[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO327076B1 - Nye cykliske forbindelser som har en cykloalkylenkjede, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye cykliske forbindelser som har en cykloalkylenkjede, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO327076B1
NO327076B1 NO19994947A NO994947A NO327076B1 NO 327076 B1 NO327076 B1 NO 327076B1 NO 19994947 A NO19994947 A NO 19994947A NO 994947 A NO994947 A NO 994947A NO 327076 B1 NO327076 B1 NO 327076B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
naphthyl
methoxy
formula
cyclopropyl
compounds
Prior art date
Application number
NO19994947A
Other languages
English (en)
Other versions
NO994947D0 (no
NO994947L (no
Inventor
Philippe Delagrange
Michel Langlois
Monique Mathe-Allainmat
Caroline Bennejean
Pierre Renard
Marie Lefas-Le Gall
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO994947D0 publication Critical patent/NO994947D0/no
Publication of NO994947L publication Critical patent/NO994947L/no
Publication of NO327076B1 publication Critical patent/NO327076B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye cykliske forbindelser som har en cykloalkylenkjede og med en struktur som angitt i krav 1, en fremgangsmåte ved deres fremstilling som angitt i krav 5 og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem som angitt i krav 6.
Hydroksy eller alkoksy cyklopropanamider (WO 9209566, EP 436199, US 5459150) og hydroksy eller alkoksy cyklobutan-amider (US 5187192) er kjent fra tidligere teknikk for anvendelse som 5-lipoksygenaseinhibitorer.
Andre cyklopropanamid eller tioamidforbindelser som har en umettet kjede er beskrevet som pestisider (EP 369762).
Cyklopropan-indolforbindelser for anvendelse i behandlingen av nevrodegenerative forstyrrelser (EP 568136) er også funnet.
Endelig nevner noen publikasjoner amidforbindelser som har en cykloheksankjede som intermediater eller synteseproduk-ter (Indian J. Chem., 1974, 12(7), pp. 664-7; Bull. Chem. Soc. Jap.,1968, 4^(12), pp. 3008-11).
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er nye og ut-viser farmakologiske karakteristikker som er svært verdifulle hva angår melatoninergiske reseptorer.
Tallrike studier i de siste ti år har demonstrert melato-nins (N-acetyl-5-metoksytryptamin) nøkkelrolle i mange fysiopatologiske fenomener og i kontrollen av den cirkadianske rytme. Imidlertid er dets halveringstid ganske kort, noe som skyldes det faktum at det metaboliseres hurtig. Det ligger derfor stor interesse i muligheten for å gi klinikeren melatoninanaloger som er metabolsk mer stabile, har en agonist eller antagonist karakter og kan forventes å ha en terapeutisk effekt som er overlegen den til hormonet selv.
I tillegg til deres fordelaktige virkning på cirkardianske rytmeforstyrrelser (J. Neurosurg. 1985, 63^ pp. 321-341) og søvnforstyrrelser(Psychopharmacology, 1990, 100, pp. 222-226), har ligander av det melatoninergiske system verdifulle farmakologiske egenskaper hva angår det sentrale nervesystem, spesielt anxiolytiske og antipsykotiske egenskaper (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8^
(3-4), pp. 264-272) og analgetiske egenskaper (Pharmaco-psychiat., 1987, 2_0, pp. 222-223), samt for behandlingen av Parkinsons sykdom (J. Neurosurg. 1985, 63_, pp. 321-341) og Alzheimers sykdom (Brain Research, 1990, 528, pp. 170-174). Disse forbindelser har også demonstrert aktivitet i forhold til visse krefttyper (Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), ovulasjon (Science 1987, 227, pp. 714-720), diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24_, pp. 359-364), og i behandlingen av sterk fedme (International Journal of Eating disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).
De ulike effekter utøves via formidleren av spesifikke melatoninreseptorer. Molekylærbiologistudier har demonstrert eksistensen av en rekke reseptorsubtyper som er i stand til å binde dette hormon (Trends Pharmacol. Sei., 1995, 16_, p. 50; WO 97.04094). Det har vært mulig, for forskjellige dyreslag inklusive pattedyr, for noen av disse reseptorer å bli lokalisert og karakterisert. For å være i stand til å forstå de fysiologiske funksjoner av disse reseptorer bedre er det en stor fordel å ha tilgjengelig spesifikke ligander. Slike forbindelser kan videre ved å interagere selektivt med en eller andre av disse reseptorer, være utmerkede medikamenter for klinikeren i behandlingen av patologien forbundet med det melatoninergiske system, hvorav noen har blitt nevnt over.
I tillegg til å være nye utøver forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse en svært sterk affinitet for melatoninreseptorer og/eller selektivitet for en eller andre av de melatoninergiske reseptor subtyper.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører mer spesielt forbindelser med formel (I):
hvor
❖ A representerer en naftalen substituert med en eller to (Ci-C6) alkoksy gruppe r
R representerer et hydrogenatom,
Gi og G2, hvilke kan være identiske eller forskjellige, representerer en enkeltbinding eller en alkylenkjede
-(CH2)t- (hvor t er 1, 2, 3 eller 4),
p er 1,
q er 0,
B representerer en -NHC (0) Ra-gruppe hvor Ra representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl- eller en (C3-C8) cykloalkylgruppe,
deres enantiomerer og diastereoisomerer og addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
De foretrukne Gi og G2 grupper er enkeltbindingen eller CH2 gruppen.
Oppfinnelsen vedrører mer spesielt forbindelser hvor B representerer en -NHC0Ra gruppe.
Mer fordelaktig vedrører oppfinnelsen forbindelser hvor A er naftalen substituert med:
- en Ci-C6alkoksygruppe,
Oppfinnelsen vedrører mer spesielt forbindelser med formelen (I) som er : N- [2- (7-metoksy-l-naftyl) -1-cyklopropyl] acetamid N- [2- (7-metoksy-l-naf tyl) -1-cyklopropyl ] propanamid
❖ N-[2-(7-metoksy-l-naftyl)-1-cyklopropyl]butanamid ♦♦♦ N- [2- (7-metoksy-l-naftyl) -1-cyklopropyl] cyklopropan-karboksamid
♦♦♦ N- [2- (2, 7-dimetoksy-l-naftyl) -1-cyklopropyl] acetamid ❖ N-[2-(2,7-dimetoksy-l-naftyl)-1-cyklopropyl]propanamid N- [2- (2, 7-dimetoksy-l-naf tyl) -1-cyklopropyl ] butanamid N- [2- (2-metoksy-l-naftyl) -1-cyklopropyl] acetamid N- [2- (2-metoksy-l-naf tyl) -1-cyklopropyl ] propanamid
❖ N-[2-(2-metoksy-l-naftyl)-1-cyklopropyl]butanamid N- [2- (2-metoksy-l-naftyl) -1-cyklopropylmetyl] acetamid N- [2- (2-metoksy-l-naf tyl) -1-cyklopropylmetyl] propanamid ♦♦♦ N- [2- (2-metoksy-l-naf tyl) -1-cyklopropylmetyl] butanamid.
Den foretrukne konfigurasjon av forbindelse med formel (I) er når -Gi-A-R gruppen og -G2-B- gruppen er i transkonfigurasjonen.
Enantiomerene, diastereoisomerene og addisjonssaltene med en farmasøytisk akseptabel syre eller base av de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er en integrert del av oppfinnelsen.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) karakterisert ved at det anvendes som startmateriale en forbindelse med formel
(VI) :
hvor R, A, Gi, G2, p og q er som definert over,
som underkastes, etter konversjon til det tilsvarende azid, en Curtius omlæring for å gi, etter hydrolyse, et amin med formel (VII):
hvor R, A, Gi, G2 p og q er som definert over,
hvilken enten:
- reageres med et acylklorid ClCOR<1>a eller det tilsvarende blandede eller symmetriske anhydrid hvor R<1>a er som definert over for å gi en forbindelse med formel (I/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor R, A, Gi, G2, R<1>a p og q er som definert over,
hvilken forbindelse (I/c) utgjør totaliteten av forbindelsene med formel (I) og kan renses i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, konverteres, hvis ønsket, til sine addisjonssalter i en farmasøytisk akseptabel syre eller base, og valgfritt separeres til sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk.
Startforbindelsene (VI) er enten kommersielle forbindelser eller er enkelt tilgjengelige for fagmannen ved konvensjonelle kjemiske reaksjoner eller ved kjemiske reaksjoner beskrevet i litteraturen.
Forbindelsene av oppfinnelsen og farmasøytiske sammensetning inneholdende dem har vist seg å være nyttige i behandlingen av forstyrrelser av det melatoninergiske system.
Farmakologisk studie av forbindelsene av oppfinnelsen har faktisk demonstrert at de er atoksiske, har en svært høy selektiv affinitet for melatoninreseptorer og har betydelig aktivitet på sentralnervesystemene og, spesielt, terapeutiske egenskaper hva angår søvnforstyrrelser, anxiolytiske, antipsykotiske og analgetiske egenskaper, samt egenskaper hva angår mikrosirkulasjon har blitt funnet, og muliggjør det å etablere at forbindelsene av oppfinnelsen er nyttige i behandlingen av stress, søvnfor-styrrelser, angst, årstidsemosjonell forstyrrelse (seasonal affective disorder), kardiovaskulære patologier, for-døyelsessystempatologier, insomnia og utmattelse p.g.a. døgnvillhet, schizofreni, angstanfall, melankoli, appetittforstyrrelser, sterk fedme, insomnia, psykotiske forstyrrelser, epilepsi, diabetes, Parkinsons sykdom, senil demens, forskjellige forstyrrelser forbundet med normal eller patologisk aldring, migrene, hukommelsestap, Alzheimers sykdom og i cerebrale sirkulasjonsforstyrrelser. I et annet aktivitetsfelt synes det som om forbindelsene av oppfinnelsen kan anvendes i behandlingen av seksuell dis-funksjon, har ovulasjons-inhiberende og immunomodulerende egenskaper og er i stand til å bli anvendt i behandlinger av kreft.
Forbindelsene blir fortrinnsvis anvendt i behandlingen av årstidsemosjonell forstyrrelse, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologier, insomnia og utmattelse p.g.a. døgn-villhet, appetittforstyrrelser og sterk fedme.
For eksempel vil forbindelsene anvendes i behandlingen av årstidsemosjonell forstyrrelse og søvnforstyrrelser.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger inneholdende minst en forbindelse med formelen (I) alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter.
Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral, nasal, per- eller transkutan, rektal, perlingual, okkular eller respirasjonsadministrasjon og spesielt tabletter eller drasjeer, sublingualtabletter, poser, "paquets", gelatinkapsler, glossetter, lozengers, stikkpiller, kremer, salver, dermale geler og drikkbare eller injiserbare ampuller.
Doseringen varierer i henhold til pasientens kjønn, alder og vekt, administrasjonsruten, den terapeutiske indika-sjonsnatur eller andre tilknyttede behandlinger og strekker seg fra 0,01 mg til 1 g per 24 timer i en eller flere admininistrasjoner.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. De følgende fremstillinger gir synteseintermediater for anvendelsen i fremstillingen av forbindelsene av oppfinnelsen.
Fremstilling 1: Trans-2-(7-metoksy-l-naftyl)-1-cyklopropanamin
Trinn A: ( 7- Metoksy- l- naftyl) metyl acetat
I en 2 liters kolbe løses 48,6 g (0,225 mol) [7-metoksy-(naft-l-yl)]eddiksyre i en blanding av 700 ml benzen / 300 ml eddiksyre og reflukseres under argon for å degasse blandingen. 100 g (1 ekvivalent) blytetraacetat tilsettes ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen varmes ved 60-70°C, ved hvilken temperatur det er en sterk utvikling av gass
(frigjøring av C02) , etterfulgt av 30 minutter ved koketem-peratur. Reaksjonsblandingen konsentreres in vacuo og taes opp mens den fremdeles er varm i CH2CI2 (200 ml); 500 ml eter tilsettes langsomt med omrøring. Den store mengden med kremhvit presipitat som dannes filtreres fra over celit og vaskes med eter. Den eterale fase gjøres deretter basisk ved hjelp av en iskald løsning 5% natriumhydrogenkarbonat, nøytraliseres med vann, tørket over Na2S04 og konsentreres under redusert trykk for å gi en olje hvilken omkrystalliseres langsomt når den er kald.
Trinn B: ( 7- Metoksy- l- naftyl) metanol
34,5 g (0,15 mol) av forbindelsen erholdt i trinn A løses i 300 ml metanol. 35 g (4 ekvivalenter) kaliumhydroksyd løst 1 35 ml vann tilsettes ved kraftig omrøring. Etter 3 timer ved romtemperatur hydrolyseres reaksjonsblandingen over en blanding av is/konsentrert saltsyre. Det kremhvite presipitat som dannes filtreres fra, vaskes flere ganger med iskaldt vann og tørkes over P2O5 ved å bruke et tørke-apparat. Tittelalkoholen omkrystalliseres fra blanding av CH2Cl2/cykloheksan for å gi hvite nåler.
Trinn C: 7- Metoksy- l- naftaldehyd
19,2 g (0,1 mol) av forbindelsen erholdt i trinn B løses i 300 ml CH2C12. Under argon tilsettes 65 g (7,5 ekvivalenter) manganoksyd i tre trinn (t = 0 : 25 g, t = 3 timer : 25 g, og t = 24 timer : 15 g). Alkoholen er fullstendig oksidert etter ytterligere 24 timer. Blandingen filtreres deretter over celit for å fjerne mineralforbindelsene, vaskes med CH2CI2 og filtreres deretter over silika for å gi en olje som størkner ved avkjøling.
Trinn D: Etyl 3-( 7- metoksy- l- naftyl)- 2- propenoat
2 g (10,7 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn C i 20 ml vannfri THF plasseres i nærvær av 515 mg (1,2 ekvivalenter)
NaH (60% i olje) i 25 ml vannfri THF og 2,5 ml (1,2 ekvivalenter) trietylfosfonoacetat. 3 timers omrøring ved romtemperatur og forsiktig refluks over natten gir en mørkfarget olje.
Trinn E: 3- ( 7- Metoksy- l- naftyl) - 2- propensyre
8,4 g (32,8 mmol) av esteren erholdt i trinn D løst i 150 ml etanol i nærvær av 4 0 ml 2N natriumhydroksydløsning omrøres i 3 timer ved romtemperatur og overnatten ved refluks for å gi tittelsyren i form av et hvitt fast stoff.
Trinn F: N- Metoksy- N- metyl- 3-( 7- metoksy- l- naftyl)- 2-propenamid
Syrekloridet erholdt startende fra 6,5 g (28,5 mmol) av syren oppnådd i trinn E og 5 ml oksalylklorid tilsettes dråpevis til en suspensjon av N,O-dimetylhydroksylamin-klorid (5,6 g) i en blanding av CH2CI2/H2O i nærvær av 3 g Na2C03. Den beskyttede syre erholdes i form av et blekt gult fast stoff.
Trinn G: Trans- N- metoksy- N- metyl- 2-( 7- metoksy- l-naf tyl) - 1- cyklopropankarboksamid
5,8 g (21,4 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn F løst i 30 ml DMSO tilsettes til en suspensjon av ylid frembragt startende fra 10,6 g (2 ekvivalenter) MeaSOI løst mens den er varm i 50 ml DMSO og 1,25 g NaH. Etter 15 timers omrøring ved romtemperatur og 4 timer ved 50°C oppnås tittelcyklopropanamidet i form av en brun olje.
Trinn H: Trans- 2-( 7- metoksy- l- naftyl)- 1-cyklopropankarboksylsyre
6 g (21 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn G i 50 ml vannfri eter og 15,4 g kalium tert-butylat omrøres i to dager ved romtemperatur. 3,2 g av et lyst brunt fast stoff samles og reageres uten rensing.
Trinn I: Trans- 2-( 7- metoksy- l- naftyl)- 1-cyklopropanamin
1,5 g (6,2 mmol) av syren erholdt i trinn H og 770 ul (1,3 ekvivalenter) etylklorformat i nærvær av trietylamin i aceton gir det blandede anhydrid som deretter behandles med 550 mg (1,3 ekvivalenter) natriumazid. Acylazidet underkastes deretter en omlæring i 40 ml vannfri toluen ved 80°C for å gi isocyanatet. Isocyanatet omrøres i 36 timer ved romtemperatur i en vandig løsning av 20% saltsyre for å gi tittelaminet.
De følgende forbindelser oppnås ved den samme prosedyre: Fremstilling 2: Trans- 2-(2,7-dimetoksy-l-naftyl)-1- cyklopropanamin
Fremstilling 3: Trans- 2-(2-metoksy-l-naftyl)-1-cyklopropanamin
Fremstilling 4: Trans- 2-(5-metoksybenzo[ b]furan-3-yl)-1-cyklopropanamin
Fremstilling 5: Trans- 2-(5-metoksybenzo[ b]tiofen-3-yl)-1-cyklopropanamin
Fremstilling 6: Trans- 2-(5-metoksy-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-1-cyklopropanamin
Fremstilling 7: Trans- 2-(5-metoksy-2-fenylbenzo[ b]furan-3-yl)-1-cyklopropanamin
Fremstilling 8: Trans- 2-(5-metoksy-2-benzylbenzo[ b]furan-3-yl)-1-cyklopropanamin
Fremstilling 9: Trans- 2-(5-etylbenzo[b]tiofen-3-yl)-1-cyklopropanamin
Fremstilling 10: Trans- 2-(5-metoksy-2-fenylbenzo[b]tiofen-3-yl)-1-cyklopropanamin
Fremstilling 11: Trans- 2-(5-metoksy-2-benzylbenzo-[b]tiofen-3-yl)-1-cyklopropanamin
Fremstilling 12: Trans- 2-(7-metoksy-3-fenyl-l-naftyl)-1-cyklopropanamin
Fremstilling 13: Trans-2-{7-metoksy-3-[3-(trifluormetyl)-fenyl]-1-naftyl}-1-cyklopropanamin
Fremstilling 14: Trans- 2-(5-metoksy-2-fenyl-lff-pyrrolo-[2, 3-b]pyridin-3-yl)-1-cyklopropanamin
Fremstilling 15: Trans- 2- (2,3-dihydro- 1H-benzo[ f] kromen-10-yl)-1-cyklopropanamin
Fremstilling 16: Trans- 2-(8,9-dihydro- 7H-furo[3,2-f] kromen-1-yl)-1-cyklopropanamin
Fremstilling 17: Trans- 2-(2-metoksy-l-naftyl)-1-cyklo-propankarboni tri1
Trinn A: 3-( 2- Metoksy- l- naftyl)- 2- propennitril
Startende fra 5 g (26,85 mmol) 2-metoksynaftaldehyd i 30 ml vannfri THF i nærvær av 1,3 g (1,2 ekvivalenter) NaH (60% i olje) i 15 ml vannfri THF og 6,5 ml (1,2 ekvivalenter) dietylcyanometylfosfonat oppnås tittelproduktet i form av et hvitt fast stoff.
Trinn B: Trans- 2-( 2- metoksy- l- naftyl)- 1-cyklopropankarbonitr il 5 g (23,9 mmol) av forbindelsen erholdt i trinn A løst i 50 ml DMSO tilsettes dråpevis til ylidet dannet startende fra 7,9 g (1,5 ekvivalenter) trimetylsulfoksonium jodid og 1,15 g (1,2 ekvivalenter) NaH (60% suspensjon i olje) i 20 ml DMSO. Tittelforbindelsen erholdes i form av en olje og renses ved kromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/i-PrOH 98/2) .
De følgende forbindelser oppnås ved den samme prosedyre: Fremstilling 18: Trans- 2-(2,7-dimetoksy-l-naftyl)-1- cyklopropankarbonitril
Fremstilling 19: Trans- 2-(7-metoksy-l-naftyl)-1-cyklopropankarbonitril
Fremstilling 20: Trans- 2-(7-imetoksy-3-fenyl-l-naftyl)-1-cyklopropankarbonitril
Fremstilling 21: Trans- 2-(5-metoksy-2-fenylbenzo[b]furan-3-yl)-1-cyklopropankarbonitril
Fremstilling 22: Trans- 2-(5-etylbenzo[b]tiofen-3-yl)-1-cyklopropankarbonitril
Fremstilling 23: Trans-2-(5-metoksy-2-[3-(trifluormetyl)-benzyl]benzo[b]-tiofen-3-yl}-1-cyklo-propankarboni tri1
Fremstilling 24 : Trans- 2 - (5-metoksy-2-fenyl-lfT-pyrrolo-[2,3-b]pyridin-3-yl)-1-cyklopropan-karbonitril
Fremstilling 25: Trans- 2-(2,3-dihydro- 1H-benzo[ f] kromen-10-yl)-1-cyklopropankarbonitril
Fremstilling 26: Trans- 2 - (8,9-dihydro- 7fT-furo [3,2-f] kromen-l-yl)-1-cyklopropankarbonitril
Fremstilling 27: 3-(2-Metoksy-l-naftyl)cyklobutanamin
En løsning av 0,1 mol cyklobutenon i 50 ml THF tilsettes dråpevis til Grignard-reagenset dannes startende fra 1-brom-2-metoksynaftalen (0,1 mol) og 2,5 g magnesium i 200 ml THF. Reaksjonsblandingen omrøres. Ved slutten av reak-sjonen stoppes blandingen med 3N HC1 og omrøres i 1 time etter fortynning i 200 ml eter. Etter ekstraksjon med eter og konsentrering in vacuo av den organiske fase, oppnås det tilsvarende cyklobutanol og løses igjen med hydroksylamin. Etter at oksimet har blitt dannet, underkastes blandingen hydrogenering og Raney-nikkel for å gi tittelaminet.
Forbindelsene 28 og 29 oppnås ved å følge prosedyren beskrevet i fremstilling 27, startende fra de passende substrater.
Fremstilling 28: 3-(2,7-Dimetoksy-l-naftyl)cykloheksanamin Fremstilling 29: 3-(2,7-Dimetoksy-l-naftyl)cyklopentanamin
Fremstilling 30: 3-[(7-Metoksy-l-naftyl)metyl]cyklopropan-amin
Prosedyren er som for fremstilling 1, trinn D-I startende fra 2-(7-metoksy-l-naftyl)-acetaldehyd.
Fremstilling 31: 2-[(7-Metoksy-3-fenyl-l-naftyl)metyl]-cyklopropankarbonitril
Prosedyren er som for fremstilling 17 startende fra 2-(7-metoksy-3-fenyl)acetaldehyd.
Fremstilling 32: 2- (8,9-Dihydro-7H-furo[3,2-f*]kromen-l-ylmetyl)-cyklopropankarboksylsyre ;Trinn A: 2-( 8, 9- Dihydro- 7H- furo[ 3, 2- f] kromen- 1-ylmetyl) cyklopropankarbonitril ;Prosedyren er som for fremstilling 17 startende fra 2-(8,9-dihydro- 7H-furo [3, 2- f] -kromen-l-yl) acetaldehyd. ;Trinn B: 2-( 8, 9- Dihydro- 7H- furo[ 3, 2- f] kromen- 1-ylmetyl) cyklopropankarboksylsyre ;Forbindelsen erholdt i trinn A hydrolyseres i et surt eller basisk medium. ;Forbindelser 33 og 34 erholdes ved å gå frem som i fremstilling 32. ;Fremstilling 33: 2{[5-Metoksy-2-(3-metoksyfenyl)1-benzofuran-3-yl]metyl}cyklopentan-karboksylsyre ;Fremstilling 34: 2[(5-Metoksyfuro-[2,3-b]pyridin-3-yl)metyl]cyklobutankarboksylsyre ;Forbindelser 35 til 38 oppnås ved å gå frem som i fremstilling 1, ved å erstatte trinn G med en cykloaddisjon med det passende substrat. ;Fremstilling 35: 2-(5-Etyl-l-benzotiofen-3-yl)cyklo-heksylamin ;Fremstilling 36: 2-(5-Etyl-l-benzotiofen-3-yl)cyklo-butylamin ;Fremstilling 37: 2- (8,9-Dihydro-7ff-furo [3,2-f*] kromen-l-yl) cyklobutylamin
Fremstilling 38: 2- (5-Metoksy-lff-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)cyklopentylamin
EKSEMPEL 1: N-{ Trans- 2-(7-metoksy-l-naftyl)1-cyklo-propyl] acetamid 350 mg av forbindelsen erholdt i fremstilling 1 løses i en blanding av CH2CI2/H2O (5:5 ml) i nærvær av natriumkarbonat. 247 ^1 (1,5 ekvivalenter) eddiksyreanhydrid tilsettes dråpevis ved 0°C. Det resulterende råamid renses ved kromatografi på en kolonne av silikagel (eluent: CH2Cl2/i-PrOH 95:5) for å gi et hvitt fast stoff som omkrystalliseres fra en blanding av heksan/CH2Cl2.
Smeltepunkt: 136 °C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 2: N-( Trans- 2-(7-metoksy-l-naftyl)1-cyklo-propyl ]propanamid
400 mg av forbindelsen erholdt i fremstilling 1 løses i en blanding av CH2CI2/H2O (5 : 5 ml) i nærvær av natriumkarbonat. 1,5 ekvivalenter propansyreanhydrid tilsettes dråpevis ved 0°C. Det resulterende råamid renses ved kromatografi på en silikagel-kolonne (eluent: CH2Cl2/i-PrOH 95:5) for å gi et hvitt fast stoff, hvilket omkrystalliseres fra en blanding av heksan/CH2Cl2.
Smeltepunkt: 125°C
Element mikroanalyse
EKSEMPEL 3: N-( Trans- 2-(7-metoksy-l-naftyl)1-cyklo-propyl] butanamid
150 mg (0,7 mmol) av forbindelsen erholdt i fremstilling 1 løses i 10 ml vannfri CH2CI2 i nærvær av 146 ^1 (1,5 ekvivalenter) trietylamin. Ved 0°C under argon tilsettes 87 ^1 (1,2 ekvivalenter) butylsyreklorid dråpevis. Etter om-røring i en time hydrolyseres reaksjonsblandingen og amidet
ekstraheres med CH2CI2. Etter kromatografi på en silikagel-kolonne (eluent: CH2Cl2/i-PrOH 95 : 5) omkrystalliseres det resulterende hvite faste stoff fra en blanding av heksan/CH2Cl2.
Smeltepunkt: 119°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 4: N-( Trans- 2-(7-metoksy-l-naftyl)1-cyklo-propyl] cyklopropankarboksamid
180 mg (0,7 mmol) av forbindelsen erholdt i fremstilling 1 løses i 10 ml vannfri CH2CI2 i nærvær av 141 ^1 (1,5 ekvivalenter) trietylamin. Ved 0°C under argon tilsettes 84 ^1 (1,2 ekvivalenter) cyklopropankarbonylklorid dråpevis. Etter omrøring i en time hydrolyseres reaksjonsblandingen og amidet ekstraheres med CH2CI2. Etter kromatografi på en silikagel-kolonne (eluent: CH2Cl2/i-PrOH 95:5) omkrystalliseres det resulterende hvite faste stoff fra en blanding av heksan/CH2Cl2.
Smeltepunkt: 165°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 5: N-( Trans- 2-( 2,7-dimetoksy-l-naftyl)1-cyklo-propyl] acetamid
400 mg (1,64 mmol) av forbindelsen erholdt i fremstilling 2 løses i en blanding av CH2CI2/H2O (10:10 ml) i nærvær av natriumkarbonat. 200 ^1 (1,5 ekvivalenter) eddiksyreanhydrid dråpevis ved 0°C. Det resulterende råamid renses ved kromatografi på silika (eluent: CH2Cl2/i-PrOH 90:10) og gir et hvitt fast stoff som omkrystalliseres fra en blanding av heksan/CH2Cl2.
Smeltepunkt: 128°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 6: N-( Trans- 2-( 2,7-dimetoksy-l-naftyl)-1-cyklo-propyl] propanamid
500 mg (2 mmol) av forbindelsen erholdt i fremstilling 2 løses i en blanding av CH2CI2/H2O (10:10 ml)i nærvær av natriumkarbonat. 215 ^1 (1,2 ekvivalenter) propionsyreanhydrid tilsettes dråpevis ved 0°C. Det resulterende råamid renses ved kromatografi på silika (eluent: CH2Cl2/i-PrOH 98 : 2) og gir et hvitt fast stoff som omkrystalliseres fra en blanding av heksan/CH2Cl2.
Smeltepunkt: 135°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 7: N-[ Trans- 2-( 2,7-dimetoksy-l-naftyl)1-cyklo-propyl] butanamid
100 mg av forbindelsen erholdt i fremstilling 2 løses i en blanding av CH2CI2/H2O (10:10 ml)i nærvær av natriumkarbonat. 43 ^1 (1,2 ekvivalenter) butylsyreanhydrid tilsettes dråpevis ved 0°C. Det resulterende råamid renses ved kromatografi på silika (eluent: CH2Cl2/i-PrOH 95:5) for å gi en olje som omkrystalliserer langsomt ved romtemperatur og omkrystalliseres fra en blanding av heksan/CH2Cl2.
EKSEMPEL 8: N-( Trans- 2-(2-metoksy-l-naftyl)-1-cyklo-propyl] acetamid
500 mg av forbindelsen erholdt i fremstilling 3 løses i en blanding av CH2CI2/H2O (10 : 10 ml)i nærvær av natriumkar-
bonat. 332 ^1 (1,5 ekvivalenter) eddiksyreanhydrid tilsettes dråpevis ved 0°C. Det resulterende råamid renses ved kromatografi på en silikagel-kolonne (eluent: CH2Cl2/i-PrOH 90:10) og en olje som krystalliserer langsomt i form av hvite krystaller som rekrystalliseres fra en blanding av heksan/CH2Cl2.
Smeltepunkt: 155°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 9: N-( Trans- 2-( 2,7-dimetoksy-l-naftyl)1-cyklo-propyl] propanamid
450 mg av forbindelsen erholdt i fremstilling 3 løses i en blanding av CH2C12/H20 (10:10 ml), i nærvær av natriumkarbonat. 400 ^1 (1,5 ekvivalenter) propionsyreanhydrid tilsettes dråpevis ved 0°C. Det resulterende råamid renses ved kromatografi på silika (eluent: CH2Cl2/i-PrOH 95:5) og gir en olje hvilken krystalliseres langsomt i form av lys beige krystaller omkrystallisert fra en blanding av heksan/CH2Cl2.
Smeltepunkt: 144°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 10: N-[ Trans- 2-(2-metoksy-l-naftyl)1-cyklo-propyl] butanamid
400 mg av forbindelsen erholdt i fremstilling 3 løses i en blanding av CH2C12/H20 (10:10 ml) i nærvær av natriumkarbonat. 460 ^1 (1,5 ekvivalenter) butylsyreanhydrid tilsettes dråpevis ved 0°C. Det resulterende råamid renses ved kromatografi på silika (eluent: CH2Cl2/i-PrOH 95:5) for å gi et hvitt fast stoff hvilket omkrystalliseres fra en
blanding av heksan/CH2Cl2.
Smeltepunkt: 113°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 11: N-( Trans- 2-(2-metoksy-l-naftyl)1-cyklo-propylmetyl] acetamid
1,6 ml (5 ekvivalenter) eddiksyreanhydrid og en spatel med Raney-nikkel tilsettes til 700 mg (3,1 mmol) av forbindelsen erholdt i fremstilling 17 løst i 200 ml THF. Etter 24 timer ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære, kromatograferes residuet på en silikagel-kolonne (eluent: CH2C12: CH2Cl2/i-PrOH 95:5) Det forventede acetamin oppnås i form av en olje hvilken krystalliserer for å gi et hvitt fast stoff hvilket omkrystalliseres fra en blanding av CH2Cl2/heksan.
Smeltepunkt: 96°C
EKSEMPEL 12: N-( Trans- 2-(2-metoksy-l-naftyl)-1-cyklo-propylmetyl ]propanamid 1 ml (3 ekvivalenter) propionsyreanhydrid og en spatel Raney-nikkel tilsettes til 600 mg (3,1 mmol) av forbindelsen erholdt i fremstilling 17 løst 20 ml THF. Etter 5 timer ved 50°C under en hydrogenatmosfære, kromatograferes residuet på en silikagel-kolonne (eluent: CH2C12; CH2Cl2/i-PrOH 98:2). Tittelforbindelsen oppnås i form av en fargeløs ol je.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 13: N-[ Trans- 2-(2-metoksy-l-naftyl)-1-cyklo-propylmetyl ]butanamid
1,2 ml (3 ekvivalenter) butylsyreanhydrid og en spatel Raney-nikkel tilsettes til 550 mg (2,5 mmol) av forbindelsen erholdt i fremstilling 17 løst 20 ml THF. Etter 4 timer ved 50°C under en hydrogenatmosfære, kromatograferes residuet på en silikagel-kolonne (eluent: CH2C12; CH2Cl2/i-PrOH 98:2). Tittelforbindelsen oppnås i form av en fargeløs ol je.
Element mikroanalyse:
Eksempler 14 til 17 oppnås ved å gå frem som i eksempel 1 startende fra de passende forbindelser: EKSEMPEL 16: N-[ Trans(7-metoksy-3-fenyl-l-naftyl)-1- cyklopropyl]acetamid
Startmateriale: Fremstilling 12
EKSEMPEL 27: N-[ Trans- 2-(2-metoksy-l-naftyl)-1-cyklopropylmetyl]acetamid
Startmateriale: Fremstilling 17
EKSEMPEL 28: N-[ Trans- 2-(5-metoksy-3-fenyl-l-naftyl)-1-cyklopropylmetyl]-acetamid
Startmateriale: Fremstilling 20
EKSEMPEL 31: N-[ Trans-(2,7-dimetoksy-l-naftyl)-1-cyklo-propylmetyl ]propanamid
Startmateriale: Fremstilling 18
EKSEMPEL 35: N-[ Trans- 2-(7-metoksy-l-naftyl)cyklopropyl-metyl]butanamid
Startmateriale: Fremstilling 19
EKSEMPEL 37: N-[3-(2-Metoksy-l-naftyl)cyklobutyl]acetamid
Prosedyren er som i eksempel 1 startende fra forbindelsen oppnådd i fremstilling 27.
EKSEMPEL 38: N-[3-(2,7-Dimetoksy-l-naftyl)cykloheksyl]-propanamid
Prosedyren er som i eksempel 2 startende fra forbindelsen oppnådd i fremstilling 28.
EKSEMPEL 39: N-[3-(2,7-Dimetoksy-l-naftyl)cyklopentyl]-N<1->metylurea
Tittelproduktet oppnås ved kondensasjon av metylisocyanat med forbindelsen oppnådd i fremstilling 29.
EKSEMPEL 40: N-{2-[(7-Metoksy-l-naftyl)metyl]cyklo-propyl}butanamid
Prosedyren er som i eksempel 3 startende fra forbindelsen oppnådd i fremstilling 30.
EKSEMPEL 41: N-({2-[(7-Metoksy-3-fenyl-l-naftyl)metyl]-cyklopropyl}metyl)propanamid
Prosedyren er som i eksempel 12 startende fra forbindelsen oppnådd i fremstilling 31.
FARMAKOLOGISK STUDIE
EKSEMPEL A: Akutt toksisitetsstudie
Akutt toksisitet ble evaluert etter oral administrasjon til grupper hver omfattende åtte mus (26 ± 2 gram). Dyrene ble observert ved regelmessige intervaller i løpet av den første dagen, og daglig i to uker etter behandling. LD50 (dose som forårsaker død hos 50% av dyrene) ble evaluert og demonstrerte den lave toksisitet til forbindelsene av oppfinnelsen.
EKSEMPEL B: Melatoninreseptorbindingsstudie på pars tuberalisceller fra sau
Melatoninreseptorbindingsstudie av forbindelsene av oppfinnelsen ble utført i henhold til konvensjonelle teknikker på pars tuberalisceller fra sau. Pars tuberalis av adenohypofysen er faktisk karakterisert i pattedyr ved en høy tetthet av melatoninreseptorer (Journal of Neuroendo-crinology, 1, pp. 1-4, 1989).
Protokoll
1) Sau pars tuberalismembraner fremstilles og anvendes som målvev i metningseksperimenter for å bestemme bindings-kapasitetene og affinitetene for 2-[125I] - jodmelatonin . 2) Sau pars tuberalismembraner anvendes som målvev i kompetitive bindingseksperimenter ved å bruke de forskjellige testforbindelser i sammenligning med melatonin.
Hvert eksperiment utføres i triplikat og en rekke forskjellige konsentrasjoner testes for hver forbindelse. Resultatene, etter statistisk prosessering, muliggjør bestemmelsen av bindingsaffinitetene til den testede forbindelse .
Resultater
Forbindelsene av oppfinnelsen synes å ha en sterk affinitet for melatoninreseptorer.
EKSEMPEL C: Melatonin mti og MT2 reseptorbindingsstudie
Mti eller MT2 reseptorbindingseksperimentene utføres ved å bruke 2-[<125>I]-melatonin som referanse radioligand. Den bibeholdte radioaktivitet bestemmes ved å bruke en Beckman® LS 6000 flytende scintillasjonsteller. Kompetitive bindingseksperimenter utføres deretter i triplikat ved å bruke de forskjellige testforbindelser. En rekke forskjellige konsentrasjoner testes for hver forbindelser. Resultatene muliggjør bestemmelsen av bindingsaffinitetene til de testede forbindelser (IC50) .
IC5o~verdiene funnet for forbindelsene av oppfinnelsen viser at bindingen av de testede forbindelser er svært sterk for den ene eller andre av mti og MT2 reseptor sub-typene, verdiene er i størrelsesorden fra 0,1 til 10 nM.
EKSEMPEL D: Fireplatetest
Produktene av oppfinnelsen administreres ved den øsofagale rute til grupper hver omfattende ti mus. En gruppe gis gummisirup. Tretti minutter etter administrasjon av produktene som skal studeres, plasseres dyrene i burene hvor gulvet er sammensatt av fire metallplater. Hver gang dyret passerer fra en plate til en annen, mottar det et lett elektrisk sjokk (0,35 mA) . Antall passeringer fra en plate til en annen i løpet av ett minutt taes opp. Etter administrasjon øker forbindelsene av oppfinnelsen signifikant antallet passeringer fra en plate til en annen, hvilket demonstrerer en anxiolytisk aktivitet til forbindelsene av oppfinnelsen.
EKSEMPEL E: Virkning av forbindelsene av oppfinnelsen på
de cirkadianske rytmer av bevegelsesaktivitet på rotten
Engasjementet av melatonin i påvirkning, ved dag/natt-veksling, av flertallet av fysiologiske-, biokjemiske- og oppførselsarkadianske rytmer har gjort det mulig å etablere en farmakologisk modell for forskning på melatoninergiske ligander.
Virkningene av forbindelsene er testet i forhold til tallrike parametre og, spesielt, i forhold til de cirkadianske rytmer av bevegelsesaktivitet, hvilke er en pålitelig indikator for aktiviteten av den endogene cirkadianske klokke.
I denne studie evalueres effekten av slike forbindelser på en spesiell eksperimentell modell, nemlig rotten plassert i tidsbestemt isolasjon (permanent mørke).
Eksperimentell protokoll
En måned gamle Long Evans hannrotter underkastes, så snart de ankommer laboratoriet, for en lyssyklus med 12 timers lys per 24 timer (LD 12:12). Etter 2 til 3 ukers tilpasning plasseres de i bur utstyrt med et hjul forbundet til et opptakssystem for å detektere fasene med bevegelsesaktivitet og således monitorere de nyctohemerale (LD) eller cirkadianske (DD) rytmer.
Så snart de opptatte rytmer viser et stabilt mønster i lyssyklusen LD 12:12, plasseres rottene i permanent mørke
(DD) .
To til tre uker senere når den frie gang (rytme som reflekterer at den endogene klokke) er klart etablert, gies rottene en daglig administrasjon av forbindelsen som skal testes.
Observasjonene gjøres visuelt ved hjelp av visualisering av aktivitetsrytmene:
- innvirkning av lysrytmen på aktivitetsrytmene,
- bortfall av innvirkningen på rytmene i permanent mørke,
- innvirkning av den daglige administrasjon av forbindelsen; forbigående eller varig effekt.
En programvarepakke gjør det mulig:
- måle varigheten og intensiteten av aktiviteten, rytme-perioden til dyrene under fri gang og under behandling, - eventuelt å demonstrere ved spektralanalyse eksistensen av cirkadianske og ikke-cirkadianske (f.eks. ultradianske) komponenter.
Resultater:
Forbindelsene av oppfinnelsen synes klart å tillate kraftig virkning på den cirkadianske rytme via det melatoninergiske system.
EKSEMPEL F: Anti-arytmisk aktivitet
Protokoll
(Ref: LAWSON J.W. et al. J. Pharmacol. Expert. Therap., 1968, 160, pp. 22-31)
Test substansen administreres intraperitonalt til en gruppe på 3 mus 30 minutter før den underkastes anestesi med kloroform. Dyrene observeres deretter i 15 minutter. Fravær av opptak av arytmi og hjertefrekvenser høyere enn 200 slag/minutt (kontroll: 400-480 slag/minutt) i minst to dyr indikerer signifikant beskyttelse.
EKSEMPEL G: Farmasøytisk sammensetning: tabletter

Claims (7)

1. Forbindelse karakterisert ved formel (I): hvor ♦♦♦ A representerer én naftalen substituert med en eller to (Ci-C6) alkoksygrupper ❖ R representerer et hydrogenatom, ♦♦♦ Gi og G2, hvilke kan være identiske eller forskjellige, representerer en enkeltbinding eller en alkylenkjede -(CH2)t- (hvor t er 1, 2, 3 eller 4), p er 1, q er 0, B representerer en -NHC (0) Ra-gruppe hvor Ra representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkyl- eller en (C3-C8) cykloalkylgruppe, deres enantiomerer og diastereoisomerer og addisjonssaltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
2. Forbindelser med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at R-A-Gi- og -G2-B gruppene er i transkonfigurasjonen, deres enantiomerer og diastreroisomerer, og addisjonssalter derav med en farma-søytisk akseptabel syre eller base.
3. Forbindelser med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at Gi representerer en enkeltbinding og G2 representerer en enkeltbinding eller en CH2 gruppe, deres enantiomerer og disastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytiske akseptabel syre eller base.
4. Forbindelser med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at de er: N- [2- (7-metoksy-l-naftyl) -1-cyklopropyl] acetamid N- [2- (7-metoksy-l-naf tyl) -1-cyklopropyl ] propanamid ❖ N-[2-(7-metoksy-l-naftyl)-1-cyklopropyl]butanamid ♦♦♦ N- [2- (7-metoksy-l-naftyl) -1-cyklopropyl] cyklopropan-karboksamid ♦♦♦ N- [2- (2, 7-dimetoksy-l-naf tyl) -1-cyklopropyl] acetamid ❖ N-[2-(2,7-dimetoksy-l-naftyl)-1-cyklopropyl]propanamid N- [2- (2, 7-dimetoksy-l-naf tyl) -1-cyklopropyl ] butanamid N- [2- (2-metoksy-l-naftyl) -1-cyklopropyl] acetamid ♦♦♦ N- [2- (2-metoksy-l-naf tyl) -1-cyklopropyl ] propanamid ❖ N-[2-(2-metoksy-l-naftyl)-1-cyklopropyl]butanamid N- [2- (2-metoksy-l-naftyl) -1-cyklopropylmetyl] acetamid N- [2- (2-metoksy-l-naf tyl) -1-cyklopropylmetyl] propanamid ♦♦♦ N- [2- (2-metoksy-l-naf tyl) -1-cyklopropylmetyl] butanamid deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
5. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at det anvendes som startmateriale en forbindelser med formel (VI): hvor R, A, Gi, G2, p og q er som definert over, som underkastes, etter konversjon til det tilsvarende azid, en Curtius omlæring for å gi, etter hydrolyse, et amin med formel (VII): hvor R, A, Gi, G2 p og q er som definert over, hvilken enten: - reageres med et acylklorid ClCOR<1>a eller det tilsvarende blandede eller symmetriske anhydrid hvor R<1>a er som definert over for å gi en forbindelse med formel (I/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvor R, A, Gi, G2, R<x>a p og q er som definert over, hvilken forbindelse (I/c) utgjør totaliteten av forbindelsene med formel (I) og kan renses i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, konverteres, hvis ønsket, til sine addisjonssalter i en farmasøytisk akseptabel syre eller base, og valgfritt separeres til sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk.
6. Farmasøytiske sammensetninger karakterisert ved at de omfatter produktene med formel (I) i henhold til ethvert av kravene 1 til 4 eller et addisjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter.
7. Anvendelse av farmasøytiske sammensetninger i henhold til krav 6 ved fremstillingen av medikamenter for å behandle forstyrrelser i det melatoninergiske system hvor disse forstyrrelsene er stress, søvnforstyrrelser, angst, årstidsemosjonell forstyrrelse (seasonal affective disorder), kardiovaskulære patologier, fordøyelsessystem-patologier, insomnia og utmattelse p.g.a. døgnvillhet, schizofreni, angstanfall, melankoli, appetittforstyrrelser, sterk fedme, insomnia, psykotiske forstyrrelser, epilepsi, diabetes, Parkinsons sykdom, senil demens, migrene, hukommelsestap, Alzheimers sykdom, kreft, seksuell dysfunksjon og cerebrale sirkulasjonsforstyrrelser.
NO19994947A 1998-10-12 1999-10-11 Nye cykliske forbindelser som har en cykloalkylenkjede, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem NO327076B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9812738A FR2784375B1 (fr) 1998-10-12 1998-10-12 Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO994947D0 NO994947D0 (no) 1999-10-11
NO994947L NO994947L (no) 2000-04-13
NO327076B1 true NO327076B1 (no) 2009-04-20

Family

ID=9531433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19994947A NO327076B1 (no) 1998-10-12 1999-10-11 Nye cykliske forbindelser som har en cykloalkylenkjede, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6583319B1 (no)
EP (1) EP0994102B1 (no)
JP (2) JP3361490B2 (no)
KR (1) KR100439602B1 (no)
CN (1) CN1216856C (no)
AT (1) ATE234808T1 (no)
AU (1) AU755115B2 (no)
BR (1) BR9904951B1 (no)
CA (1) CA2284446C (no)
DE (1) DE69906000T2 (no)
DK (1) DK0994102T3 (no)
EA (1) EA002818B1 (no)
ES (1) ES2195529T3 (no)
FR (1) FR2784375B1 (no)
HU (1) HUP9903514A3 (no)
NO (1) NO327076B1 (no)
NZ (1) NZ500193A (no)
PL (1) PL195667B1 (no)
PT (1) PT994102E (no)
SI (1) SI0994102T1 (no)
ZA (1) ZA996439B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028110A1 (es) * 2000-06-02 2003-04-23 Astrazeneca Ab Nuevo proceso
FR2814165B1 (fr) * 2000-09-15 2002-11-22 Adir Nouveaux derives biphenyles substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TWI423976B (zh) * 2006-01-17 2014-01-21 Vertex Pharma 適合作為傑納斯激酶（ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）抑制劑之氮雜吲哚
BRPI0712027B1 (pt) * 2006-05-18 2015-12-15 Syngenta Ltd compostos microbiocidas, método e composição para controle e proteção contra microorganismos fitopatogênicos
FR2903102B1 (fr) 2006-06-30 2010-08-13 Servier Lab Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2918369B1 (fr) * 2007-07-02 2009-08-28 Servier Lab Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2919606B1 (fr) * 2007-08-03 2010-09-17 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine.
JP2011529477A (ja) * 2008-07-30 2011-12-08 フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ １，６−ジヒドロ−２ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン化合物
FR2934859B1 (fr) * 2008-08-05 2010-08-13 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236953A (en) * 1982-04-14 1993-08-17 Imperial Chemical Industries Plc Alkene, alkyne or cycloalkylene derivatives
FR2729147A1 (fr) * 1995-01-11 1996-07-12 Adir Nouveaux composes (hetero) cycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734814B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes alkoxy-aryles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734815B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes arylalkyl (thio) carboxamides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734816B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux aryl (alkyl) propylamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2176854A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-08 Daniel J. Keavy N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
FR2737725B1 (fr) * 1995-08-08 1997-10-31 Valentonine Nouveaux derives acyles de la melatonine et d'analogues melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicament

Also Published As

Publication number Publication date
BR9904951B1 (pt) 2010-11-16
KR100439602B1 (ko) 2004-07-12
ATE234808T1 (de) 2003-04-15
SI0994102T1 (en) 2003-06-30
JP2000136173A (ja) 2000-05-16
NO994947D0 (no) 1999-10-11
HK1026201A1 (en) 2000-12-08
EA199900819A3 (ru) 2000-08-28
EA002818B1 (ru) 2002-10-31
FR2784375A1 (fr) 2000-04-14
NZ500193A (en) 2001-01-26
PL335954A1 (en) 2000-04-25
CA2284446A1 (fr) 2000-04-12
EP0994102B1 (fr) 2003-03-19
HUP9903514A3 (en) 2001-12-28
HU9903514D0 (en) 1999-12-28
KR20000029002A (ko) 2000-05-25
HUP9903514A2 (hu) 2000-05-28
JP2003089639A (ja) 2003-03-28
CN1250771A (zh) 2000-04-19
PL195667B1 (pl) 2007-10-31
DE69906000T2 (de) 2004-01-08
US6583319B1 (en) 2003-06-24
DE69906000D1 (de) 2003-04-24
JP3361490B2 (ja) 2003-01-07
CN1216856C (zh) 2005-08-31
EA199900819A2 (ru) 2000-04-24
BR9904951A (pt) 2000-09-12
AU755115B2 (en) 2002-12-05
CA2284446C (fr) 2003-12-02
NO994947L (no) 2000-04-13
ZA996439B (en) 2000-04-12
FR2784375B1 (fr) 2000-11-24
DK0994102T3 (da) 2003-06-23
ES2195529T3 (es) 2003-12-01
PT994102E (pt) 2003-06-30
EP0994102A1 (fr) 2000-04-19
AU5362199A (en) 2000-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5760071A (en) Aryl(alkyl)propylamides
US6143789A (en) Naphthalene compounds
NO310652B1 (no) Nye alkoksyarylforbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger inneholdende dem
AU766322B2 (en) New substituted dimeric compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO313552B1 (no) Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem
NO327076B1 (no) Nye cykliske forbindelser som har en cykloalkylenkjede, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
US20070191328A1 (en) Isoquinoline compounds
US7462741B2 (en) Naphthalene compounds
NO309032B1 (no) Nye tricykliske amider, fremgangsmÕter ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem
US6423870B1 (en) Tricyclic compounds, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
AU2007310769B2 (en) Novel indole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US7435850B2 (en) Naphthalene compounds
US7947852B2 (en) Naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP4015546B2 (ja) 置換ビフェニル誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
MXPA99009283A (en) Cyclic derivatives with a cycloalkylenic chain, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US20060106111A1 (en) Phenylnaphthalene compounds
HK1111677A (en) New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HK1013284B (en) Alkyl (hetero) cyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees