NO328692B1 - Anvendelse av racemisk alfa-liponsyre eller dets farmasoytisk aktive salter - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår en anvendelse av racemisk a-liponsyre eller farmasøytisk akseptable salter som aktiv ingrediens til forhindring av akutt eller kronisk behandling av migrene.

Migrene er en av de vanligst forekommende lidelser. Migrene er definert av det internasjonale hodepineselskapet (IHS) som en lidelse karakterisert ved episodiske angrep av hodepine kombinert med autonome symptomer. De smertefulle episodene skjer akutt og episodisk, men lidelsen i seg selv må betraktes som kronisk. 1 noen pasienter uten den såkalte aura, varer smerteangrepene i ca. 4-72 timer, ofte unilaterale og er assosiert med kvalme og oppkast, foto- og fonofobi. I pasienter med den såkalte aura, skjer reversible nevrologiske tegn så som afasi, parese, ataksi og svimmelhet noen minutter før et smerteangrep. Epidemiologiske studier har vist at ca. 8-15 % av befolkningen lider av og til, eller ofte fra milde til alvorlige episoder av migrene. Kvinner er vanligvis affisert mer enn menn. Migrene debuterer normalt for den første gangen i en alder av 20-35 år, og er mindre vanlig hos barn enn hos voksne. Diagnosen blir foretatt av legen bare på basis av historie og kliniske data. Det finnes ingen tekniske eller biokjemiske metoder som tilveiebringer en sikker diagnose.

Patofysiologien og patobiokjemien til migrene er ikke utviklet. Tidligere er migrene blitt betraktet som en psykosomatisk lidelse uten biologisk bakgrunn, og det var uklart om migrene er en fysisk lidelse eller en psykologisk helseforringelse. De fleste eksperter er imidlertid ikke lenger i tvil. Det må imidlertid alltid bli tatt med i beregning at psykologiske forandringer kan indusere migrene, og mange andre forskjellige faktorer så som hormonelle (menstruasjon), ernæringsmessige (alkohol og underernæring), medisinske (legemidler), omgivelsene (støy) og psykologiske faktorer (stress) bidrar til migrene. Pasienter søker fremdeles halvprofesjonell hjelp så som homøopati eller celleterapi.

I noen pasienter ble en reduksjon i cerebral blodgjennomstrømning i isolerte områder av hjernen assosiert med migreneepisoder (Lauritzen & Hansen, 1988). Perivaskulære forandringer som stimulerer afferente smerteledende nervefibre er blitt betraktet, i det minste hos noen pasienter, som å bidra til migrene (Mozkowitz, A.M. et al., Rev Neurol 145: 181-195; 1989), som også forandringer i forskjellige nevrotransmittere (noradrenalin, serotonin, tachykininer etc.) (Edvinsson L. et al., i: Olesen J., Edvinsson L (red.) Basic mechanisms of headache. Elsevieer Science Publishers, Amsterdam 129-144; 1988). En reduksjon i det mitokondrielle fosforyleringspotensialet i hjernen hos migrenepasienter er nylig blitt diskutert, men det er fremdeles uklart om denne observasjonen angir primære svakheter eller representerer bare en sekundær hendelse i migrenens patofysiologi (Schoenen et al., Neurology 50: 466-470; 1998).

Migrene blir fremdeles bare behandlet symptomatisk. Noen medikamenter blir anvendt for å modulere (P-blokkere) de såkalte triggerfaktorer for migreneepisoder. Andre forbindelser har vasoaktivitet (serotoninantagonister så som sumatriptan, ikke-stereoide anti-inflammatoriske legemidler så som acetylsalisylsyre, antikonvulsive midler så som valproinsyre). Vasoaktivitet til ertotamin bidrar imidlertid ikke til dens kliniske virkninger. Vitamin B2 er en viktig kofaktor i den mitokondrielle respirasjonskjeden og i henhold til rapporter, reduserer hyppigheten av migreneepisoder i 68 % av pasientene (Schoenen J. et al., loe. eit.). Ingen vitamin B2 svikt er imidlertid blitt observert hos migrenepasienter, ei heller viser pasienter med vitamin B2 svikt et klinisk bilde sammenlignbart med migrene.

Alle disse mulige intervensjoner er pragmatiske tilnærminger for å lette symptomene i de akutte episodene av migrene i det minste hos noen pasienter. Forskjellige kombinasjoner av legemidler og andre behandlinger er brukt i det individuelle tilfellet for å oppnå en klinisk gunstig effekt. Legemidlet blir brukt enten akutt for å lette en migreneepisode eller kronisk for å redusere frekvensen av episodene. Eliminering av medisinske eller omgivelsesmessige triggerfaktorer er på samme måte et viktig forsøk for å hjelpe pasienten. Det er imidlertid fremdeles ikke noe behandling for migrenens underliggende sykdom, som kan forklares ved en mangel på forståelse av patofysiologien til migrene. Den gunstige virkning av pragmatiske terapier er verdifull for mange lidende pasienter men de kan fremdeles ikke bli helbredet for sin lidelse.

a-liponsyre er en naturlig forekommende antioksidant og en kofaktor til det glukosemetaboliserende pyruvat dehydrogenase (Packer L. et al., Free Radicals in Biology & Medicine 19(2): 227-250, 1995) og er bredt anvendt til å behandle diabetisk polyneuropati (Ziegler D. et al., Diabetologia 38: 1425-1433; 1995). I tillegg er a-liponsyre blitt brukt i dekader for å behandle leverlidelser (Bode J.Ch. et al., DMW 112 (9), 349-352; 1987) og forgiftning av sopp (Brunn J. et al., Internist. Prax. 19: 475-478, 1979). Den molekylære virkningsmåte er nylig blitt karakterisert som den til en diabetesspesifikk antioksidant (Nagamatsu M. et al., Diabetes Care 18 (8): 1160-1167; 1995).

De biologiske og terapeutiske virkningene av a-liponsyre i oksidert og redusert form er også funnet hos tallrike derivater som metabolitter, noen ganger i redusert og noen ganger i forbedret form (f.eks. 3-ketoliponsyre, l,2-diselenolan-3-pentansyre, lipoamid, oktotiamin, 2-(N,N-dimetylamin)etylamidolipoat HC1, tokoferyllipoat og tokotrienyllipoat, gamma-hydroksybutyratlipoat, liponsyre vitamin E ester, N-acetyl-p-aminofenolderivater av liponsyre og andre (Tirosh O. Sen CK, Roy S, Kobayashi S, Packer L. Neuroprotective effects of a-lipoic acid and ist positively charged amide analogue. Free Rad Biol Med 26 (11/12), 1418-1426, 1999); EP 0 855 396 Al, EP 0 869 126 Al, PCT/GB98/02155, WO 99/06040, DE 43 27 462 Al). Disse derivater ble foreslått for å forbedre metabolismen og distribusjonen in vivo, som også kan appliseres på distribusjonen i sentralnervesystemet. Noen derivater kan også forbedre virkningene (f.eks. affinitet og turnover hastighet) på de biologiske mål (biologiske redoks-systemet, så som a-ketoacidodehydrogenase, H-protein, tioredoksin, glutation reduktase eller cellulære redoks-systemer, så som glutation, ubikinon, kompleks I i respirasjonskjeden, eller redoks- og SH-sensitive proteiner og enzymer, NO-sytemet, katalase, det cellulære cystein/cysteinskyttel, cystein, tyrosinkinase, MAP-kinase, metallioner (for kompleksering), alfa-l-antiproteinase, eller redoks-sensitive transkripsjonsfaktorer så som NF-kB eller AP 1) av a-liponsyre, eller å koble sammen andre aktive molekyler med a-liponsyre med det mål å oppnå en synergistisk eller en tilleggs farmakologisk virkning.

Betegnelsen «a-liponsyre» blir derfor brukt i denne sammenheng som en generell betegnelse som, bortsett fra enantiomerene, racematet og blanding av enantiomerene, også dekker derivater (estere, tioestere, etere, salter, amider, metabolitter etc.) så lenge som den aktive ditiolangruppe av a-liponsyre fortsetter å være delvis ansvarlig for den biologiske og medisinske virkning av derivatet.

Farmasøytiske midler med a-liponsyre har vært oppnåelig i tiår og er godt tolerert. På dette tidspunkt har mange mulige anvendelser blitt testet, men en gunstig virkning ved behandling av migrene er aldri blitt rapportert.

Hensikten med foreliggende oppfinnelse er å forbedre helsetilstanden til migrenepasienter.

Denne hensikt er oppnådd ved anvendelse av racemisk a-liponsyre dets farmasøytisk akseptable salter som aktiv ingrediens til forhindring eller akutt eller kronisk behandling av migrene.

Den gunstige virkningen avledes fra en reduksjon av alvorligheten og, enda mer viktig, frekvensen av episodene ved migrene. I det mest gunstige tilfellet gjør kronisk anvendelse av a-liponsyre eller dets farmasøytisk aktive salter det mulig å kurere fullstendig migrenen gjennom at alle episoder blir fjernet.

En annen viktig fordel med oppfinnelsen er at de anvendte aktive ingrediensene er meget godt tolerert.

Den aktive ingrediens kan formuleres i et legemiddel for oral eller parenteral administrering, eller administreres i form av et matsupplement eller medisinsk mat for parenteral ernæring.

I følge en utførelsesform av oppfinnelsen anvendes a-liponsyre eller dets farmasøytisk aktive salter som aktiv ingrediens i form av et legemiddel.

I følge en annen utførelses form av oppfinnelsen anvendes a-liponsyre eller dets farmasøytisk aktive salter som aktiv ingrediens i form av et næringsmiddel eller næringsmiddelsupplement for parenteral ernæring.

Egnede preparater er kjent fra patentlitteraturen og er f.eks. beskrevet i følgende publikasjoner: EP 0 858 802 A2

EP 0 318 891 Al

EP 0 560 092 Bl

US 5 650 429 A

US 5 334 612 A

US 5 569 670 A

Produktene fremstilt på denne måten kan plasseres på markedet, merket for anvendelseshensikten, eller det kan være nødvendig å føye seg etter egnede nasjonale reguleringer for instruksjoner for anvendelse for profesjonelle og pasienten. Produktene kan i dette tilfellet normalt bli utsatt for de lover som gjelder for farmasøytiske midler, eller hvor det er egnet, også for næringsmiddelsupplement.

Doseringen av aktiv ingrediens i følge foreliggende anvendelse er normalt i området fra 100-1800, fortrinnsvis 200-1200, særlig 200-600 mg av racemisk a-liponsyre pr. dag eller, basert på ditiolanresiduet, en ekvivalent dose av én av de andre ingredienser, hvor denne totale dose blir administrert én gang pr. dag eller oppdelt i to eller tre daglige doser.

Derivater av a-liponsyre i redusert eller oksidert form (f.eks. salter, estere, tioestere, etere, amider, metabolitter) kan anvendes analogt så lenge de blir administrert i en dose hvor ekvivalente konsentrasjoner eller biologiske virkninger på målstrukturene (biologiske redoks systemer) blir oppnådd.

Fortrinnsmessig er anvendelsen av dekstrorotatorisk a-liponsyre (R(+)-a-liponsyre eller R(-)-dihydroliponsyre) eller derivater.

I en ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen anvendes a-liponsyre eller dets farmasøytisk aktive salter av den aktive ingrediens i fri eller fikserte kombinasjoner med et annet stoff, eller flere, brukt til å behandle migrene, valgt fra valproat, cyklandelateacetylsalisylsyre eller vitamin B2,

Den aktive ingrediens kan også fordelaktig administreres i fri eller fikserte kombinasjoner med vitaminer, antioksidanter og/eller biologisk funksjonelle kofaktorer. Vitamin B2 er særlig foretrukket i denne forbindelse.

Oppfinnelsen er forklart nedenfor ved hjelp av eksempler uten at den er begrenset til disse.

Farmasøytiske eksempler

Eksempel 1:

Tabletter med 600 mg racemisk a-liponsyre.

1200 g av racemisk a-liponsyre med en partikkelstørrelse på 60 % > 100 u.m blir blandet med 120 g av lav-substituert hydroksypropylcellulose (L-HPC-LH 22/Shin Etsu), og blandingen blir fuktet og knadd med 600 g renset vann.

Etter å ha passert gjennom en sil med en maskevidde på 2 mm blir granulene tørket, igjen silt gjennom en sil med en maskevidde på l mm og, etter tilblanding av 48 g magnesiumstearat, presset sammen til tabletter i avlang form og med en vekt på 684 g, en lengde på 18 mm, en bredde på 8 mm og en kurveradius på 6 mm. En tablett inneholder 600 mg racemisk a-liponsyre.

Tablettene kan i det følgende tilveiebringes ved konvensjonelle standardmetoder med et filmbelegg som er oppløselig i magesaft eller permeable til magesaft.

Eksempel 2:

Ampuller med 200 mg racemisk a-liponsyre som trometamolsalt i 10 ml.

250 g racemisk a-liponsyre ble oppløst under omrøring sammen med 352,3 g trometamol (2-amino-2-(hydroksymetyl)-l ,3-propandiol) i en blanding på 9 liter vann for injeksjoner og 200 g av 1,2-propylenglykol. Oppløsningen blir laget opp til 12,5 1 med vann for injeksjoner og deretter filtrert gjennom et membranfilter med en porevidde på 0,2 u.m med et glassfiber forfilter. Filtratet blir fordelt på 10 ml porsjoner under aseptiske betingelser i steriliserte 10 ml ampuller. En ampulle inneholder 200 mg racemisk a-liponsyre som trometamolsalt i 10 ml injeksjonsoppløsning.

Kliniske eksempler

Racemisk a-liponsyre ble administrert til migrenepasienter oralt i en daglig dose på 200-600 mg akutt og kronisk i form av kommersielle tilgjengelige doseformer med forskjellige styrker. Den aktive ingrediens ble administrert enten som en enkel dose om morgenen eller hvis nødvendig i løpet av dagen. Frekvensen og alvorligheten av migreneepisodene ble sammenlignet med perioden før behandling. Den aktive ingrediens ble administrert til pasienter som enten var ubehandlet eller som allerede mottok terapi og tidligere hadde blitt behandlet med andre anti-migreneaktive ingredienser, og ikke hadde respondert bra på den tidligere behandlingen.

For å vurdere disse observasjonene i den medisinske behandling av migrenepasienter må det tas i betraktning at utstrekningen av de virkninger som er funnet, målt ved erfaring med andre terapier, er meget bemerkelsesverdig. Særlig må virkningen i pasienter som ellers var terapiresistente vurderes som overraskende og bemerkelsesverdige. Dette understreker verdien av oppfinnelsen for fremtidig behandling av migrene.

Claims (9)

1. Anvendelse av racemisk a-liponsyre eller dets farmasøytisk akseptable salter, som aktiv ingrediens i fremstillingen av et medikament til forhindring av, eller akutt eller kronisk behandling av migrene.
2. 2. Anvendelse som angitt i krav 1, hvor alvorligheten eller frekvensen av migreneanfallene blir redusert.
3. 3. Anvendelse som angitt i krav 1 eller 2, hvor den aktive ingrediensen er i form av et legemiddel.
4. 4. Anvendelser som angitt i krav 1 eller 2, hvor den aktive ingrediensen er i form av et næringsmiddel eller næringsmiddelsupplement for parenteral ernæring.
5. 5. Anvendelse som angitt i krav 1 eller 2, hvor den aktive ingrediens blir brukt i en dose på 100-1800 mg av racemisk a-liponsyre pr. dag.
6. 6. Anvendelse som angitt i krav 1 eller 2, hvor den aktive ingrediens blir brukt i en dose på 200-1200 mg racemisk a-liponsyre pr. dag.
7. 7. Anvendelse som angitt i krav 1 eller 2, hvor den aktive ingrediens blir brukt i en dose på 200-600 mg av racemisk a-liponsyre pr. dag.
8. 8. Anvendelse som angitt i ethvert av kravene 5-7, hvor dosen blir administrert én gang daglig eller oppdelt i 2-3 daglige doser.
9. 9. Anvendelse som angitt i krav 1, hvor den aktive ingrediens blir administrert som fri eller fiksert kombinasjon med et annet stoff, eller flere, brukt til å behandle migrene, valgt fra valproat, cyklandelat-acetylsalisylsyre eller vitamin B2.