NO323295B1 - Anvendelse av H+,K+-ATPase-inhibitorer for fremstilling av oralt administrerbare medikamenter for inhibering av magesyresekresjon - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny anvendelse av protonpumpeinhibitorer, det vil si H^K^ATPase-inhibitorer for fremstilling av oralt administrerbare medikamenter for inhibering av magesyresekresjon. Det tilveiebringes en forlenget blodplasma-konsentrasjonsprofil av den farmasøytiske substansen, det vil si protonpumpeinhibitorene, idet det derved oppnås en forbedret inhibering av magesyresekresjon og en forbedret terapeutisk effekt. Mer spesielt tilveiebringes en regulert frigivningseffekt i behandlingen av magesyrerelaterte sykdommer, i form av to eller flere konsekutive doser med frigivning av H<+>,K<+->ATPase-inhibitoreren i tynntarmen og/eller tykktarmen (men ikke i magen) adskilt i tid med 0,5-4 timer.

Syrelabile H<+>,K<+->ATPase-inhibitorer, også betegnet gastriske protonpumpeinhibitorer, er for eksempel forbindelser kjent under de generiske navnene omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol og leminoprazol. Noen av disse forbindelsene er for eksempel beskrevet i EP-A1-0005129, WO 94/27988, EP-A1-174726, EP-A1-166287 og GB 2163747.

Disse farmasøytiske substansene er nyttige for inhibering av magesyresekresjon i pattedyr inkludert mennesket ved regulering av magesyresekresjon ved det siste trinnet i den syresekretoriske vei og således redusere den basale og stimulerte magesyresekresjon uansett stimulus. I en mer generell forstand kan de benyttes for forebyggelse og behandling av magesyrerelaterte sykdommer i pattedyr og menneske, inkludert refluks øsofagitt, gastritt, duodenitt, gastrisk ulcus, duodenal ulcus og Zollinger-Ellison-syndrom. De kan videre benyttes for behandling av andre gastrointestinale forstyrrelser der magesyreinhiberende effekt er ønskelig for eksempel i pasienter på NSAID-terapi, i pasienter med ikke-ulcus dyspepsi, og i pasienter med symptomatisk gastro-øsofagial reflukssykdom. De kan også benyttes i pasienter i situasjoner med intensiv pleie, i pasienter med akutt øvre gastrointestinalblødning, pre- og postoperativt for å hindre aspirasjon av magesyre og for å forebygge og behandle stressulcerasjon. Videre kan de være nyttige i behandlingen av psoriasis samt i behandlingen av Heliobacter-infeksjoner og sykdommer beslektet med disse.

Terapeutisk regulering av magesyresekresjon er fundamental i alle disse sykdommene, men graden og varigheten av syreinhibering som er nødvendig for optimal klinisk effekt er ikke helt ut forstått.

Varigheten av syreinhibering for en protonpumpeinhibitor slik som for eksempel omeprazol er 3-4 dager til tross for en plasmahalveringstid på bare 0,5-1 time (Lind et al, Gut 1983; 24:270-276). Denne mangel på tidsforhold mellom plasmakonsentrasjon for omeprazol og graden av syreinhibering skyldes den aktive inhibitorens langvarige binding til den gastriske pumpen.

Protonpumpeinhibitorer, slik som ovennevnte omeprazol, administreres generelt som en enkelt daglig dose på fra 20 mg til 40 mg, avhengig av den gastrointestinale forstyrrelsen samt sykdommens alvorlighet. I behandlingen av Zollinger-Ellison-syndrom har høyere doser på 60-120 mg/daglig og så mye som 360 mg/daglig blitt benyttet. Generelt blir protonpumpeinhibitoren administrert til pasienten i 2-4 uker, i noen tilfeller opptil 8 uker. Omeprazol har også blitt benyttet som helingsterapi for peptisk ulcus sykdom og refluks øsofagitt i mange år.

Til tross for denne lange varigheten av syreinhibering resulterer dosering en gang daglig i ikke mer enn 70-80 % inhibering av maksimal syreproduksjon før neste dose. Resultater fra utryddelsesstudier har vist en forbedret effektivitet med dosering to ganger daglig i kombinasjon med antimikrobielle stoffer. Behandling av alvorlig GORD forbedres også ved oppdelte doser sammenlignet med daglige enkeltdoseinkrementer. Disse forbedrede kliniske effektene skyldes lengre perioder med høy syreinhibering.

Selv om protonpumpeinhibitorers virkning er kovalent avhenger effektivitet av aktive pumper og det er to typer av pumper, aktive og inaktive. Bare aktive pumper inhiberes på kovalent måte. Det er tilgang på de inaktive pumpene hele dagen og derfor forbedres syreinhiberingseffektivitet i 72 timer ved behandling en gang om dagen, idet stabil tilstand oppnås som en balanse mellom inhibering av aktive pumper og de novo-biosyntese eller reversert inhibering.

Formuleringer med forlenget frigivningsvirkning for å gi blodplasmanivåer som strekker seg fra 6 til 12 timer (ved hjelp av hvilke som helst av flere metoder) vil resultere i at en større fraksjon av pumpene inhiberes og burde resultere i mer effektiv inhibering av syresekresjon og derved resultere i forbedret effektivitet i GORD, mer hurtig heling av gastrisk ulcus og forbedret utryddelse av H. Pylori.

Figur 1 viser grafiske fremstillinger. Disse viser forskjeller mellom administrasjon en gang daglig og administrasjon av to etter hverandre følgende doser i løpet av 3 timer.

Oppfinnelsen

Ved en kur med administrasjon en gang om dagen er den maksimale effekten til omeprazol fra ca 75 til 80 %, 24 timer etter dose (Lind et al 1986, Scand J. Gastroenterol (Suppl 118): 137-8 og Lind et al 1988, Scand J Gastroenterol 23:1259-66) det vil si at fra ca 20 til 25 % av den maksimale magesyresekretoriske kapasitet er tilstede 24 timer etter dosen. Selv om det har blitt benyttet en forøket dosemengde av protonpumpeinhibitoren (se Lind et al) blir den maksimale magesyreinhiberingen begrenset til ca 80 %.

Den kjente doseavhengigheten for magesyreinhibering har hittil resultert i at det anbefales å foreta en innledningsvis økning av dosen av protonpumpeinhibitoren dersom det oppnås en lav respons på terapien eller mangel på respons.

Det har nå ifølge foreliggende oppfinnelse blitt foreslått å forlenge plasmakonsentra-sjonsprofilen til protonpumpeinhibitorer og derved forbedre deres terapeutiske effekt. Det er mulig å oppnå en forlenget plasmaprofil av en protonpumpeinhibitor ved etter hverandre følgende administrasjoner av to eller flere enhetsdoser med 0,5-4 timers intervaller.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Syresekresjon av den gastriske slimhinnen er en egenskap til parietalcellen. Mens den funksjonelle regulering av denne cellen er en komplisert prosess som involverer flere forskjellige celletyper med forskjellige reseptorer, er syretransport per se egenskapen til en enkelt ATPase av P-typen den gastriske H^K^ATPase. Effektiv terapeutisk regulering av syresekresjon innebærer derfor enten resptorblokkering eller gastrisk H^K^ATPase-inhibering. Foreliggende oppfinnelse angår protonpumpeinhibitorene og deres reaksjon med den gastriske syrepumpen. Halveringstiden i plasma av protonpumpeinhibitorene er temmelig kort. Den administrerte protonpumpeinhibitoren reagerer med de aktive gastriske syrepumpene som er tilgjengelig for inhibering i løpet av denne tiden. Uinhiberte inaktive pumper vil være tilstede i løpet av denne tiden og pumper vil restitueres etter biosyntese og reversering av inhibering. Ved en gjentatt kur eller en doseringsform som gir en forlenget plasmaprofil av protonpumpeinhibitorene vil derfor restituerte pumper samt uinhiberte pumper som ikke tidligere har vært tilgjengelig, reagere med den nylig administrerte dosen eller pulsen av farmasøytisk substans eller den kontinuerlig frigitte substansen.

Ved administrasjon av en farmasøytisk doseringsform med en forlenget frigivningsvirkning kan plasmakonsentrasjonen av den farmasøytiske substansen holdes på et høyt nivå i en lengre tid. Som et resultat av dette vil antall pumper som er inhibert av protonpumpeinhibitoren øke og det vil oppnås mer effektiv terapeutisk regulering av syresekresjon.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således anvendelse av en H<+>,K<+->ATPase-inhibitor for fremstilling av et oralt adrninistrerbart medikament for inhibering av magesyresekresjon hos en pasient som har behov for inhibering av magesyresekresjon ved tilveiebringelse av en forlenget blodplasmakonsentrasjon av inhibitoren i form av to eller flere konsekutive doser av nevnte inhibitor innenfor et 0,5 - 4 timers intervall, hvilken H<+>,K<+->ATPase-inhibitor er en forbindelse av generell formel I:

O

II

He^—X-S—Hetg i

hvor

Het] er

Het2 er x=

og hvor

N i benzimidazol-gruppedelen betyr at ett av ringkarbonatomene som er substituert med R6-R9 eventuelt kan utveksles med et nitrogenatom uten noen substituenter;

Ri, R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy eventuelt substituert med fluor, alkyltio, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenyl og fenylalkoksy;

R4 og R5 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl og ar alkyl;

Ré' er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy;

R$-R9 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogen-alkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl, trifluoralkyl eller tilstøtende grupper R6-R9 danner ringstrukturer som kan være ytterligere substituert;

Rio er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3, og

Ri 1 og R]2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl.

Eksempler på spesielt interessante forbindelser ifølge formel I er

Forbindelsen som benyttes ifølge oppfinnelsen med regulert frigivningsvirkning kan benyttes i nøytral form eller i form av et alkalisk salt, slik som for eksempel Mg -, Ca<2+->, Na<+-> eller K<+->saltene, fortrinnsvis Mg<2+->saltene. Forbindelsene kan også benyttes i form av en av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt av enkeltenantiomeren.

Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er omeprazol, et magnesiumsalt av omeprazol eller et magnesiumsalt av (-)-enantiomeren av omeprazol.

De ovenfor angitte forbindelser er følsomme overfor nedbrytning/omdannelse i sure og nøytrale miljøer. Generelt blir nedbrytningen katalysert av surt reagerende forbindelser og de aktive forbindelsene stabiliseres med alkalisk reagerende forbindelser. Substansene som er syrelabile protonpumpeinhibitorer blir således best beskyttet overfor kontakt med sur magesaft ved hjelp av et enterisk belegg. Det finnes forskjellige preparater som er påført lag av enterisk belegg omfattende omeprazol samt andre protonpumpeinhibitorer som beskrevet i den tidligere teknikk, se f.eks US-A 4.853.230. En enterisk belagt tablett av omeprazol-magnesiumsalt er beskrevet i WO 95/01783. En tablettert multippelenhet-doseringsform av omeprazol er beskrevet i WO 96/01623. Farmasøytiske preparater fremstilt ifølge kjente prinsipper som beskrevet i US-A 4.853.230, WO 95/01783 og WO 96/01623 kan benyttes for administrasjon med en forøket doseringsfrekvens ifølge foreliggende oppfinnelse.

En enhetsdosering av protonpumpeinhibitoren, for eksempel 1-500 mg, administreres minst to ganger om dagen. Enhetsdoseringen kan gis med en doseringsfrekvens på ca 0,5-4 timer, fortrinnsvis gis to doser i løpet av en tidsperiode fra 2 til 3 timer. Egnede doser omfatter for eksempel 5,10,15,20, 30 og 40 mg av den farmasøytiske substansen.

En forlenget plasmaprofil kan også oppnås ved administrasjon av en enhetsdose av en protonpumpeinhibitor som frigjør legemidlet for absorpsjon i tynntarmen og/eller tykktarmen i adskilte pulser separert i tid med 0,5-4 timer.

Alternativt kan en oral farmasøytisk formulering med forlenget frigivning av den farmasøytiske substansen i løpet av 2-12 timer, fortrinnsvis 4-8 timer administreres. Et slikt preparat med forlenget frigivning kan omfatte opptil 500 mg av substansen, fortrinnsvis omfatter dosene ca 5-100 mg av substansen, og mer foretrukket 10-80 mg. Forskjellige teknikker for fremstilling av forskjellige preparater med regulert frigivningsvirkning er for eksempel beskrevet i Aulton M.E. (Churchill Livingstone Ed.) Pharmaceutics: The science of dosage form design (1988), sider 316-321.

Oppfinnelsen beskrives mer detaljert i følgende eksempler.

Eksempler

Omeprazol (Prilosec® kapsler) 40 mg en gang daglig (administrert ved kl 8.00) eller 20 mg gitt to ganger daglig (administrert ved kl 8.00 eller 11.00) gitt i løpet av fem etter-hverandre følgende dager ble sammenlignet med henblikk på effekten av pepton-stimulert gastrisk syresekresjon og intragastrisk surhet målt på dager 1 til 3 og dag 5 i 8 friske individer. I løpet av de første to dagene med behandling var det et signifikant (p>0,05) mindre antall timer med høy surhet (pH >1) da omeprazol ble gitt to ganger daglig, 20 mg administrert med 3 timers mellomrom, sammenlignet med en enkelt morgendose på 40 mg. Det var også en signifikant høyere inhiberingsgrad av pepton-stimulert syreproduksjon 24 timer etter dose i løpet av de første tre dagene med behandling. Se figur 1. Disse resultatene understøtter klart konseptet med forlengede plasmaprofiler for omeprazol hvilket er nyttig ved optimalisering av regulering av syresekresjon.

Claims (6)

1. Anvendelse av en H^K^ATPase-inhibitor for fremstilling av et oralt administrerbart medikament for inhibering av magesyresekresjon hos en pasient som har behov for inhibering av magesyresekresjon ved tilveiebringelse av en forlenget blodplasmakonsentrasjon av inhibitoren i form av to eller flere konsekutive doser av nevnte inhibitor innenfor et 0,5 - 4 timers intervall, hvilken H^K^ATPase-inhibitor er en forbindelse av generell formel I: hvor Heti er Het2 er X = og hvor N i benzimidazol-gruppedelen betyr at ett av ringkarbonatomene som er substituert med R6-R9 eventuelt kan utveksles med et nitrogenatom uten noen substiruenter; Ri, R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy eventuelt substituert med fluor, alkyltio, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenyl og fenylalkoksy; R» og Rj er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl og aralkyl; Re<*> er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy; R45-R9 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogen-alkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksazolyl, trifluoralkyl eller tilstøtende grupper Rg-Rp danner ringstrukturer som kan være ytterligere substituert; Rio er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med Ra, og Rn og Ri2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor H^K^ATPase-iiftibitoren er en forbindelse valgt fra gruppen av omeprazol, et alkalisk salt av omeprazol, (-)-enantiomeren av omeprazol og et alkalisk salt av (-)-enantiomeren av omeprazol.

3. Anvendelse av en H<+>,K<+->ATPase-inhibitor for fremstilling av et oralt administrerbart medikament for behandling av gastrointestinale forstyrrelser forbundet med overskudd magesyresekresjon ved tilveiebringelse av en forlenget blodplasmakonsentrasj on av inhibitoren i form av to eller flere konsekutive doser av nevnte inhibitor innenfor et 0,5 - 4 timers intervall, hvilken H<+>,K<+->ATPase-inhibitor er en forbindelse av generell formel I definert i krav 1 eller 2.

4. Anvendelse ifølge krav 1-3, karakterisert ved at inhibitoren er i form av en enhetsdose av et farmasøytisk preparat som frigjør legemidlet for absorpsjon i to eller flere adskilte pulser separert i tid ved 0,5 - 4 timer, hvilken H^K^ATPase-inhibitor er en forbindelse av generell formel I definert i krav 1 eller 2.

5. Anvendelse ifølge krav 1-4, karakterisert ved at inhibitoren er i form av en enhetsdose av et farmasøytisk preparat som frigjør ATPase-inhibitoren for absorpsjon med en nesten konstant hastighet i løpet av en forlenget tidsperiode, hvilken H^K^ATPase-inhibitor er en forbindelse av generell formel I definert i krav 1 eller 2.

6. Anvendelse ifølge krav 1-5, karakterisert ved at den forlengede blodplasmakonsentrasjonen av inhibitoren mottas i løpet av 2 -12 timer.