NO328008B1

NO328008B1 - 5-aryl-1H-1,2,4-triazol forbindelser som inhibitorer av cyclooksygenase-2 og farmasoytiske preparater inneholdende disse, samt anvendelse derav

Info

Publication number: NO328008B1
Application number: NO20022202A
Authority: NO
Inventors: Jean-Claude Pascal; Denis Carniato
Original assignee: Theramex
Priority date: 1999-11-09
Filing date: 2002-05-08
Publication date: 2009-11-09
Also published as: AU1998501A; RU2249588C2; AU778819B2; DE60003949T2; JP2003513961A; HUP0203376A3; ATE245148T1; CA2390649C; ZA200203165B; DK1246809T3; US6803380B1; EP1099695A1; CN1387517A; DE60003949D1; WO2001034577A1; EP1246809A1; IL149370A0; PL356120A1; CA2390649A1; PL204230B1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 5-aryl-1 H-1,2,4-triazol forbindelser, farmasøytiske preparater inneholdende dem samt anvendelse derav.

Ikke-steroidale antiinflammatoriske medikamenter (NSAIDs) utøver meste-parten av deres effekter gjennom hemning av prostaglandin H syntase (PGHS), som medierer omdannelsen av arakidonsyre til prostaglandiner. Første gjeldende trinn i denne prosessen er oksydativ cyklisering av arakidonsyre til PGE2, som er fulgt av peroksydreduksjon til PGH2 ved et andre bestemt bindingssete. PGHS, vanlig kjent som cyklooksygenase eller COX, eksisterer som to isoformer, hver med en bestemt fysiologisk rolle (Hia, T et al, Proe. Nati. Acad. Sei. USA. 1992, 89, 7384 ; Holtzman, H.J. et al, J. Biol. Chem. 1992, 267, 21438; Herschman, H. R., Cancer Metastasis Rev. 1994,13, 241). En isoform, COX-1, blir konstitutivt produsert i en rekke vev og synes å være viktig i opprettholdelsen av normale fysiologiske funksjoner omfattende nyreblodstrøm og gastrisk cytobeskyttelse. Den andre isoformen, COX-2, blir fremkalt ved en rekke inflammatoriske stimuli og synes å være stort sett ansvarlig for høy-nivå produksjon av prostaglandiner som resulterer i inflammasjon (Masferrer, J. L. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA. 1994, 91, 3228 ; Van, J. et al. Proe. Nati. Acad. Sei. USA. 1994, 91, 2046).

W095/15318, W095/15316, US5434178, US5466823, US5504215, US5508426 og US5510496 beskriver 1,5-diaryl-pyrazoler med in vitro og in vivo aktiviteter.

Noen 1,5-difenyl-1 H-1,2,4-triazoler så som forbindelse (a), som har en moderat Cox-2 hemmende aktivitet og anti-inflammatorisk potens, som ikke er bedre enn den til kjente anti-inflammatoriske midler, er beskrevet i Monatshefte fur Chemie 119, 349-353 (1998). 3-cyano-1,5-difenyl-1 H-1,2,4-triazoler så som forbindelse (b) angitt i Chem. Pharm. Bull. 45(6), 987-995 (1997) er svake og ikke selektive inhibitorer av cyklooksygenase-1 og cyklooksygenase-2.

Det er nå funnet at noen 5-aryl-1 H-1,2,4-triazol forbindelser er overraskende spesielt selektive og sterke inhibitorer av cyklooksygenase-2.

Følgelig er én hensikt ifølge foreliggende oppfinnelse å gi 5-aryl-1H-1,2,4-triazol forbindelser, som har en kraftig og selektiv COX-2 hemmende aktivitet. Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel (I)

hvor: R<1> er hydrogen; en (d-C6)alkyl; halogen(Ci-C6)alkyl; eller fenyl;

R2 er (C3-C8)cykloalkyl; fenyl eller fenyl(Ci-C4)alkyl hvor fenyl eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av en (d-C^alkyl, halogen, hydroksy, (d-C4)alkoksy, di-(CrC4)alkylamino, (d-C4)alkylsulfonyl, (Ci-C4)alkylsulfonylamino, metylendioksy, nitro; eller pyridyl;

R3 er hydrogen eller halogen;

R<4> er (Ci-Ce)alkyl; amino; eller (Ci-Ce) alkylkarbonylamino;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Betegnelsen "(Ci-C4)alkyl" eller "(d-CeJalkyl" er forstått å bety en lineær eller forgrenet hydrokarbonkjede som har 1 til 4 (henholdsvis 6) karbonatomer så som for eksempel en metyl-, etyl-, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl- eller heksylrest.

Betegnelsen "halogen(Ci-C4)-eller (Ci-C6)alkyl" er forstått å bety en (C1-C4) eller (Ci-C6)alkylrest hvor 1 til 7 hydrogenatomer er substituert med 1 til 7 halogenatomer så som for eksempel en trifluormetyl, en 2,2,2-trifluoretyl, en pentafluoretyl, en klormetyl eller en brommetylrest eller en amino.

Betegnelsen "halogen" er forstått å bety et klor, brom, jod eller fluoratom.

Betegnelsen "(C3-C8)cykloalkyl" er forstått å bety et mettet monocyklisk hydrokarbon som har 3 til 8 karbonatomer så som for eksempel en cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktylrest.

Foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor:

- R<1> er hydrogen, en (Ci-C6)alkyl, en halogen(CrC6)alkyl eller en fenyl; - R<2> er en (C3-Ce)cykloalkyl; en fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av en halogen, en (Ci-C4)alkyl, en (Ci-C4) alkoksy, en hydroksy, en nitro, en di(Ci-C4)alkylamino, en (d-C4)alkylsulfonylamino, en (Ci-C4)alkylsulfonyl og en metylendioksy ; en fenyl(Ci-C4)alkyl hvor fenyl er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av en hydroksy, en (Ci-C4)alkyl og en (Ci-C4>alkoksy ; eller pyridyl; - R<3> er hydrogen eller en halogen ; - R<4> er en (CrC6)alkyl, en (CrC4)alkylkarbonylamino eller en amino ;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Spesielt foretrukket er forbindelsene med formel (I) hvor R<1> er en (Ci-C4)alkyl eller en halogen(Ci-C4)alkyl så som trifluormetyl.

Også spesielt foretrukket er forbindelsene med formel (I) hvor R2 er en fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av en halogen, en (Ci-C4)alkyl, en (Ci-C4)alkoksy, en hydroksy, en nitro, en di(d-C4)alkyl-amino, en (Ci-C4)alkylsulfonylamino, en (Ci-C4)alkylsulfonyl og en metylendioksy.

Videre spesielt foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor R<3> er hydrogen og de hvor R<4> er en (Ci-Ce)alkyl eller en amino.

De følgende forbindelser er spesielt verdifulle:

- 1-(4-metoksy-fenyl)-3-metyl-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-1 H-1,2,4-triazol

- 1-(4-metoksy-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol - 1-(4-brom-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol -1 -(4-metylsulfonylamino-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol - 1-(4-metoksy-fenyl)-5-(4-aminosulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol.

De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) er ikke-toksiske salter omfattende (i) salter av forbindelser med formel (I) inneholdende sure grupper, for eksempel alkalimetallsalter eller jordalkalimetallsalter så som natriumsalter, kaliumsalter, magnesiumsalter og kalsiumsalter og også salter med farmasøytisk akseptable kvaternære ammoniumioner eller organiske aminer så som trietylamin, etanolamin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin og lignende og (ii) salter av forbindelser med formel (I) som inneholder basisk grupper, for eksempel salter med uorganiske syrer så som saltsyre, bromhydrogen-syre, svovelsyre, salpeter-syre, fosforsyre og lignende eller med organiske karboksylsyrer så som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre syre, pyrodruesyre, oksalsyre, eplesyre, fumarsyre, vin-syre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre og lignende. Foreliggende oppfinnelser vedrører videre farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 8 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer. Det farmasøytiske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er videre for behandling av en inflammatorisk sykdom mottagelig for behandling med et ikke-steroidalt anti-inflammatorisk medikament og for behandling av cyklooksygenase-medierte sykdommer fordelaktig behandlet ved et middel som selektivt hemmer COX-2 i preferanse for COX-1.

I kraft av deres høye cyklooksygenase-2 (COX-2) hemmende aktivitet og/ eller deres selektivitet for å hemme cyklooksygenase-2 over cyklooksygenase-1, har forbindelsene med formel (I) vist seg å være anvendelige som et alternativ til konvensjonelle ikke-steroidale anti-inflammatoriske medikamenter (NSAIDs) spesielt hvor slike ikke-steroidale anti-inflammatoriske medikamenter kan være kontra-indikert så som hos pasienter med peptiske sår, gastritt, regional enteritis, ulcerativ kolitt, diverticulitis eller med en tilbake-vendende historie av gastro-intestinale lesjoner; Gl blødning, koaguleringslidelser omfattende anemi så som hypoprothrombinemi, hemofili eller andre blødningsproblemer (omfattende de relatert til redusert eller svekket blodplate funksjon); nyresykdom (f.eks. svekket nyre- funksjon); de før kirurgi eller inntagelse av antikoaguleringsmidler; og de som er mottagelige for NSAID-fremkalt astma.

Følgelig er et annet formål med foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelsene med formel (I) eller deres farmasøytisk akseptable salter for fremstilling av et medikament for behandling av en inflammatorisk sykdom mottagelig for behandling med et ikke-steroidalt anti-inflammatorisk medikament. Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 8 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved fremstillingen av et medikament for behandling av cyklooksygenase-medierte sykdommer. De cyklooksygenase-medierte sykdommene omfatter, spesielt de sykdommer som er mottagelig for behandling med NSAIDs og de fordelaktig behandlet med et middel som selektivt hemmer COX-2 i preferanse til COX-1.

For behandling av hvilken som helst av disse cyklooksygenase medierte sykdommer, kan forbindelsene med formel (I) administreres, for eksempel oralt, topisk, parenteralt, ved inhalering spray eller rektalt i doseenhetspreparater inneholdende konvensjonelle ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere, ti I— setningsmidler og konstituenter. Disse doseformer er gitt som eksempler, men andre doseformer kan bli utviklet av fagfolk på området, for administreringen av forbindelsene med formel (I). Betegnelsen parenteral som anvendt her omfatter subkutane injeksjoner, intravenøs, intramuskulær, intrasternal injeksjon eller infusjonsteknikker. I tillegg til behandlingen av mennesker, er forbindelsene med formel (I) anvendelige ved behandling av varmblodige dyr så som mus, rotter, hester, kveg, sauer, hunder, katter og lignende.

De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse omfattende den aktive bestanddel kan være i en form egnet for oral anvendelse, for eksempel som tabletter, trocher, pastiller, vandige eller oljeaktige suspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjoner, harde eller myke gelatinkapsler eller siruper eller eliksirer. Preparater ment for oral anvendelse kan fremstilles i henhold til hvilken som helst metode kjent på området for fremstilling av farmasøytiske preparater og slike preparater kan omfatte ett eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtningsmidler, smaksgivende midler, fargemidler og konserverings-midler for å gi farmasøytisk elegante og tiltalende preparater. Tabletter omfatter den aktive bestanddel i blanding med ikke-toksisk farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler som er egnet for fremstilling av tabletter. Disse tilsetningsmidler kan for eksempel være inerte fortynningsmidler, så som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natriumfosfat; granulerings- og desintegreringsmidler, for eksempel maisstivelse eller alginsyre; bindemidler, for eksempel stivelse, gelatin eller akasie og smøremidler, for eksempel magnesium-stearat, stearinsyre eller talk. Tablettene kan være ubelagte eller de kan belegges ved kjente teknikker for å forsinke desintegrering og absorpsjon i mave-tarm-kanalen og som derved gir en forlenget virkning over en lenger periode. For eksempel kan et tidsforsinkende materiale så som glyceryl-monostearat eller glyceryl-distearat anvendes. De kan også belegges ved teknikken beskrevet i U.S.

Patenter 4,256,108, 4,166,452 og 4,265,874 for å danne osmotiske terapeutiske

tabletter for å kontrollere frigjøringen.

Preparater for oral anvendelse kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel blir blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel blir blandet med vann eller et olje-medium, for eksempel jordnøttolje, flytende paraffin eller olivenolje.

Vandige suspensjoner omfatter den aktive bestanddel i blanding med tilsetnings-midler egnet for fremstilling av vandige suspensjoner. Slike tilsetnings-midler er suspende-ringsmidler, for eksempel natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksy-propylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinyl-pyrrolidon, gummi tragant og gummi akasie; dispergerings- eller fuktemidler så som et naturlig forekommende fosfatid, for eksempel lecitin eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksyd med fettsyrer, for eksempel polyoksyetylenstearat eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med lang kjedete alifatiske alkoholer, for eksempel heptadecaetylenoksycetanol eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere avledet fra fettsyrer og en heksitol så som polyoksyetylen-sorbitolmonooleat eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitol anhydrider, for eksempel polyetylen-sorbitan-monooleat. De vandige suspensjonene kan også omfatte ett eller flere konserve-ringsmidler, for eksempel etyl eller n-propyl p-hydroksybenzoat, ett eller flere fargemidler, én eller flere smaksgivende midler og ett eller flere søtnings-midler, så som sukrose, sakkarin eller aspartame.

Oljeaktige suspensjoner kan formuleres ved å suspendere den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje, for eksempel jordnøttolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje eller i en mineralolje så som flytende paraffin. De oljeaktige suspensjonene kan omfatte et fortykningsmiddel, for eksempel bivoks, hard paraffin eller cetylalkohol. Søtningsmidler så som de angitt ovenfor og smaksgivende midler kan tilsettes for å gi en tiltalende oral fremstilling. Disse preparater kan konserveres ved tilsetning av en anti-oksydant så som askorbinsyre.

Dispergerbare pulvere og granuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann gir den aktive bestanddel i blanding med et dispergerings- eller fukte-middel, suspenderingsmiddel og ett eller flere kon-serveringsmidler. Egnete dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler er eksemplifisert ved de allerede nevnt ovenfor. Ytterligere tilsetningsmidler, for eksempel søtnings-, smaks- og fargemidler, kan også være til stede.

De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være i form av en olje-i-vann emulsjon. Den oljeaktige fasen kan være en vegetabilsk olje, for eksempel olivenolje eller jordnøttolje eller en mineralolje, for eksempel flytende paraffin eller blandinger av disse. Egnede emulgeringsmidler kan være naturlig forekommende fosfatider, for eksempel soyabønne, lecitin og estere eller partielle estere avledet fra fett-syrer og heksitol anhydrider, for eksempel sorbitan-monooleat og kondensasjonsprodukter av nevnte partielle estere med etylenoksyd, for eksempel polyoksyetylen sorbitan-monooleat. Emulsjonene kan også omfatte søtnings- og smaksmidler.

Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsmidler, for eksempel gly-cerol, propylenglykol, sorbitol eller sukrose. Slike preparater kan også omfatte et lindrende middel, et konserveringsmiddel og smaks- og fargemidler.

De farmasøytiske preparater kan også være i form av en steril injiserbar vandig eller olje holdig suspensjon. Denne suspensjonen kan formuleres i henhold til det som er kjent innenfor fagområdet ved anvendelse av de egnete dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler som er nevnt ovenfor. Steril injiserbar fremstilling kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt-akseptabelt fortynningsmiddel eller løsnings-middel, for eksempel som en løsning i 1,3-butan diol. Blant akseptable konsti-tuenterog løsningsmidler som kan anvendes er vann, Ringer's løsning og en isotonisk natriumklorid-løsning. I tillegg, blir sterile, fikserte oljer konvensjonelt anvendt som et løsningsmiddel eller suspenderingsmedium. For dette formål kan hvilken som helst bland fikserte oljer anvendes omfattende syntetiske mono- eller diglycerider. I tillegg, kan fettsyrer så som oleinsyre finne anvendelse ved fremstilling av injiserbare preparater.

Forbindelsene med formel (I) kan også administreres i form av suppositorier for rektal administrering av den aktive bestanddel. Disse preparater kan fremstilles ved blanding av den aktive bestanddel med et egnet ikke-irriterende tilsetnings-middel som er et fast stoff ved normale temperaturer, men flytende ved rektal temperatur og vil derfor smelte i rektum til frigjøring av den aktive bestanddel. Slike materialer er for eksempel kakaosmør og polyetylenglykoler.

For topisk anvendelse, blir kremer, salver, geléer, løsninger eller suspensjoner og lignende, omfattende en forbindelse med formel (I) anvendt (for formålet av denne søknaden, omfatter topisk påføring munnvann og gurglevann).

Dosenivåer i størrelsesorden fra ca. 0,01 mg til ca. 140 mg/kg kroppsvekt pr. dag er anvendelige ved behandling av ovenfor-angitte tilstander eller alternativt ca. 0,5 mg til ca. 7 g pr. pasient pr. dag. For eksempel kan inflammasjon effektivt behandles ved administrering av fra ca. 0,01 til 50 mg forbindelsen pr. kg. kroppsvekt pr. dag eller alternativt ca. 0,5 mg til ca. 3,5 g pr. pasient pr. dag, fortrinnsvis 2,5 mg til 1 g pr. pasient pr. dag.

Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med bærermaterialene for å produsere en enkel doseform vil variere avhengig av individet som blir behandlet og den spesielle administreringsmetode. For eksempel kan et preparat ment for oral administrering hos mennesker omfatte fra 0,5 mg til 5 g aktiv bestanddel blandet med en passende og hensiktsmessig mengde av bærer materiale som kan variere fra ca. 5 til ca. 95 vekt prosent av totalt preparat. Dose-enhetsformer vil generelt inneholde mellom fra omtrent 1 mg til ca. 1000 mg aktiv bestanddel, typisk 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg eller 1000 mg.

Det vil imidlertid forstås at det spesifikke dosenivå for hvilken som helst spesiell pasient vil avhenge av en rekke faktorer omfattende alderen, kroppsvekt, generelle helse, kjønn, diett, tid for administrering, administreringsvei, utskillings-hastighet, medikament-kombinasjon og alvorlighetsgraden av den spesielle sykdom som gjennomgår terapi.

Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved sekvensene vist nedenfor i reaksjons-skjemaene I, II og III.

I henhold til skjema I kan utgangsmaterialene være amid-derivater med formelen 1. De kan fremstilles fra de tilsvarende karboksylsyrer ved prosesser beskrevet i litteraturen (for eksempel se Org. Synth, col I, 153). deres kondenering med N,N-dimetyl-amider dimetylacetal, som beskrevet i Synthesis, 119 (1980), fører til N<2->acyl-N<1>,N<1->dimetyl-amidiner 5. Kondenseringen av derivatene 5 med hydraziner i et polart løsningsmiddel (f.eks. metanol, etanol eller lignende) gir 1H-1,2,4-triazol forbindelser 9. En ekvivalent av en organisk base blir tilsatt hvis hydrokloridsaltet av hydrazin blir anvendt. Hydraziner er hovedsakelig kommersielt tilgjengelig eller blir fremstilt fra de tilsvarende aminer ved metoder kjent for fagfolk på området (Advanced organic chemistry, Jerry March, Wiley, 1985). Deretter oksydasjon med to ekvivalenter av MCPBA i et inert løsningsmiddel (f.eks. kloroform) gir 1 H-1,2,4-triazol forbindelsene la.

I henhold til skjema II kan utgangsmaterialene være alkylimidater 2 eller deres salter. Reaksjonen av alkylimidat med benzoylklorid 4 ved tilstedeværelse av en organisk base som trietylamin fører til N-acylimidat 6. Slik metode er beskrevet i Synthesis, 483 (1983). Reaksjonen blir utført ved romtemperatur i et ikke polart løsningsmiddel som metylen-klorid, kloroform eller toluen. Cyklisering av N-acylimidat 6 med hydraziner, hvilket gir 1 H-1,2,4-triazol forbindelser 9 finner sted ved romtemperatur uten katalysator i et upolart løsningsmiddel som metylen-klorid. En ekvivalent av en organisk base (som trietylamin) blir tilsatt hvis hydrokloridsaltet av hydrazin blir anvendt. Oksydasjonstrinnet som i skjema I gir 1H-1,2,4-triazol forbindelsene la.

I henhold til skjema III kan utgangsmaterialene være amidinderivater 3 eller deres salter. De er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved prosesser beskrevet i litteraturen (G.V.BOYD, The chemistry of amidines and imidates, Wiley, vol 2, chapter 7, 339, 1991). Reaksjonen av hydraziner med amidinderivater 3 blir utført ved rom-temperatur i et polart løsningsmiddel (f.eks. metanol eller etanol) hvilket gir amidtrazoner 7. Kondenseringen av amidtrazoner 7 med benzoylklorid 4 i nærvær av en organisk base som pyridin fører til 1 H-1,2,4-triazol forbindelser 9. Reaksjonen finne sted fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen til et upolart løsningsmiddel som dioksan. Oksydasjonstrinnet som i skjema I gir 1H-1,2,4-triazol forbindelser la.

Behandlingen av arylmetylsulfoner la med en base og trietylboran gir de tilsvarende rearrangerte sulfonsyrer som blir omdannet til arylsulfonamider Ib i løpet av den oksyda-tive aminerings opparbeiding. Slik metode er beskrevet av H.Chuang, E.J.Reinhard og D.B.Reitz i Tetrahedron letters, 35 (39), 7201-7204,

(1994). Arylmetylsulfoner la blir deprotonert med et lite overskudd av en base som etylmagnesiumklorid ved lav temperatur (f.eks. 0°C) i et inert løsningsmiddel som THF og deretter behandlet ved trietylboran ved tilbakeløpstemperaturen i mange timer. Behandling med hydroksyamin-O-sulfonsyre ved romtemperatur gir arylsulfonamider Ib.

Sulfonamider Ib behandles med acetylklorid i eddiksyre, hvilket gir acylsulfon amider le.

Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved de følgende eksempler og tester.

EKSEMPEL 1

1 -((3-klor-4-metyl)-fenyl)-3-metyl-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-1 H-1,2,4-triazol

a) Etyl N-(4-metyltio-benzoyl)-acetamidat

Til en is-avkjølt omrørt suspensjon av etylacetamidathydroklorid (80 g, 0,65 mol)

og trietylamin (175 ml, 1,24 mol) i CH2CI2 (1000 ml) ble det tilsatt dråpevis en løsning av 4-metyltio-benzoylklorid (110 g, 0,591 mol) (fremstilt in situ fra 4-metyltio-benzosyre) i CH2CI2. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet under vakuum. Det resulterende residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av en 8/2 blanding av heptan/etylacetat som elueringsmidlet, hvilket gir et amorft fast stoff (92 g, 65 %). Forbindelsen ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. <1>H-NMR (DMSO de): 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H) b) 1 -((3-klor-4-metyl)-fenyl)-3-metyl-5-(4-metyltio-fenyl)-1 H-1,2,4-triazol En løsning av etyl N-(4-metyltio-benzoyl)-acetamidat (5 g, 21,09 mmol), (3-klor-4-metyl)-fenylhydrazin hydroklorid (4,5 g, 23,20 mmol) og trietylamin (3,5 ml, 25,31 mmol) i CH2CI2 (25 ml) ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet under vakuum. Det resulterende residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av en 8/2 blanding av toluen/etylacetat som elueringsmidlet, hvilket gir en brun olje (6,4 g), som ble krystallisert fra diisopropyleter, hvilket gir et gult oransje pulver (3,6 g, 52 %) sm.p. 100°C.<1>H-NMR (CDCI3): 2,4 (s, 3H), 2,48 (s,3H), 2,50 (s, 3H), 7,0-7,5 (m, 7H). c) 1-((3-klor-4-metyl)-fenyl)-3-metyl-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-1 H-1,2,4-triazol Til en løsning av 1-((3-klor-4-metyl)-fenyl)-3-metyl-5-(4-metyltio-fenyl)-1 H-1,2,4-triazol (3,6 g, 10,9 mmol) i CHCI3 (40 ml) ble tilsatt 2 ekvivalenter av MCPBA (6,3 g, 21,85 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 0,5 timer ved romtemperatur, deretter ble natriumhydrosulfitt tilsatt og den resulterende blanding ble nøytralisert med NaOH. Den organiske fasen ble separert, vasket med mettet bikarbonat-løsning og tørket over natriumsulfat. Inndampning under redusert trykk ga en lysegul olje (3,5 g). Krystallisering fra etanol ga et hvitt, fast stoff (2,2 g, 56 %) sm.p. 156°C. <1>H-NMR (CDCI3): 2,45 (s, 3H), 2,55 (s,3H), 3,1 (s, 3H), 7,0 (dd, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,7 og 7,9 (AB, 4H).

De følgende forbindelser ble oppnådd ved anvendelse av samme prosedyre som i Eksempel 1, men erstatning av (3-klor-4-metyl)-fenylhydrazin hydroklorid med:

- 4-fluor-fenylhydrazin

- 4-klor-fenylhydrazin

- 4-metyl-fenylhydrazin

- fenylhydrazin

- 2-klor-fenylhydrazin

- 3-klor-fenylhydrazin

- 4-tert-butyl-fenylhydrazin

- 4-brom-fenylhydrazin

- 4-metoksy-fenylhydrazin

- 2, 4-difluor-fenylhydrazin

- 4-nitro-fenylhydrazin

- 3, 4-difluor-fenylhydrazin

- 3, 4-dimetoksy-fenylhydrazin og

- 4-dimetylamino-fenylhydrazin, henholdsvis.

EKSEMPEL 2

1 -(4-fluor-fenyl)-3-metyl-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-1 H-1,2,4-triazol sm.p. 180°C

<1>H-NMR (CDCI3): 2,50 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,05-7,4 (m, 4H), 7,7 og 7,95 (AB, 4H) MH+ = 332.

EKSEMPEL 3

1 -(4-klor-fenyl)-3-metyl-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-1 H-1,2,4-triazol sm.p. 186°C

<1>H-NMR (CDCI3): 2,50 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,30 og 7,45 (AB, 4H), 7,7 og 7,95

(AB, 4H)

MH+ = 348.

EKSEMPEL 4

3-metyl-1 -(4-metyl-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-1 H-1,2,4-triazol sm.p. 176°C

<1>H-NMR (CDCI3): 2,4 (s, 3H), 2,5 (s,3H), 3,05 (s, 3H), 7,2 (m, 4H), 7,7 og 7,9 (AB, 4H).

EKSEMPEL 5

3-metyl-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-1 -fenyl-1 H-1,2,4-triazol sm.p. 146°C

<1>H-NMR (CDCI3): 2,5 (s, 3H), 3,05 (s,3H), 7,25-7,5 (m, 5H), 7,7 og 7,9 (AB, 4H).

EKSEMPEL 6

1 -(2-klor-fenyl)-3-metyl-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-1 H-1,2,4-triazol sm.p. 170°C

<1>H-NMR (CDCI3): 2,5 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,7 og 7,9 (AB, 4H).

EKSEMPEL 7

1 -(3-klor-fenyl)-3-metyl-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-1 H-1,2,4-triazol sm.p. 130°C

<1>H-NMR (CDCb): 2,5 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,25-7,50 (m, 2H), 7,7 og 7,95 (AB, 2H).

EKSEMPEL 8

1 -(4-ter-butyl-fenyl)-3-metyl-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-1 H-1,2,4-triazol sm.p. 142°C

<1>H-NMR (CDCI3): 1,35 (s, 9H), 2,55 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,25 og 7,45 (AB, 4H), 7,75 og 7,95 (AB, 4H).

EKSEMPEL 9

1 -(4-brom-fenyl)-3-metyl-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-1 H-1,2,4-triazol sm.p. 188°C

<1>H-NMR (CDCI3): 2,5 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 7,20 og 7,60 (AB, 4H), 7,70 og 7,95 (AB, 4H).

EKSEMPEL 10

1 -(4-metoksy-fenyl)-3-metyl-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-1 H-1,2,4-triazol sm.p. 128°C

<1>H-NMR (CDCI3): 2,5 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,95 og 7,25 (AB, 4H), 7,7 og 7,9 (AB, 4H).

EKSEMPEL 11

1-(2,4-difluor-fenyl)-3-metyl-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-1 H-1,2,4-triazol sm.p. 160°C

<1>H-NMR (CDCI3): 2,5 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,9-7,15 (m, 2H), 7,45-7,60 (m, 1H), 7,7 og 7,9 (AB, 4H).

EKSEMPEL 12

3-metyl-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-1 -(4-nitro-fenyl)-1 H-1,2,4-triazol sm.p. 180°C

<1>H-NMR (CDCb): 2,55 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,30 (d, 2H).

EKSEMPEL 13

1 -(3,4-difluor-fenyl)-3-metyl-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-1 H-1,2,4-triazol sm.p. 194°C

<1>H-NMR (CDCI3): 2,5 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,0-7,35 (m, 3H), 7,7 og 7,95 (AB, 4H).

EKSEMPEL 14

1 -(3,4-dimetoksy-fenyl)-3-metyl-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-1 H-1,2,4-triazol sm.p. 186°C

<1>H-NMR (DMSO d6): 2,40 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,85 (dd, 1H), 7 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,7 og 7,95 (AB, 4H).

EKSEMPEL 15

1 -(4-dimetylamino-fenyl)-3-metyl-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-1 H-1,2,4-triazol sm.p. 200°C

<1>H-NMR (CDCI3): 2,45 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,0 (s, 6H), 6,65 (d, 2H), 7,15 (2d, 4H), 7,45 (d, 2H).

EKSEMPEL 16

1 -(4-klor-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-fenyl-1 H-1,2,4-triazol

a) Metyl N-(4-metyltio-benzoyl)-benzamidat

Til en is-avkjølt omrørt suspensjon av metyl benzamidathydroklorid (5,8 g, 33,8

mmol) og trietylamin (9 ml, 62,4 mmol) i CH2CI2 (60 ml) ble tilsatt dråpevis en løsning av 4-metyl-tio-benzoylklorid (5,8 g, 30,7 mmol) (fremstilt in situ fra 4-metyltio-benzosyre) i CH2CI2 (5,8 ml). Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur. Det organiske laget ble vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet under vakuum. Det resulte-rende residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av toluen som eluerings-midlet, hvilket

gir et amorft fast stoff (500 mg, 5 %). Forbindelsen ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.

<1>H-NMR (DMSO d6): 2,5 (s, 3H), 4 (s, 3H), 7,3-7,6 (m, 7H), 7,9 (d, 2H).

b) 1-(4-klor-fenyl)-5-(4-metyltio-fenyl)-3-fenyl-1 H-1,2,4-triazol En løsning av metyl N-(4-metyltio-benzoyl)-benzamidat (500 mg, 1,75 mmol), (4-klor)-fenylhydrazin hydroklorid (345 mg, 1,92 mmol) og trietylamin (0,3 ml, 2,1 mmol) i CH2CI2 (2,5 ml) ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Det organiske laget ble fortynnet med diklormetan, vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet under vakuum. Det resulterende, gule, faste stoff ble utgnidd med toluen, hvilket gir et hvitt, fast stoff (130 mg, 20 %).

<1>H-NMR (CDCI3): 2,5 (s, 3H), 7,15-7,65 (m, 11H), 8,25 (dd, 2H).

c) 1-(4-klor-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-fenyl-1 H-1,2,4-triazol Til en løsning av 1-(4-klor-fenyl)-5-(4-metyltio-fenyl)-3-fenyl-1 H-1,2,4-triazol (130

mg, 0,34 mmol) i CHCI3(5 ml) ble tilsatt 2 ekvivalenter av MCPBA (200 mg, 6,88 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i to dager ved romtemperatur, deretter ble natrium-hydrosulfitt tilsatt og den resulterende blanding ble nøytralisert med konsentrert NaOH. Etter ekstraksjon med kloroform, ble den organiske fasen vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Inndampning under trykk og krystallisering fra etanol ga et hvitt, fast stoff (50 mg, 36 %) sm.p. 170°C. <1>H-NMR (CDCI3): 3,1 (s, 3H), 7,3-7,55 (m, 7H), 7,8 og 8,0 (AB, 4H), 8,15-8,30 (m, 2H).

EKSEMPEL 17

1 -(4-metoksy-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol

a) N-(4-metoksy-fenyl)-trifluoracetamidrazon

En blanding av 4-metoksy-fenylhydrazin hydroklorid (27,84 g, 159,4 mmol),

trifluor-acetamidin (25 g, 223,2 mmol), trietylamin (22,12 ml, 159,4 mmol) og metanol (100 ml) ble omrørt under nitrogen i 6 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (100 ml), ekstrahert med etylacetat (3x100 ml), de samlede organiske lag ble vasket med vann, mettet saltvann og tørket over Na2S04. Flash kromatografi på silikagel (CH2CI2 som elueringsmidlet)

ga en brun olje (35 g, 94 %), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.

<1>H-NMR (CDCU): 3,75 (s, 3H), 4,35 (bs, 2 H), 6,1 (bs, 1H), 6,7 og 7,0 (AB, 4H).

b) 1 -(4-metoksy-fenyl)-5-(4-metyltio-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol Til en løsning av N-(4-metoksy-fenyl)-trifluoracetamidrazon (35 g, 0,15 mol) og

pyridin (11,6 ml) i dioksan (360 ml) ble tilsatt en løsning av 4-metylsulfonyl-benzoylklorid (26,6 g, 0,142 mol) (fremstilt in situ fra 4-metyltio-benzosyre) i dioksan (120 ml). Deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløp natten over. Etter inndampning av dioksan ble residuet tatt opp i diklormetan, det organiske laget ble vasket med vann, 0,1 N HCI, mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum. Det resulterende residuet ble kromatografert på silikagel (CH2CI2S01T1 elueringsmiddel), hvilket gir en fargeløs olje (30,9 g, 65 %).

<1>H-NMR (DMSO d6): 2,5 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,1 og 7,5 (AB, 4H), 7,3 og 7,4 (AB, 4H).

c) 1-(4-metoksy-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol Til en løsning av 1-(4-metoksy-fenyl)-5-(4-metyltio-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol (30 g, 0,08 mol) i CH2CI2(320 ml) ble tilsatt porsjonsvis MCPBA (47,2 g, 0,16 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer, deretter avkjølt til 0-5 °C og en natriumhydrosulfittløsning (500 ml) ble forsiktig tilsatt for å opprettholde temperaturen under 18-20 °C. PH ble regulert til 8 ved tilsetning av NaOH 30 %. Blandingen ble ekstrahert med dichorometan, den organiske fasen ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Flash kromatografi på silikagel (toluen/etylacetat: 8/2 som elueringsmidlet) og omkrystallisering fra etanol ga et hvitt, fast stoff (29,42 g, 90 %) sm.p. 156°C. <1>H-NMR (DMSO d6): 3,29 (s, 3H), 3,83 (s,3H), 7,1 og 7,5 (AB, 4H), 7,75 og 8,0

(AB, 4H)

MH+ = 398.

EKSEMPEL 18

1 -(4-brom-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol

a) N-(4-brom-fenyl)-trifluoracetamidrazon

En blanding av 4-brom-fenylhydrazinhydroklorid (7,1 g, 31,8 mmol), trifluor-acetamidin (5 g, 44,6 mmol), trietylamin (4,5 ml, 31,8 mmol) og metanol (20 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert med etylacetat, det organiske laget ble vasket med vann, mettet saltvann og tørket over Na2S04. Flash kromatografi på silikagel (CH2CI2 som elueringsmidlet) ga en oransje olje (6,7 g, 53%), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.

<1>H-NMR (CDCI3): 4,45 (bs, 2H), 6,25 (bs, 1H), 6,9 og 7,35-7,55 (AB, 4H).

b) 1-(4-brom-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol Til en løsning av N-(4-brom-fenyl)-trifluoracetamidrazon (6,7 g, 23,7 mmol) og

pyridin (2,1 ml, 26,1 mmol) i dioksan (40 ml) ble tilsatt en løsning av 4-metylsulfonyl-benzoyl-klorid (5,96 g, 27,3 mmol) (fremstilt in situ fra 4-metylsulfonyl-benzosyre) i dioksan (40 ml). Deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Etter inndampning av dioksan ble residuet tatt opp i diklormetan, det organiske laget ble vasket med vann, 0,1 N HCI, mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum. Det resulterende residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av en 95/5 blanding av toluen/dioksan som elueringsmiddel, og deretter omkrystallisert fra etanol, hvilket gir et hvitt, fast stoff (2,8 g, 26 %).

sm.p. 198°C

<1>H-NMR (DMSO d6): 3,29 (s, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,8 (dd, 2H), 8,02

(dd, 2H)

MH+ = 446.

De følgende forbindelser ble oppnådd ved anvendelse av samme prosedyre som i Eksempel 18 men erstatning av 4-brom-fenylhydrazin hydroklorid med:

- 4-nitro-fenylhydrazin

- 4-fluor-fenylhydrazin

- 4-klor-fenylhydrazin

- cykloheksylhydrazin (fremstilt ifølge N.l. Ghali, J.Org.Chem.,1981, 46, 5413) og

- 3,4-dimetoksy-fenyl-metyl-hydrazin, henholdsvis.

EKSEMPEL 19

1 -(4-nitro-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol <1>H-NMR (DMSO d6): 3,30 (s, 3H), 7,85 (t, 4H), 8,05 (d, 2H), 8,45 (d, 2H).

EKSEMPEL 20

1 -(4-fluor-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol sm.p. 230-232 °C

<1>H-NMR (DMSO d6): 3,27 (s, 3H), 7,4 (t, 2H), 7,6-7,8 (m, 2H), 7,8 og 8,0 (AB, 4H).

EKSEMPEL 21

1 -(4-klor-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol sm.p. 190-192 °C

<1>H-NMR (DMSO d6): 3,3 (s, 3H), 7,2 (m, 4H), 7,8 og 8,05 (AB, 4H).

EKSEMPEL 22

1 -(cykloheksyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol sm.p. 136 °C

<1>H-NMR (DMSO d6): 1,15-2,5 (m, 10H), 3,3 (s, 3H), 4,3-4,4 (m, 1H), 8 og 8,15 (AB, 4H).

EKSEMPEL 23

1-(3,4-dimetoksy-fenyl-metyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1H-1,2,4-triazol

sm.p. 142 °C

<1>H-NMR (DMSO d6): 3,3 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 6,9 og 7,1 (AB, 4H), 8 og 8,1 (AB, 4H).

Den følgende forbindelse ble oppnådd ved anvendelse av samme prosedyre som i Eksempel 18 men erstatning av 4-metylsulfonyl-benzoylklorid med 2-klor-4-metylsulfonyl-benzoylklorid og 4-brom-fenylhydrazin med 4-metoksy-fenylhydrazin.

EKSEMPEL 24

5-(2-klor-4-metylsulfonyl-fenyl)-1 -(4-metoksy-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol

sm.p. 148 °C

<1>H-NMR (DMSO d6): 3,35 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7 og 7,4 (AB, 4H), 8-8,2 (m, 3H).

EKSEMPEL 25

1-(4-metylsulfonylamino-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1H-1,2,4-triazol a) 1-(4-amino-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol En blanding av 1-(4-nitro-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol (1,2 g, 2,91 mmol), jernpulver (0,8 g, 14,27 mmol), ammoniumklorid (0,80 g, 1,45 mmol), etanol (25 ml) og vann (13 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time, deretter avkjølt og filtrert. Filtratet ble hellet i vann, ekstrahert med etylacetat og en diklormetan/metanol løsning. De organiske ekstrakter ble vasket med mettet saltvann, tørket over Na2S04og inndampet, hvilket gir et gult pulver (1 g, 91 %), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.

<1>H-NMR (DMSO d6): 3,30 (s, 3H), 5,7 (bs, 2H), 6,65 og 7,18 (AB, 4H), 7,75 og 8 (AB, 4H).

b) 1-(4-metylsulfonylamino-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol

Til en is-avkjølt omrørt suspensjon av 1-(4-amino-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol (1 g, 2,61 mmol) og trietylamin (0,4 ml, 2,87 mmol) i CH2CI2 (20 ml) ble tilsatt dråpevis metansulfonylklorid (0,2 ml, 2,87 mmol). Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. TLC viste tilstedeværelsen av utgangsmaterialet. Deretter ble 0,4 ml metansulfonylklorid og 10 mg DMAP tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Igjen ble 0,4 ml metansulfonyl-klorid og 10 mg DMAP tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert med CH2CI2, de samlede organiske lag ble vasket med vann, tørket over Na2S04og inndampet, hvilket gir et lysegult pulver (1,1 g). Råproduktet ble utgnidd med en blanding av diklormetan/isopropyleter, hvilket gir et beige, fast stoff (0,65 g). Deretter ble en løsning av dette faste stoffet i 60 ml MeOH/THF (2/1) og 1N NaOH (3,6 ml) omrørt ved romtemperatur i 0,25 timer. Etter avdampning av løsningsmidlene, tilsetning av etylacetatog nøytralisering med 1N HCI, ble det organiske laget vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet. Krystallisering fra pentan og omkrystallisering fra isopropyleter/etanol ga et lysr rosa fast stoff (0,3 g, 25%).

sm.p. 188 °C

<1>H-NMR (DMSO d6): 3,15 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 7,35 og 7,55 (AB, 4H), 7,75 og 8,05 (AB, 4H)

MH+ = 461.

EKSEMPEL 26

1,5-di-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol

a) N-(4-metylsulfonyl-fenyl)-trifluoracetamidrazon

En blanding av 4-(metylsulfonyl)-fenylhydrazin hydroklorid (10,1 g, 44,6 mmol),

trietylamin (6,2 ml, 44,6 mmol), trifluoracetamidin (2,5 g, 22,3 mmol), THF (40 ml) og metanol (40 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjons-blandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert med etylacetat, det organiske laget ble vasket med vann, mettet saltvann og tørket over Na2S04. Flash kromatografi på silikagel (cykloheksan / etylacetat: 8/2 som elueringsmidlet) og utgnidning fra isopropyleter ga et fast stoff (2,9 g, 46 %) sm.p. 164 °C.

<1>H-NMR (DMSO d6): 3,1 (s, 3H), 6,7 (bs, 2H), 7,05 og 7,7 (AB, 4H), 9,25 (s, 1H).

b) 1,5-di-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol Til en løsning av N-(4-metylsulfonyl-fenyl)-trifluoracetamidrazon (4,3 g, 15,28

mmol) og pyridin (1,4 ml, 16,8 mmol) i dioksan (30 ml) ble tilsatt en løsning av 4-metylsulfonyl-benzoylklorid (4,3 g, 19,5 mmol) (fremstilt in situ fra 4-metylsulfonyl-benzosyre) i dioksan (10 ml). Deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer, deretter omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjons-blandingen ble filtrert, konsentrert til tørrhet, fordelt mellom metylenklorid og vann, residuet ble ekstrahert med metylenklorid, det organiske laget ble vasket med 0,1 N HCI, mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum. Det

resulterende residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av en 8/2 blanding av toluen/dioksan som elueringsmidlet, deretter omkrystalisert fra etanol, hvilket gir et hvitt, fast stoff (1,1 g, 26 %) sm.p. 214 °C.

<1>H-NMR (DMSO d6): 3,29 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 7,8 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,03 (dd, 2H), 8,12 (dd, 2H)

MH+ = 446.

De følgende forbindelser ble oppnådd ved anvendelse av samme prosedyre som i Eksempel 26 men erstatning av 4-metylsulfonyl-fenyl hydrazin med henholdsvis:

- 3,4-dimetoksy-fenylhydrazin og

- 3,4-metylendioksy-fenylhydrazin.

EKSEMPEL 27

1 -(3,4-dimetoksy-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol

sm.p. 140 °C

<1>H-NMR (DMSO d6): 3,25 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,1 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,8 og 8 (AB, 4H).

EKSEMPEL 28

1 -(3,4-metylendioksy-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol

sm.p. 185 °C

<1>H-NMR (DMSO d6): 3,30 (s, 3H), 6,2 (s, 2H), 7,1 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,8 og 8,05 (AB, 4H).

EKSEMPEL 29 1 -(4-hydroksy-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol En blanding av 1-(4-metoksy-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1H-1,2,4-triazol (10 g, 25,2 mmol), 48 % vandig HBr (70 ml) og eddiksyre (70 ml) ble oppvarmet ved 120°C i 5,5 timer. Deretter ble HBr 48% (20 ml) og AcOH (20 ml) tilsatt og blandingen ble oppvarmet igjen ved 120°C i 2 timer. Etter avkjøling ble løsningen hellet i vann (2 I), fellingen ble filtrert, vasket mange ganger med vann og tørket. Omkrystallisering fra etanol ga et hvitt, fast stoff (7,5 g, 78%).

sm.p. 246 °C

<1>H-NMR (DMSO d6): 3,25 (s, 3H), 6,9 og 7,35 (AB, 4H), 7,75 og 8 (AB, 4H), 10,2 (bs, 1H).

EKSEMPEL 30

1 -(4-etoksy-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol En blanding av 1-(4-hydroksy-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1H-1,2,4-triazol (4 g, 10,4 mmol), KOH (1,5 g, 26,8 mmol) og DM F (40 ml) ble omrørt ved rom-temperatur i 1 time. Deretter ble dietylsulfat (1,6 ml, 12,2 mmol) tilsatt, reaksjons-blandingen omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer, NH4OH (20 ml) tilsatt og blandingen hellet i vann (1 I). Fellingen ble filtrert, vasket mange ganger med vann og tørket. Omkrystallisering fra etanol ga et hvitt, fast stoff (3,7 g, 88%). sm.p. 112 °C

<1>H-NMR (DMSO d6): 1,35 (t, 3H), 3,3 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 7,1 og 7,5 (AB, 4H), 7,75 og 8 (AB, 4H).

EKSEMPEL 31

1 -(2-pyridinyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol hydroklorid

a) N-(2-pyridinyl)-trifluoracetamidrazon

En blanding av 2-hydrazinopyridin (5 g, 45,8 mmol), trifluoracetamidin (3,4 g, 30,5

mmol) og metanol (50 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjons-blandingen ble konsentrert til tørrhet. Flash kromatografi på silikagel (toluen / etylacetat: 65/35 som elueringsmidlet) ga et lyse oransje amorft fast stoff (3,1 g, 50 %), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.

<1>H-NMR (DMSO d6): 6,65 (bs, 3H), 7 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 9,2 (s, 1H).

b) 1 -(2-pyridinyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol hydroklorid

Til en løsning av N-(2-pyridinyl)-trifluoracetamidrazon (3,1 g, 15,1 mmol) i dioksan (15 ml) ble tilsatt en løsning av 4-metylsulfonyl-benzoylklorid (3,6 g, 16,7 mmol)

(fremstilt in situ fra 4-metylsulfonyl-benzosyre) i dioksan (15 ml). Deretter ble reaksjonsblandingen tilbakeløpskokt i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjons-

blandingen filtrert og konsentrert til tørrhet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av en 85/15 blanding av toluen/dioksan som eluerings-midlet, deretter omkrystallisert fra etanol, hvilket gir et hvitt, fast stoff (0,94 g, 15 <%>)■

sm.p. 144 °C

<1>H-NMR (DMSO d6): 3,27 (s, 3H), 7,6 (t, 1H), 7,8 og 8 (AB, 4H), 7,9 (d, 1H), 8,16 (t, 1H), 8,46 (d, 1H).

De følgende forbindelser ble oppnådd ved anvendelse av metoden ifølge Eksempel 31, men erstatning av 2-hydrazinopyridin med henholdsvis:

- 3-hydrazinopyridin (fremstilt følgende WO97/10243) og

- 3-fluor-4-metoksy-fenylhydrazin.

EKSEMPEL 32

1 -(3-pyridinyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol hydroklorid

sm.p 180 °C

<1>H-NMR (DMSO d6): 3,27 (s, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,99-8,09 (m, 3H), 8,77 (s, 2H).

EKSEMPEL 33

1 -(3-fluor-4-metoksy-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol

sm.p. 180 °C

<1>H-NMR (DMSO d6): 3,30 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,35-7,5 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,8 og 8,05 (AB, 4 H).

EKSEMPEL 34

1 -(4-metoksy-fenyl)-5-(4-aminosulfonyl-fenyl)-3-trif luormetyl-1 H-1,2,4-triazol Til en is avkjølt løsning av 1-(4-metoksy-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol (10 g, 25,19 mmol) i THF (100 ml) ble tilsatt dråpevis en 2 M løsning av n-butylmagnesiumklorid i THF (21 ml, 42 mmol). Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, en 1 M løsning av trietylboran i THF (70 ml, 70 mmol) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 18 timer. Etter avkjøling, ble en løsning av hydroksylamin-O-sulfonsyre (12 g, 106 mmol) og natriumacetat (17,38 g, 210 mmol) i H2O (140 ml) tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt under 15 °C. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer, residuet ble ekstrahert med etylacetat (2x100 ml), det organiske laget ble vasket med mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum. Det resulterende residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av en 99/1 deretter 98/2 blanding av metylenklorid/metanol som elueringsmidlet, deretter omkrystallisert fra etanol, hvilket gir et beige, fast stoff (2,5 g, 25 %). sm.p. 228 °C

<1>H-NMR (DMSO d6): 3,9 (s, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,5-7,6 (m, 4H), 7,75 og 7,95 (AB, 4H).

EKSEMPEL 35

1-(4-metoksy-fenyl)-5-[(4-(acetylamino)-sulfonyl)-fenyl]-3-trifluormetyl-1H-1,2,4-triazol

Til en suspensjon av 1-(4-metoksy-fenyl)-5-(4-(aminosulfonyl)-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol (2 g, 5 mmol) i eddiksyre (10 ml) ble tilsatt dråpevis acetylklorid (10 ml). Deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved 80 °C i 5 timer, konsentrert til tørrhet og residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av en 98/2 blanding av metylen-klorid/metanol som elueringsmidlet, deretter omkrystallisert fra en pentan/metanol blanding, hvilket gir et hvitt, fast stoff (1,6 g, 72%).

sm.p. 85 °C

<1>H-NMR (CDCI3): 2,05 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7 og 7,3 (AB, 4H), 7,75 og 8,05 (AB, 4H).

EKSEMPEL 36

1 -(4-metoksy-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-1 H-1,2,4-triazol

a) N-(dimetylamino-metyla)-4-(metylsulfonyl)-benzamid

En suspensjon av 4-metyl-sulfonyl-benzamid (8 g, 40,2 mmol) i dimetyl-formamid

dimetylacetal (16 ml, 120 mmol) ble omrørt ved 120 °C i 1,75 timer, i løpet av

hvilken tid dannet metanol ble oppsamlet gjennom en tilbakeløpskjøler. Etter avkjøling ble et oransje, fast stoff filtrert og tørket (8,92 g, 87 %).

sm.p. 130 °C

<1>H-NMR (DMSO d6): 3,16 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 8 og 8,35 (AB, 4H), 8,67 (s, 1H).

b) 1 -(4-metoksy-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-1 H-1,2,4-triazol En blanding av N-(dimetylamino-metyla)-4-(metyl-sulfonyl)-benzamid (4 g, 15,7

mmol), 4-metoksy-fenylhydrazin hydroklorid (2,75 g, 15,7 mmol), trietylamin (2,2 ml, 15,7 mmol) i etanol (20 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 2,5 timer. Etter avkjøling, ble reaksjons-blandingen konsentrert til tørrhet, deretter fortynnet med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann og mettet saltvann og tørket over natriumsulfat. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av en 70/30 blanding av toluen/dioksan som elueringsmiddel, deretter omkrystallisert fra etanol, hvilket gir et lysoransje, fast stoff (0,4 g, 15 %).

sm.p. 182 °C

<1>H-NMR (DMSO d6): 3,26 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,05 og 7,35 (AB, 4H), 7,7 og 8 (AB, 4H), 8,3 (s, 1H).

Biologisk tester resultater

Eksempelforbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet for deres evne til å hemme COX-1 og/eller COX-2 aktiviteter in vitro. Renset COX-1 fra ram seminal blærer og renset COX-2 fra ewe placenta (begge fra Cayman Chemicals) ble inkubert i 10 minutter ved 25°C i nærvær av deres substrat, arakidonsyre (5 uM), med eller uten testforbindelser eller standard inhibitorer. Prostaglandin E2, reaksjonsproduktet, ble målt ved enzymo-immuno-assay (R&D Systems). Hver individuell verdi er et resultat fra duplikate bestemmelser. Endelig hemningsdata er gjennomsnittlige ± standard feil av minst (3) uavhengig forsøk utført på mange forskjellig dager.

I dette testsystemet, utøvet diclofenac, en standard ikke selektiv inhibitor av både COX-1 og COX-2 reproduserbart dens forventete dosebeslektet inhibisjoner av både COX-1 og COX-2 aktiviteter med IC50 lik 0,54 ± 0,13 uM (17) og 0,97 ± 0,14 uM (18), henholdsvis. Nimesulid, en standard selektiv COX-2 inhibitor, ble testet som en referanse mellom 0,1 og 10 uM. Ved intermediær konsentrasjon på 1 uM anvendt for sammenligning, utviste eksemplene 3, 10, 15, 17, 18, 25 og 34 ikke noen betydelig hemning av COX-1, men ble i stand til å hemme COX-2 selektivt (Tabell 1).

Eksemplene 10 og 25 hadde lignende potens som nimesulid ved samme konsentrasjon og eksemplene 17,18 og 34 var enda kraftigere. Eksempel 18, én av den kraftigste forbindelsen i serien, fremkom som ca. 10 ganger kraftigere enn nimesulid siden den fremkalte samme hemning (-53%) som nimesulid (-50%) men ved en 10 ganger lavere konsentrasjon på henholdsvisl uM vs. 10 uM.

Claims

1. Forbindelse , karakterisert ved at den har formel (I) hvor: R<1> er hydrogen ; en (d-C6)alkyl; halogen(d-C6)alkyl; eller fenyl; R2 er (C3-Ce)cykloalkyl; fenyl eller fenyl(Ci-C4>alkyl hvor fenyl eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av en (Ci-C^alkyl, halogen, hydroksy, (CrC4)alkoksy, di-(CrC4)alkylamino, (Cr C4)alkylsulfonyl, (Ci-C4)alkylsulfonylamino, metylendioksy, nitro; eller pyridyl; R3 er hydrogen eller halogen; R<4> er (d-C6)alkyl; amino; eller (CrCe) alkylkarbonylamino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at - R<1> er hydrogen, en (Ci-C6)alkyl, en halogen(Ci-Ce)alkyl eller en fenyl; - R<2> er en (C3-Ce)cykloalkyl; en fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av en halogen, en (d-C4)alkyl, en (d-C4) alkoksy, en hydroksy, en nitro, en di(Ci-C4)alkylamino, en (C1-C4)alkylsulfonylamino, en (Ci-C4)alkylsulfonyl og en metylendioksy ; en fenyl(Ci-C4)alkyl hvor fenyl er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av en hydroksy, en (Ci-C4)alkyl og en (Ci-C4>alkoksy ; eller pyridyl; - R<3> er hydrogen eller en halogen ; - R<4> er en (Ci-C6)alkyl, en (Ci-C4)alkylkarbonylamino eller en amino ; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<1> er en (C1-C4) alkyl eller en halogen(d-C4)alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<1> er trifluormetyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

5. Forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 4 , karakterisert ved at R<2> er en fenyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av en halogen, en (CrC4)alkyl, en (Ci-C4)alkoksy, en hydroksy, en nitro, en di(Ci-C4)alkyl-amino, en (d-C4)alkylsulfonylamino, en (Ci-C4)alkylsulfonyl og en metylendioksy ; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

6. Forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R3 er hydrogen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

7. Forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 6, karakterisert ved at R<4> er en (d-Ce)alkyl eller en amino, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

8. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av - 1-(4-metoksy-fenyl)-3-metyl-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-1 H-1,2,4-triazol - 1-(4-metoksy-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol - 1-(4-brom-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol -1 -(4-metylsulfonylamino-fenyl)-5-(4-metylsulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol - 1-(4-metoksy-fenyl)-5-(4-aminosulfonyl-fenyl)-3-trifluormetyl-1 H-1,2,4-triazol.

9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 8 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.

10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 9, karakterisert ved at det er for behandling av en inflammatorisk sykdom mottagelig for behandling med et ikke-steroidalt anti-inflammatorisk medikament.

11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 9, karakterisert ved at det er for behandling av cyklooksygenase-medierte sykdommer fordelaktig behandlet ved et middel som selektivt hemmer COX-2 i preferanse for COX-1.

12. Cyklooksygenase-2 inhibitor farmasøytiske preparat, karakterisert vedat det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 8 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.

13. Farmasøytisk preparat ifølge ett av kravene 9 til 12 , karakterisert ved at det omfatter fra 1 til 1000 mg av nevnte forbindelse.

14. Anvendelse av en forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 8 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved fremstillingen av et medikament for behandling av en inflammatorisk sykdom mottagelig for behandling med et ikke-steroidalt anti-inflammatorisk medikament.

15. Anvendelse av en forbindelse ifølge ett av kravene 1 til 8 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved fremstillingen av et medikament for behandling av cyklooksygenase-medierte sykdommer.