NO331524B1 - Anvendelse av ciprofloksacin betain for fremstilling av medikamenter og aerosolinnretning for administrering av fast aktivbestanddel ved inhalering. - Google Patents

Abstract

Det er beskrevet inhalerbare kinolonkarboksylsyrederivat-sammensetninger for lokal bekjempelse av sykdommer i luftveisorganene, spesielt lungesykdommer.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører generelt anvendelsen av kinolonkarboksylsyrederivater som muliggjør en lokal behandling av sykdommer i luftveisorganene, spesielt bakterielt forårsakede lungesykdommer. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen anvendelse av ciprofloksacin betain for fremstilling av medikamenter, og videre en aerosolinnretning egnet for administrering av en fast aktiv bestanddel ved inhalering.

På tross av enorme fremskritt innenfor området bekjempelse av bakterielle infeksjonssykdommer ved innføringen av forskjellige antibiotikaklasser i de siste 70 årene utgjør alvorlige lungeinfeksjoner også i dag et viktig problem, spesielt i forbindelse med sykdomsbilder som cystisk fibrose, bronkiektasis og i tiltakende grad også de kronisk obstruktive luftveissykdommene (COPD), som ofte vanskelig eller overhodet ikke kan behandles. Ofte anvendes for behandlingen av slike sykdommer virkestoffer fra klassen av fluorkinoloner, spesielt også moksifloksacin og ciprofloksacin, på grunn av deres relevante antibakterielle virkningsspektrum og deres baktericidiske virkning.

Moksifloksacin-hydroklorid (I) er et antibakterielt virkestoff fra klassen av kinolonkarboksylsyrederivater

for behandling og forebyggelse av otitt, faryngitt, lungebetennelse, peritonitt, pyelonefritt, cystis, endokarditt, systemiske infeksjoner, akutt og kronisk bronkitt, septiske infeksjoner, sykdommer i de øvre luftveiene, diffus panbronkiolitt, pulmonært emfysem, dysenteri, enteritt, leverabscesser, uretitt, prostatitt, epididymitis, gastrointestinale infeksjoner, ben- og leddinfeksjoner, systisk fibrose, hudinfeksjoner, postoperative sårinfeksjoner, abscesser, flegmoner, sårinfeksjoner, infiserte forbrenninger, brannsår, infeksjoner i munnområdet, infeksjoner etter tannoperasjoner, osteomyelitt, septisk artritt, kolecystitt, peritonitt med appendicitis, kolangitis, intraabdominale abscesser, pankreatitt, sinusitt, mastoiditis, mastitt, tonsillitt, tyfus, meningitis, infeksjoner i nervesystemet, salpingitt, endometritis, genital-infeksjoner, pelveoperitinitt og øyeinfeksjoner (EP 350 733 Bl, US 4 990 517, 5 607 942 og WO

01/45679). De viktigste indikasjonene for moksifloksacin er sykdommer i åndedrettskanalen, spesielt lungene.

Som administrasjonformer av moksifloksacin nevner EP-B 350 733 tabletter, drageer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, pastaer, salver, geler, kremer, lotions, puddere og sprayer. Så langt søkeren kjenner til finnes det på markedet bare tabletter og (for intravenøs administrering) oppløsninger.

I praksis har moksifloksacin frem til i dag utelukkende vært anvendt systemisk for alle sykdommer hvor det er egnet (innbefattende de i lungene). Grunnen til dette ligger i den høye orale biotilgjengeligheten og i den gode fordelingen av det virksomme stoffet. Selv om økningen i konsentrasjonen av virksomt stoff i serum og lungene hos rotter etter lokal (intratrakeal) administrasjon av moksifloksacin-hydroklorid er større enn ved systemisk (oral) administrasjon av den samme mengden av moksifloksacin-hydroklorid faller konsentrasjonen også relativt raskt (i løpet av cirka en time) til nivået av konsentrasjonen som må oppnås oralt, slik at intratrakeal lokal administrering ikke gir noen fordeler sammenlignet med oral administrering også i forsøk på rotter.

Ciprofloksacin-hydroklorid og enrofloksacin-hydroklorid (II) er antibakterielle kinolonkarboksylsyrederivater som har vært kjent i cirka 20 år (EP-B 49 355, US-PS 4 670 444) og som med hell kan anvendes både for profylakse og for behandling av systemiske og lokale bakterielle infeksjoner, spesielt i urinveiskanalen. Ciprofloksacin er også blant annet virksomt mot miltbrannpatogener.

Administrasjonsformene av ciprofloksacin/enrofloksacin som er nevnt i EP-B 49 355 er

tabletter, drageer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, pastaer, salver, geler, kremer, lotions, pudder og spray. På markedet er det tilgjengelig ciprofioksacintabletter, suspensjoner, øyen- og øredråper og oppløsninger egnede for intravenøs infusjon.

Overraskende er det funnet at bekjempelsen av sykdommer i åndedrettsorganene, spesielt lungesykdommer, forårsaket av bakterier, er meget vellykket når ciprofloksan administreres lokalt som fast betain. Konsentrasjonen av virksomt stoff i lungene kan over lang tid holdes på et nivå som fra medisinsk synspunkt er ønskelig for optimal behandling. Ved siden av det høye og langvarige virkestoffhivået på infeksjonsstedet oppnås samtidig en forholdsvis lav systemisk konsentrasjon av det virksomme stoffet, slik at bivirkninger ved medisineringen og den fryktede resistensutviklingen ved systemisk seleksjonstrykk på denne måten i det minste kan reduseres drastisk eller sågar fullstendig unngås.

Gjenstand for oppfinnelsen er følgelig anvendelse av det faste betainet med formel (III)

for fremstilling av medikamenter for lokal kontroll av bakterielle sykdommer i åndedrettsorganer i mennesker og dyr, hvorved betainet administreres i fast form..

Medikamentene som oppnås ved hjelp av oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for bekjempelse av sykdommer i luftveisorganene, spesielt bakterielt forårsakede lungesykdommer, i mennesker og dyr ved lokal tilførsel av en antibakterielt virksom mengde av fast betain med formel (III).

I en spesiell utførelsesform av oppfinnelsen dreier det seg ved sykdommene i luftveisorganene om bakterielt betingede sykdommer i luftveiene eller lungene, spesielt om bakterielt forårsakede lungesykdommer.

Begrepet "åndedrettsorganer" (eng.: respiratory system) betegner i forbindelse med oppfinnelsen nese, munnhule og svelg, samt strupehode, luftrør og lunger innbefattende luftveiene samt nesebihulene og pannehulen, hvorved det under "luftveier" (eng. respiratory tract) forstås nesehule, munnhule, svelg, strupehode, luftrør og bronkier.

Under "lokal administrasjon" henholdsvis "lokal bekjempelse" i forbindelse med sykdommer i luftveisorganene, spesielt lungesykdommer, forstås i forbindelse med oppfinnelsen - i motsetning til oral tilførsel av doseringsformer ment for absorpsjon via gastrointestinalkanalen og i motsetning til intravenøs administrering - administrering av den aktive bestanddelen ved inhalering i inhalerbar doseringsform. Preparatet i pulverform eller pulverholdige suspensjoner som skal anvendes ifølge oppfinnelsen er preparater som blir aerosolisert og deretter inhalert.

Begrepet "inhalativ" henholdsvis "inhalativ tilførsel" betegner derved innføringen i åndedrettsorganene, spesielt i og/eller via luftveiene, fortrinnsvis i og/eller via nesehulen og munnhulen.

Begrepet "intratrakeal" hhv. "intratrakeal tilførsel" vedrører i forbindelse med oppfinnelsen ikke-inhalativ innføring i luftrøret, spesielt for pulmonal sykdomsbekjempelse i forsøksdyr som rotter som modell for den inhalative tilførselen.

Ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er aerosolinnretninger som er egnede for administrering ved inhalering av fast aktiv bestanddel og som inneholder preparater med minst ett av de faste betainene som omtalt ovenfor.

Fast preparat for tørrpulverinhalering inneholder generelt en høyest mulig andel virksomt stoff (det vil si betain (III)). Det har som regel en andel virksomt stoff på minst 60, fortrinnsvis minst 70, spesielt minst 80 og høyst foretrukket minst 90 vekt-%, relativt til det bruksferdige preparatet. Såfremt ingen hjelpemidler er nødvendige kan det også bestå av det virksomme stoffet alene. Av praktiske grunner dreier det seg ved preparatene ifølge oppfinnelsen imidlertid ofte om legemidler som ved siden av det virksomme stoffet inneholder ett eller flere farmakologisk godtakbare hjelpestoffer. En oversikt over forskjellige egnede preparater og tilsvarende administrasjonshjelpemidler finnes for eksempel i R. Stangl "An Overview of Innovative Inhalation Devices", European Pharmaceutical Review side 50-55, (2002) og den der siterte litterature. Til de farmakologisk godtakbare hjelpestoffene hører blant annet bindemidler (for eksempel maisstivelse, gelatiner), stabilisatorer (for eksempel antioksidanter som askorbinsyre), bærerstoffer (for eksempel mikrokrystallinsk cellulose, laktose, sukrose, kalsiumfosfat, maisstivelse), glidemidler (for eksempel talk, stearinsyre, magnesium-, kalsium- eller sinkstearat), aromastoffer og/eller duftstoffer. Fremstillingen av egnede preparater ved valg av egnede hjelpestoffer avhengig av type og mengde er uproblematisk.

Fremstillingen av preparatene som oppnås ifølge oppfinnelsen kan - som vanlig ved fremstillingen av inhalerbare, frittflytende pulverformige legemidler - foregå ved mikronisering av det virksomme stoffet eller ved spraytørking av tilsvarende oppløsninger eller suspensjoner.

De faste preparatene har generelt en partikkeldiameter, bestemt som volummedian (ved hjelp av en laserdiffraksjonsapparatur) på fra 0,2 til 15 um, fortrinnsvis fra 1 til 5 um. Diameteren bestemt som volummedian er verdien under og over hvilken 50 % av volumet av partiklene ligger.

I en foretrukket utførelsesform har de faste preparatene partikkeldiametre, bestemt som 50 % volummedian, på fra 2 til 5 um og partikkeldiametere, bestemt som 90 % volumandel, på fra 6 til 10 um. I en ytterligere foretrukket utførelsesform inneholder de aktive preparatene aktiv bestanddel, ciprofloksacinbetain, med en partikkeldiameter, bestemt som 50 %-volummedian, på fra 2 til 5 um og partikkeldiametere, bestemt som 90 % volumandel, på fra 6 til 10 um. Diameteren bestemt som 50 % eller 90 % volumandel (ved hjelp av en laserdiffraksjonsapparatur) er verdien under hvilken henholdsvis 50 % og 90 % av volumet av partiklene ligger. I et fast preparat med en partikkeldiameter, bestemt som 50 % volummedian, på 2 nm og en partikkeldiameter, bestemt som 90 % volumandel, på 6 um (50 % < 2 um; 90 % < 6 um) er følgelig partikkeldiameteren på 50 % av volumet av partiklene under 2 um og 90 % av volumet av partiklene er under 6 um.

Generelt har det vist seg fordelaktig, ved inhalativ tilførsel, å administrere mengder på cirka 0,1 til 20, fortrinnsvis cirka 0,5 til 7,5 mg/kg kroppsvekt for å oppnå virksomme resultater.

Likevel kan det eventuelt være påkrevet å avvike fra de nevnte mengdene, nærmere bestemt avhengig av kroppsvekt, individuell oppførsel overfor det virksomme stoffet, typen preparat og tidspunkt, henholdsvis intervall, ved hvilket tilførselen foregår. Følgelig kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn den ovenfor nevnte minste mengden, mens i andre tilfeller den nevnte øvre grensen må overskrides. I tilfellet tilførsel av større mengder kan det være anbefalelsesverdig å fordele disse i flere enkeltdoser over dagen.

Eksempler

Fremstilling av ciprofloksacin- embonat

a) Ciprofloksacin- embonat ( IV a: R = H")

33.1 g (0,1 mol) ciprofloksacin-betain og 38,8 g (0,1 mol) embonsyre oppvarmes i 500

ml glykolmonoetyleter i 1 time under tilbakeløp. Etter avkjøling frasuges bunnfallet, vaskes godt med etanol og tørkes i høyvakuum ved 120 °C.

b) Ciprofloksacin- hemi- embonat ( IV b; R = H

66.2 g (0,2 mol) ciprofloksacin-betain og 38,8 g (0,1 mol) embonsyre oppvarmes i 500

ml glykolmonometyleter i 1 time under tilbakeløp. Etter avkjøling frasuges bunnfallet, vaskes godt med etanol og tørkes i høyvakuum ved 120 °C.

Bestemmelse av virkestoffkonsentrasjonen i lungene av rotter

Wistar-hunnrotter (80 til 100 g) ble behandlet med

Al- 7,5 mg/kg ciprofloksacin-betain (laboratorieprodukt) intratrakealt som

suspensjon;

A2 - 7,5 mg/Kg ciprofloksacin-betain (mikronisert: 50 % < 3 um; 90 % < 7

Hm) intratrakealt som suspensjon;

B - 7,5 mg/kg ciprofloksacin-hydroklorid intratrakealt som oppløsning;

C - 7,5 mg/kg ciprofloksacin-hydroklorid intravenøst som oppløsning.

Tre dyr fra hver av doseringsgruppene ble avlivet etter 0,25; 0,5; 1; 3 og 5 timer og lungene ble tatt ut. Lungene ble homogenisert ved hjelp av en plotter fra firma Braun. Ved bioanalyse ble virkestoffinnholdet i lungehomogenisatene bestemt.

Farmakokinetiske parametre for lungene

Lungekonsentrasjoner i ug/ml; middelverdi for 3 dyr

AUC, Cmaxog T]/2er viktige farmakokinetiske parametre for å beskrive farmakokinetikk/farmakodynamiske interaksjoner; kfr. for eksempel W.A. Craig "Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men", Clin. Infect. Dis. 26, 1-12 (1998).

Den intratrakeale administrasjonen av ciprofloksacin-betain (laboratoireprodukt) viser at, sammenlignet med den intratrakeale tilførselen av ciprofloksacin-hydroklorid, oppnås en 40-ganger større AUC og en 8-ganger høyere Cmax. Denne kinetiske fordelen tydeliggjøres når man sammenligner med den intravenøse tilførselen av ciprofloksacin-hydroklorid (AUC: faktor 250, Cmax: faktor 80). Den intratrakeale tilførselen av mikronisert ciprofloksacin-betain med en partikkeldiameter (50 % < 3 um; 90 % < 7 (im) fører til en ytterligere forbedring av den farmakokinetiske profilen (AUC: faktor 612, CmaX: faktor 125, sammenlignet med intravenøs tilførsel av ciprofloksacinhydroklorid).

Virksomhet i lungeinfeksjonsmodell med P . aerusinosa

Wistar-rotter (80 til 100 g) ble infisert intratrakealt med P. aeruginosa DSM 12055 og ble 1 og 4 timer etter infeksjonen behandlet med ciprofloksacin-betain (laboratorieprodukt) intratrakealt (i.t.) hhv. med ciprofloksacin-hydroklorid intratrakealt hhv. intravenøst (i.v.). Det ble anvendt forskjellige doseringsgrupper med i hvert tilfelle 5 rotter. 24 timer etter infeksjonen ble dyrene avlivet, lungene ble tatt ut og disse ble homogenisert ved hjelp av en potter fra firma Braun. For bestemmelse av kimantallet i lungene ble homogenatene platet ut.

Den følgende tabellen viser kimtallene i lungene (log-enheter) etter 24 timer, sammenlignet med de ubehandlede infeksjonskontrollene (i hvert tilfelle middelverdi for 5 dyr):

Den intratrakeale anvendelsen av ciprofloksacin-betain fører i alle tre doseringsgrupper til en reduksjon av kimantallet fra 4 til 10 log-enheter i lungene, mens samme dosering av ciprofloksacin-hydroklorid tilført intratrakealt bevirker en langt mindre reduksjon av kimantallet (1,1 til 2,8 log-enheter). Selv om intravenøs administrasjon av ciprofloksacin-hydroklorid, den nåværende teknikkens stand, også fører til en markert reduksjon i mikrobeantallet i lungene (2,8 til 8,8 log-enheter) er dette bare med doseringer som er 10-ganger høyere. Behandlingen som oppnås ved hjelp av oppfinnelsen fører følgelig til en sterkt redusert systemisk belastning.

I en ytterligere test med P. aeruginosa DSM 12055 ble det utført en enkelt intratrakeal behandling (1 time etter infeksjonen) med mikronisert ciprofloksacin-betain som "tørrpulver". En dose på 10 mg/kg ble administrert ved hjelp av en DP-3 tørrpulverinsufflator (PENN-CENTURY, INC.). Det er kjent fra kontrollforsøk at cirka 5 til 20 % av administrert dose når lungene. I dette forsøket ble mikrobeantallet i lungene redusert med mer enn 6 log-enheter sammenlignet med en ubehandlet kontrollgruppe.

Claims (7)

1. Anvendelse av det faste betainet med formel (III)

for fremstilling av medikamenter for lokal kontroll av bakterielle sykdommer i åndedrettsorganer i mennesker og dyr, hvorved betainet administreres i fast form.

2. Anvendelse ifølge krav 1, for fremstilling av medikamenter for lokal kontroll av lungesykdommer forårsaket av bakterier.

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av medikamenter for lokal kontroll av lungesykdommer forårsaket av P. aeruginosa.

4. Anvendelse ifølge krav 1, 2 eller 3, for fremstilling av medikamenter for lokal kontroll av lungesykdommer forårsaket av bakterier, hvorved lungesykdommene er forbundet med cystisk fibrose, bronkiektasi eller kronisk obstruktive lungesykdommer (KOLS).

5. Aerosolinnretninger som er egnede for administrering ved inhalering av fast aktive bestanddel og som inneholder preparater med minst et av de faste betainene som definert i krav 1.

6. Aerolsolinnretninger ifølge krav 5, utformet som pulverinhalatorer.

7. Aerosolinnretninger ifølge krav 5, utformet som suspensjonssprayer.