57(d, 1H), 6,67-6,70(d, 1H), 7,15-7,19(t, 1H), 7,21-7,24(m, 2H), 7,27-7,31 (m, 4H), 7,34-7,38(m, 4H); LRMS ESI m/z 507 [M+H]<+>
Eksempel 78
5- f( 3R)- 3-( 2- Klor- 3- hvdroksv- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 77 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 74 for å gi et blekt oransje skum i 36 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,03(s, 3H), 1,07(s, 3H), 1,27-1,32(m, 2H), 1,92-1,99(m, 1H), 2,06-2,14(m, 1H), 2,43-2,47(m, 2H), 2,65-2,71 (m, 1H), 2,74-2,78(d, 1H), 2,80-2,86(q, 1H), 2,96-3,00(m, 1H), 4,79-4,82(m, 1H), 6,41-6,43(dd, 1H), 6,53-6,55(dd, 1H), 7,00-7,04(t, 1H), 7,21-7,25(m, 2H), 7,28-7,32(m, 4H), 7,36-7,39(m, 4H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]<+>491 [M-H]"
Eksempel 79
5- f( 3R)- 3-( 4- Klor- 3- hvdroksv- benzvloksv)- pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
Hydroklorisk syre (4M i dioksan, 4 ml) og vann (0,5 ml) ble tilsatt til produktet fra fremstilling 44 (161 mg, 0,295 mmol) og blandingen ble oppvarmet under refluks i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og partisjonert mellom etylacetat (20 ml) og mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (20 ml). Det vandige sjikt ble separert, ekstrahert med ytterligere etylacetat (20 ml) og de kombinerte organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan: metanol:0,88 ammoniakk, 95:5:0,5 til 90:10:1, for å gi tittelforbindelsen som et blekt brunt skum i 19 % utbytte, 29 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,01(s, 3H), 1,02(s, 3H), 1,24-1,28(m, 2H), 1,75-1,82(m, 1H), 1,87-1,94(m, 1H), 2,40-2,44(m, 2H), 2,51-2,60(m, 2H), 2,63-2,69(q, 1H), 2,73-2,77(q, 1H), 3,98-4,03(m, 1H), 4,34(s, 2H), 6,70-6,73(dd, 1H), 6,87-6,88(d, 1H), 7,18-7,21 (d, 1H), 7,22-7,26(m, 2H), 7,29-7,33(m, 4H), 7,35-7,38(m, 4H); LRMS APCI m/z 505 [M-H]"
Eksempel 80
5- f( 3R)- 3-( 3- metoxks- 4- klor- fenoksv) pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksannitril
Natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 60 mg, 1,466 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av produktet fra fremstilling 20 (170 mg, 0,489 mmol) i N,N-dimetylformamid (5 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter. 2-klor-5-fluor-anisol (73 pl, 0,586 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter oppvarmet ved 60 °C i 6 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, ytterligere natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 60 mg, 1,466 mmol) ble tilsatt og oppvarming fortsatte ved 60 °C i 18 timer. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, ytterligere natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 100 mg, 2,443 mmol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt i 30 minutter. Ytterligere 2-klor-5-fluor-anisol (122 pl, 0,977 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 80 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, stoppet med vann (3 ml), konsentrert in vacuo og den vandige rest ble partisjonert mellom etylacetat (10 ml) og vann (5 ml). Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med ytterligere etylacetat (2x10 ml). De kombinerte organiske sjikt ble vasket med saltløsning (10 ml), tørket over natriumsulfat, konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med etylacetat:metanol:0,88 ammoniakk, 99:1:0,1, for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi i 34 % utbytte, 80 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,03(s, 3H), 1,08(s, 3H), 1,44-1,49(m, 2H), 1,88-1,95(m, 1H), 2,12-2,21 (m, 1H), 2,49-2,54(m, 2H), 2,56-2,62(m, 1H), 2,68-2,70(d, 1H), 2,76-2,82(m, 1H), 2,85-2,89(m, 1H), 3,80(s, 3H), 4,79-4,81 (m, 1H), 6,39-6,42(d, 1H), 6,54(s, 1H), 7,16-7,20(d, 1H), 7,26-7,42(m, 10H); LRMS APCI m/z 489 [M+H]<+>
Eksempel 81
5- r( 3R)- 3-( 3- metoksv- 4- klor- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vl1- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Kaliumhydroksid (185 mg, 3,275 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra eksempel 80 (80 mg, 0,163 mmol) i 3-metyl-3-pentanol (3 ml) og blandingen ble oppvarmet under refluks i 24 timer. Ytterligere kaliumhydroksid (93 mg, 1,638 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet med refluks i ytterligere 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert in vacuo og resten ble partisjonert mellom etylacetat (15 ml) og vann (10 ml). Det vandige sjikt ble separert, ekstrahert med ytterligere etylacetat (15 ml) og de kombinerte organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi i dillormetan:metanol:0,88 ammoniakk 97:3:0,3 til 94:6:0,6, for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum i 64 % utbytte, 53 mg.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,98(s, 3H), 1,05(s, 3H), 1,20-1,26(m, 2H), 1,84-1,93(m, 1H), 2,07-2,16(m, 1H), 2,34-2,49(m, 2H), 2,53-2,65(m, 2H), 2,70-2,77(m, 1H), 2,81-2,88(m, 1H), 3,80(s, 3H), 4,74-4,79(m, 1H), 6,36-6,38(dd, 1H), 6,51-6,52(d, 1H), 7,18-7,20(d, 1H), 7,21-7,35(m, 10H); LRMS APCI m/z 507 [M+H]<+>
Eksempel 82
5- f( 3R)- 3-( 3- hvdroksv- 4- klor- fenoksv)- pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
Bortribromid (1M i diklormetan, 0,4 ml, 0,4 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av produktet fra eksempel 81 (50 mg, 0,099 mmol) i diklormetan (2 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Ytterligere bortribromid (1M i diklormetan, 0,2 ml, 0,2 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 3 timer. Reaksjonen ble stoppet med 0,88 ammoniakkløsning og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble gjort sur til pH 6 med dråpevis tilsetning av 2N hydroklorisk syre (aq) og ekstrahert med diklormetan (2x10 ml). De kombinerte organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan: metanol:0,88 ammoniakk, 97,3:0,3 til 94:6:0,6, gav tittelforbindelsen som et hvitt skum i 70 % utbytte, 34 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,00(s, 3H), 1,06(s, 3H), 1,24-1,28(m, 2H), 1,83-1,93(m, 1H), 2,06-2,15(m, 1H), 2,35-2,47(m, 2H), 2,60-2,68(m, 2H), 2,74-2,81 (m, 1H), 2,87-2,91 (m, 1H), 4,68-4,73(m, 1H), 6,28-6,31 (dd, 1H), 6,40-6,41 (d, 1H), 7,10-7,12(d, 1H), 7,22-7,35(m, 10H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]<+>491 [M-H]"
Eksempel 83
5- r( 3R)- 3-( 3- hvdroksv- 4- cvano- fenoksv)- pyrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Ammonium format (44 mg, 0,698 mmol) og palladium hydroksid (20 % på karbon, 8 mg) ble tilsatt til en løsning av produktet fra fremstilling 45 (40 mg, 0,070 mmol) i etanol (2 ml) og blandingen ble omrørt ved refluks i 20 minutter. Reaksjonen ble avkjølt, katalysator fjernet med filtrering over Arbocel<®>og filtratet ble konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 95:5:0,5 til 90:10:1, gav tittelforbindelsen som et hvitt skum i 55 % utbytte, 18 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,00(s, 3H), 1,06(s, 3H), 1,24-1,28(m, 2H), 1,87-1,94(m, 1H), 2,09-2,18(m, 1H), 2,35-2,49(m, 2H), 2,61-2,71(m, 2H), 2,75-2,82(q, 1H), 2,91-2,95(q, 1H), 4,76-4,79(m, 1H), 6,32-6,35(m, 2H), 7,21-7,36(m, 11H); LRMS APCI m/z 484 [M+H]<+>
Eksempel 84
5- r( 3S)- 3-( 3- metoksv- benzvloksv) pyrrolidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Natrium hydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 26 mg, 0,638 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av produktet fra fremstilling 18 (185 mg, 0,532 mmol) i N,N-dimetylformamid (5 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 60 minutter. 3-Metoksybenzyl bromid (128 mg, 0,638 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Ytterligere 3-metoksybenzyl bromid (160 mg, 0,797 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble stoppet med vann (3 ml), konsentrert in vacuo og den vandige rest ble partisjonert mellom etylacetat (20 ml) og vann (10 ml). Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med ytterligere etylacetat (2x10 ml). De kombinerte organiske sjikt ble konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan for å gi en fargeløs olje, 180 mg.
Kaliumhydroksid (430 mg, 7,692 mmol) ble tilsatt til en løsning av denne fargeløse olje (180 mg, 0,385 mmol) i 3-metyl-3-pentanol (5 ml) og blandingen ble oppvarmet under refluks i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert in vacuo og resten ble partisjonert mellom etylacetat (20 ml) og vann (10 ml). Det vandige sjikt ble separert, ekstrahert med ytterligere etylacetat (10 ml) og de kombinerte organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi, eluert innledningsvis med pentan, deretter diklormetan: metanol:0,88 ammoniakk 95:5:0,5 opptil 90:10:1, for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum i 16 % utbytte, 40 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,01(s, 3H), 1,03(s, 3H), 1,26-1,30(m, 2H), 1,77-1,85(m, 1H), 1,88-1,95(m, 1H), 2,40-2,45(m, 2H), 2,53-2,72(m, 3H), 2,75-2,79(m, 1H), 3,76(s, 3H), 4,00-4,05(m, 1H), 4,41 (s, 2H), 6,80-6,83(d, 1H), 6,86-6,88(m, 2H), 7,16-7,37(m, 11H); LRMS ESI m/z 487 [M+H]<+>
Eksempel 85
5- f( 3R)- 3-( 2- Klor- 3- hvdroksv- benzvloksv)- pvrrolidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet I fremstilling 49 ved anvendelse av same metode som beskrevet for eksempel 79 for å gi et hvitt skum I 34 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,11(s, 3H), 1,13(s, 3H), 1,34-1,38(m, 2H), 1,90-2,02(m, 2H), 2,41-2,45(m, 2H), 2,83-3,02(m, 4H), 4,14-4,18(m, 1H), 4,49-4,57(m, 2H), 6,84-6,87(dd, 1H), 6,91-6,93(d, 1H), 7,06-7,10(t, 1H), 7,24-7,27(m, 2H), 7,30-7,38(m, 8H); LRMS APCI m/z 505 [M-H]"
Eksempel 86
5- Metvl- 5-( 4- fenoksvpiperidin- 1- vl)- 2. 2- difenvlheksannitril
En løsning av produktet fra fremstilling 50 (9,03 g, 21 mmol) i tetrahydrofuran (270 ml) ble avkjølt til - 20 °C. Zirkonium tetraklorid (9,91 g, 43 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -20 °C i 1 time. Metyl magnesium klorid (3M i tetrahydrofuran, 63,8 ml, 191 mmol) ble deretter tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 1 time, hvor temperaturen ble opprettholdt under -10 °C. Reaksjonen ble stoppet med etanol (20 ml), konsentrert in vacuo og resten ble partisjonert mellom 2N natriumhydroksidløsning (200 ml) og etylacetat (250 ml). Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml), og den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble partisjonert mellom kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat, 75:25 til 67:33. De egnete fraksjoner ble evaporert under redusert trykk og resten ble ytterligere renset ved anvendelse av en Isolute<®>SCX-2 kassett, metanol etterfulgt av 1M ammoniakk i metanol, for å gi tittelforbindelsen som en gul gummi i 41 % utbytte (3,83 g).<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,04(s, 6H), 1,54-1,58(m, 2H), 1,71-1.80(m, 2H), 1,99-2,02(m, 2H), 2,25(m, 2H), 2,53-2,57(m, 2H), 2,70-2,75(m, 2H), 4,22-4,28(m, 1H), 6,92-6,96(m, 3H), 7,28-7,32(m, 4H), 7,35-7,39(m, 4H), 7,45-7,47(m, 4H); LRMS APCI m/z 439 [M+H]<+>
Eksempel 87
5-( 4- f( 3- Brombenzvl) oksvlpiperidin- 1- vl)- 5- metvl- 2, 2- difenylheksannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 53 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 86 som en gul gummi i 33 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,98(s, 6H), 1,46-1,60(m, 4H), 1,88-1,91 (m, 2H), 2,04-2,09(m, 2H), 2,46-2,50(m, 2H), 2,65-2,68(m, 2H), 3,28-3,34(m, 1H), 4,50(s, 2H), 7,18-7,42(m, 13H), 7,51 (s, 1H); LRMS ESI m/z 533 [M+H]<+>
Eksempel 88
5-{ 4- r( 3- Hvdroksvbenzvl) oksvlpiperidin- 1- vl>- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksannitril
n-Butyllitium (2,5 M i heksaner, 0,18 ml, 0,45 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av produktet fra eksempel 87 (200 mg, 0,38 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml), avkjølt til -78 °C, og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Trimetylborat (0,13 ml, 1,13 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter og ved romtemperatur i 2 timer. 4-metylmorfolin N-oksid (132 mg, 1,13 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under refluks i 4 timer og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter partisjonert mellom etylacetat (30 ml) og vann (30 ml) og det organiske sjikt ble separert og vasket med vann (20 ml). Den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat, konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 100:0:0 til 90:10:1. De egnete fraksjoner ble evaporert under redusert trykk, og resten ble ytterligere renset med preparativ tic, eluert med diklormetan:metanol:0.88 ammoniakk, 90:10:1, for å gi tittelforbindelsen som en gummi i 3 % utbytte, 5 mg.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,02(s, 6H), 1,46-1,58(m, 4H), 1,86-1,90(m, 2H), 2,13-2,19(m, 2H), 2,49-2,53(m, 2H), 2,70-2,75(m, 2H), 3,33-3,39(m, 1H), 4,45(s, 2H), 6,67-6,70(m, 1H), 6,77-6,79(m, 2H), 7,12(m, 1H), 7,28-7,43(m, 10H); LRMS ESI m/z 469 [M+H]<+>
Eksempel 89
5- f4-( Benzvloksv) piperidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksannitril
n-Butyllitium (2,5 M i heksaner, 0,23 ml, 0,56 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av produktet fra eksempel 87 (200 mg, 0,38 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml), avkjølt til -78 °C, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Karbondioksid ble deretter passert gjennom løsningen, med omrøring ved -78 °C, i 3,5 timer før blandingen ble tillatt og varmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo og resten ble partisjonert mellom etylacetat (30 ml) og vann (20 ml). Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten
med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan: metanol:0,88 ammoniakk, 100:0:0 til 98:2:0,2, gav tittelforbindelsen som et biprodukt, som et offwhite faststoff i 68 % utbytte, 116 mg.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,00(s, 6H), 1,45-1,49(m, 2H), 1,50-1,58(m, 2H), 1,86-1,90(m, 2H), 2,11-2,17(m, 2H), 2,48-2,53(m, 2H), 2,69-2,72(m, 2H), 3,33-3,39(m, 1H), 4,51 (s, 2H), 7,29-7,42(m, 15H); LRMS ESI m/z 453 [M+H]<+>
Eksempel 90
5- Metvl- 5-( 4- fenoksvpiperidin- 1- vl)- 2. 2- difenvlheksanamid
Kaliumhydroksid (512 mg, 9,12 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra eksempel 86 (200 mg, 0,46 mmol) i 3-metyl-3-pentanol (4 ml) og blandingen ble oppvarmet under refluks i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert in vacuo og resten ble partisjonert mellom etylacetat (20 ml) og vann (20 ml). Det organiske sjikt ble separert, tørket over magnesium sulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 100:0 til 90:10:1, gav tittelforbindelsen som et fargeløst glass i 93 % utbytte, 193 mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,99(s, 6H), 1,25-1,29(m, 2H), 1,60-1,68(m, 2H), 1,89-1,93(m, 2H), 2,20-2,25(m, 2H), 2,42-2,46(m, 2H), 2,64-2,68(m, 2H), 4,20-4,27(m, 1H), 6,85-6,89(m, 3H), 7,20-7,26(m, 4H), 7,30-7,34(m, 4H), 7,37-7,40(m, 4H); LRMS ESI m/z 457 [M+H]<+>
Eksempel 91
5-( 4- f( 3- Brombenzvl) oksvlpiperidin- 1- vl)- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra eksempel 87 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 90 som en fargeløs gummi i 99 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,97(s, 6H), 1,23-1,27(m, 2H), 1,48-1,57(m, 2H), 1,82-1,87(m, 2H), 2,07-2,12(m, 2H), 2,40-2,44(m, 2H), 2,62-2,66(m, 2H), 3,29-3,37(m, 1H), 4,48(s, 2H), 7,21-7,42(m, 13H), 7,49(s, 1H); LRMS ESI m/z 551 [M+H]<+>
Eksempel 92
5- f4-( Benzvloksv) piperidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenvlheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 89 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 90, som et fargeløst glass i 79 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,01(s, 6H), 1,26-1,30(m, 2H), 1,57-1,59(m, 2H), 1,86-1,89(m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,40-2,45(m, 2H), 2,72(m, 2H), 3,38(m, 1H), 4,50(s, 2H), 7,23-7,39(m, 15H); LRMS APCI m/z 471 [M+H]<+>
Eksempel 93
5- f4-( 2, 4- Diklor- 5- hydroksv- fenoksv)- piperidin- 1 - yll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanoisk syre amid
Diisopropyl azodikarboksylat (0,05 ml, 0,26 mmol) ble tilsatt dråpevis til en blanding av fremstilling 54 (50 mg, 0,13 mmol), 4,6-diklorbenzen-1,3-diol (47 mg, 0,26 mmol) og trifenylfosfin (69 mg, 0,26 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml) og blandingen ble satt til henstand i 7 dager ved romtemperatur. Oppløsnings-middel ble konsentrert in vacuo og resten ble renset ved anvendelse av en Isolute<®>SCX-2 kassett, eluert med metanol etterfulgt av 1M ammoniakk i metanol. De egnete fraksjoner ble kombinert, evaporert under redusert trykk og resten ble ytterligere renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol, 98:2 til 95:5, og gav tittelforbindelsen som et fargeløst glass i 8 % utbytte, 6 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,04(s, 6H), 1,28-1,32(m, 2H), 1,71-1,78(m, 2H), 1,86-1,92(m, 2H), 2,36-2,46(m, 4H), 2,69-2,75(m, 2H), 4,29 (m, 1H), 6,57(s, 1H), 7,21-7,39(m, 11H); LRMS ESI m/z 541
[M+H]<+>
Eksempel 94
5- r4-( 4- Cvano- 2. 5- difluor- fenoksv)- piperidin- 1 - vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanoisk syre amid
Natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 12 mg, 0,29 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra fremstilling 54 (100 mg, 0,26 mmol) i tetrahydrofuran (0,5 ml) ved romtemperatur og ble tillatt
omrørt i 20 minutter før avkjøling til -70 °C. Blandingen ble tilsatt en løsning av 2,4,5-trifluorbenzonitril (41 mg, 0,26 mmol) i tetrahydrofuran (0,5 ml) ved -70 °C og omrørt i 3 timer. Reaksjonen ble deretter tillatt å oppvarmes til romtemperatur og omrørt i ytterligere 18 timer. Reaksjonen ble stoppet med vann (5 dråper) og oppløsningsmiddel evaporert in vacuo. Resten ble partisjonert mellom etylacetat (40 ml) og vann (20 ml), det organiske sjikt ble separert og vasket med saltløsning (20 ml). Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 100:0:0 til 90:10:1. De egnete fraksjoner ble evaporert under redusert trykk og gav tittelforbindelsen som et fargeløst glass i 40 % utbytte, 54 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 0,99(s, 6H), 1,25-1,29(m, 2H), 1,66-1,75(m, 2H), 1,92-1,97(m, 2H) 2,25-2,30(m, 2H) 2,42-2,46(m, 2H), 4,43-4,49(m, 1H), 7,13-7,52(m, 12H); LRMS APCI m/z 518 [M+H]<+>
Eksempel 95
5- r4-( 3- hvdroksvfenoksv) piperidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Diisopropyl azodikarboksylat (0,23 ml, 1,20 mmol) ble tilsatt dråpevis til en iskald løsning av produktet fra fremstilling 54 (226 mg, 0,594 mmol), resorcinol (196 mg, 1,71 mmol) og trifenylfosfin (312 mg, 1,19 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Opp-løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk og resten ble renset ved anvendelse av en Isolute<®>SCX-2 kassett, eluert med metanol, deretter med 1M ammoniakk i metanol. Basiske fraksjoner ble konsentrert in vacuo og ytterligere renset med kromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 98:2:0,2 til 95:5:0,5. Egnete fraksjoner ble konsentrert in vacuo og halvparten av resten som ble oppnådd (55 mg) ble ytterligere renset med preparativ tynnsjiktkromatografi ved anvendelse av en silicabelagt plate og eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk 80:20:2 for å gi tittelforbindelsen som en gummi i 14 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,05 (s, 6H), 1,30-1,34 (m, 2H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,91-1,96 (m, 2H), 2,34-2,47 (m, 4H), 2,70-2,79 (m, 2H), 4,21-4,27 (m, 1H), 6,32-6,38 (m, 3H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,23-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 473 [M+H]<+>
Eksempel 96
5- r4-( 3- hvdroksv- 2- metvlfenoksv) piperidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Diisopropyl azodikarboksylat (0,1 ml, 0,53 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av produktet fra fremstilling 54 (100 mg, 0,263 mmol), 2-metyl-resorcinol (130 mg, 1,05 mmol) og trifenylfosfin (139 mg, 0,53 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk og renset ved anvendelse av en Isolute<®>SCX-2 kassett, eluert med metanol, deretter 1M ammoniakk i metanol. Basiske fraksjoner ble konsentrert in vacuo og ytterligere renset med kromatografi på silicagel, eluert med diklormetan: metanol:0,88 ammoniakk, 98:2:0,2 til 95:5:0,5. Egnete fraksjoner ble konsentrert in vacuo og resten ble ytterligere renset ved anvendelse av en Phenomenex Curosil PFP kolonne (21.2<*>150 mm dimensjoner) på en preparativ Agilent 1100 HPLC. De to mobile faser var 0,1 % vol/vol maursyre (aq) (A) og 0,1 % vol/vol maursyre i acetonitril (B), eluert med en gradient av 20-80 % B i løpet av 18 minutter med en strøm-ningsrate på 18 ml/min. Toppene ble detektert ved anvendelse av en UV-detektor ved 225 nm og egnete fraksjoner ble konsentrert in vacuo for å gi tittelforbindelsen som en gummi i 9 % utbytte.<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,06 (s, 6H), 1,28-1,34 (m, 2H), 1,71-1,81 (m, 2H), 1,89-1,94 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,37-2,46 (m, 4H), 2,68-2,77 (m, 2H), 4,24-4,31 (m, 1H), 6,37-6,41 (m, 2H), 6,86-6,90 (m, 1H), 7,23-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 487 [M+H]<+>
Eksempel 97 - 5-( 4- f( 3'- hvdroksvbifenvl- 3- yl) metoksvlpiperidin- 1 - vl)- 5- metvl- 2, 2- difenylheksannitril
1,1'-Bis (difenylfosfino)ferrocendiklor palladium(ll) (8 mg, 0,09 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av produktet fra eksempel 87 (100 mg, 0,19 mmol), 3-hydroksyfenylborsyre (52 mg, 0,038 mmol) og natriumkarbonat (40 mg, 0,038 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) og vann (1 ml) og blandingen ble oppvarmet ved 60 °C i 12 timer. Suspensjonen ble tillatt å avkjøle til romtemperatur og deretter evaporert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble renset med kromatografi på silicagel, eluert med diklormetan: metanol:0,88 ammoniakk, 99:1:0 til 98:2:0,2, for å gi tittelforbindelsen som en gummi i 72 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,09 (s, 6H), 1,52-1,56 (m, 2H), 1,61-1,68 (m, 2H), 1,93-1,96 (m, 2H), 2,24-2,42 (m, 2H), 2,51-2,55 (m, 2H), 2,81-2,84 (m, 2H), 3,45-3,49 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 6,75-6,78 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,21-7,43 (m, 13H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,54 (s, 1H); LRMS ESI m/z 545
[M+H]<+>
Eksempel 98
5-{ 4- r( 3'- hvdroksvbifenvl- 3- vl) metoksvlpiperidin- 1- vl>- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
En suspensjon av produktet fra eksempel 97 (70 mg, 0,13 mmol) og pulverformig kaliumhydroksid (144 mg, 2,57 mmol) i 3-metyl-4-pentanol (4 ml) ble oppvarmet under refluks i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt å avkjøles til romtemperatur og oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk. Resten ble partisjonert mellom etylacetat (30 ml) og vann (20 ml). Det organiske sjikt ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 95:5:0,5 til 90:10:1. Egnete fraksjoner ble konsentrert in vacuo og resten ble ytterligere renset med kromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 98:2:0,2 til 95:5:0,5, for å gi tittelforbindelsen som en gummi i 21 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,05 (s, 6H), 1,22-1,35 (m, 2H), 1,62-1,68 (m, 2H), 1,85-1,93 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 4H), 2,78-2,82 (m, 2H), 3,43-3,49 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 6,75-6,78 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,21-7,40 (m, 13H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,54 (s, 1H); LRMS APCI m/z 563 [M+H]<+>
Eksempel 99
5- r3-( 3- Metoksvfenoksv) azetidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksannitril
En blanding av produktet fra fremstilling 57 (500 mg, 1,21 mmol), cesiumkarbonat (1,18 g, 3,64 mmol) og 3-metoksyfenol (0,41 ml, 3,64 mmol) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble omrørt ved 80 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert in vacuo og resten ble partisjonert mellom dietyleter (50 ml) og vann (20 ml). Det organiske sjikt ble separert, ekstrahert med dietyleter (2 x 30 ml) og de kombinerte organiske løsninger ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat, 90:10 til 75:25 og deretter diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 100:0:0 til 95:5:0,5, for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi i 71 % utbytte, 380 mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,90-1,03(m, 6H), 1,31-1,44(m, 2H), 2,41-2,56(m, 2H), 3,07-3,24(m, 2H), 3,42-3,54(m, 2H), 3,77(s, 3H), 4,63-4,74(m, 1H), 6,28-6,38(m, 2H), 6,48-6,55(m, 1H), 7,26-7,49(m, 11H); LRMS APCI m/z 441 [M+H]<+>
Eksempel 100
5- f3-( 3- Metoksvfenoksv) azetidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanmid
Kaliumhydroksid (215 mg, 3,83 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra eksempel 99 (85 mg, 0,19 mmol) i 3-metyl-3-pentanol (5 ml) og blandingen ble oppvarmet under refluks i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert in vacuo og resten ble partisjonert mellom etylacetat (20 ml) og vann (5 ml). De vandige sjikt ble separert, ekstrahert med etylacetat (20 ml) og den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 100:0:0 til 93:7:0,7, gav tittelforbindelsen som en fargeløs gummi i 74 % utbytte, 65 mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,92(s, 6H), 1,12-1,23(m, 2H), 2,40-2,50(m, 2H), 3,10-3,25(m, 2H), 3,44-3,58(m, 2H), 3,78(s, 3H), 4,62-4,72(m, 1H), 6,30-6,38(m, 2H), 6,47-6,54(m, 1H), 7,10-7,18(m, 1H), 7,22-7,45(m, 10H); LRMS ESI m/z 459 [M+H]<+>
Eksempel 101
5- r3-( Benzvloksv) azetidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksannitril
Natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 24 mg, 0,60 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av produktet fra fremstilling 56 (166 mg, 0,50 mmol) i N,N-dimetylformamid (5 ml), og blandingen ble omrørt i 30 minutter hvor temperaturen ble tillatt å stige til 25 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter
avkjølt på nytt til 0 °C, benzyl bromid (89 pl, 0,75 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter. Reaksjonen ble stoppet med 2M hydroklorisk syre (2 ml), gjort basisk til pH 8 med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 100:0:0 til 97:3:0,3, for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 65 % utbytte, 137 mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,91 (s, 6H), 0,90-0,97(m, 2H), 2,40-2,48(m, 2H), 2,97-3,06(m, 2H), 3,21-3,30(m, 2H), 4,07-4,17(m, 1H), 4,41(s, 2H), 7,26-7,46(m, 15H); LRMS APCI m/z 425 [M+H]<+>
Eksempel 102
5- r3-( Benzvloksv) azetidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra eksempel 101 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 100, som en fargeløs gummi i 77 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,89(s, 6H), 1,05-1,13(m, 2H), 2,32-2,41 (m, 2H), 2,95-3,05(m, 2H), 3,15-3,25(m, 2H), 4,02-4,13(m, 1H), 4,39(s, 2H), 7,21-7,42(m, 15H); LRMS APCI m/z 443 [M+H]<+>
Eksempel 103
5- Metyl- 5-( 3- fenoksvazetidin- 1- vl)- 2, 2- difenylheksannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i fremstilling 65 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for fremstilling 62, som en fargeløs olje i 38 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,34-1,41 (m, 2H), 2,43-2,54 (m, 2H), 3,15-3,22 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,65-4,75 (m, 1H), 6,73-6,78 (m, 2H), 6,90-6,98 (m, 1H), 7,22-7,45 (m, 12H); LRMS APCI m/z 411 [M+H]<+>
Eksempel 104
5- Metyl- 5-( 3- fenoksvazetidin- 1- vl)- 2, 2- difenylheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 103 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 100 som et hvitt faststoff i 88 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,91 (s, 6H), 1,12-1,20(m, 2H), 2,42-2,48(m, 2H), 3,12-3,18(m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 4,62-4,73(m, 1H), 5,55(brs, 2H), 6,75-6,78(m, 2H), 6,92-6,96(m, 1H), 7,20-7,41 (m, 12H); LRMS APCI m/z 429 [M+H]<+>
Eksempel 105
5- r3-( 4- Metoksvfenoksv) azetidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i fremstilling 57 og 4-metoksyfenol ved anvendelse v samme metode som beskrevet i eksempel 99 for å gi en fargeløs gummi i 55 % utbytte.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,98(s, 6H), 1,33-1,45(m, 2H), 2,45-2,55(m, 2H), 3,14-3,24(m, 2H), 3,42-3,55(m, 2H), 3,78(s, 3H), 4,58-4,68(m, 1H), 6,66-6,74(m, 2H), 6,76-6,85(m, 2H), 7,25-7,47(m, 10H); LRMS APCI m/z 441 [M+H]<+>
Eksempel 106
5- r3-( 4- Metoksvfenoksv) azetidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Kaliumhydroksid (135 mg, 2,41 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra eksempel 105 (53 mg, 0,12 mmol) i 3-metyl-3-pentanol (5 ml) og blandingen ble oppvarmet under refluks i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert in vacuo og resten ble partisjonert mellom etylacetat (20 ml) og vann (5 ml). Det vandige sjikt ble separert, ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml) og den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi en fargeløs olje i 96 % utbytte, 53 mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,92(s, 6H), 1,12-1,23(m, 2H), 2,40-2,50(m, 2H), 3,10-3,25(m, 2H), 3,44-3,58(m, 2H), 3,78(s, 3H), 4,62-4,72(m, 1H), 6,30-6,38(m, 2H), 6,47-6,54(m, 1H), 7,10-7,18(m, 1H), 7,22-7,45(m, 10H); LRMS ESI m/z 459 [M+H]<+>
Eksempel 107
5- f3-( 4- hvdroksvfenoksv) azetidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
Produktet fra eksempel 106 (53 mg, 0,16 mmol) ble oppløst i diklormetan (5 ml) og løsningen ble avkjølt til 0 °C. Bortribromid (1M i diklormetan, 0,52 ml, 0,52 mmol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved 0 °C i 35 minutter. Ytterligere bor tribromid (1M i diklormetan, 0,52 ml, 0,52 mmol) ble tilsatt og omrøring fortsatte ved 0 °C i 30 minutter. Reaksjonen ble deretter stoppet med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning (20 ml) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Det vandige sjikt ble separert, ekstrahert med etylacetat (25 ml) og den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo for å gi en gummi. Gummien ble reoppløst i diklormetan (5 ml) og løsningen ble avkjølt til -10 °C. Bortribromid (1M i diklormetan, 0,52 ml, 0,52 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved -10 °C i 1 time. Reaksjonen ble deretter stoppet med mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning (20 ml) og det organiske sjikt ble separert og ekstrahert med etylacetat (20 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert in vacuo og resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat/metanol/0,88 ammoniakk (90/10/1), 75:25 til 50:50, for å gi tittelforbindelsen som et fargeløst skum i 27 % utbytte (14 mg).
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,92(s, 6H), 1,13-1,26(m, 2H), 2,40-2,50(m, 2H), 3,08-3,24(m, 2H), 3,42-3,58(m, 2H), 4,52-4,63(m, 1H), 5,50-5,68 (brs, 2H), 6,53-6,62(m, 2H), 6,67-6,78(m, 2H), 7,21-7,42(m, 10H); LRMS APCI m/z 445 [M+H]<+>
Eksempel 108
5- r3-( 3- Hvdroksvfenoksv) azetidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Bor tribromid (1M i diklormetan, 1,75 ml, 1,75 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av produktet fra eksempel 100 (200 mg, 0,44 mmol) i diklormetan (5 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time. Ytterligere bortribromid (1M i diklormetan, 0,5 ml, 0,5 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 minutter. Reaksjonen ble deretter stoppet med 1M natriumhydroksid løsning (5 ml), fortynnet med diklormetan (20 ml) og omrørt ved romtemperatur i 40 minutter. Det vandige sjikt ble separert, ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml) og den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat/metanol/0,88 ammoniakk (90/10/1), 75:25 til 50:50, gav tittelforbindelsen som et fargeløst skum i 91 % utbytte, 176 mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,10(s, 6H), 1,22-1,34(m, 2H), 2,42-2,55(m, 2H), 3,28-3,40(m, 2H), 3,65-3,88(m, 2H), 4,70-4,80(m, 1H), 5,55-5,70(brs, 2H), 6,23-6,36(m, 2H), 6,45-6,53(m, 1H), 7,03-7,12(m, 1H), 7,19-7,39(m, 10H); LRMS ESI m/z 445 [M+H]<+>
Eksempel 109
5- f3-( 2- Hvdroksvfenoksv) azetidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
Ammonium format (25 mg, 0,4 mmol) ble tilsatt til en blanding av produktet fra fremstilling 63 (35 mg, 65 pmol) og 20 % Pd(OH)2/C (10 mg) i etanol (10 ml) og blandingen ble oppvarmet under refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, ytterligere ammonium format (25 mg, 0,4 mmol) og 20 % Pd(OH)2/C (10 mg) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet på nytt under refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Arbocel<®>, vasket gjennom med fenol, og filtratet ble konsentrert in vacuo. Resten ble fortynnet med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml) og den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med etylacetatmetanol, 95:5, gav tittelforbindelsen som en fargeløs olje i kvantitativt utbytte, 30 mg.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,02(s, 6H), 1,22-1,32(m, 2H), 2,31-2,49(m, 2H), 2,57-2,72(m, 2H), 3,98-4,04(m, 1H), 4,15-4,24(m, 2H), 5,40-5,70(brm, 2H), 6,77-6,86(m, 4H), 7,22-7,38(m, 10H); LRMS APCI m/z 445 [M+H]<+>
Eksempel 110
5-{ 3-( 2. 4- Diklor- 5- hvdroksv- fenoksv)- azetidin- 1- vl>- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Kaliumhydroksid (523 mg, 9,33 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet av fremstilling 68 (250 mg, 0,46 mmol) i 3-metyl-3-pentanol (5 ml) og blandingen ble oppvarmet under refluks i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert in vacuo og resten ble partisjonert mellom etylacetat (20 ml) og vann (20 ml). Det vandige sjikt ble separert og ekstrahert med etylacetat (20 ml) og den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Det ubearbeidete materiale ble behandlet med 4M hydroklorisk syre i dioksan (10 ml, 40 mmol) og løsningen ble omrørt ved 60 °C i 30 minutter. Dioksanet ble fjernet in vacuo og resten gjort basisk med 0,88 ammoniakk. Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol 100:1 til 10:1 og gav tittelforbindelsen som en fargeløs olje i 61 % utbytte, 147 mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,98 (s, 6H), 1,18-1,25 (m, 2H), 2,41-2,55 (m, 2H), 3,32-3,38 (m, 2H), 3,75-3,82 (m, 2H), 4,68-4,75 (m, 1H), 5,65-5,75 (m, 1H), 5,95-6,05 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 11H); LRMS APCI m/z 513 [M+H]<+>
Eksempel 111
5-{ 3-( 4. 5- Diklor- 2- hvdroksv- fenoksv)- azetidin- 1- vl>- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i fremstilling 70 ved anvendelse av samme metode som beskrevet i eksempel 110, som en fargeløs olje i 53 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,02 (s, 6H), 1,22-1,30 (m, 2H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,60-2,75 (m, 2H), 3,95-4,01 (m, 1H), 4,10-4,25 (m, 2H), 5,40-5,60 (m, 2H), 6,92-6,98 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 10H); LRMS ESI m/z 513 [M+H]<+>
Eksempel 112
5- r3-( 4- Klor- 3- metoksv- fenoksv)- azetidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-klor-3-metoksyfenol (EP230379, p52) og produktet fra fremstilling 57, ved anvendelse av samme metode som beskrevet ofr eksempel 99, som en fargeløs olje i 85 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,35-1,40 (m, 2H), 2,45-2,53 (m, 2H), 3,16-3,20 (m, 2H), 3,45-3,52 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,62-4,70 (m, 1H), 6,20-6,25 (m, 1H), 6,40-6,43 (m, 1H), 7,18-7,45 (m, 11H); LRMS APCI m/z 475 [M+H]<+>
Eksempel 113
5-( 3-( 4- Klor- 3- metoksv- fenoksv)- azetidin- 1- vl)- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 112, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 100, som en fargeløs olje i 91 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,85 (s, 6H), 1,08-1,22 (m, 2H), 2,38-2,50 (m, 2H), 3,15-3,20 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,60-4,72 (m, 1H), 5,30-5,55 (m, 2H), 6,20-6,23 (m, 1H), 6,38-6,41 (m, 1H). 7,18-7,40 (m, 11H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]<+>
Eksempel 114
5-( 3-( 4- Klor- 3- hvdroksv- fenoksv)- azetidin- 1- vl)- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
Bor tribromid (1M i diklormetan, 1,75 ml, 1,75 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av produktet fra eksempel 113 (180 mg, 0,36 mmol) i diklormetan (5 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1,5 timer. Reaksjonen ble deretter stoppet med 0,88 ammoniakk (30 ml) og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Det organiske sjikt ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan til diklormetan/metanol/0,88 ammoniakk (97:3:0,3), gav tittelforbindelsen som et fargeløst skum i 93 % utbytte, 270 mg
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,85 (s, 6H), 1,08-1,22 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,50-3,58 (m, 2H), 4,58-4,66 (m, 1H), 5,45-5,55 (m, 1H), 5,75-5,90 (m, 1H), 6,25-6,32 (m, 1H), 6,38-6,40 (m, 1H). 7,15-7,40 (m, 11H); LRMS APCI m/z 479 [M+H]<+>
Eksempel 115
5- r3-( 3- Hvdroksv- benzvloksv)- azetidin- 1 - vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Produktet fra fremstilling 73 (65 mg, 0,131 mmol) ble behandlet med 4M hydroklorisk syre i dioksan (2 ml, 8 mmol), vann (0,2 ml) ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved 85 °C i 30 minutter. Dioksanet ble fjernet in vacuo og resten partisjonert mellom etylacetat (25 ml) og mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning (20 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (20ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat:metanol:0,88 ammoniakk (90/10/1), 75:25 til 50:50, og gav tittelforbindelsen som et fargeløst skum i 70 % utbytte, 42 mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,90(s, 6H), 1,16-1,25(m, 2H), 2,38-2,48(m, 2H), 3,02-3,12 (m, 2H), 3,28-3,40(m, 2H), 4,06-4,17(m, 1H), 4,31 (s, 2H), 5,58-5,74 (brs, 2H), 6,72-6,83 (m, 3H), 7,12-7,20(m, 1H), 7,21-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]<+>
Eksempel 116
5- f3-( 2- Klor- 5- metoksv- fenoksv)- azetidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenyl- heksannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 57 og 2-klor-5-metoksyfenol ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 99 som en brun gummi i 55 % utbytte.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,96 (s, 6H), 1,31-1,44(m, 2H), 2,40-2,57 (m, 2H), 3,14-3,35 (m, 2H), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,77(s, 3H), 4,64-4,79 (m, 1H), 6,20-6,25 (m, 1H), 6,39-6,47(m, 1H), 7,20-7,48(m, 11H); LRMS APCI m/z 475 [M+H]<+>
Eksempel 117
5- r3-( 2- Klor- 5- metoksv- fenoksv)- azetidin- 1 - vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 116 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 100, som en fargeløs gummi i 61 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,92 (s, 6H), 1,11-1,20 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 2H), 3,15-3,24 (m, 2H), 3,42-3,55 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,64-4,72 (m, 1H), 5,48-5,75 (m, 2H), 6,20-6,25 (m, 1H), 6,38-6,45 (m, 1H). 7,20-7,41 (m, 11H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]<+>
Eksempel 118
5- r3-( 2- Klor- 5- hvdroksv- fenoksv)- azetidin- 1 - vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Bortribromid (1M i diklormetan, 1,42 ml, 1,42 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av produktet i eksempel 117 (70 mg, 0,142 mmol) i diklormetan (5 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time. Reaksjonen ble deretter stoppet med 0,88 ammoniakk (20 ml) og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Det organiske sjikt ble separert. Det vandige sjikt ble ekstrahert med diklormetan (20 ml). Den kombinerte organiske løsning ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat løsning (10 ml) og tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat:metanol:0,88 ammoniakk (90/10/1), 85:15 til 50:50. Den resulterende gummi ble oppløst i metanol (5 ml) og 1N hydroklorisk syre i dietyleter (0,5 ml) tilsatt. Løsningen ble evaporert og faststoff rekrystalliserte fra etylacetat / metanol for å gi tittelforbindelsen hydrokloridsalt som et purpurfarget faststoff i 30 % utbytte, 22 mg.
<1>HNMR(400MHz, CD3OD) 6: 1,28 (s, 6H), 1,33-1,44 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 2H), 4,02-4,30 (m, 2H), 4,33-4,62 (m, 2H), 4,95-5,06 (m, 1H), 6,20-6,28 (m, 1H), 6,44-6,49 (m, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,24-7,41 (m, 10H); LRMS APCI m/z 479 [M+H]<+>
Eksempel 119
5- r3-( 3- Fluor- 5- metoksv- fenoksv)- azetidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-fluor-5-metoksyfenol (WO2005037763, p95) og produktet fra fremstilling 57, ved anvendelse av same metode som beskrevet for eksempel 99, som en fargeløs olje i 90 %, utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,35-1,40 (m, 2H), 2,45-2,53 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,58-4,64 (m, 1H), 6,05-6,12 (m, 2H), 6,20-6,26 (m, 1H), 7,22-7,45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]<+>
Eksempel 120
5- r3-( 3- Fluor- 5- metoksv- fenoksv)- azetidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra eksempel 119, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 100, som en fargeløs olje i 90 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,42-1,55 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,58-4,66 (m, 1H), 5,40-5,55 (m, 2H), 6,03-6,12 (m, 2H), 6,20-6,25 (m, 1H), 7,22-7,45 (m, 10H).
Eksempel 121 - 5-{ 3-( 3- Fluor- 5- hvdroksv- fenoksv)- azetid^
Tittelforbindelsen ble fremstilt for produktet i eksempel 120 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 108, som en fargeløs olje i 25 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,20-1,26 (m, 2H), 2,40-2,46 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 2H), 3,60-3,65 (m, 2H), 4,64-4,70 (m, 1H), 5,50-5,60 (m, 1H), 6,00 (s, 1H), 6,02-6,06 (m, 1H), 6,18-6,23 (m, 1H), 6,25-6,35 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 10H); LRMS APCI m/z 463 [M+H]<+>
Eksempel 122
5- r3-( 3- Klor- 5- metoksv- fenoksv)- azetidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-klor-5-metoksyfenol og produktet fra fremstilling 57, ved anvendelse av samme fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 99, som en fargeløs olje i 75 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,35-1,40 (m, 2H), 2,45-2,53 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,58-4,66 (m, 1H), 6,20 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,22-7,45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 475 [M+H]<+>
Eksempel 123 - 5- f3-( 3- Klor- 5- metoksv- fenoksv)- azetidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 122 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 100 som en fargeløs olje i 90 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,15-1,20 (m, 2H), 2,38-2,45 (m, 2H), 3,02-3,10 (m, 2H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,55-4,63 (m, 1H), 5,40-5,65 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]<+>
Eksempel 124
5-{ 3-( 3- Klor- 5- hvdroksv- fenoksv)- azetidin- 1- vl>- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 123 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 114 som en fargeløs olje i 92 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,90 (s, 6H), 1,08-1,18 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,40-3,46 (m, 2H), 4,55-4,60 (m, 1H), 5,45 (brs, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,20-7,40
(m, 10H)
Eksempel 125
5- r3-( 4- Fluor- 2- metoksv- fenoksv)- azetidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-fluor-2-metoksyfenol og produktet fra fremstilling 57 ved
anvendelse av same metode som beskrevet for eksempel 99 som en fargeløs olje i 72 % utbytte.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,35-1,40 (m, 2H), 2,45-2,53 (m, 2H), 3,20-3,25 (m, 2H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,58-4,66 (m, 1H), 6,53-6,65 (m, 3H), 7,22-7,45 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]<+>
Eksempel 126
5- r3-( 4- Fluor- 2- metoksv- fenoksv)- azetidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvlheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 125 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 100 som en fargeløs olje i 87 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,10-1,18 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 2H), 3,15-3,20 (m, 2H), 3,40-3,46 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,58-4,66 (m, 1H), 5,50-5,75 (m, 2H), 6,48-6,65 (m, 3H), 7,22-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]<+>
Eksempel 127
5-( 3-( 4- Fluor- 2- hvdroksv- fenoksv)- azetidin- 1- vl)- 5- metvl- 2, 2- difenylheksanamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 126 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 114 som en fargeløs olje i 32 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,98 (s, 6H), 1,20-1,28 (m, 2H), 2,35-2,48 (m, 2H), 2,56-2,68 (m, 2H), 3,95-3,42 (m, 1H), 4,05-4,18 (m, 1H), 4,18-4,25 (m, 1H), 5,40-5,65 (m, 2H), 6,45-6,53 (m, 1H), 6,55-6,60 (m, 1H), 6,72-6,78 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 10H); LRMS APCI m/z 463 [M+H]<+>
Eksempel 128
5- r3-( 2. 6- Diklor- 3- hvdroksv- benzvloksv)- azetidin- 1 - vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Produktet for fremstilling 78 (150 mg, 0,265 mmol) ble behandlet med 4M hydroklorisk syre i dioksan (5 ml, 20 mmol) og vann (0,5 ml) og løsningen ble omrørt ved 70 °C i 25 minutter. Dioksanet ble fjernet in vacuo og resten partisjonert mellom etylacetat (30 ml) og metter natriumhydrogenkarbonat løsning (20 ml). Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (20 ml). Den kombinerte organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan:etylacetat/metanol/0,88 ammoniakk (90/10/1), 5:1 til 1:3, for å gi tittelforbindelsen i 52 % utbytte, 73 mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,22 (s, 6H), 1,44-1,53 (m, 2H), 2,60-2,68 (m, 2H), 3,60-3,68 (m, 2H), 4,26-4,37 (m, 2H), 4,57-4,64 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 5,48-5,55 (br m, 1H), 5,78-5,84 (br m, 1H), 7,06-7,12 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,23-7,38 (m, 10H); LRMS APCI m/z 527[M+H]<+>
Eksempel 129
4-{ 1- r3-( 3- Metoksv- fenoksv)- azetidin- 1- vn- svklopentvl>- 2. 2- difenvl- butvronitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i fremstilling 84 og 3-metoksyfenol ved anvendelse av samme metode som beskrevet i eksempel 99, i 73 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,25-1,38 (m, 2H), 1,40-1,65 (m, 6H), 1,66-1,76 (m, 2H), 2,46-2,57 (m, 2H), 3,06-3,16 (m, 2H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,64-4,72 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,33-6,37 (m, 1H), 6,48-6,53 (m, 1H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,27-7,46 (m, 10H); LRMS APCI m/z 467 [M+H]<+>
Eksempel 130
4-{ 1- r3-( 3- Metoksv- fenoksv)- azetidin- 1- vn- svklopentvl>- 2. 2- difenvl- butvramid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 129 ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for eksempel 106, i 48 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,22-1,70 (m, 10H), 2,46-2,53 (m, 2H), 3,07-3,15 (m, 2H), 3,47-3,59 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,63-4,73 (m, 1H), 5,44-5,60 (br m, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,33-6,36 (m, 1H), 6,48-6,53 (m, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z485[M+H]<+>
Eksempel131
4-( 1- f3-( 3- Hvdroksv- fenoksv)- azetidin- 1- vll- svklopentvl)- 2, 2- difenvl- butyramid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 130 ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for eksempel 108, i 53 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,31-1,47 (m, 6H), 1,48-1,60 (m, 2H), 1,63-1,77 (m, 2H), 2,45-2,54 (m, 2H), 3,22-3,28 (m, 2H), 3,73-3,80 (m, 2H), 4,75-4,83 (m, 1H), 5,40-5,55 (br m, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,36-6,39 (m, 1H), 6,48-6,55 (m, 1H), 6,56-6,67 (brm, 1H), 7.08-7,7,16 (m, 1H), 7,17-7,38 (m, 10H); LRMS APCI m/z471[M+H]<+>
Eksempel 132 - 5- r3-( 2- Fluor- 3- metoksv- fenoksv)- azetidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 57 og 2-fluor-3-metoksyfenol (J. Comb. Chem. 2002, 4, 329) ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for eksempel 99, i 73 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,34-1,40 (m, 2H), 2,44-2,53 (m, 2H), 3,20-3,27 (m, 2H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,65-4,74 (m, 1H), 6,34-6,39 (m, 1H), 6,58-6,64 (m, 1H), 6,88-6,95 (m, 1H), 7,25-7,47 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]<+>
Eksempel 133
5- r3-( 2- Fluor- 3- metoksv- fenoksv)- azetidin- 1 - vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 132, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 100 som en fargeløs olje i 72 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,17-1,25 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,65-4,74 (m, 1H), 5,46-5,75 (br m, 2H), 6,20-6,27 (m, 1H), 6,56-6,63 (m, 1H), 6,80-6,86 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]<+>
Eksempel 134
5- f3-( 2- Fluor- 3- hydroksv- fenoksv)- azetidin- 1 - yll- 5- metvl- 2, 2- difenyl- heksanoisk syre amid
Bortribromid (1M i diklormetan, 1,5 ml, 1,5 mmol) ble tilsatt til en isavkjølt løsning av produktet fra eksempel 133 (45 mg, 0,094 mmol) i diklormetan (5 ml) og blandingen ble omrørt ved 0 °C i 45 minutter. Reaksjonen ble oppvarmet ved romtemperatur. Etter 15 min ble ytterligere 1,5 ml bor tribromid tilsatt. Etter 20 min ble reaksjonen stoppet med 0,88 ammoniakk (20 ml) og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Det organiske sjikt ble separert og vasket med mettet natriumhydrogen karbonatløsning (10 ml) og tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan: metanol:0,88 ammoniakk 100:0:0 til 98:2:0,2 gav tittelforbindelsen i 100 % utbytte (44 mg).
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,17-1,26 (m, 2H), 2,43-2,49 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 2H), 4,65-4,74 (m, 1H), 5,49-5,76 (br m, 2H), 6,20-6,27 (m, 1H), 6,57-6,62 (m, 1H), 6,80-6,85 (m, 1H), 7,23-7,38 (m, 10H); LRMS APCI m/z 463 [M+H]<+>
Eksempel 135
5- r3-( 2- Fluor- 5- metoksv- fenoksv)- azetidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i fremstilling 57 og 2-fluor-5-metoksyfenol (J. Can. Chem. 1988, 66,1479) ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for eksempel 99, i 68 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,36-1,42 (m, 2H), 2,44-2,53 (m, 2H), 3,20-3,27 (m, 2H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,65-4,74 (m, 1H), 6,27-6,34 (m, 1H), 6,38-6,42 (m, 1H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,25-7,47 (m, 10H); LRMS APCI m/z 459 [M+H]<+>
Eksempel 136
5- f3-( 2- Fluor- 5- metoksv- fenoksy)- azetidin- 1 - yll- 5- metvl- 2, 2- difenyl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 135 ved anvendelse av samme metode som beskrevet i eksempel 100 som en fargeløs olje i 96 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,92 (s, 6H), 1,12-1,20 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 2H), 3,16-3,21 (m, 2H), 3,43-3,50 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,60-4,72 (m, 1H), 5,46-5,60 (br m, 1H), 5,65-5,75 (br m, 1H), 6,25-6,33 (m, 1H), 6,34-6,40 (m, 1H), 6,91-6,99 (m, 1H), 7,22-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 477 [M+H]<+>
Eksempel 137
5- r3-( 2- Fluor- 5- hvdroksv- fenoksv)- azetidin- 1 - vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 136 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 118, som en fargeløs olje i 51 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,04 (s, 6H), 1,22-1,33 (m, 2H), 2,46-2,57 (m, 2H), 3,43-3,55 (m, 2H), 3,92-4,00 (m, 2H), 4,75-4,86 (m, 1H), 5,72-5,82 (br m, 1H), 6,35-6,48 (m, 3H), 6,83-6,92 (m, 1H), 7,20-7,38 (m, 10H); LRMS APCI m/z 463 [M+H]<+>
Eksempel 138
5- f3-( 4- Klor- 3- hvdroksv- benzyloksv)- azetidin- 1 - yll- 5- metvl- 2, 2- difenyl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i fremstilling 86 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 115 som en fargeløs olje i 37 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,88 (s, 6H), 1,15-1,20 (m, 2H), 2,38-2,45 (m, 2H), 3,00-3,08 (m, 2H), 3,26-3,36 (m, 2H), 4,03-4,15 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 5,55-5,80 (br m, 2H), 6,73-6,78 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,20-7,38 (m, 11H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]<+>
Eksempel 139 - 4- H - r3-( 4- Klor- 3- hvdroksv- fenoksv)- azetidin- 1 - vll- svklopentvl}- 2. 2- difenvl- butvramid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i fremstilling 88 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 115 som en fargeløs olje i 20 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,22-1,60 (m, 8H), 1,60-1,73 (m, 2H), 2,43-2,55 (m, 2H), 3,14-3,20 (m, 2H), 3,60-3,68 (m, 2H), 4,62-4,73 (m, 1H), 5,48-5,62 (br m, 1H), 6,11-6,25 (br m, 1H), 6,26-6,35 (m, 1H), 6,36-6,40 (m, 1H), 7,15-7,38 (m, 11H); LRMS APCI m/z 505 [M+H]<+>
Eksempel 140
5- r3-( 3- Brom- 5- metoksv- fenoksv)- azetidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i fremstilling 57 og produktet i fremstilling 89 ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet i eksempel 99, i 90 % utbytte.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,33-1,40 (m, 2H), 2,42-2,53 (m, 2H), 3,06-3,18 (m, 2H), 3,38-3,50 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,60-4,66 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,24-7,46 (m, 10H); LRMS ESI m/z 519 [M+H]+
Eksempel 141
5- r3-( 3- Brom- 5- metoksv- fenoksv)- azetidin- 1 - vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 140 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 100 som en fargeløs olje i 80 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,92 (s, 6H), 1,12-1,18 (m, 2H), 2,38-2,46 (m, 2H), 3,05-3,13 (m, 2H), 3,37-3,44 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,56-4,63 (m, 1H), 5,45-5,58 (br m, 1H), 5,95 -6,08 (br m, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 10H); LRMS ESI m/z 539 [M+H]<+>
Eksempel 142
5- r3-( 3- Brom- 5- hvdroksv- fenoksv)- azetidin- 1 - vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 141 ved anvendelse av samme metode som beskrevet fra eksempel 114, som et fargeløst skum i 27 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,18-1,25 (m, 2H), 2,38-2,46 (m, 2H), 3,19-3,26 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 2H), 4,60-4,66 (m, 1H), 5,45-5,58 (br m, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,20 -6,35 (br m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 10H); LRMS ESI m/z 525 [M+H]<+>
Eksempel 143
4-{ 1- r3-( 3- Fluor- 4- metoksv- fenoksv)- azetidin- 1- vn- svklopentvl>- 2. 2- difenvl- butvronitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 84 og 3-fluor-4-metoksyfenol (J. Het. Chem., 1989, 26,1547) ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for eksempel 99, i 75 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,25-1,39 (m, 2H), 1,40-1,65 (m, 6H), 1,65-1,77 (m, 2H), 2,47-2,58 (m, 2H), 3,12-3,22 (m, 2H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,66-4,74 (m, 1H), 6,27-6,33 (m, 1H), 6,35-6,43 (m, 1H), 6,94-7,03 (m, 1H), 7,24-7,48 (m, 10H); LRMS ESI m/z 485 [M+H]<+>
Eksempel 144 - 4- H - r3-( 3- Fluor- 4- metoksv- fenoksv)- azetidin- 1 - vll- svklopentvl}- 2. 2- difenvl- butvramid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 143 ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 100, som et fargeløst skum i 65 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,20-1,37 (m, 4H), 1,39-1,58 (m, 4H), 1,58-1,67 (m, 2H), 2,40-2,53 (m, 2H), 3,06-3,15 (m, 2H), 3,46-3,53 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,60-4,71 (m, 1H), 5,50-5,67 (br m, 1H), 6,17-6,38 (m, 3H), 6,88-6,98 (m, 1H), 7,18-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 503 [M+H]<+>
Eksempel 145
4-{ 1- r3-( 3- Fluor- 4- hvdroksv- fenoksv)- azetidin- 1- vn- svklopentvl>- 2. 2- difenvl- butvramid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i eksempel 144 ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for eksempel 114 som et fargeløst skum i 25 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1,31-1,47 (m, 6H), 1,48-1,62 (m, 2H), 1,64-1,78 (m, 2H), 2,43-2,54 (m, 2H), 3,27-3,37 (m, 2H), 3,76-3,85 (m, 2H), 4,75-4,84 (m, 1H), 5,44-5,56 (br m, 1H), 6,22-6,28 (m, 1H), 6,38-6,44 (m, 1H), 6,84-7,00 (m, 2H), 7,16-7,34 (m, 10H).
Eksempel 146
5- f3-( 3- Klor- 4- hvdroksv- benzyloksv)- azetidin- 1 - yll- 5- metvl- 2, 2- difenyl- heksanoisk syre amid
Produktet fra fremstilling 94 (100 mg, 0,19 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml) og natriumborhydrid (47 mg, 1,2 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (22 mg, 0,02 mmol) ble
tilsatt. Etter omrøring ved 45 °C i 30 minutter ble reaksjonen avkjølt til romtemperatur og stoppet med noen få dråper iseddik. Reaksjonen ble gjort basisk med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. De organiske ble ekstrahert med etylacetat (20 ml) og den organiske løsning ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert in vacuo. Rensing av resten med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med diklormetan:metanol:0,88 ammoniakk, 100:0:0 til 95:5:0,5, gav tittelforbindelsen i 38 % utbytte, 35 mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,90 (s, 6H), 1,12-1,20 (m, 2H), 2,38-2,45 (m, 2H), 2,98-3,07 (m, 2H), 3,28-3,39 (m, 2H), 4,06-4,15 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 5,53-5,65 (br m, 2H), 6,88-6,95 (m, 1H), 7,02-7,06 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 11H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]<+>
Eksempel 147
5- r3-( 4- Klor- 2- hvdroksv- benzvloksv)- azetidin- 1 - vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i fremstilling 93 ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for eksempel 146 i 19 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,92 (s, 6H), 1,12-1,20 (m, 2H), 2,40-2,46 (m, 2H), 3,04-3,15 (m, 2H), 3,35-3,43 (m, 2H), 4,13-4,20 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 5,56-5,74 (br m, 2H), 6,75-6,80 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,08-7,14 (m, 1H), 7,23-7,38 (m, 10H); LRMS ESI m/z 493 [M+H]<+>
Eksempel 148
5- r3-( 2- Klor- 3- hvdroksv- benzvloksv)- azetidin- 1 - vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i fremstilling 103 ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for eksempel 128, i 25 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,12-1,24 (m, 2H), 2,38-2,45 (m, 2H), 3,02-3,12 (m, 2H), 3,28-3,39 (m, 2H), 4,13-4,20 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 5,37-5,60 (br m, 2H), 6,94-6,99 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 10H); LRMS APCI m/z 493 [M+H]<+>
Eksempel 149 - 5- f3-( 3, 5- Dihvdroksv- fenoksv)- azetidin- 1- vll- 5- metvl- 2, 2- difenyl- heksanoisk syre amid
1,3,5-trihydroksybenzen dihydrat (10 g, 79 mmol) ble plassert i en rundbunnet flaske utstyrt med en Dean Stark felle og dehydrert ved anvendelse av 23 ml toluen. Etter fjerning av vann og konsentrering in vacuo ble tørr fenol isolert som et hvitt faststoff. En blanding av cesium karbonat (107 mg, 0,33 mmol) og vannfri 1,3,5-trihydroksybenzen (125 mg, 0,99 mmol) i N,N-dimetylformamid (3 ml) ble omrørt ved 80 °C i 10 minutter. Produktet fra fremstilling 104 (142 mg, 0,33 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 °C i 10 minutter. Det ubehandlete materiale ble partisjonert mellom etylacetat (20 ml) og vann (30 ml), det organiske sjikt ble separert og det vandige ekstrahert med etylacetat (2 x 20 ml). De kombinerte organiske ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med kolonnekromatografi på silicagel, eluert med pentan: (90:10:1 etylacetat:metanol:0,88 ammoniakk), 100:1 til 30:70, for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi i 5 % utbytte, 7 mg.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95 (s, 6H), 1,20-1,28 (m, 2H), 2,35-2,48 (m, 2H), 3,15-3,24 (m, 2H), 3,52-3,60 (m, 2H), 4,48-4,58 (m, 1H), 5,62-5,65 (brs, 1H), 5,78 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,35-6,40 (brs, 1H), 7,15-7,28 (m, 10H); LRMS APCI m/z461[M+H]<+>
Eksempel 150
5- r3-( 3- Hvdroksv- fenoksv)- azetidin- 1- vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 105, ved anvendelse av samme metode som beskrevet i eksempel 109, som en fargeløs olje i 73 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,98 (s, 6H), 1,35-1,40 (m, 2H), 2,42-2,48 (m, 2H), 3,16-3,22 (m, 2H), 3,45-3,57 (m, 2H), 4,64-4,72 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,30-6,35 (m, 1H), 6,42-6,48 (m, 1H), 7,05 -7,15 (m, 1H), 7,25-7,42 (m, 10H); LRMS APCI m/z 427 [M+H]<+>
Eksempel 151
5-( 3- f( 4- Hvdroksvbenzvl) oksvlazetidin- 1- vl)- 5- metvl- 2, 2- difenylheksannitril
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktene fra fremstillinger 56 og 66, ved anvendelse av samme metode som beskrevet for eksempel 101, i 15 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 0,95(s, 6H), 1,32-1,40(m, 2H), 2,40-2,48(m, 2H), 3,04-3,08(m, 2H), 3,26-3,35(m, 2H), 4,05-4,15(m, 1H), 4,32(s, 2H), 6,72-6,76(m, 2H), 7,10-7,15(m, 2H), 7,18-7,46(m, 10H)
Eksempel 152
5- r3-( 4- Hvdroksv- benzvloksv)- azetidin- 1 - vn- 5- metvl- 2. 2- difenvl- heksanoisk syre amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra fremstilling 108 ved anvendelse av en tilsvarende metode som beskrevet for eksempel 146, i 53 % utbytte.
<1>HNMR(400MHz, MeOD) 6: 0,95 (s, 6H), 1,23-1,28 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,96-3,05 (m, 2H), 3,22-3,28 (m, 2H), 4,01-4,18 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 5,55-5,65 (brs, 2H), 6,70-6,75 (m, 2H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 10H); LRMS ESI m/z 459 [M+H]<+>
Aktivitetsanalvse.
M3aktivitet ble bestemt i CHO-K1 celler transfektert med NFAT-Betalactamase gen. CHO (Kinesisk Hamster eggstokk) celler som rekombinant uttrykker human muskarinisk M3reseptor ble transfektert med NFAT_p-Lac_Zeo plasmid. Cellene fikk vokse i DMEM med Glutamax-1, tilsatt 25 mM HEPES(Life Technologies 32430-027), inneholdende 10 % FCS (Føtalt kalveserum; Sigma F-7524), 1 nM natrium pyruvat (Sigma S-8636), NEAA (ikke-essensielle aminosyrer; Invitrogen 11140-035) og 200 ug/ml Zeocin (Invitrogen R250-01).
hM2B- Lac analyseprotokoll
Cellene ble høstet for analyse idet de nådde 80-90 % konfluens ved anvendelse av enzymfri celledissosieringsløsning (Life technologies 13151-014) inkubert med cellene i 5 minutter ved 37 °C i en atmosfære inneholdende 5 % C02. Løsnete celler ble samlet i varmet vekstmedium og sentrifugert ved 2000 rpm i 10 min, vasket i PBS (Fosfat buffret saltløsning; Life Technologies 14190-094) og sentrifugert igjen som akkurat beskrevet. Cellene ble resuspendert ved 2 x 105 celler/ml i vekstmedium (sammensetning som beskrevet over). 20 pJ av denne cellesuspensjon ble tilsatt til hver brønn av en 384 brønns svart klarbunnet plate (Greiner Bio One 781091-PFI). Analysebuffer som ble anvendt var PBS tilsatt 0,05 % Pluronisk F-127 (Sigma 9003-11-6) og 2,5 % DMSO. muskarinisk M3reseptor signalering ble stimulert ved anvendelse av 80 nM karbamyl kolin (Aldrich N240-9) inkubert med cellene i 41 37 °C /5 % C02og monitorert ved slutten av inkuberingsperioden ved anvendelse av Tecan SpectraFluor+ plateleser ( X - eksitasjon 405 nm, emisjon 450 nm og 503 nm). M3reseptor antagonister under testen ble tilsatt til analysen ved starten av 41 inkuberingsperiode og aktiviteten av forbindelsene ble målt som konsentrasjon avhengig inhibering av karbamyl kolin indusert signal. Inhiberingskurven ble plottet og IC50verdier generert ved anvendelse av 4-parameters sigmoid tilpasning og omdannet til Ki- verdier ved anvendelse av Cheng-Prusoff korreksjon og Ko-verdien for karbamyl kolin i analysen.
Det er således blitt funnet at karboksamidderivatene av formel (I) i samsvar med foreliggende oppfinnelse som er blitt testet i ovenfor nevnte analyse viser M3reseptorantagonistisk aktivitet som angitt i tabellen nedenfor:
Analyse i luftrør fra marsvin.
Hannkjønn, Dunkin-Hartley marsvin med vekt 350- 450 g utvelges i en skyllende konsentrasjon av C02, etterfulgt av blodtømming av vena cava. Luftrøret dissekeres fra stupehodet til entringspunktet inn i brysthulrommet og plasseres deretter i fersk oksygenert modifisert Krebs buffer løsning (Krebs inneholdende 10 pM propranolol, 10 pM guanetidin og 3 pM indometacin) ved romtemperatur. Luftrørene åpnes ved å kutte gjennom brusken motsatt av luftrørsmuskelen. Strimler på ca 3-5 bruskringer vide kuttes. En nylontråd tilfestes til brusken ved den ene ende av stimmelen ved tilfesting til en effekt transduser og en bomullssløyfe av den andre ende av forankringen til vevet i organbadet. Strimlene monteres i 5 ml organbad fulgt med vann (37 °C) luftet modifisert Krebs. Pumpens strømningsrate innstilles ved 1,0 ml/min og vevene vaskes kontinuerlig. Vevene plasseres under en innledende spenning på 1000 mg. Vevene spennes på nytt etter 15 og 30 minutter, og tillates deretter å ekvilibrere i ytterligere 30-45 minutter.
Vevene underlegges stimulering med elektrisk felt (EFS) og de følgende parametere: 10 s serie hvert andre minutt, 0.1 ms pulsbredde, 10 Hz og 10-30 V. Spenningen økes 5 V hvert 10 min innen det oppgitte område inntil maksimal kontraktil respons for hvert vev observeres. Denne akkurat maksimale spenning for hvert vev anvendes deretter i det resterende av eksperimentet. Etter ekvilibrering til EFS i 20 min stoppes pumpen, og etter 15 min kontroll avleses resultatet i løpet av en 8-10 min periode (4-5 responser). Forbindelsen tilsettes deretter til hvert vev som en bolusdosering med 30 x Ki (bestemt av den humane M3reseptor uttrykt i CHO celler i et filtreringsbindingsanalyse), og settes til inkubering i 21. Forbindelsen vaskes deretter bort fra vevet ved anvendelse av hurtig vask med modifisert Krebs i 1 min og strømning går tilbake til 1 min/min for det resterende av eksperimentet. Ved slutten av eksperimentet utfordres vevene med histamin (1 pM) for å bestemme levedyktighet. Avlesinger som foretas under eksperimentet samles automatisk ved anvendelse av Notocord ® programvare. Rådata omdannes til prosentrespons hvor man tar hensyn til målinger av inhibering av EFS responsen. Etter start av utvaskingen registreres tiden det tar for at vevene gjenvinnes med 25 % fra inhibering som er indusert og anvendes som et mål av forbindelses virkningsvarighet. Vevs levedyktighet begrenser varigheten av eksperimentet til 161 post- forbindelse utvasking. Forbindelser testes typisk ved n=2 til 5 for å estimere virkningsvarighet.
Alternativt kan følgende analyse for luftrør i marsvin også benyttes:
Luftrør ble fjernet fra hannkjønn Dunkin-Hartley marsvin (vekt 350-450 g) og etter fjerning av adherent bindevev, ble et innsnitt gjort gjennom brusken motsatt luftrørsmuskelen og luftrørsstrimler 3-5 bruskringer brede ble preparert. Luftrørsstrimlene ble suspendert mellom en isometrisk spenningsmåler og en fiksert vevskrok med muskelen i det horisontale plan i 5 ml vevsbad under et innledende spenning på 1 g og som bades i oppvarmet 37 °C luftet (95 %02/5 %C02) Krebs løsning inneholdende 3 nM indometacin og 10 nM guanetidin. Vevene ble posisjonert mellom parallelle platina ledningselektroder (~1cm mellomrom). En konstant 1 ml/min strømning av fersk Krebs løsning (av ovenfor nevnte sammensetning) ble opprettholdt gjennom vevsbadene ved anvendelse av peristaltiske pumper. Vevene ble tillatt å ekvilibrere i 1 time med re-spenning til 1 g ved 15 min og 30 min ved starten av ekvilibreringsperioden. Ved slutten av ekvilibreringen ble vevene stimulert med elektrisk felt (EFS) ved anvendelse av følgende parametere. 10 V, 10 Hz 0,1 ms pulsbredde med 10 sec serier hvert 2 min. I hvert vev ble en spenningsresponskurve konstruert over området 10 v - 30 V (hvor man holdt alle andre stimuleringsparametere konstant) for å bestemme en akkurat maksimal stimulering. Ved anvendelse av disse stimuleringsparametere var EFS responsen 100 % nervemediert og 100 % kolinergisk som bekreftet med blokkering med 1 \ iM tetrodotoksin og 1 \ iM atropin. Vevene ble deretter repeterende stimulert i 2 minutters intervaller inntil responsene var reproduserbare. Den peristaltiske pumpe ble stoppet 20 min før tilsetning av forsøksforbindelsen og gjennomsnittlig sammentrakningskontraksjon over de siste 10 min ble registrert som kontrollrespons. Forsøks-forbindelsen ble tilsatt til vevsbadene, hvor hvert vev mottok en enkelt konsentrasjon av forbindelse og ble tillatt å ekvilibrere i 21. Ved 21 post tilsetning ble inhibering av EFS-responsen registrert, og IC50-kurven generert ved anvendelse av et område av forbindelseskonsentrasjonen over luftrørstrimler fra det samme dyr. Vevene ble deretter hurtig vasket og 1 ml(min per fusjon) med Krebs løsning ble reetablert. Vevene ble stimulert i ytterligere 161 og gjenvinning av EFS-responsen ble registrert. Ved slutten av de 161, ble 10 nM histamin tilsatt til badene for å bekrefte vevslevedyktighet. Den akkurat maksimale konsentrasjon (testet konsentrasjon som gir en respons > 70 % inhibering med mindre enn 100 %) av antagonist ble identifisert fra IC50-kurven og tiden til 25 % gjenvinning av den induserte inhibering av (T25) ble beregnet i vev som opptok denne konsentrasjon. Forbindelser testes typisk ved n=2 til 5 for å estimere ikke minst varighet.

Claims (25)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den er av formel (I)
hvor, - R<1>er CN eller CONH2; - A er valgt blant
hvor<*>og<**>representerer tilfestingspunkter, hvor<**>er koblet til oksygen, - R2 og R<3>er metyl eller hvor A er en gruppe av formel
kan R2 og R<3>sammen med karbonatomer hvortil de er festet danne en syklopentanring; - p er 0 eller 1; -A<1>er valgt blant a) fenyl valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 grupper uavhengig valgt blant halo, CN, CF3, OR<4>, SR<4>, OCF3, (CrC4)alkyl og fenyl valgfritt substituert med OH; b) naftyl valgfritt substituert med 1 eller 2 grupper valgt med halo, CN, CF3, OR<4>, SR<4>, OCF3og (CrC4)alkyl; c) en 9 eller 10-leddet bisyklisk aromatisk heterosyklisk gruppe, inneholdende fra 1, 2 eller 3 heteroatomer uavhengig valgt blant O, S eller N, hvor nevnte heterosykliske er valgfritt substituert med 1 eller 2 substituenter uavhengig valgt blant OR<4>, (CrC4)alkyl og halo; - R4 er H eller (CrC4)alkyl; eller, dersom hensiktsmessig, farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav.
2. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat R<1>er CONH2.
3. Forbindelse i samsvar med krav 1 eller 2,karakterisert vedat p er 0.
4. Forbindelse i samsvar med krav 1 eller 2,karakterisert vedat perl.
5. Forbindelse i samsvar med et av kravene 1-4,karakterisert vedat A1 er fenyl valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 grupper, uavhengig valgt blant F, Cl, CF3, OH, OCH3, OCF3 og CH3.
6. Forbindelse i samsvar med et av kravene 1-5,karakterisert vedat A1 er fenyl valgfritt substituert med 1 eller 2 grupper uavhengig valgt blant F, Cl, CF3, OH, OCH3, OCF3og CH3.
7. Forbindelse i samsvar med et av kravene 1-4,karakterisert vedat A<1>ernaftyl valgfritt substituert med OH.
8. Forbindelse i samsvar med et av kravene 1-4,karakterisert vedat A<1>er valgt blant indolyl, isoindolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzotienyl, isobenzotienyl, quinazolyl, quinoksalyl, ftalazinyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzisotiazolyl, benzisoksazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzoksadiazolyl, benzisoksadiazolyl, benzotiadiazolyl og benzisotiadiazolyl.
9. Forbindelse i samsvar med et av kravene 1-4,karakterisert vedat A<1>er benzoksazolyl.
10. Forbindelse i samsvar med et av kravene 1-9,karakterisert vedat R2 og R3 er metyl.
11. Forbindelse i samsvar med et av kravene 1-10,karakterisert vedat Aeren gruppe av formel
12. Forbindelse i samsvar med et av kravene 1-10,karakterisert vedat Aeren gruppe av formel
13. Forbindelse i samsvar med et av kravene 1-10,karakterisert vedat A er en gruppe av formel
14. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat nevnte forbindelse er valgt blant: 5-Metyl-5-[(3S)-3-fenoksypyrrolidin-1-yl]-2,2-difenylheksanamid; 5-Metyl-5-[(3R)-3-fenoksypyrrolidin-1-yl]-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3S)-3-(3-Hydroksyfenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(3-Hydroksyfenoksy)pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3S)-3-(3-Fluor-5-Hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syre amid; 5-[(3S)-3-(2-Fluor-3-Hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk syre amid; 5-[(3R)-3-(2-Fluor-3-hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-[(3R)-3-(2-Klor-3-hydroksy-fenoksy)-pyrrolidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-Metyl-5-(4-fenoksypiperidin-1-yl)-2,2-difenylheksanamid; 5-[4-(3-hydroksyfenoksy)piperidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-Metyl-5-(3-fenoksyazetidin-1-yl)-2,2-difenylheksanamid; 5-[3-(3-Hydroksyfenoksy)azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{3-(4-Klor-3-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{3-(3-Fluor-5-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid; 5-{3-(3-Klor-5-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl}-5-metyl-2,2-difenylheksanamid;
4- {1-[3-(3-Hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-syklopentyl}-2,2-difenyl-butyramid;
5- [3-(2-Fluor-3-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk- syreamid; 5-[3-(2-Fluor-5-hydroksy-fenoksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisk-syreamid; og, 5-[3-(4-Klor-3-hydroksy-benzyloksy)-azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenyl-heksanoisksyreamid,eller, dersom hensiktsmessig, de farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav.
15. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vednevnte forbindelse er 5-[3-(3-Hydroksyfenoksy)azetidin-1-yl]-5-metyl-2,2-difenylheksanamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
16. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter i det minste en effektiv mengde av en forbindelse av formel (I) som beskrevet i et av kravene 1-14 eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav.
17. Forbindelse av formel (I) som beskrevet i et av kravene 1-15 eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav for anvendelse som et medikament.
18. Anvendelse av en forbindelse av formel (I) som beskrevet i et av kravene 1-15 eller av farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav for fremstilling av et medikament som har en M3reseptor antagonistisk aktivitet.
19. Anvendelse av en forbindelse av formel (I) ifølge et vilkårlig av kravene 1 to 15 eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav, for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer, forstyrrelser eller tilstander valgt blant gruppen omfattende: - kronisk eller akutt bronkokonstriksjon, kronisk bronkitt, forstoppelse i små luftveier og emfysem, - obstruktiv eller inflammatoriske luftveissykdommer av enhver type, etiologi eller patogenes, spesielt en obstruktiv eller inflammatorisk luftveissykdom som er et medlem valgt blant gruppen omfatende kronisk øsinofil pneumoni, kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD), COPD som inkluderer kronisk bronkitt, lungeemfysem og dyspné assosiert med eller ikke assosiert med COPD, COPD som erkarakterisertmed irreversibel progressiv luftveisforstoppelse, kronisk luftveisutmattelse i voksne (ARDS), irritasjon av luftveier, hyper-reaktiv konsekvens av annen medikamentterapi og luftveissykdomsom er assosiert med lungehypertensjon, - bronkitt av enhver type, etiologi eller patogenes, spesielt bronkitt som er medlem av gruppen valgt blant akutt bronkitt, akutt bronkitt, akutt laryngotrakeal bronkitt, arakidisk bronkitt, katarr, croupus bronkitt, tørr bronkitt, infeksiøs asmatisk bronkitt, produktiv bronkitt, staphylococcus eller streptococcal bronkitt and vesikulær bronkitt, - astma av enhver type, etiologi eller patogenese, spesielt astma som er et medlem valgt blant gruppen omfatende atopisk astma, ikke-atopisk astma, allergisk astma, atopisk bronkial IgE-mediert astma, bronkial astma, essensiell astma, sann astma indre astma forårsaket av patofysiologiske forstyrrelser, ytre astma forårsaket av miljøfaktorer, essensiell astma av ukjent eller ikke åpenbar årsak, ikke-atopisk astma, bronkittisk astma, emfysematøs astma, treningsindusert astma, allergen-indusert astma, kaldluft-indusert astma, ervervsmessig astma, smittsom aktiv astma forårsaket av bakterier, sopp, protozoal elle viral infeksjon, ikke-allergisk astma, gryende astma, gispende spedbarnssyndrom og bronkiolytis, - akutt lungeskade, - bronkiekstasi av enhver type, etiologi eller patogenes, spesielt bronkiekstasi som er et medlem valgt blant gruppen omfattende sylindrisk bronkiekstasi, sakkulert bronkiekstasi, fusiform bronkiekstasi, kapillær bronkiekstasi, systisk bronkiekstasi, tørr bronkiekstasi og follikulær bronkiekstasi.
20. Kombinasjon av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 15 med et eller flere andre termapeutiske midler valgt blant: a. 5-Lipoksygenase (5-LO) inhibitorer eller 5-lipoksygenase aktiverende protein (FLAP) antagonister, b. Leukotrien antagonister (LTRAer) inkluderende antagonister av LTB4, LTC4, LTD4og LTE4, c. Histamin reseptor antagonister inkluderende H1 og H3 antagonister, d. ar og a2-adrenoceptor agonist vasokonstriktor sympatoetterlignende midler for dekongestant anvendelse, e. Korttidsvirkende eller langtidsvirkende p2agonister, f. PDE inhibitorer, for eksempel PDE3, PDE4 og PDE5 inhibitorer, g. Teofyllin, h. Natrium cromoglykat, i. COX inhibitorer både ikke-selektive og selektive COX-1 eller COX-2 inhibitorer (NSAIDer), j. Orale og inhalerte glukokortikosteroider, k. Monoklonale antistoff som er aktive mot endogene inflammatoriske enheter, I. Anti-tumor nekrose faktor (anti-TNF-ct) midler, m. Adhesjonsmolekylinhibitorer inkluderende VLA-4 antagonister, n. Kinin-B! - og B2-reseptor antagonister, o. Immunundertrykkende midle, p. Inhibitorer av matriks metallproteaser (MMPer), q. Takykinin NK-i, NK2and NK3reseptor antagonister, r. Elastase inhibitorer, s. Adenosin A2a reseptor agonister, t. Inhibitorer av urokinase, u. Forbindelser som virker på dopamin reseptorers, for eksempel D2 agonister, v. Modulatorer av NFkB reaksjonsveien, for eksempel IKK inhibitorer, w. Modulatorer av cytokin signalerende reaksjonsvei så som p38 MAP kinase eller syk kinase, x. Midler som kan klassifiseres som mukolytiske or anti-tussive, y. Antibiotika, z. HDAC inhibitorer, og, aa. PI3 kinase inhibitorer. bb. CXCR2 antagonister.
21. Mellomprodukt,karakterisert vedat det er av formel hvor A, p og A<1>er som definert i krav 1.
22. Mellomprodukt,karakterisert vedat det er av formel
hvor A og R<1>er som definert i krav 1.
23. Mellomprodukt,karakterisert vedat det er av formel
hvor R , R og R er som definert i krav 1, og LG er en egnet avgangsgruppe
24. Mellomprodukt av formel
hvor LG er en egnet avgangsgruppe.
25. Mellomprodukt,karakterisert vedat det er av formel hvor R2 og R<3>er som definert i krav 1.
NO20081001A 2005-09-21 2008-02-25 Derivater av karboksamid som antagonister for muskarinisk reseptor NO340975B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71946805P 2005-09-21 2005-09-21
US71947705P 2005-09-21 2005-09-21
US71946705P 2005-09-21 2005-09-21
PCT/IB2006/002727 WO2007034325A1 (en) 2005-09-21 2006-09-01 Carboxamide derivatives as muscarinic receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20081001L NO20081001L (no) 2008-03-25
NO340975B1 true NO340975B1 (no) 2017-07-31

Family

ID=37698323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20081001A NO340975B1 (no) 2005-09-21 2008-02-25 Derivater av karboksamid som antagonister for muskarinisk reseptor

Country Status (43)

Country Link
US (3) US7772223B2 (no)
EP (1) EP1928821B1 (no)
JP (1) JP4221447B1 (no)
KR (1) KR100976909B1 (no)
CN (1) CN101268046B (no)
AP (1) AP1983A (no)
AR (1) AR055171A1 (no)
AT (1) ATE420069T1 (no)
AU (1) AU2006293618B9 (no)
BR (1) BRPI0616111B8 (no)
CA (1) CA2623332C (no)
CR (2) CR9814A (no)
CU (1) CU20100115A7 (no)
CY (1) CY1108880T1 (no)
DE (1) DE602006004768D1 (no)
DK (1) DK1928821T3 (no)
DO (1) DOP2006000202A (no)
EA (1) EA013083B1 (no)
EC (1) ECSP088265A (no)
ES (1) ES2318794T3 (no)
GE (1) GEP20104880B (no)
GT (1) GT200600422A (no)
HK (1) HK1117163A1 (no)
HN (1) HN2006032615A (no)
HR (1) HRP20090127T3 (no)
IL (1) IL189453A (no)
MA (1) MA29839B1 (no)
ME (1) ME01106B (no)
MX (1) MX2008002805A (no)
MY (1) MY143581A (no)
NL (1) NL2000241C2 (no)
NO (1) NO340975B1 (no)
NZ (1) NZ566023A (no)
PE (1) PE20070460A1 (no)
PL (1) PL1928821T3 (no)
PT (1) PT1928821E (no)
RS (2) RS50855B (no)
SI (1) SI1928821T1 (no)
TN (1) TNSN08137A1 (no)
TW (1) TWI322143B (no)
UY (1) UY29798A1 (no)
WO (1) WO2007034325A1 (no)
ZA (1) ZA200801432B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008002246A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Astrazeneca Ab A pharmaceutical composition comprising an ikk2 inhibitor and a second active ingrdient.
ES2340220T3 (es) * 2006-09-22 2010-05-31 Pfizer Limited Derivados de azetidina como agentes antagonistas del receptor muscarinico.
DK2125714T3 (da) * 2007-03-16 2011-07-25 Pfizer Ltd Hydrochloridsalt af 5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2-diphenylhexanamid
JP5801997B2 (ja) 2009-07-07 2015-10-28 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 薬品の組合せを吸入するための投薬ユニット、投薬ユニットのパック、および吸入器
US20130109887A1 (en) * 2010-08-26 2013-05-02 Albermarle Corporation Processes for producing 1-bromo-2- (cyclopropyl methoxy)-5-fluoro-4-methoxybenzene
CN103242214B (zh) * 2013-05-02 2016-04-06 陕西步长高新制药有限公司 一种吲哚衍生物及其制备方法
KR101538846B1 (ko) * 2013-07-30 2015-07-22 동아에스티 주식회사 신규한 바이페닐 유도체 및 그의 제조방법
WO2018167804A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Mylan Laboratories Limited Novel polymorphs of (5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2-diphenylhexanamide hydrochloride
AU2018346709A1 (en) 2017-10-05 2020-04-16 Fulcrum Therapeutics, Inc. Use of p38 inhibitors to reduce expression of DUX4
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
US11401242B2 (en) 2018-09-19 2022-08-02 Corteva Agriscience Llc Preparation of halogen analogs of picloram
CN111423434A (zh) * 2019-01-09 2020-07-17 四川海思科制药有限公司 一种碳酰胺衍生物及其制备方法
US20220380307A1 (en) * 2019-06-25 2022-12-01 Mylan Laboratories Limited Methods and intermediates for preparing hydrochloride salt of 5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2-diphenylhexanamide
WO2021260441A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Mylan Pharma Uk Limited Formulations including 5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2-diphenylhexanamide
WO2023049696A1 (en) * 2021-09-21 2023-03-30 Corteva Agriscience Llc Methylation of 2-chloro-6-fluorophenol

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0365093A1 (en) * 1988-10-17 1990-04-25 Pfizer Inc. Muscarinic receptor antagonists
JPH11100366A (ja) * 1997-09-29 1999-04-13 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規ｎ−置換環状アミン誘導体及びその製造法
EP0948964A1 (en) * 1996-12-02 1999-10-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel n-substituted pyrrolidine derivatives and process for preparing the same

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2886574A (en) 1956-11-19 1959-05-12 Upjohn Co Quaternary ammonium salts of 2, 2-diphenyl-4, 4-dimethyl-4-pyrrolidino-butyramide
US4219559A (en) 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
US5070087A (en) * 1989-05-08 1991-12-03 A. H. Robins Company, Incorporated Aryl(alkyland alkylene)-N-((phenoxy and phenylthio)alkyl) aminoheterocyclics as cardiovascular, anthihistaminic, antisecretory and antiallergy agents
US5849761A (en) 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
DE59611439D1 (de) * 1996-12-17 2007-09-06 Filtertek Bv Rückschlagventil, insbesondere für die Medizintechnik
US6673908B1 (en) * 1999-02-22 2004-01-06 Nuvelo, Inc. Tumor necrosis factor receptor 2
GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6667344B2 (en) * 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
IL162596A0 (en) 2001-12-20 2005-11-20 S A L V A T Lab Sa 1-Alkyl-1-azoniabicyclo Ä2.2.2Ü octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor ntagonists
MXPA03000145A (es) 2002-01-07 2003-07-15 Pfizer Compuestos de oxo u oxi-piridina como moduladores de receptores 5-ht4.
EP1375508A1 (en) 2002-06-27 2004-01-02 Aventis Pharma Deutschland GmbH N6-substituted adenosine analogues and their use as pharmaceutical agents
AU2003270186A1 (en) 2002-09-17 2004-04-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-pyridin-4-yl-urea derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0365093A1 (en) * 1988-10-17 1990-04-25 Pfizer Inc. Muscarinic receptor antagonists
EP0948964A1 (en) * 1996-12-02 1999-10-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel n-substituted pyrrolidine derivatives and process for preparing the same
JPH11100366A (ja) * 1997-09-29 1999-04-13 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規ｎ−置換環状アミン誘導体及びその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
DK1928821T3 (da) 2009-03-16
ZA200801432B (en) 2009-07-29
AP1983A (en) 2009-03-24
RS20080119A (en) 2009-05-06
EP1928821A1 (en) 2008-06-11
DOP2006000202A (es) 2007-04-15
UY29798A1 (es) 2007-04-30
HK1117163A1 (en) 2009-01-09
KR100976909B1 (ko) 2010-08-18
PE20070460A1 (es) 2007-05-14
HN2006032615A (es) 2010-10-04
ATE420069T1 (de) 2009-01-15
MY143581A (en) 2011-05-31
CN101268046B (zh) 2012-07-25
CA2623332C (en) 2012-05-01
AU2006293618B2 (en) 2009-10-08
CA2623332A1 (en) 2007-03-29
ECSP088265A (es) 2008-04-28
BRPI0616111B1 (pt) 2019-10-08
CU23910B1 (no) 2013-06-29
US8486992B2 (en) 2013-07-16
US20100029720A1 (en) 2010-02-04
US20070105831A1 (en) 2007-05-10
PT1928821E (pt) 2009-03-10
WO2007034325A1 (en) 2007-03-29
DE602006004768D1 (de) 2009-02-26
EA200800540A1 (ru) 2008-08-29
CR20130209A (es) 2013-09-19
IL189453A0 (en) 2008-08-07
GEP20104880B (en) 2010-01-11
CR9814A (es) 2008-04-16
KR20080037103A (ko) 2008-04-29
RS50855B (sr) 2010-08-31
GT200600422A (es) 2007-05-28
AR055171A1 (es) 2007-08-08
AU2006293618B9 (en) 2009-10-29
TNSN08137A1 (fr) 2009-07-14
US8268881B2 (en) 2012-09-18
CU20100115A7 (es) 2011-10-14
MX2008002805A (es) 2008-04-07
BRPI0616111B8 (pt) 2021-05-25
NO20081001L (no) 2008-03-25
RS51680B (en) 2011-10-31
MA29839B1 (fr) 2008-10-03
NZ566023A (en) 2010-02-26
ME01106B (me) 2013-03-20
NL2000241A1 (nl) 2007-03-22
CY1108880T1 (el) 2014-07-02
CN101268046A (zh) 2008-09-17
EA013083B1 (ru) 2010-02-26
PL1928821T3 (pl) 2009-06-30
JP2009508933A (ja) 2009-03-05
ES2318794T3 (es) 2009-05-01
BRPI0616111A2 (pt) 2011-06-07
TWI322143B (en) 2010-03-21
SI1928821T1 (sl) 2009-04-30
US7772223B2 (en) 2010-08-10
EP1928821B1 (en) 2009-01-07
IL189453A (en) 2014-06-30
HRP20090127T3 (en) 2009-06-30
AU2006293618A1 (en) 2007-03-29
NL2000241C2 (nl) 2009-01-05
JP4221447B1 (ja) 2009-02-12
US20110251164A1 (en) 2011-10-13
TW200745024A (en) 2007-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO340975B1 (no) Derivater av karboksamid som antagonister for muskarinisk reseptor
EP2527340B1 (en) Piperazine compound having a pgds inhibitory effect
US11673878B2 (en) Benzazepine derivatives
US20100016366A1 (en) Novel Compounds Active as Muscarinic Receptor Antagonists
EP2066626B1 (en) Azetidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
EA040222B1 (ru) Производные бензазепина