NO322789B1

NO322789B1 - Farmasoytisk akseptabel smaksmaskerende flytende eksipientbase, farmasoytisk blanding inneholdende den, samt en fremgangsmate for smaksmaskering ved hjelp av eksipientbasen

Info

Publication number: NO322789B1
Application number: NO19973480A
Authority: NO
Inventors: Shankar Dass Popli; Zanaida Ong Go
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 1995-01-30
Filing date: 1997-07-29
Publication date: 2006-12-11
Also published as: DE69622991T2; ES2180735T3; CA2211677C; WO1996023486A1; IS4534A; EP0806939A1; NO973480L; NO973480D0; CA2211677A1; PT806939E; DK0806939T3; ATE222095T1; KR100439090B1; IS1971B; BR9606863A; EP0806939B1; US5616621A; DE69622991D1; KR19980701772A; AU4757696A

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk akseptabel smaksmaskerende flytende eksipientbase for administrering av en relativt stor mengde medisin med ubehagelig smak. Nærmere bestemt frembringes den smaksmaskerende effekt ved å øke viskositeten av den flytende ekspientbase ved å tilsette til den flytende eksipientbase en viskositetsøkende mengde av en kombinasjon av en normalt fast polyetylenglykol og natriumkarboksymetylcellulose.

Oppfinnelsen angår videre medisinske blandinger omfattende den krevde flytende eksipientbase og nevnte medisiner med ubehagelig smak.

Oppfinnelsen angår dessuten også en fremgangsmåte for smaksmaskering av ubehagelig smakende medisiner gjennom deres inkorporering i de krevde flytende eksipientbaser.

Farmasøytisk akseptable flytende eksipientbaser for administrering av ubehagelig smakende medisiner er vel kjent i teknologien. Et typisk system er beskrevet i US-patent nr. 5 260 073 til Roger J. Phipps i kolonne 7 som inkluderer en medisin, et løsningsmiddel, et ko-løsningsmiddel, en buffer, et tensid, et konserveringsmiddel, et søtemiddel, et smaksmiddel, et fargemiddel eller pigment, et viskosttetsmodifiseringsmiddel og vann. Patentet tilveiebringer flere eksempler på hver bestanddel i systemet.

Den smaksmaskerende flytende ekstpientbasen ifølge foreliggende oppfinnelse er ny og skiller seg vesentlig fra US 5 183 829 som angår legemiddelopptak, US 4 453 979 som angår klumpefrie løsninger og EP 614 659 som angår halvfaste blandinger.

Selv om flytende eksipientbaser og deres mange bestanddeler er vel kjent, vil ubehagelig smakende medisiner alene eller i kombinasjon fremdeles representere utfordringer for fagfolk på dette området til å tilveiebringe bedre smaksmaskerte produkter og i visse tilfeller å tilveiebringe smaksmaskering for høyere doseringsmengder av ubehagelig smakende medisiner i mindre mengder av bærer.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk akseptabel smaksmaskerende flytende eksipientbase for administrering av relativt store mengder av ubehagelig smakende farmasøytisk aktive forbindelser,

kjennetegnet ved

(a) polyetylenglykol med en molekylvekt på 950 til 2200, og

(b) en celluloseforbindelse, idet spindelviskositeten av den flytende eksipientbase er mellom 150 og 1000 mPa-sek ved 50 OPM og 150-1200 mPa-sekved 10OPM.

Oppfinnelsen tilveiebringer dessuten farmasøytisk blanding, kjennetegnet ved

(i) en flytende eksipientbase som krevet i ethvert av kravene 1-6 og

(ii) minst en farmasøytisk aktiv forbindelse valgt fra gruppen bestående av antihistaminer, dekongestanter, antitussiva, ekspektoranter, ikke-steroide anti-inflammatoriske medikamenter (NSAID) og smertestillende medikamenter.

I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for smaksmaskering av minst en ubehagelig smakende farmasøytisk aktiv forbindelse, kjennetegnet ved at en slik forbindelse løses i en flytende eksipientbase omfattende polyetylenglykol med en molekylvekt på 950 til 2200 og en celluloseforbindelse med en spindelviskositet av den flytende eksipientbase mellom 150 og 1000 mPa-sek ved 50 OPM og 150 til 1200 mPa-sek ved 10 OPM.

Det er nå overraskende blitt funnet at den høyviskøse flytende eksipientbase gir smaksmaskerende fordeler i den utstrekning at det kan fremstilles endog ekstra sterke formuleringer inneholdende økede konsentrasjoner av ugunstig smakende farmasøytisk aktive forbindelser. For eksempel guaifenesin, normalt administrert i doseringer på ikke mer enn 100 mg i 5 ml væske, kan administreres i doseringer på 200 mg i det samme væskevolum uten at pasienten erfarer noen urimelig ugunstig smak.

De farmasøytisk akseptable smaksmaskerende baser anvendelige i denne oppfinnelse, er de som har inkorporert deri pr 100 ml flytende base, ca 5 til ca 20 g, fortrinnsvis ca 10 til ca 15 g, av polyetylenglykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på 950 til 2200, fortrinnsvis 1400 til 1600, og et cellulosemateriale, idet vektforholdet av polyetylenglykol til cellufosematerialet er mellom ca 100:1 og ca 20:1, slik at spindelviskositeten er mellom 150 og 1000 mPa-sek ved 50 OPM. Disse baser har typisk en spindelviskositet på 150 til 1200 mPa-sek når de måles ved 10 OPM. De høyere viskositeter av disse baser blir foretrukket for visse anvendelser, siden slike væsker er lettere å helle fra glassflasker og ikke har tendens til å søle fra en skje under administreringen, spesielt til barn.

pH av den flytende base er fra 2,5 til 5. Ved lavere pH kan cellulosematerialet ha tendens til å krystallisere ut, og ved høyere pH vil smaken bli verre og konserveringsmidler må anvendes.

De polyetylenglykoler som er anvendelige ved praktiseringen av den foreliggende oppfinnelse, er de som har en gjennomsnittlig molekylvekt på 950 til 2200. Polyetylenglykolen vil fortrinnsvis ha en gjennomsnittlig molekylvekt på 1400 til 1600. Mest fortrinnsvis vil polyetylenglykolen som anvendes ved praktiseringen av den foreliggende oppfinnelse, ha en gjennomsnittlig molekylvekt på ca 1450. Anvendelse av blandinger av slike polyetylenglykoler er videre innenfor praktiseringen av den foreliggende oppfinnelse. Som angitt ovenfor anvendes polyetylenglykolkomponenten i en mengde på ca 5 til ca 20 g, fortrinnsvis ca 10 til ca 15 g, pr 100 ml av den flytende eksipientbase. Polyetylenglykolen anvendt i de spesifikke eksempler var polyetylenglykol 1450 N.F. Denne polyetylenglykol med en molekylvekt på 1450 kan oppnås fra flere leverandører. Den selges f.eks av Union Carbide Chemicals og Plastic Company Inc. i Danbury, CT som CARBOWAX® 1450® og av Dow Chemical Company i Midland, Michigan som Dow Polyglycol E1450.

De cellulosematerialer som er anvendelige ved praktiseringen av den foreliggende oppfinnelse, er materialer av matvarekvalitet, og inkluderer metylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylmetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulose og blandinger derav. Også anvendelige er salter av slike materialer, så som natriumsaltet av karboksymetylcellulose, typisk fremstilt ved nøytralisering med natriumhydroksyd av et karboksylsyrederivat av cellulose. Foretrukket er anvendelse av slikt natriumsalt av karboksymetylcellulose. Som angitt ovenfor anvendes slike materialer i mengder slik at (a) forholdet av polyetylenglykokcellutosemateriale er mellom 100:1 og 20:1, og (b) spindelviskositeten av de flytende eksipientbaser er mellom 150 og 1000 mPa-sek ved 50 OPM. I en foretrukket utførelse av den foreliggende oppfinnelse hvori cellulosematerialet er natriumsaltet av karboksymetylcellulose, vil slikt materiale være tilstede i mengder mellom 0,05 og 0,6 g, fortrinnsvis mellom 0,1 og 0,5 g, pr 100 ml av de flytende eksipientbaser.

Det cellulosematerialet som anvendes i de spesifikke eksempler var HERCULES® Cellulose Gum 7MF som er natriumsaltet av karboksymetyl cellulose med en minimum renhet på 99,5%, matvarekvalitet, med en substitusjonsgrad av type 7 og et midlere viskositetsområde på 400-800 mPa-sek som en 2 vekt% løsning i vann. De farmasøytisk aktive forbindelser og eksipienter forskjellige fra polyetylenglykolen og natriumkarboksymetylcellulosen var av U.S.P.-kvalitet.

De farmasøytisk aktive forbindelser anvendelige ved praktiseringen av den foreliggende oppfinnelse, inkluderer antihistaminer, dekongestanter, antitussiva, ekspektoranter, ikke-steroide anti-inflammatoriske medikamenter (NSAID) og andre smertstillende medikamenter så som acetominofen og fenacetin. Disse materialer blir inkorporert i den krevde flytende eksipientbase i mengder som bestemmes av materialets løselighet i en slik eksipientbase, og slik at konvensjonelle doseringer derav skal være i overensstemmelse med anvendbare FDA-reguleringer. For eksempel må materialer som er svært løselige i den flytende eksipientbase ikke bli inkorporert i en slik utstrekning at en typisk dose (slik som en teskje) inneholder mer av slikt materiale enn tillatt av slike reguleringer.

Blant antihistaminene anvendelige ved praktiseringen av den foreliggende oppfinnelse (sammen med deres foretrukne saltform) er klorfeniramin (maleat), bromfeniramin (maleat), deksklorfeniramin (maleat), deksbromfeniramin (maleat), triprolidin (HCI), difenhydramin (HCI), doksylamin (suksinat), tripelennamin (HCI), cyproheptatin (HCI), bromdifenhydramin (HCI), fenindamin (tartrat), pyrilamin (maleat, tannat) og azatadin (maleat).

De antitussiva som er anvendelige ved praktiseringen av den foreliggende oppfinnelse (sammen med sin foretrukne saltform) er karamifen (edisylat), dekstrometorfan (HBr) og kodein (fosfat, sulfat).

De dekongestanter som er anvendelige ved praktiseringen av den foreliggende oppfinnelse (sammen med sin foretrukne saltform) er pseudoefedrin (HCI), fenylpropanolamin (HCI) og fenylefrin (bitartrat, tannat, HBr, HCI). Fenylpropanolamin (HCI) er blitt funnet å være uegnet for anvendelse i den foreliggende oppfinnelse dersom maissirup-søtemiddel med høy fruktose er tilstede. Dersom fenylpropanolamin HCI anvendes i forbindelse med et søtemiddel, bør det derfor anvendes et søtemiddel så som sorbitol.

De ekspektoranter som er anvendelige ved praktiseringen av den foreliggende oppfinnelse (sammen med sin foretrukne saltform) er terpinhydrat, guaifenesin (glyserylguaiakolat), kalium (jodid, citrat) og kaliumguiakolsulfonat. De ikke-steroide anti-inflammatoriske medikamenter (NSAID) for anvendelse ved praktiseringen av den foreliggende oppfinnelse kan velges fra hvilken som helst av følgende kategorier; (1) propionsyrederivater; (2) eddiksyrederivater; (3) fenaminsyrederivater;

(4) bifenylkarboksylsyrederivater; og

(5) oksykamer.

Av propionsyrederivatene for anvendelse heri kan nevnes ibuprofen, naproksen, ketoprofen, flurbiprofen, fenoprofen, suprofen, fenbufen og fluprofen som foretrukne forbindelser.

Av eddiksyrederivatene for anvendelse heri, inkluderes tolmetinnatrium, zomepirak, sulindak og indometacin.

Av fenaminsyrederivatene for anvendelse heri er inkludert mefenaminsyre og meklofenamatnatrium.

Diflunisal og flufenisal er bifenylkarboksylsyrederivater.

Oksykamene inkluderer piroksykam, sudoksykam og isoksykam.

Det vil naturligvis bli forstått av fagfolk på dette området at hvilken som helst av de foregående forbindelser kan anvendes i form av sine farmasøytisk akseptable saltformer, f .eks -COO<*>Na<+>, -COCK* og lignende.

Av de foran nevnte NSAID-forbindelser vil ibuprofen og naproksen være de mest foretrukne.

Andre smertestillende forbindelser anvendelig ved praktiseringen av den foreliggende oppfinnelse, inkluderer acetominofen og fenacetin,

Av de farmasøytisk aktive forbindelser beskrevet ovenfor, er dé som er spesielt foretrukket fremsatt nedenfor sammen med de foretrukne områder for deres inkludering i den krevde flytende eksipientbase.

Guaifenesin kan være tilstede i en mengde på opptil 300 mg pr 5 ml av eksipient basen. Fortrinnsvis vil guaifenesin være tilstede i mengder på 10 til 300 mg pr 5 ml av eksipientbasen. Mest fortrinnsvis vil guaifenesin være tilstede i mengder på 100 til 200 mg pr 5 ml eksipientbase.

Dekstrometorfan kan være tilstede i mengder på mellom 5 og 20 mg pr 5 ml av eksipientbase. Mest fortrinnsvis vil dekstrometorfan være tilstede i mengder på 10 til 15 mg pr 5 ml av eksipientbasen.

Bromfeniramin kan være tilstede i en mengde på mellom 0,5 og 4,0 mg pr 5 ml av eksipientbasen. Mest fortrinnsvis vil bromfeniramin være tilstede i mengder på 2,0 mg pr 5 mi av eksipientbasen.

Pseudoefedrin kan være tilstede i en mengde på mellom 10 og 60 mg pr 5 ml av eksipientbasen. Mest fortrinnsvis vil pseudoefedrin være tilstede i mengder på 15 til 30 mg pr 5 ml av eksipientbasen.

Acetaminofen kan være tilstede i mengder på opptil 200 mg pr 5 ml eksipientbase. Fortrinnsvis vil acetaminofen være tilstede i mengder på 50 til 200 mg pr 5 ml eksipientbase. Mest fortrinnsvis vil acetaminofen være tilstede i mengder på 150 til 175 mg pr 5 ml av eksipientbasen.

Ibuprofen kan være tilstede i mengder på opptil 150 mg pr 5 ml av eksipientbasen. Fortrinnsvis vil den være tilstede i mengder på mellom 50 og 150 mg pr 5 ml eksipientbase. Mest fortrinnsvis vil ibuprofen være tilstede i mengder på 100 mg pr 5 ml av eksipientbasen.

Naproksen kan være tilstede i mengder på 50 mg til 250 mg pr 5 ml eksipientbase. Fortrinnsvis vil den være tilstede i mengder på mellom 100 og 150 mg pr 5 ml av eksipientbasen.

Eksipienter andre enn polyetylenglykolen og natriumkarboksymetyl-celtulosen anvendelige ved praktiseringen av den foreliggende oppfinnelse, er de som er kjent i teknologien. Disse inkluderer fuktighetsdannende midler så som glyserol og propylenglykol, konserveringsmidler så som natriumbenzoat og paraben, søtemidler så som natriumsakkarain, maissirup og sorbitolløsninger, mentol og forskjellige smaks- og fargemidler.

Selv om vi ikke er villig til å være bundet derav, blir det antatt at vanligvis fast polyetylenglykol, når den smeltes og blandes med propylenglykolen, tjener til å solubilisere den aktive bestanddel og inhiberer dens krystallisering ved rom-temperatur.

Oppfinnelsen skal nå beskrives med hensyn til følgende spesifikke eksempler.

Eksempel 1

Formuleringen ifølge denne oppfinnelse fremsatt nedenfor ble fremstilt etter følgende fremgangsmåte. Eksemplet illustrerer en formulering inneholdende 200 mg guaifenesin pr 5 ml formulering, det dobbelte av den normale mengde, som har en akseptabel smak.

PEG 1450 ble innført i en kolbe og smeltet ved 50°-60°, og 62,5 ml propylenglykol ble tilsatt under omrøring. Guaifenesinet, dekstrometorfan HBr og pseudoefedrin HCI ble deretter løst i blandingen. I en annen kolbe ble natrium CMC dispergert i glyserol, og i en tredje kolbe ble natriumbenzoatet og natrium-sakkarinet løst i 60 ml renset vann. Natrium CMC-dispersjonen ble tilsatt til den tredje kolbe og omrørt i minst 30 min eller inntil preparatet ble tyktflytende. Det tykke preparat ble tilsatt til flasken i den første kolbe. Til den første kolbe ble deretter tilsatt sorbitolløsningen, og maissirupen under kontinuerlig omrøring. Mentolen ble deretter løst i 12,5 ml propylenglykol og tilsatt til den samlede mengde. Sitronsyren ble løst i 10 ml vann og tilsatt til den samlede mengde. Smaks- og fargemidiene ble tilsatt, og deretter renset vann til 500 ml.

Den resulterende formulering har en pH på 3,38, 3,40 en spindel #3 viskositet ved 10 OPM på 590 eps og en spindelviskositet ved 50 OPM på 534 eps. Forholdet av polyetylenglykol til natriumkarboksymetylcellulose er 20:1.

Formuleringen har en akseptabel aroma og smak.

Eksempel 2

Formuleringen i dette eksempel har de samme forhold mellom medisiner og polyetylenglykol som i det tidligere eksempel, men bare en femdel så mye natrium

CMC.

Fremgangsmåten for denne formulering var i alt vesentlig den samme som i det tidligere eksempel, unntatt at pseudoefedrin HCI ble tilsatt med sitronsyren løst i vann, og fargemiddelet ble tilsatt for seg løst i vann.

Den resulterende formulering hadde en pH på 3,509, en spindel #1 viskositet ved 10 OPM på 236-256 mPa-sek og en spindelviskositet på 243-248 mPa-sek ved 20 OPM. Forholdet av polyetylenglykol til

natriumkarboksymetylcellulose er 100:1.

Formuleringen hadde en akseptabel smak.

Eksempel 3

I denne formulering anvendes bare to medisiner, guaifenesin og dekstrometorpan HBr.

Fremgangsmåten for denne formulering var i alt vesentlig den samme som i eksempel 2.

Den resulterende formulering hadde en pH på 3,45, 3,51, en spindel #1 viskositet ved 10 OPM på 177 mPa-sek og en spindelviskositet ved 20 OPM på 178 mPa-sek som steg til 210 mPa-sek ved både 10 OPM og 20 OPM i løpet av 24 timer. Forholdet av polyetylenglykol til natriumkarboksymetylcellulose er 100:1. Formuleringen hadde en akseptabel smak.

Eksempel 4

Denne formulering var lik formuleringen i eksempel 2, unntatt at guaifenesinet var 100 mg og PEG-innholdet var 350 mg og viser at PEG-innholdet må koordineres med natrium CMC-innholdet for å oppnå den riktige viskositet.

Fremgangsmåten for denne formulering var i alt vesentlig den samme som i det tidligere eksempel, unntatt at pseudoefedrinet ble løst med sitronsyre i vann.

Den resulterende formulering hadde en pH på 3,40, en spindel #1 viskositet ved 10 OPM på 101 mPa-sek og en spindel #1 viskositet ved 20 OPM på 102 mPa-sek. Forholdet av polyetylenglykol til natriumkarboksymetylcellulose er 70:1.

Eksempel 5

I denne formulering ble det i likhet med eksempel 2 anvendt bare 100 mg guaifenesin, polyetylenglykolen ble redusert til 350 mg og natrium CMC ble øket til 12,5 mg.

Fremgangsmåten for denne formulering var i alt vesentlig den samme som i eksempel 4.

Den resulterende formulering hadde en pH på 3,49, en spindel #1 viskositet ved 10 OPM på 176 mPa-sek og en spindelviskositet ved 20 OPM på 174 mPa-sek. Forholdet av polyetylenglykol til natriumkarboksymetylcellulose er 28:1.

Formuleringen hadde en akseptabel smak.

Eksempel 6

I dette eksperiment ble mengden av guaifenesin øket til 200 mg pr 5 ml og mengden av de andre bestanddeler er de samme som i dette eksempel 5. pH av den resulterende formulering var 3,63 spindel #1 viskositeten var 363 mPa-sek ved 10 OPM og 357 mPa-sek ved 20 OMP. Smaken av formuleringen var akseptabel.

Eksempel 7

I denne formulering bie i likhet med eksempel 3 anvendt bare 100 mg guaifenesin, polyetylenglykolen ble redusert til 350 mg og natrium CMC ble øket til 12,5 mg.

Fremgangsmåten for denne formulering var i alt vesentlig den samme som i eksempel 3.

Den resulterende formulering hadde én pH på 3,45, en spindel #1 viskositet ved 10 OPM på 202 mPa-sek og en spindelviskositet ved 20 OPM på 197 mPa-sek. Forholdet av polyetylenglykol til natriumkarboksymetylcellulose er 28:1.

Formuleringen hadde en akseptabel smak.

Eksempel 8

I denne formulering er acetominofen tilstede som den farmasøytisk aktive forbindelse.

PEG 1450 ble innført i en kolbe og smeltet ved 50°-60°C og 60 ml av propylenglykolen ble tilsatt under omrøring. Acetominofenet ble deretter tilsatt og løst i blandingen. I en separat kolbe ble natrium CMC dispergert i glyserol, og i en tredje kolbe ble natriumbenzoatet og natriumsakkarin løst i 60 ml renset vann. Natrium CMC-dispersjonen ble tilsatt til den tredje kolben og omrørt i ca 45 min eller inntil preparatet ble tyktflytende. Det tykke preparat ble tilsatt til flasken i den første kolbe inneholdende acetominofenet. Til den første kolbe ble det deretter tilsatt sorbitolløsningen og maissirupen under kontinuerlig omrøring. Mentolen ble deretter løst i 15,0 ml propylenglykol og tilsatt til den samlede mengde. Søte- og fargemiddelet ble tilsatt, og deretter ble renset vann tilsatt inntil volumet av løsningen var lik 500 ml. Sitronsyre løst i 10 ml vann ble deretter tilsatt til den samlede mengde inntil pH var ca 3,5.

Den resulterende formulering hadde en pH på 3,48,3,56, en spindel #3 viskositet ved 10 OPM på 234 mPa-sek. Forholdet av polyetylenglykol til natriumkarboksymetylcellulose er 100:1.

Formuleringen hadde en akseptabel aroma og smak.

Eksempel 9

Fremgangsmåten i eksempel 8 ble gjentatt, bortsett fra at det ble anvendt 20,0 g av acetominofen. Dette ga en blanding inneholdende 200 mg acetominofen pr 5 ml av blandingen.

Den resulterende formulering har en pH på 3,45,3,51, en spindel #3 viskositet ved 10 OPM på 256 mPa-sek. Forholdet av polyetylenglykol til natriumkarboksymetylcellulose er 100:1.

Formuleringen har en akseptabel aroma og smak.

Claims

1. Farmasøytisk akseptabel smaksmaskerende flytende eksipientbase for administrering av relativt store mengder av ubehagelig smakende farmasøytisk aktive forbindelser,karakterisert ved(a) polyetylenglykol med en molekylvekt på 950 til 2200, og (b) en celluloseforbindelse, idet spindelviskositeten av den flytende eksipientbase er mellom 150 og 1000 mPa-sek ved 50 OPM og 150-1200 mPa-sek ved 10 OPM.

2. Eksipientbase ifølge krav 1,karakterisert vedat polyetylenglykolen har en molekylvekt på mellom 1400 og 1600.

3. Eksipientbase ifølge krav 1 eller krav 2,karakterisert vedat vekt-forholdet av polyetylenglykol og celluloseforbindelse er mellom ca 100:1 og ca 20:1.

4. Eksipientbase ifølge krav 1-3,karakterisert vedat cellulose-forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av metylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylmetylcellulose, hydroksypropyl-metylceliulose, karboksymetylcellulose, blandinger og salter derav.

5. Eksipientbase ifølge krav 1 til 3,karakterisert vedat cellulose-forbindelsen er natriumkarboksymetylcellulose.

6. Eksipientbase ifølge ethvert av kravene 1-5,karakterisert veden pH på mellom 2,5 og 5.

7. Farmasøytisk blanding,karakterisert ved(i) en flytende eksipientbase som krevet i ethvert av kravene 1 -6 og (ii) minst en farmasøytisk aktiv forbindelse valgt fra gruppen bestående av antihistaminer, dekongestanter, antitussiva, ekspektoranter, ikke-steroide anti-inflammatoriske medikamenter (NSAID) og smertestillende medikamenter.

8. Blanding ifølge krav 7,karakterisert vedat den farmasøytisk aktive forbindelse er (i) et antihistamin valgt fra gruppen bestående av klorfeniramin, bromfeniramin, deksklorfeniramin, deksbromfeniramin, triprolidin, difenhydramin, doksylamin, tripelennamin, cyproheptatin, bromodifenhydramin, fenindamin, pyrilamin og azatadin, eller (ii) en dekongestant valgt fra gruppen bestående av pseudoefedrin HCI, fenylpropanolamin og fenylefrin, eller (iii) en ekspektorant valgt fra gruppen bestående av oterpinhydrat, guaifenesin, kaliumjodid, kaliumcitrat og kaliumguaikolsulfonat, eller (iv) et antitussivum valgt fra gruppen bestående av karamifen, dekstrometorfan HBr, kodeinfosfat og kodeinsulfat, eller (v) en NSAID-forbindelse valgt fra gruppen bestående av propionsyrederivater, eddiksyrederivater, fenaminsyrederivater, bifenylkarboksylsyrederivater og oksikamer.

9. Blanding ifølge krav 7,karakterisert vedat den farmasøytisk aktive forbindelse er pseudoefedrin HCI i en mengde på 10 til 60 mg pr 5 ml av eksipientbasen.

10. Blanding ifølge krav 7,karakterisert vedat ekspektoranten er guaifenesin i en mengde opp til ca 300 mg pr 5 ml av eksipientbase.

11. Blanding ifølge krav 7,karakterisert vedat antitussivet er dekstrometorfan HBr i en mengde på mellom 5 og 20 mg pr 5 ml av eksipientbase.

12. Blanding ifølge krav 8,karakterisert vedat NSAID-forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av ibuprofen, ketoprofen og naproksen.

13. Blanding ifølge krav 12,karakterisert vedat ibuprofen er tilstede i en mengde i området fra 50 til 150 mg pr 5 ml eksipientbase.

14. Blanding ifølge krav 12,karakterisert vedat naproksen er tilstede i en mengde i området fra 50 til 250 mg pr 5 ml eksipientbase.

15. Blanding ifølge krav 7,karakterisert vedat det smertestillende middel er acetominofen.

16. Blanding ifølge krav 15,karakterisert vedat acetominofen er tilstede i en mengde opp til 200 mg pr 5 ml eksipientbase.

17. Fremgangsmåte for smaksmaskering av minst en ubehagelig smakende farmasøytisk aktiv forbindelse,karakterisert vedat en slik forbindelse løses i en flytende eksipientbase omfattende polyetylenglykol med en molekylvekt på 950 til 2200 og en celluloseforbindelse med en spindelviskositet av den flytende eksipientbase mellom 150 og 1000 mPa-sek ved 50 OPM og 150 til 1200 mPa-sek ved 10 OPM.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 17,karakterisert vedat polyetylenglykolen og celluloseforbindelse og base er som definert i ethvert av kravene 2 til 6.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 17 eller 18,karakterisert vedat den aktive forbindelsen er som definert i ethvert av kravene 8 til 16.