NO313414B1

NO313414B1 - Oksa- og tiadiazol muskarinreseptorantagonister

Info

Publication number: NO313414B1
Application number: NO19983871A
Authority: NO
Inventors: Alexander Roderick Mackenzie; Anthony Wood; Robert John Bass
Original assignee: Pfizer Res And Dev Co Nv Sa
Priority date: 1996-02-22
Filing date: 1998-08-21
Publication date: 2002-09-30
Also published as: TW492961B; US5977142A; CO4650040A1; CZ292650B6; TNSN97039A1; IS4803A; YU35698A; ES2156357T3; CA2247164A1; HRP970098A2; JP3148252B2; EP0885218A1; PL186879B1; ID16642A; ATE200899T1; BG102699A; HUP9900501A2; AP9700930A0; DK0885218T3; PT885218E

Abstract

Forbindelse av formel (I) hvor Rer C^- Cg alkyl, halogen-(C^-C,) alkyl), C-Ccykloalkyl, C-Ce alkynyl, hydroksy-(C-Calkynyl), (Ci-C-alkoksy) - (C2-C6 alkynyl), aryl, aryl-(C-Calkyl), heteroaryl eller heteroaryl-(C-Calkyl);er H eller C-Calkyl; R3 er aryl, heteroaryl, 2,3-dihydro-benzofuranyl eller C-Ccykloalkyl; X er O eller S; og Y er en direkte binding, -CH-, -(CH)- eller -CH0-; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Forbindelsene er muskarinreseptorantagonister som er anvendelige ved behandling av for eksempel irritabel tarmsyndrom og urininkontinens. Forbindelsene er også anvendelige som hu-kommelsesf orbedrere.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår substituerte oksadiazol- og tiadiazolderivater. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er muskarinreseptor-antagonister som er selektive for muskarinseter i glatt muskulatur over muskarinseter i hjerte-muskulatur og som ikke har noen vesentlig antihistamin-aktivitet. Således er forbindelsene anvendelige ved behandling av sykdommer assosiert med endret bevegelighet og/eller tone av glatt muskulatur som for eksempel kan bli funnet i tarmen, luftrøret og blæren. Slike sykdommer innbefatter irritert tarmsyndrom, divertikulær sykdom, urininkontinens, øsofagial akalasia og kronisk obstruktiv luftveissykdom.

I henhold til oppfinnelsen blir det fremskaffet forbindelser av formel:

hvor R<1> er Ci-C6 alkyl, halogen-(Ci-C6 alkyl), C3-C7 cykloalkyl, C2-C6 alkynyl, hydroksy-(C2-Ce alkynyl), fenyl, naftyl, tienyl, pyridyl, tiazodyl eller benzo-tiazolyl;

R<2> er H eller Ci-C4 alkyl;

R<3> er enten fenyl, eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter hver uavhengig valgt fra halogen, Ci-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy og hydroksyl eller 2,3-dihydrobenzofuranyl eller C4-C7 cykloalkyl eller tienyl;

X er 0 eller Sj-

og Y er en direkte forbindelse, -CH2-, (CH2)2- eller -CH20-; eller deres farmasøytisk akseptable salter.

Med halogen menes klor, brom, fluor eller jod.

Foretrukne alkylgrupper er metyl og etyl. Foretrukne alkoksygrupper er metoksy og etoksy. Foretrukne halo-gengrupper er klor, brom og fluor. Foretrukne cyklo-alkylgrupper er cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl, spesielt cyklobutyl. Den foretrukne alkynylgruppe er etinyl. Foretrukne hydroksy - (C2-C6- alkynylgrupper er H0-CH2C=C- og HO-(CH2) 4-C=C-. De foretrukne haloalkylgrupper er trifluormetyl og pentafluoretyl.

R<1> er fortrinnsvis Ci-C6 alkyl; pentafluoretyl; C4-C6 cykloalkyl, etinyl -C=C-CH2OH; -C=C- (CH2) 40H: en fenylgruppe eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter, hver uavhengig av hverandre, valgt fra halogen Ci-C4 alkyl, Ci-C4 alkoksy og hydroksy, naftyl eller en heterocyklisk gruppe valgt fra tienyl, pyridyl, tiazolyl og benzotiazolyl, alle eventuelt substituert med halogen Ci-C4 alkyl, C3.-CU alkoksy eller hydroksy.

R<2> er fortrinnsvis H eller CH3.

R<3> er fortrinnsvis enten fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter, hver uavhengig av hverandre valgt fra halogen Ci-C4 alkyl, Ci-C4 alkoksy og hydroksy, 2,3-dihydrobenzofuranyl; C4-C7 cykloalkyl eller tienyl.

X er fortrinnsvis 0.

Y er fortrinnsvis en direkte binding, -CH2 eller CH20.

De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsen med formel (I) innbefatter syreaddisjonssalter såsom hydrokloridet, hydrobromidet, hydrofluoridet, sulfat- eller bisulfatet, fosfatet eller hydrogenfosfatet, acetatet, besylatet, citratet, fumaratet, glukonatet, laktatet, maleatet, mesylatet, succinatet og tartrat-saltene. For en mer omfattende liste av farmasøytisk akseptable salter, se for eksempel The Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, nr. 1, januar 1977, side 1-19. Disse salter kan fremstilles konvensjonelt, for eksempel ved å blande en oppløsning av den fri base og syren i et passende opp-løsningsmiddel, for eksempel etanol og gjenvinne syreaddi-sjonsaltet enten som et precipitat eller ved inndampning av oppløsningen.

Forbindelsene (I) kan inneholde ett eller flere optisk aktive sentre, og oppfinnelsen innbefatter både de separerte og useparerte former. De separerte former kan bli dannet på konvensjonell måte, for eksempel ved å bruke høyeffekts-væskekromatografi som anvender en kiral stasjo-nær fase eller ved kjemisk fordeling via dannelsen av oppløselige salter eller derivater.

En metode til fremstilling av forbindelsene er via ketonene

(II) :

hvor X, Y, R<2> og R3 er som definert i formel (I) ;

ved omsetning med et Grignard, organolitium eller organoseriumreagens av formel:

R<*>MgHal. R<1>Li eller R<1>Li eller R<1>CeCl2;hvor Hal er Cl eller Br, i et passende organisk oppløsningsmiddel. ;Når et organolitium eller organoseriumreagens blir benyttet, blir reaksjonen typisk utført ved lav temperatur, dvs. ved 0°C eller under, og fortrinnsvis ved omkring -78°C. ;Et foretrukket organisk oppløsningsmiddel, er tetrahydrofuran. ;Den foretrukne Grignard-reagens er magnesiumbromidene. Grignard-reagensene kan bli dannet in situ, for eksempel ved å tilsette et halid av formel R^al dråpevis til en suspensjon av magnesiumspon i et organisk oppløsnings-middel, såsom dietyleter ved en hastighet som er til-strekkelig til å opprettholde tilbakeløp. Etter omrøring i ca. omkring 3 0 minutter ved romtemperatur, blir den resulterende oppløsning inneholdende Grignard- ;reagensen tilsatt dråpevis til en oppløsning av ketonet (II) i et passende organisk oppløsningsmiddel, typisk ved en temperatur på 0°C til -20°. ;Produktet kan isoleres fra reaksjonsblåndingen konvensj onelt. ;De nye intermediater (II) utgjør også en del av oppfinnelsen. ;Intermediatene (II) hvor X er O blir fremstilt ved konvensjonelle teknikker, for eksempel som følger: ;En alternativ rute til intermediatene (IIA) er som følger: ;Ruter til tiadiazol-intermediatene er som følger: ;eller (b) En annen metode til forbindelsene (I) er fra en hydroksyinneholdende forbindelse (III) eller basesalt derav ;hvor R<1> og X er som definert for formel (I) , ;enten (a) ved omsetning med en forbindelse av formel (IV): ;hvor Q er en utgående gruppe såsom tosyloksy, mesyloksy, trifluormetansulfonyloksy, Cl eller Br og R<2>, R<3> og Y er som definert for formel (I); eller (b) ved omsetning med et aldehyd eller keton av formel ;hvor R<2>, R<3> og Y er som definert for formel (I) i nærvær av et reduksjonsmiddel, for eksempel natriumtriacetoksybor-hydrid eller natriumcyano-borhydrid i et passende organisk oppløsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran og typisk ved romtemperatur. ;Når den frie base av forbindelse (III) blir brukt i (a), blir reaksjonen typisk utført i nærvær av en syreakseptor såsom natriumbikarbonat eller etyldiisopropylamin. ;Forbindelsene av formel (III) kan fremstilles ved å fjerne benzylgruppen fra forbindelsen av formel (I) hvor gruppen - CH (R2)-Y-R3" er benzyl, typisk ved omsetning med et passende klorformat, for eksempel a-kloretylklorformat i et egnet organisk oppløsningsmiddel, for eksempel diklormetan eller toluen og fortrinnsvis under tilbakeløp. ;Selektiviteten av forbindelsene (I) som muskarinreseptor-antagonister kan bli målt som følger: Hann-marsvin avlives, og ileum, trachea, blære og høyre atrium fjernes og suspenderes i fysiologisk saltoppløsning under en hvilebelastning på 1 g ved 32°C aerert med 95% 02 og 5% C02. Sammentrekninger av ileum, blære og trachea blir nedtegnet ved å bruke en isoton (ileum) eller isometrisk transuser (blære og trachea). Sammentreknings-frekvensen av det spontant slående høyre atrium blir avledet fra isometrisk nedtegnede sammentrekninger. ;Doseresponspulver til enten acetylkolin (ileum) eller karbakol (trachea, blære og høyre atrium) blir bestemt ved å bruke en 1-5 minutters sammentrekningstid for hver dose av agonist inntil maksimal respons blir oppnådd. Organbadet blir tømt og fylt på nytt med fysiologisk salt-oppløsning inneholdende den laveste dose av forsøks-forbindelsen. Forsøksforbindelsen tillates å ekvilibrere med vevet i 20 minutter og agonistdose-responskurven blir gjentatt inntil den maksimale respons blir oppnådd. Organbadet blir tømt og fylt på nytt med fysiologisk saltoppløsning inneholdende den andre konsentrasjon av forsøksforbindelse og ovennevnte fremgangsmåte blir gjentatt. Typisk blir fire konsentrasjoner av forsøks-forbindelsen vurdert på hvert vev. ;Konsentrasjonen av forsøksforbindelsen som forårsaker en fordobling av agonistkonsentrasjonen til å gi den opp-rinnelige respons, blir bestemt (pA2-verdien - Arunlakshana og Schild (1959), Brit. J. Pharmacol., 14. 48- 58). Ved å bruke de ovennevnte analytiske teknikker, blir vevs-selektivitet for muskarinreseptor-antagonister bestemt. ;Aktivitet mot agonistindusert bronkokonstriksjon eller tarm eller blærekontraktilitet sammenlignet med endringer i hjertefrekvens, blir bestemt i bedøvede hunder. Oral aktivitet blir funnet i bevisste hunder; noe som bestemmer forbindelsens effekter på for eksempel hjertefrekvens, pupilldiameter og tarmmotilitet. ;Forbindelsens affinitet for andre kolinergiske seter blir funnet hos mus etter enten intravenøs eller intra-peritoneal tilførsel. Således blir dosen som forårsaker fordobling av pupillstørrelsen, bestemt såvel som dosen som hemmer spyttsekresjonen og skjelveresponsen til intravenøs oksotremorin med 50%. ;For tilføring til mennesket i kurativ eller profylaktisk behandling av sykdommer assosiert med endret motilitet og/eller tone i glatt muskulatur såsom irritert tarmsyndrom, divertikulær sykdom, urinær inkontinens og øsofagial alkalasia og kronisk obstruktiv luftveissykdom, vil orale doser av forbindelsene generelt være i området fra 3,5 til 350 mg daglig for en gjennomsnittlig voksen pasient (70 kg). Således, for en typisk voksen pasient vil individuelle tabletter eller kapsler typisk inneholde fra 1 til 250 mg aktiv forbindelse i en passende farmasøytisk akseptabelt vehikkel eller bæremiddel for tilførsel alene eller i multiple doser én eller flere ganger pr. dag. Doser for intravenøs tilførsel vil typisk ligge innenfor området 0,35 til 35 mg pr. enkel dose etter behov. I praksis vil legen bestemme den faktiske dose som vil være mest egnet for hver enkelt pasient og den vil variere med alder, vekt og respons hos den enkelte pasient. De ovennevnte doser er eksempelvise for det gjennomsnittlige tilfellet, men det kan selvfølgelig være enkelte tilfeller hvor høyere eller lavere doseområder må benyttes, og slike ligger innenfor området av foreliggende oppfinnelse. ;For human bruk kan forbindelsene av formel (I) bli tilført alene, men vil generelt bli tilført i blanding med et farmasøytisk bæremiddel valgt med hensyn til den tiltenkte administrasjonsrute og standard farmasøytisk praksis. For eksempel kan de bli tilført oralt i form av tabletter inneholdende slike eksipienter som stivelse eller laktose, eller i kapsler eller ovuler, enten alene eller i blanding med eksipienter eller i form av eliksirer eller suspen-sjoner inneholdende smaks- eller fargemidler. De kan bli injisert parenteralt, for eksempel intravenøst, intra-muskulært eller subkutant. For parenteral tilførsel blir de best benyttet i form av en steril vandig oppløsning som kan inneholde andre substanser, for eksempel nok salter eller glukose til å gjøre oppløsningen isoton med blod. ;I et ytterligere aspekt, fremskaffer oppfinnelsen en farmasøytisk blanding omfattende en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærermiddel. ;Oppfinnelsen innbefatter også en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for bruk som et medikament, spesielt for bruk ved behandling av urininkontinens eller irritert tarmsyndrom. ;Oppfinnelsen innbefatter videre bruken av en forbindelse av formel (I) eller av et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved fremstilling av et medikament til behandling av sykdommer assosiert med endret motilitet og/tone av glatt muskulatur, såsom irritert tarmsyndrom, divertikulær sykdom, urininkontinens, øsofageal akalasia og kronisk obstruktiv luftveislidelse. ;Syntesen av forbindelsen av formel (I) og av visse intermediater for bruk deri, er illustrert av henholdsvis de følgende eksempler og fremstillinger. ;Renheten av forbindelsene ble rutinemessig overvåket med tynnsjiktskromatografi ved å bruke Merck Kiselgel 60 F254-plater. ^-H nukleær magnetisk resonans (nmr) spektra ble nedtegnet ved å bruke Bruker AC-300 og Varian Unity 300 spektrometre og var i alle tilfeller konsistente de foreslåtte struk-turer. Kjemiske skift er gitt i deler pr. million (8) nedstrøms fra tetrametylsilan ved å bruke standard konvensjonelle forkortelser for betegnelsene av hovedtopper, for eksempel singlet (s), dublett (d), dublett av dubletter (dd), triplett (t), kvartett (q), multiplett (m) og bred (b). LRMS betyr lavresolusjons-massespektrum. Romtempe-råtur er 20-25°C. ;Fremstilling 1 ;l- Acetylpiperidin- 4- karboksylsvre ;;Piperidin-4-karboksylsyre (208 g, 1,63 mol) ble oppløst i eddiksyreanhydrid og den resulterende oppløsning oppvarmet til tilbakeløp under en nitrogenatmosfære i 48 timer. Flaskeinnholdet ble tillatt å avkjøle seg og ble derpå konsentrert under redusert trykk for å gi en lys gul olje som solidifiserte ved oppbevaring. Rekrystallisering fra propan-2-ol ga så tittelforbindelsen som et offwhite-faststoff (160 g, 0,94 mol, 58%), smp. 164-166°C (IPA-etylacetat) , 8h (300 MHz;CDCl3) l,7(2H,m), 2,0(2H,m), 2,2(3H,s), 2,6(lH,m), 2,85(lH,m), 3,2(lH,m), 3,8(lH,m) og 4,4 (lH,m). ;Fremstilling 2 ;l- Acetylpiperidin- 4-( 2- okso- 2- fenyletyl) karboksamid ;;Karbonyldiimidazol (CDI) (212,0 g, 1,31 mol) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt oppløsning av 1-acetylpiperidin-4-karboksylsyre (200,0 g, 1,17 mol) i tørr diklormetan under nitrogen ved romtemperatur [obs! C02-utvikl ing]. Den resulterende oppløsning ble så omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer. a-Aminoacetofenon hydroklorid (210 g, 1,22 mol) ble tilsatt fulgt av trietylamin(170 cm<3>, 1,22 mol) som forårsaker en lett eksoterm reaksjon. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen over natten. Flaskeinnholdet ble så vasket med vandig saltsyre (2 1, 2M) og avionisert vann (2x1 1), tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et oransje faststoff (300 g, 1,04 mol, 79%), Rf 0,15 (95:5 CH2Cl2:MeOH) , smp. 161-162°C, 5h (300 MHz;CDCl3) l,7(2H,m), l,9(2H,m), 2,l(3H,s), 2,5(lH,m), 2,7(lH,t), 3,l(lH,t), 3,9(lH,d), 4,6(lH,d), 4,8(2H,d), 6,6(lH,s), 7,5(2H,m), 7,6(lH,m) og 7,9(2H,d). ;Fremstilling 3 ;3- Benzoyl-5-(4-(1- acetylpiperidinyl)}- 1, 2, 4- oksadiazol ;l-Acetylpiperidin-4-(2-okso-2-fenyletyl)karboksamid (294 g, 1,02 mol) ble oppløst i iseddiksyre (1,5 1) ved forsiktig oppvarming. En oppløsning av natriumnitritt (100 g) i avionisert vann (120 cm<3>) ble så tilsatt dråpevis over en periode på 2 timer med lett avkjøling fra et is-vannbad. ;Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 144 timer under tilsetning av ytterligere natriumnitritt (100 g) i avionisert vann (120 m<3>) hver 48 time. Flaskeinnholdet ble så spylt med nitrogen og konsentrert under redusert trykk for å gi et fast residum som ble oppløst i diklormetan (2,5 1) og vasket suksessivt med avionisert vann (500 m3) , vandig natrium-hydroksid (200 m<3>, 10% w/v) og avionisert vann (500 m3) . Den resulterende organiske fraksjonen ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et lyst gult faststoff (231 g, 0,77 mol, 77%), Rf 0,26 (95:5 CH2Cl2 :MeOH) , smp. 97-100°C, 5H (300 MHz:CDCl3) l,9(2H,m), 2,l(3H,s), 2,2(2H,m), 2,9(lH,t), 3,3(2H,m), 3,9(lH,d), 4,5(lH,d), 7,5(2H,t), 7,6(lH,t) og 8,2(2H,d), m/z(LRMS) 322 (MNa<+>) , 317(MNH4<+>) og 300(MH+). ;Fremstilling 4 ;3- Benzovl- 5-( 4- piperidinvl)- 1, 2, 4- oksadiazol hydroklorid ;3-Benzoyl-5-{4-(1-acetylpiperidinyl)}-l,2,4-oksadiazol (23 0 g, 0,77 mol) ble oppløst i HCl-mettet metanol (2,5 1) og oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer. Flaskeinnholdet ble så tillatt å avkjøle seg og konsentrert saltsyre (10 m<3>) ble tilsatt. Reaksjonsblåndingen ble så oppvarmet ved tilbakeløp i ytterligere 20 timer hvorpå tic ikke viste gjenværende utgangsmateriale. Flaskeinnholdet ble så avkjølt i et isacetonbad, noe som ga et hvitt faststoff som ble filtrert og vasket med etylacetat for å gi tittelforbindelsen (1175 g, 0,58 mol), 75%), smp. 224-227°C, 8H(300 MHz;CDCl3) ,2,1(2H,m) , 3,l(2H,m), 3,3(2H,m), 3,6(lH,m), 7,6(2H,m), 7,8(lH,m) og 9,l(lH,s); m/z (LRMS) 258 (MH+) . Fremstilling 5 3- Benzoyl- 5-{ 4-( 1- benzvlpiperidinyl)}- l, 2 , 4- oksadiazol ;Benzylbromid (67 cm<3>, 0,56 mol) ble tilsatt til en blanding av 3-benzoyl-5-(4-piperidinyl)-1,2,4-oksadiazozl hydroklorid (165 g, 0,56 mol) og fast kaliumkarbonat (194 g, 1,40 mol) i butan-2-on (1,6 1). Flaskeinnholdet ble så omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 48 timer. Avionisert vann (1,3 1) ble så tilsatt, og blandingen ble omrørt kraftig i én time. Det organiske lag ble samlet opp og den gjenværende vandige fraksjonen ekstrahert med etylacetat (500 m3) . De kombinerte organiske fraksjoner ble så tørket over vandig natriumsulfat og konsentrert for å gi en lys gul olje. Flash-kromatografi (1 kg "Kieselgel 60" silika) under eluering med 8% metanol i diklormetan ga en fargeløs olje som ble azeotropert med toluen for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (177 g, 0,51 mol, 91%), Rf 0,6(95:5 CH2C12 :MeOH) , smp. 67-69°C, 5h(300 MHz;CDCl3) 2,l(6H,m), 2, 9 (2H, d) , 3 ,1 (lH,m) , 3,6(2H,s), 7,3(5H,m), 7,5(2H,t), 7,7(lH,t) og 8,3 (2H,d) ; ;m/z(LRMS) 348 (MH+) . ;Fremstilling 6 ;2- tert- Butvldimetvlsiloksyfenylacetonitril ;;Mandelonitril (50 g, 0,38 mol) og imidazol (64 g, 0,94 mol) ble oppløst i DMF (100 cm<3>) og den resulterende oppløsning ble avkjølt i et isvannbad. tert-Butyl-dime-tylsilyl klorid (68 g, 0,45 mol) ble så tilsatt porsjonsvis over en periode på 20 minutter. Flaskeinnholdet ble så varmet til 35°C og omrørt ved denne temperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og fordelt mellom etylacetat (3x100 cm<3>) og avionisert vann (100 cm3) . De kombinerte organiske fraksjoner ble så vasket med saltlake (100 cm3) , tørket over vandig magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi grovproduktet som en gul olje. Flash-kromatografi (600 g kiselgel 60 silika) under eluering med 20% diklormetan i pentan ga tittelforbindelsen som en olje (77 g, 0,31 mol, 82%), 6H(300 MHz ; CDC13) 0,1 (3H, s) , 0,2(3H,s), 0,2(3H,s), l,0(9H,s), 5,5(lH,s) og7,4(5H,m). ;Fremstilling 7 ;a- tert- Butyldimetylsiloksvbenzvlamidoksim ;Fast kaliumkarbonat (54 g, 0,3 9 mol) ble tilsatt til en blanding av 2-tert-butyldimetylsiloksy-fenylacetonitrol (45 g, 0,18 mol) og hydroksylamin hydroklorid (25 g, 0,36 mol) i etanol (450 cm<3>) og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 2 timer. Flaskeinnholdet ble så avkjølt og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residum ble fordelt mellom diklormetan (3x150 cm<3>) og avionisert vann (100 cm3) . De kombinerte organiske fraksjoner ble så vasket med saltlake (100 cm3) , tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (53,2 g,0,18 mol,100%). 5H(300 MHz;CDCl3) 0, 1 (3H, s) , 0,2(3H,s), l,0(9H,s), 4,8 (2H,bs), 5,3(lH,bs), 7,3 (3H,m) og7,5(2H,m). Fremstilling 8 3- ( a- tert- Butyldimetvlsiloksvbenzyl)-5-(4-(1-benzvlpiperidinyl)}- l, 2, 4- oksadiazol ;a-tert-Butyldimetylsiloksybenzylamidoksim (53,2 g, ;0,18 mol) ble oppløst i THF (400 cm<3>) og pulveret 4Å (10 g) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 15 minutter, deretter avkjølt i et isbad. Natriumhydrid (8,0 g, 60% dispersjon, 0,2 mol) ble tilsatt porsjonsvis og flaskeinnholdet ble tillatt oppvarmet til romtemperatur sakte for å kontrollere brusing. Da hydrogenutvikiing opphørte, ble en oppløsning ;av etyl N-benzylpiperidin-4-karboksylat (45 g, 0,18 mol) i THF (125 cm<3>) tilsatt dråpevis. Flaskeinnholdet ble om-rørt ved romtemperatur i 30 minutter, deretter oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 1,5 timer. Etter avkjø-ling ble reaksjonsblandingen fordelt mellom etylacetat (2x200 cm<3>) og avionisert vann (200 cm3) . De kombinerte organiske fraksjoner ble så vasket med saltlake (100 cm3) , tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en brun-farget olje (62 g, 0,13 mol, 72%), M300 MHz;CDCl3) ;0,l(3H,s), 0,2(3H,s), l,0(9H,s), 2,0(6H,m) 2,9(3H,m), 3,5(2H,s), 6,0(lH,s), 7,3(8H,m) og 7,5(2H,m). ;Fremstilling 9 ;3- ( g- hydroksvbenzyl) -5-{4- ( 1- benzylpiperidinyl) }- l, 2, 4-oksadiazol ;Tetrabutyl-ammoniumfluorid (237 cm<3>, IM i THF) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 3-(a-tert-butyl-dimetylsiloksybenzyl)-5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}-l,2,4-oksadiazol (62 g, 0,13 mol) i THF (200 cm<3>) ved 0°C. Den resulterende blanding ble så tillatt oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 3 0 minutter. Flaskeinnholdet ble så fordelt mellom etylacetat (3x200 cm<3>) og avionisert vann (200 cm<3>) og de kombinerte organiske fraksjoner ble vasket med saltlake (100 cm3) , tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (45,0 g) (Funnet C, 70,5; H, 6,5; N, 11,8. C21H23N3O2. 1/2H20 krever C, 70,4; H, 6,8; N, 11,7%); 5H(300 MHz; CDCI3) 2, 0 (6H,m) , 2,9(4H,m), 3,5(2H,s), 5,9(lH,d) og 7,3(10H,m); m/z(LRMS) 350(MH+) . Fremstilling 10 3- Benzovl- 5-{ 4-( 1- benzylpiperidiny1)}- 1, 2, 4 - oksadiazol Mangandioksid (206 g, 2,37 mol) ble tilsatt porsjonsvis til en mekanisk omrørt oppløsning av 3-(a-hydroksybenzyl)-5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}-l, 2, 4-oksadiazol (45,0 g, 0,19 mol) i tørr THF (300 cm<3>) ved romtemperatur over en periode på 2 timer. Den resulterende blanding ble så om-rørt ved romtemperatur i 45 minutter, filtrert gjennom en "Arbocel"-pute og konsentrert under redusert trykk for å gi et klebrig faststoff. Residuet ble oppløst på nytt i en minimal mengde varm diisopropyleter, og den resulterende oppløsning ble så filtrert avkjølt i et isvannbad for å gi tittelforbindelsen som et beige krystallinsk faststoff (26 g, 75 mmol, 50%). Dette materialet var identisk i alle henseender med det fremstilt i henhold til fremstilling 5. Fremstilling 11 3-( 1, 1- Difenyl- l- l- hydroksymetyl)- 5-( 4- piperidinyl)- 1, 2, 4-oksadiazol ;a-Kloretylklorformat (0,27 cm<3>, 2,5 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 3-(1,1-difenyl-l-hydroksymetyl)-5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}-l,2,4-oksadiazol (1,00 g, 2,30 mmol) i tørr diklormetan (10 cm<3>) ved 0°C under nitrogen. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 0°C i 4 0 minutter, og derpå konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residum ble oppløst i metanol (2 0 ;cm<3>) og oppvarmet ved tilbakeløp i 40 minutter. Flaskeinnholdet ble så avkjølt, konsentrert under redusert trykk og fordelt mellom diklormetan (100 cm<3>) og mettet vandig natriumbikarbonat (50 cm3) . Den organiske fraksjonen ble tørket over vannfri natriumsulfat derpå konsentrert under redusert trykk. Flash-kromatografi (25 g kiselgel 60 silika) under eluering med 5 til 15% metanol i diklormetan ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0,68 g, ;2,0 mmol, 80%), Rf 0,05 (90:10 CH2C12 :MeOH) , 8H(300 MHz;CDCl3) l,9(2H,m), 2,2(2H,m), 2,8(2H,t), 3,l(lH,m), 3,3(2H,m), 4,2(lH,b) og 7,4(10H,m); m/z (LRMS) 336 (MH+) . ;Fremstilling 12 ;3- ( 1- Cyklobutyl- 1- fenyl- 1- hvdroksymetvi) -5- ( 4- piperidinyl) - ;1, 2, 4- oksadiazol ;;a-Kloretylklorformat (3,30 g, 23,0 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 3-(1-Cyklobutyl-1-fenyl-l-hydroksymetyl) -5-{4- (1-benzylpiperidinyl) }-l,2,4-oksadiazol (8,52 g, 21,0 mmol) i tørr toluen (100 cm<3>). Den resulterende blanding ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 90 minutter. Flaskeinnholdet ble så tillatt å avkjøles, og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residum ble oppløst i metanol (i cm<3>) og oppvarmet ved tilbakeløp i 40 minutter. Flaskeinnholdet ble så avkjølt, konsentrert under redusert trykk og fordelt mellom diklormetan (100 cm<3>) og mettet vandig natriumbikarbonat (50 cm3) . Den organiske fraksjonen ble tørket over vannfri natriumsulfat derpå konsentrert under redusert trykk. Flash-kromatografi (25 g "Kieselgel 60" silika) under eluering med 5 til 15% metanol i diklormetan, ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (1,63 g, 5,2 mmol, 23%), 8H(300 MHz: CDC13) 1, 7 (6H,m) , ;2,0(4H,m), 2,7(4H,m), 3,l(lH,m), 3,2(2H,m), 3,3(lH,m), 7,3(3H,m) og 7,5(2H,d); m/z (LRMS) 315 (MH+). ;Eksempel 1 ;3-( 1, 1- Difenvl- l- hvdrokBvmetyl)-5-(4-( 1-benzylpiperidinyl)}- l, 2- 4- oksadiazol ;Fenyllitium (5,0 cm<3>; 1,8M i cykloheksan, 9,0 mmol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 3-benzoyl-5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}-1,2,4-oksadiazol (3,0 g, 8,6 mmol) i tørr tetrahydrofuran (40 cm<3>) ved -78°C under en nitrogenatmosfaere. Den resulterende oppløsning ble tillatt å oppvarmes til romtemperatur over en periode på 2 timer og ble så fordelt mellom etylacetat (3-50 cm<3>) og saltlake (20 cm3) . De kombinerte organiske fraksjoner ble så tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Flash-kromatografi (30 g "Kieselgel 60" silika) under eluering med 35% etylacetat i heksan ga tittelforbindelsen (2,9 g, 6,8 mmol, 76%) Rf 0,8 (etylacetat), (Funnet C, 75,45; H,6,4; N, 9,8. C27H27N3O2. 1/2H20 krever C, 75,4; H,6,45; N,9,8%) ;8H (300 MHz; CDCI3) 2, 0 (6H,m) , 2,9(2H,m), 3,5(2H,s), 3,7(lH,s)og 7,3(15H,m); m/z (LRMS) 426 (MH<+>) . Eksempel 2 3- ( 1- nButvl- l- fenyl- 1- hydroksymetvl) -5-{4- (1-benzylpiperidinyl) } - 1, 2, 4- oksadiazol ;Tittelforbindelsen ble fremstilt på samme måte som den beskrevet i Eksempel 1 ved å skifte ut butyllitium (2,5 Mi heksan, 1,1 mol ekvivalenter) istedet for fenyllitium for å gi tittelforbindelsen, (Funnet C, 73,5; H,7,8, 10,0. C25H31N3O2 krever C, 74,0; H,7,7; N,10,4%); 8H(300 MHz; ;CDC13) 0,8(3H,m), l,3(4H,m), 2,l(8H,m), 2,9(3H,m), 3,2(lH,s), 3,5(2H,m), 7,3(8H,m) og7,5(2H,d); ;m/z (LRMS) 406 (MH<+>) . ;Eksempel 3 ;3-{ l- ( 2- Tienvl) - 1- fenvl- l- hvdroksvmetvll- 5- l4- (1-benzylpiperidinyl) }- l. 2, 4- oksadiazol ;;n-Butyllitium (1,3 cm<3>, 2, 5M i heksan, 3,25 mmol) ble tilsatt dråpevis til en rørt oppløsning av tiofen (0,3 cm<3>, 3,0 mmol) i tørr tetrahydrofuran (30 cm<3>) under nitrogen ved -78°C og den resulterende løsningen rørt ved -78°C i ti minutter for å produsere 2-tienyllitium. En oppløsning av 3-benzoyl-5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}-l,2,4-oksadiazol ;(1,0 g, 2,9 mmol) i tørr tetrahydrofuran (10 cm<3>) ble deretter tilsatt på en gang og den resulterende blanding rørt ved -78°C i 1 time. Avkjølingsbadet ble så fjernet og flaskeinnholdet tillatt oppvarmet til romtemperatur over en periode på en time. Reaksjonsblandingen ble så fordelt mellom etylacetat (3x50 cm<3>) og saltlake (20 cm3) . De kombinerte organiske fraksjoner ble så tørket over vannfri natriumsulf at og konsentrert under redusert trykk. Flash-kromatografi (30 g "Kieselgel 60" silika) under eluering med 4 0% etylacetat i heksan ga så tittelforbindelsen ;(0,83 g, 1,9 mmol, 66%) (Funnet C. 68,6; H,5,9; N,9,5. C25H25N3O2S. hi H20 krever C,68,9; H,5,9; N,9,6%); 5H(300 MHz;CDCl3) 2, 1 (6H,m) , 2,9(3H,m), 3,5(2H,s), 3,95(lH,s), 6,9(2H,m), 7,3(9H,m) og 7,5(2H,m); m/z (LRMS) 432 (MH+) . ;Eksemplene 4-9 ;Forbindelsene ifølge de etterfølgende tabellfremstilte eksempler av den generelle formel vist nedenfor, ble fremstilt ved omsetning av 3-benzoyl-5-{4-(1-benzylpiperidinyl) }-l, 2, 4-oksadiazol med den passende organo-litiumforbindelse ved å bruke en lignende metode som den beskrevet i Eksempel 3. ;EKSEMPEL 10 3-(1-Cyklobutyl-1-fenyl-1-hydroksymetyl)-5-{4-(1-benzylpiperidinyl) }-1,2,4-oksadiazol ;Cyklobutylbromid (21,7 cm<3>, 0,23 mol) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av magnesiumspon (5,7 g, 0,23 mol) i tørr dietyleter (50 cm<3>) ved en slik hastighet at tilbakeløp opprettholdes. Den resulterende blanding ble så omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter før den ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 3-benzoyl-5-{4-(1-benzylpiperidinyl) }-1,2,4-oksadiazol (40,0 g, 0,115 mol) i dietyleter (400 cm<3>) og tetrahydrofuran (100 cm<3>) ved -10°C under en nitrogenatmosfære. Den resulterende blanding ble så tillatt å varmes til romtemperatur over en periode på 2 timer. Flaskeinnholdet ble så avkjølt og mettet vandig ammonium-klorid (30 cm<3>) ble forsiktig tilsatt. Avionisert vann (500 cm<3>) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2x200 cm3) . De kombinerte organiske fraksjoner ble så tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Flash-kromatografi (500 g "Kieselgel 60"-silica) under eluering med 40-70% etylacetat i pentan ga så tittelforbindelsen (31,5 G 0,78 mol, 68%)(Funnet C, 73,0; H, 7,4; N, 10,1, C25H29N3O2, * H20 krever C, 73,5; N, 10,3%); 8H (300MHz;CDC13) 1,9(12H, m) , 2,9(3H, m) ,

3,2(lH,s) 3,3(lH,m), 3,5(2H,s) 7,3(8H,m) og7,5(2H,d);

m/z(LRMS) 403 (MH<+>) .

HPLC ("Chiralpak AD" kolonne, 2,5x25 cm) under eluering med 20% isopropanol, 0,06% trifluoreddiksyre, 0,03% dietylamin i heksan ved 7 cm<3>/min ga så (-)-3-(1-cyklobutyl-l-fenyl-l-hydroksymetyl) -5-{4-(1-benzylpiperidinyl)}-1,2,4-oksadiazol, [a)D-48°. c 0,1, diklormetan: og (-)-3-(1-cyklobutyl-l-f enyl-l-hydroksymetyl) -5-{4-(1-benzylpiperidinyl) }-1,2,4-oksadiazol, [a]D-51°, c 0,1 diklormetan; funnet C, 74,3;

H, 7,2; N, 10,4, C25H29N3O2 krever C, 74,4; H, 7,2; N, 10,4%).

EKSEMPEL 11 - 15

Forbindelsene ifølge de etterfølgende tabellformige eksempler av den generelle formel vist nedenfor blir fremstilt ved omsetning av 3-benzoyl-5-{4-(1-benzylpiperidinyl) } -1,2, 4-oksadiazol med det passende Grignard-reagens ved å bruke lignende metode til den beskrevet i Eksempel 10.

EKSEMPEL 16 3-(1,1-Difenyl-l-hydroksymetyl)-5-[4-{l-(4-fluorfenyl-metyl)piperidinyl}]-1,2,4-oksadiazol

Fast natriumbikarbonat (0,20 g) ble tilsatt en omrørt opp-løsning av 3-(1,1-difenyl-l-hydroksymetyl)-5-(4-piperidinyl)-1,2,4-oksadiazol (0,20 g, 0,6 mmol) og 4-fluor-fenylmetylklorid (0,075 cm<3>, 0,6 mmol) i tørr di-metylformamid (1 cm3) . Den resulterende blanding ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 24 timer og derpå fordelt mellom etylacetat (3x20 cm<3>) og mettet vandig natriumkarbonat (20 cm3) . De kombinerte organiske fraksjoner ble så tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk Flash-kromatografi (40 g "Kieselgel 60" silica) under eluering med 30-50% etylacetat i heksan ga så tittelforbindelsen (0,07 g, 0,16 mmol, 26%)

(Funnet C, 72,6; H, 5,95; N, 9,4. C27H26N302F krever C, 73,1; H, 5,9; N,9,5%); 8H(300 MHz;CDCl3) 2 , 1 (6H,m) , 2 , 9 (3H,m) , 3,5(2H,s), 3,75(lH,s), 6,95(2H,d) og 7,4(12H,m); m/z (LRMS)444(MH<+>) .

EKSEMPEL 17 06 18

Forbindelsene ifølge de etterfølgende tabellformige eksempler av den generelle formel vist nedenfor ble fremstilt ved omsetning av 3-(1,1-difenyl-l-hydroksymetyl)-5-(4-piperidinyl)-1,2,4-oksadiazol med det passende alkylhalid ved å bruke en lignende metode som den beskrevet i Eksempel 16.

På grunn av at disse forbindelsene ifølge oppfinnelsen er antagonister av bombesin/GRP reseptorer, kan de bli anvendt for behandling av lungecancer, tarmcancer og magecancer.

Formel I bombesinantagonistene ifølge oppfinnelsen kan bli administrert i form av farmasøytisk akseptable utoksiske syrer eller salter, så som syreaddisjonssalter. Illustrerende for slike syreaddisjonssalter er hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, fumarat, glukonat, tannat, maleat, acetat, citrat, benzoat, succinat, alginat, pamoat, malat, askorbat, tartrat og lignende.

Disse farmasøytiske sammensetningene vil inneholde Formel I pseudopeptider sammen med en konvensjonell farmasøytisk akseptabel bærer, f.eks. fysiologisk saltvann kan være egnet, til tross for at andre bærere kjent innenfor fagområdet også kan bli anvendt.

Behandling av individer med disse farmasøytiske sammensetningene kan bli utført på samme måte som klinisk behandling ved anvendelse av andre agonister og antagonister av LHRH, eller somatostatinanaloger. Formel I bombesinantagonister kan dermed bli administrert intravenøst, subkutant, intramusku-lært, intranasalt eller ved lunge-aerosol eller i en depotform (f.eks. mikrokapsler, mikrogranuler eller sylin-driske stav-lignende implantater) formulert fra en biodegra-derbar egnet polymer (så som DL-laktid-koglykolid). Andre ekvivalente måter for administrering hører også inn under rammen av denne oppfinnelse, dvs. kontinuerlig drypp, infusjonspumpe og tids-frigjørende metoder, så som mikrokapsler og lignende.

Effektive doseringer av Formel I peptider vil variere med administreringsformen og de bestemte artene av pattedyret som blir behandlet. Doseringen vil være fra omtrent 1 til 1000 mikrogram av peptidet pr. kilogram kroppsvekt til verten pr. dag når gitt parenteralt. Disse doseringsområdene er

EKSEMPEL 19 3- (1-Cyklobutyl-l-fenyl-1-hydroksymetyl) -5- [4-{l- (4-metoksybenzyl) piper idinyl} ] -1,2,4-oksadiazol

Eddiksyre (0,04 g, 0,6 mmol) ble tilsatt en omrørt opp-løsning av 3-(1-cyklobutyl-l-fenyl-l-hydroksymetyl)-5-(4-piperidinyl)1,2,4-oksadiazol (0,16 g, 0,5 mmol) i tørr tetrahydrofuran (15 cm<3>) ved romtemperatur under nitrogen. 4-Metoksybenzaldehyd (0,082 g, 0,6 mmol) og natriumtri-acetoksyborhydrid (0,212 g, 1,0 mmol) ble tilsatt og den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 6 timer. Flaskeinnholdet ble så fordelt mellom diklormetan (100 cm<3>) og mettet vandig natriumbikarbonat. Den organiske fraksjonen ble samlet opp, tørket over vannfri natriumsulf at og konsentrert under redusert trykk for å gi en brun olje. Flash-kromatografi ("Kieselgel 60" silica) under eluering med 30-50% etylacetat i heksan ga så tittelforbindelsen (0,125 g, 0,28 mmol, 56%) (Funnet C, 71,1; H, 7,25; N, 8,6. C26H31N3O3. 1/3 H20 krever C, 71,7;

H, 7,2; N, 9,6%); 8H(300 MHz;CDCl3) 1, 6-2,2 (12H,m) 3,2 (lH,s) 3,3 (lH,t)3,4 (2H,s), 3,8(3H,s), 6,95(3H,m)7,3(4H,m) og 7, 5 (2H,m) ;m/z (LRMS) 434 (MH<+>) .

EKSEMPEL 20-25

Forbindelsene ifølge de etterfølgende tabellformige eksempler av den generelle formel som er vist nedenfor ble fremstilt ved omsetning av 3-(1-cyklobutyl-l-fenyl-l-hydroksymetyl )-5-(4-piperidinyl)-1, 2,4-oksadiazol med det passende aldehyd ved å bruke en lignende metode som den beskrevet i Eksempel 19.

EKSEMPEL 26 3-(1-Cyklobutyl-l-fenyl-l-hydroksymetyl)-5-[4-{l-(2-fen-oksyetyl)piperidinyl}] -1,2,4-oksadiazol 2-Fenoksybrometan (0,10 g, 0,5 mmol) ble tilsatt en opp-løsning av 3-(1-cyklobutyl-l-fenyl-l-hydroksymetyl)-5-(4-piperidinyl)-1-2-4-oksadiazol (0,16 g, 0,5 mmol) i tørr tetrahydrofuran (15 cm<3>) ved romtemperatur under nitrogen. Etyldiisopropylamin (0,13 g, 1,0 mmol) ble så tilsatt og den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 7 dager. Flaskeinnholdet ble så fordelt mellom etylacetat (3x30 cm<3>) og mettet vandig i natriumbikarbonatoppløsning (10 cm3) . De kombinerte organiske ekstrakter ble så tørket og konsentrert under redusert trykk. Flash-kromatografi ("Kieselgel 60" silica) under eluering med 3% metanol i diklormetan ga tittelforbindelsen (0,022 g, 0,05 mmol, 10%) 8H (300 MHz;CDCl3) 1,6-2,2 (10H,m), 2,3(2H,t), 2,8(2H,t), 2,9(lH,m), 3,0(2H,m), 3,2(lH,s), 3,3(lH,q), 4,l(2H,t), 6,9(3H,m), 7,3(5H,m) og 7, 5 (2H, m) ; m/z (LRMS) 434 (MH+) . EKSEMPEL 27 3-(1-Cyklobutyl-l-fenyl-1-hydroksymetyl)-5-[4-{l-(a-metyl-benzyl)piperidinyl}] -1,2,4-oksadiazol

Den ovennevnte forbindelse ble fremstilt ved omsetning av 3-(1-cyklobutyl-l-fenyl-l-hydroksymetyl)-5-(4-piperidinyl)-1,2,4-oksadiazol med a-metylbenzylbromid ved å bruke en metode lignende den beskrevet i Eksempel 26.

Funnet C, 73,8; H, 7,4; N, 9,6. C26H31N3O2. l/3 H20 krever C, 73,8; H, 7,5; N,9,9%); 5H(300 MHz;CDCl3) l,3(3H,s), 1,6 - 2,2(12H,m), 2,8(2H,m), 3,0(lH,m), 3,2(lH,s), 3,3(lH,t), 3,5(lH,m), 7,2(8H,m) og7,5(2H,m; m/z (LRMS)419 (MH+) .

Claims

1. Forbindelse av formel hvor R<1> er Cx- C6 alkyl, halogen- (Ci-C6) alkyl) , C3-C7 cykloalkyl, C2-C6 alkynyl, hydroksy-(C2-C6 alkynyl), fenyl, naftyl. tienyl, pyridyl, tiazolyl eller benzo-tiazolyl; R<2> er H eller C±- C4 alkyl; R<3> er enten fenyl, eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter hver uavhengig valgt fra halogen, Ci-C4 alkyl, Ci-C4 alkoksy og hydroksyl eller 2,3-dihydrobenzofuranyl eller C4-C7 cykloalkyl eller tienyl; X er 0 eller S; og Y er en direkte binding, -CH2-, -(CH2)2- eller -CH20-; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1 hvor R<1> er Ci-C6 alkyl; pentafluoretyl; C4-C6 cykloalkyl; - C=C - CH2OH; - C=C - (CH2) 4 - OH; e tyny 1 ; en fenylgruppe; naftyl; eller tienyl, pyridyl, tiazolyl og benzotiazolyl.

3. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav hvor R<2 >er H eller CH3.

4. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav hvor X er 0.

5. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav hvor Y er en direkte binding, -CH2- eller -CH20-.

6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er 3-(l-Cyklobutyl-1-fenyl-l-hydroksymetyl)-5-[4-(1-benzylpiperidinyl) ]-1,2,4-oksadiazol; eller (+)-3-(1-cyklobutyl-l-f enyl-l-hydroksymetyl) -5-[4-(1-benzylpiperidinyl) ] - 1,2,4-oksadiazol.

7. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge ethvert av de foregående krav samt et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bæremiddel.

8. Anvendelse av en forbindelse av formel (I) eller far-masøytisk akseptabelt salt derav ifølge ethvert av kravene 1-6 ved fremstilling av et medikament for behandling av irritert tarmsyndrom, divertikulær sykdom, urininkontinens, oesofageal akalasia eller kronisk obstruktiv luftveissykdom.

9. Forbindelse av formel (II): hvor X, Y, R2 og R<3> er som definert i krav 1.

10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av formel (I) ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den omfatter å omsette forbindelse av formel (II) ifølge krav 9 med et Grignard-organolitium eller organoseriumreagens av formel: R^gHal, R^i eller R^eClz hvor Hal er Cl eller Br og R<1> er som definert i krav 1 i et organisk oppløsningsmiddel hvor nevnte fremgangsmåte eventuelt er fulgt av omdannelse av produktet av formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at et reagens av formel R^gBr eller R^lii blir benyttet idet R<1> er som definert i krav 2.

12. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av formel (I) ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den omfatter reaksjonen av en forbindelse av formel (III) eller et basesalt derav: hvor R<1> og X er som definert i krav 1, med enten (a) en forbindelse av formel (IV):- hvor Q er en utgående gruppe og R<2>, R<3> og Y er som definert i krav 1, eller (b) et aldehyd eller keton av formel hvor R<2>, R<3> og Y er som definert i krav 1 i nærvær av et reduksjonsmiddel og i et organisk oppløsningsmiddel; hvor nevnte fremgangsmåte eventuelt blir fulgt av omdannelse av produktet av formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at den utgående gruppe er tosyloksy, mesyloksy, trifluormetansulfonyloksy, Cl eller Br, og hvor reduksjonsmidlet er natriumtriacetoksy-borhydrid eller natriumcyanoborhydrid.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 12 eller 13, karakterisert ved at den frie base av forbindelse (III) blir benyttet i pkt. (a) og reaksjonen utføres i nærvær av en syreakseptor.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at syreakseptoren er natriumbikarbonat eller etyldiisopropylamin.

16. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 10 - 18, karakterisert ved at en forbindelse ifølge ethvert av kravene 2-6 fremstilles.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 10 ved fremstilling av forbindelsen 3-(1-cyklobutyl-l-fenyl-l-hydroksymetyl)-5-[4-(1-benzylpiperidinyl)]-1,2,4-oksadiazol, karakterisert ved å omsette cyklobutyl-magnesiumbromid med 3-benzoyl-5-[4-(-benzylpiperidinyl)]-1,2,4-oksadiazol, fulgt, om ønsket, av atskillelse av nevnte forbindelse til sine (+) og (-)enantiomerer.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at atskillelsen ut-føres med HPLC.