NO313196B1

NO313196B1 - Pyrimidinylpyrazol-derivat, og antitumormiddel inneholdende dette

Info

Publication number: NO313196B1
Application number: NO19971384A
Authority: NO
Inventors: Akio Ejima; Masamichi Sugimori; Ikuo Mitsui
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 1994-09-26
Filing date: 1997-03-24
Publication date: 2002-08-26
Also published as: CN1166833A; EP0784055A1; CA2201110A1; KR970706275A; KR100388568B1; FI971227A0; NO971384L; FI971227A; EP0784055A4; US5852019A; WO1996010024A1; TW312694B; DE69529619T2; ATE232528T1; HK1001396A1; DE69529619T4; NO971384D0; DE69529619D1; EP0784055B1; DK0784055T3

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører pyrimidinylpyrazol-derivater, og antitumormidler inneholdende slike forbindelser .

Oppfinnelsen omhandler nye forbindelser som har antitumorvirkninger, og antitumormidler inneholdende disse forbindelser som en aktiv bestanddel.

Det er kjent at pyrimidinylpyrazol-derivater har hypotensive og psykotrope virkninger (se f.eks. JP-B-47-14233 og JP-B-48-42072 idet uttrykket "JP-B" som anvendt heri betyr en "gransket japansk patentpublikasjon") . Ingen antitumorvirkning av disse forbindelser er imidlertid blitt rapportert så langt.

Et formål for den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe svært virkningsfulle antitumormidler som har nye kjemiske strukturer som aldri har vært kjent frem til nå.

Som resultat av omfattende undersøkelser har oppfinnerne i

den foreliggende søknad funnet ut at et nytt pyrimidinylpyrazol-derivat representert ved den følgende formel (I) har en kraftig antitumorvirkning, og den foreliggende oppfinnelse er basert på dette funn.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en forbindelse som er kjennetegnet ved at den representeres ved den følgende formel (I) og dens salt:

hvori R<1> og R<2> kan være enten like eller forskjellige og hver representerer et atom eller en substituent valgt fra en gruppe bestående av:

(1) et hydrogenatom,

(2) et halogenatom,

(3) en aminogruppe,

(4) en C-^-Cg alkyl aminogruppe,

(5) en di-C^-Cg alkylaminogruppe,

(6) en hydroksylgruppe,

(7) en C1-C6 alkoksylgruppe,

(8) en Cx-C6 alkylgruppe

R<3> representerer et hydrogenatom eller, en C-L-Cg alkylgruppe, R<4> representerer hydrogen, en C1- C6 alkylgruppe eller en

benzylgruppe,

R<5> representerer et hydrogenatom, og

R<6> representerer

hvori

Z representerer en fenylgruppe

som eventuelt er substituert med ett eller to atomer og/eller substituent eller substituenter valgt fra en gruppe bestående av:

et halogenatom, og

en C1- C6 alkylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, en aminogruppe eller en hydroksylgruppe .

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et antitumormiddel

som er kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse i _..henhold til oppfinnelsen eller dens salt som-en aktiv bestanddel.

Forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse representert ved formelen (I) involverer forbindelser som har en dobbeltbinding av cis-form i alkenylgruppen såvel som dem som har en dobbeltbinding av trans-form deri.

Substituentene som anvendes heri vil nå beskrives.

Foretrukne eksempler på R<1> og R<2> inkluderer:

en C^-Cg alkylgruppe,

et hydrogenatom,

et halogenatom,

en C^-Cg alkylaminogruppe,

en d-C1-Cs-alkylaminogruppe, og

en C^-Cg alkoksylgruppe.

Det er mer foretrukket at R<1> og R<2> er valgt fra en gruppe bestående av en C1-C6 alkylgruppe, et halogenatom, et hydrogenatom og en Cx- C6 alkoksylgruppe.

Det er foretrukket at R<3> er et hydrogenatom.

Det er foretrukket at R<4> er et hydrogenatom eller en Cx- C6 alkylgruppe, mer foretrukket en metylgruppe.

R<5> er et hydrogenatom.

R<6> er

hvori

Z representerer en fenylgruppe som

eventuelt er substituert med ett eller to atomer og/eller substituent eller substituenter valgt fra en gruppe bestående av:

et halogenatom, og

en Cx- C6 alkylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, en aminogruppe eller-en- hydroksylgruppe.

Når fenylgruppen Z har en eller flere substituenter er det foretrukket at substituenten eller substituentene er loka-lisert ved o- og/eller m-stillingene med hensyn til bindingsstedet av den heterocykliske ring.

Forbindelsen (I) i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved forskjellige metoder. Typiske eksempler på metoder for fremstilling derav er som følger.

hvori R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<G> er hver som definert i det foregående.

Det vil si, forbindelsen (II) underkastes en Mannich-reaksjon med en basisk forbindelse H-R<6.> Den således oppnådde forbindelse (III) omdannes deretter til forbindelsen (IV) ved reduksjon og dehydratiseres deretter. Således kan den tilsiktede forbindelse (I) oppnås.

Hver reaksjon vil nå beskrives mer detaljert.

Mannich- reaksj on

I nærvær av et kondenseringsmiddel behandles forbindelsen (II) og den basiske forbindelse H-R<6> i et løsningsmiddel til derved å gi forbindelsen (III). Det anbefales å benytte H-R<6 >i form av et salt slik som hydroklorid eller hydrobromid.

Eksempler på det løsningsmiddel som er anvendbart heri inkluderer alkoholløsningsmidler slik som metanol, etanol og propanol, amidløsningsmidler slik som N,N-dimetylformamid, ace--t-a-mi-d og d-ime-tylacetamid-, -halogenerte hydrokarbonløsnings-midler. slik som kloroform, diklormetan og karbontetraklorid, eterløsningsmidler slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, og aromatiske hydrokarbonløsningsmidler slik som benzen, toluen og xylen. Det er også mulig å anvende en blanding av disse løsningsmidler.

Eksempler på kondenseringsmiddelet inkluderer paraformaldehyd og formaldehyd.

Reaksjonstemperaturen er vanligvis innen området -2 0 til 150°C, foretrukket fra 0 til 100°C.

Reaksjonstiden er vanligvis' fra 5 minutter til 12 0 timer, foretrukket fra 3 0 minutter til 72 timer.

Reduksi on

Forbindelsen (III) reduseres i et løsningsmiddel til derved å gi den korresponderende forbindelse (IV) .

Eksempler på det løsningsmiddel som er anvendelig heri inkluderer alkoholløsningsmidler slik som metanol, etanol og propanol, amidløsningsmidler slik som N,N-dimetylformamid, acetamid og dimetylacetamid, halogenerte hydrokarbonløsnings-midler slik som kloroform, diklormetan og karbontetraklorid, eterløsningsmidler slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, og aromatiske hydrokarbonløsningsmidler slik som benzen, toluen og xylen. Det er også mulig å anvende en blanding av disse løsningsmidler.

Reduksjonen kan utføres ved en metode alminnelig anvendt innen fagområdet. For eksempel kan forbindelsen (III) behandles i nærvær av et reduksjonsmiddel eller hydrogeneres i nærvær av en katalysator.

Eksempler på reduksjonsmiddelet inkluderer borhydridforbin-delser og aluminiumhydridforbindelser slik som natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid og litiumaluminiumhydrid. Eksempler på katalysatoren inkluderer palladium, Raney-nikkel

•og—p-l-a-fe-i-naok-syd- ,

Reaksjonstemperaturen er vanligvis i området -20 til 150°C, foretrukket fra 0 til 10 0°C.

Reaksjonstiden er vanligvis i området 5 minutter til 72 timer, foretrukket fra 10 minutter til 24 timer.

Dehydratisering

Forbindelsen (IV) dehydratiseres i et løsningsmiddel til derved å gi den tilsiktede forbindelse (I).

Eksempler på det løsningsmiddel som er anvendelig heri inkluderer alkoholløsningsmidler slik som metanol, etanol og propanol, amidløsningsmidler slik som N,N-dimetylformamid, acetamid og dimetylacetamid, halogenerte hydrokarbonløsnings-midler slik som kloroform, diklormetan og karbontetraklorid, eterløsningsmidler slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, og aromatiske hydrokarbonløsningsmidler slik som benzen, toluen og xylen. ' Det er også mulig å anvende en blanding av disse løsningsmidler.

Dehydratiseringen kan utføres ved en metode alminnelig

anvendt innen fagområdet. For eksempel kan forbindelsen (IV) varmes i nærvær av en syre.

Som syren kan det anvendes enten en organisk syre eller en uorganisk syre. Eksempler på den uorganiske syren inkluderer saltsyre, svovelsyre, hydrobromsyre og kaliumhydrogensulfat, mens eksempler på den organiske syren inkluderer p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre og oksalsyre. En uorganisk syre er foretrukket som syren. Alternativt er alumina anvendelig derfor.

Reaksjonstemperaturen er vanligvis i området -20 til 150°C, foretrukket fra 0 til 100°C.

Reaksjonstiden er vanligvis i området 5 minutter til 72

timer, foretrukket fra 10 minutter til 24 timer.

Ved—den ovennevnte syntesemetode kan., det oppnås en forbindelse hvori R<5> er et hydrogenatom og alkenyldelen er i trans-formen. På den annen side kan det syntetiseres en forbindelse hvori R<5> er en alkylgruppe eller alkenyldelen er i cis-formen ved den følgende metode hvori X representerer et kloratom, et bromatom eller et jod-atom, og R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> er hver som definert i det foregående.

Det vil si, forbindelsen (Ila) underkastes en Wittig-reaksjon med forbindelsen (V) til derved å gi forbindelsen representert ved formelen (I).

Denne fremstillingsmetoden vil nå beskrives mer detaljert.

Forbindelsen (V) reageres med et tertiært fosfin i et løs-ningsmiddel . Det således oppnådde fosfoniumsalt behandles med en base i et løsningsmiddel og reageres deretter med forbindelsen (Ila) til derved å gi forbindelsen (I).

Eksempler på det løsningsmiddel som er anvendelig heri inkluderer eterløsningsmidler slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, aromatiske hydrokarbonløsningsmidler slik som benzen, toluen og xyleh, alkoholløsningsmidler slik som metanol, etanol og propanol, amidløsningsmidler slik som N,N-di-metylformamid, acetamid og dimetylacetamid, og halogenerte hydrokarbonløsningsmidler slik som kloroform, diklormetan og karbontetraklorid. Det er også mulig å anvende en blanding av disse løsningsmidler.

Eksempler på det tertiære fosfin for anvendelse heri inkluderer trifenylfosfin og tri-n-butylfosfin.

Eksempler- på-basen—inkluderer n.-butyJ.litium,._fenyllitiumv natriumhydrid, t-butoksykalium, natriumetoksyd og 1,8-diaza-bicyklo [5,4,0]undec-7-en (DBU) .

Reaksjonstemperaturen er vanligvis i området 3 0 til 15 0°C, foretrukket fra 50 til 100°C.

Utgangsforbindelsene, dvs. forbindelsene (II) og (Ila) og de basiske forbindelser H-R6 og X-CH2CH2R6 er hver enten en allment kjent forbindelse eller en som lett kan syntetiseres ved en allment kjent metode.

Forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan omdannes til et fysiologisk akseptabelt salt derav med en uorganisk syre slik som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller en organisk syre slik som maursyre, eddiksyre eller metansulfonsyre, hvis ønskelig.

Beste måte for utførelse av oppfinnelsen:

De følgende forsøkseksempler vil vise antitumorvirkningene av forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse oppnådd ved de ovennevnte metoder.

Forsøkseksempel 1

To tumorcellelinjer P3 8 8 og PC-6, som var blitt subdyrket i et medium RPMI164 0 inneholdende 10% føtalt kalveserum, 2 mM L-glutamin og 100 /xg/ml kanamycinsulfat, ble henholdsvis in-okulert i 96-brønns mikroplater ved celledensiteter på

5,0 x IO<2> celler/150 /il/brønn (P388) og 5,0 x IO<3> celler/150 /il/brønn (PC-6) . Etter 2 timer (P388) og 24 timer (PC-6) ble 5 0 /il/brønn porsjoner av en specimen tilsatt. Etter inkubering i 3 døgn ble en 5 mg/ml oppløsning av MTT

[3 -(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyl-2H-tetrazoliumbromid]

tilsatt dertil ved et forhold på 2 0 /il/brønn. Fire timer senere ble dyrkingsmediet fjernet og dimetylsulfoksyd ble tilsatt ved et forhold på 150 /il/brønn. Deretter ble absor-bansen målt ved 54 0 nm. Antitumorvirkningen ble uttrykt i den konsentrasjon (/ig/ml) av medikamentet hvorved veksten av cellen av testgruppen ble undertrykket med 50% basert på den for kontrollgruppen (GI50) .

Forsøkseksempel 2

P3 8 8 levkemiceller fra mus ble intraperitonealt transplantert inn i CDF-1 hannmus med alder 7 til 10 uker (kroppsvekt:

21 - 34 g, idet hver gruppe har 6 dyr) ved et forhold på

1 x IO<6> celler pr. dyr. En testsubstans ble intraperitonealt administrert til dyrene 1 dag og 5 dager etter transplanta-sjonen og livsforlengelsesvirkningen ble observert.

Testsubstansen ble oppløst eller suspendert i en BTC oppløs-ning (en oppløsning av 0,9% benzylalkohol, 0,4% Tween 8 0 og 0,5% natriumkarboksymetylcellulose oppløst i destillert vann for injeksjon) forut for administrasjonen.

Antitumorvirkningen ble uttrykt i [T/C x 10 0] hvori T står for medianen av overlevelsestiden (døgn) av testgruppen og C står for den for kontrollgruppen hvortil ingen testsubstans var blitt gitt.

Som tabell 1 og 2 klart viser har forbindelsene syntetisert i den foreliggende oppfinnelse antitumoraktiviteter og kan således anvendes om antitumormidler i behandling av forskjellige tumorer.

I tabell 3 nedenfor presenteres ytterligere testresultater.

Antituraormid.delet i samsvar méd den foreliggende oppfinnelse kan administreres ved forskjellige metoder, f.eks. i form av forskjellige injeksjoner slik som intravenøs injeksjon, in-tramuskulær injeksjon eller hypodermisk injeksjon eller orale preparater.

Blant disse administrasjonsrutene er intravenøs injeksjon i form av et vandig preparat og oral administrasjon spesielt foretrukket.

Et vandig preparat kan tildannes ved å omdanne forbindelsen i samsvar med oppfinnelsen til et syreaddisjonssalt med anvendelse av en farmakologisk akseptabel syre eller et alkali-metallsalt slik som natriumsalt.

I tilfellet med oral'administrasjon kan forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse være i form av enten en fri forbindelse eller et salt.

Disse preparatene kan fremstilles ved å velge en passende form avhengig av administrasjonsruten og ved anvendelse av forskjellige metoder alminnelig anvendt innen fagområdet.

Eksempler på de orale preparater som er egnet for antitumormiddelet i samsvar med den foreliggende oppfinnelse inkluderer tabletter, pulvere, granuler, kapsler, oppløsninger, siruper, eliksirer og oljeaktige eller vandige suspensjoner.

En injeksjon kan videre inneholde stabiliseringsmidler, kon-serveringsmidler og oppløsningshjelpemidler. En oppløsning som eventuelt inneholder disse adjuvanser kan også pakkes i en beholder og bringes i fast form ved f.eks. frysetørking for derved å gi et produkt for tilberedning før anvendelse. Hver beholder kan ha preparatet i en enkelt dose. Alternativt kan preparatet pakkes i en beholder i en mengde svarende til to eller flere doser.

Eksempler på et flytende preparat inkluderer oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. For å fremstille disse preparatene kan det videre gjøres bruk av additiver slik som sus-pensjonsmidler og emulgeringsmidler.

Antitumormiddelet inneholdende forbindelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelse administreres til en voksen i en passende dose (uttrykt ved forbindelsen) én gang om dagen. Det er foretrukket å gjentatt administrere antitumormiddelet ved passende mellomrom. Dosen er i området fra 10 mg til 3 g, foretrukket fra 5 0 mg til 2 g.

Eksempler:

For ytterligere å illustrere den foreliggende oppfinnelse mer detaljert gis de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

1- r5- metyl- 1- ( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll - 3- T4-( 3- klorfenyl)-1- piperazinyll- 1- trans- propen- hydroklorid

10 g 1- [5-metyl-l-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3-klor-fenyl)-1-piperazinyl] -1-propanon-hydroklorid ble oppløst i en løsningsmiddelblanding omfattende 600 ml tetrahydrofuran og 600 ml etanol. Etter avkjøling til 0°C ble 2,5 g natriumborhydrid tilsatt dertil og den resulterende blanding ble omrørt ved den samme temperatur i 4 5 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det videre tilsatt 500 mg natriumborhydrid etterfulgt av omrøring i 1 time. Etter tilsetning av 3 0 ml 4 N saltsyre til reaksjonsblandingen ble løsningsmiddelet destillert fra. Til den således oppnådde rest ble det tilsatt 1200 ml tetrahydrofuran og 5,9 g p-toluensulfonsyre-monohydrat. Deretter ble blandingen varmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble blandingen nøytralisert med en vandig oppløsning av natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig opp-løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble resten oppløst i etylacetat. Deretter ble 22 ml av en 1 N saltsyre/etanoloppløsning tilsatt dertil. Det uoppløselige stoff ble samlet ved filtrering og rekrystallisert fra etanol. 4,0 g av den i overskriften angitte forbindelse ble således oppnådd .

sm.p.: 186 - 191°C (spalt.).

NMR (i DSM0-d6) 5: 2.62 (s, 3H), 3.0 - 3.3 (m, 4H), 3.5 -

3.6 (m, 2H), 3.8 - 4.0 (m, 4H)r 6.23 (dt, 1H, J = 16, 7 Hz),

6.82 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.87 (dd, 1H,-J = 8, 2 Hz), 6.96

(dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.27 (t, 1H, J

= 8 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J

= 5 Hz) .

Eksempel 2

1- f5- metyl- l-( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll - 3-[ 4- fenyl- l-piperazinyll- 1- trans- propen- hydroklorid

Ved anvendelse av 1,35 g 1- [5-metyl-1-(2-pyrimidinyl) -4-pyra-zolyl]-3-[4-fenyl-l-piperazinyl]-1-propanon-hydroklorid ble prosedyren i eksempel 1 gjentatt. Etter fullførelse av etterbehandlingen ble 2 65 mg av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 197 - 201°C (spalt.).

NMR (i • DSMO-d6) S: 2.62 (s,-3H), 3.0 - 3.2 (m, 4H), 3.5 -

3.7 (m, 2H), 3.7 - 3.9 (m, 2H), 3.9 - 4.0 (m, 2H) , 6.24 (dt,

1H, J = 15, 7 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 15 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.27 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 4 Hz), 7.87

(t, 1H, J = 8 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 4 Hz).

Eksempel 3

1- r5- metyl- l- ( 2- pyrimidinyl) - 4- pyrazolyll - 3- T4- ( 2- metylfenyl)- 1- piperazinyll- 1- trans- propen- hydroklorid Ved anvendelse av 3,61 g 1-[5-metyl-l-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl] -1-propanon-hydroklorid ble prosedyren i eksempél 1 gjentatt. Etter fullførelse av etterbehandlingen ble 998 mg av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 210 - 216°C (spalt.).

NMR (i DSMO-d6) 6: 2.27 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.0 - 3.1 (m,

2H), 3.1 - 3.3 (m, 4H), 3.5 - 3.6 (m, 2H), 3.9 - 4.0 (m, 2H),

6.23 (dt, 1H, J = 16, 7 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.02

(t, -1H, J = 8 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 8

Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.10 (s,

1H), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz).

Eksempel 4

1- r5- metyl- l- ( 2- pyrimidinyl) - 4- pyrazolyll - 3- T4- ( 4-fluorfenyl) - 1- piperazinyll - l- trans- propen- hydroklorid Ved anvendelse av 1,0 g 1-[5-metyl-l-(2-pyrimidinyl)-4-pyra-zolyl] -3- [4- (4-f luorfenyl) -1-piperazinyl] -1-propanon-hydroklorid ble prosedyren i eksempel 1 gjentatt. Etter full-førelse av etterbehandlingen ble 230 mg av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 205 - 215°C (spalt.).

NMR ,(i ' DSM0-d6) S: 2.62 (s, 3H), 3.0 - 3.3 (m, 4H), 3.5 -

4.1 (m, 6H), 6.23 (dt, 1H, J = 15, 7 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 15

Hz), 7.0 - 7.3 (m, 4H) r 7.54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.09 (s, 1H),

8.93 (d, 2H, J =5 Hz).

Eksempel 5

1- rs- metyl- 1-( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll - 3- T4-( 2- klorfenyl)-1 - piperazinyll- 1- trans- propen- hydroklorid

3,7 g 1-[5-metyl-l-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-klor-fenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-hydroklorid ble oppløst i 3 00 ml metanol. Etter tilsetning av 1,25 g natriumborhydrid ble den oppnådde blanding omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble det videre tilsatt 0,6 g natriumborhydrid etterfulgt av omrøring i 2 timer. Under isavkjø-ling ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen og metanol ble fjernet ved fordampning. Resten ble ekstrahert med kloroform og ekstraktet ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble resten underkastet silikagelkolonnekromatografi og utviklet med en løsningsmiddel-blanding (kloroform/metanol, 30:1) til derved å gi 1-[5-metyl-1-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(2-klorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propanol. Deretter ble 16 ml av en 1 N saltsyre/etanoloppløsning tilsatt til produktet. Etter oppløs-ning ved varming ble eter videre tilsatt dertil. De således presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering for derved å gi 1,2 6 g av den i overskriften angitte forbindelse, sm.p.: 245 - 250°C (spalt.).

NMR (i DSM0-d6) 6: 2.62 (s, 3H), 3.0 - 3.3 (m, 4H) , 3.4 -

3.7 (m, 4H), 3.9 - 4.1 (m, 2H) , 6.25 (dt, 1H, J = 16, 7 Hz),

6.85 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.1 - 7.2 (m, 1H), 7.2 - 7.3 (m,

1H), 7.3 - 7.5 (m, 2H), 7.5 - 7.6 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.92

(d, 2H, J = 5 Hz), 11.09 (s, 1H).

Referanseeksempel 1

1- r5- metyl- l-( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll - 3- Tl, 2, 3, 4-tetrahydroisokinolin- 2- yl)- 1- trans- propen- hydroklorid

(1) 1- r5- metyl- l-( 2- pyrimidinyl) - 4- pyrazolyll - 3- fl. 2 . 3 . 4-tetrahydroisokinolin- 2- yl)- 1- propanon- hydroklorid

1,01 g 1-(2-pyrimidinyl)-4-acetyl-5-metylpyrazol ble oppløst i 10 0 ml etanol. Etter tilsetning av 45 0 mg paraformaldehyd og 84 8 mg 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydroklorid ble blandingen varmet under tilbakeløp over natten. Deretter ble 2 00 mg paraformaldehyd videre tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble konsentrert ved varming under tilbakeløp over natten. Til den oppnådde rest ble det tilsatt kloroform. Deretter ble den vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble resten underkastet silikagelkolonnekromatografi og utviklet med en løsningsmiddel-blanding (kloroform/metanol, 30:1). En fraksjon inneholdende den tilsiktede forbindelse ble konsentrert. Til den således oppnådde resten ble det tilsatt en 1 N saltsyre/etanoloppløs-ning. Etter konsentrering ble etanol tilsatt til resten. Etter rekrystallisering ble 550 mg av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 165 - 168°C (spalt.).

NMR (i DSMO-d6) 6: 2.81 (s, 3H) , 3.0 - 3.9 (m, 8H) , 4.3 -

4.8 (m, 2H), 7.1 - 7.4 (m, 4H) , 7.67 (t, 3H, J = 5 Hz), 8.43

(s, 1H), 9.01 (d, 2H, J = 5 Hz), 11.09-(s, 1H).

(2) 1- f5- metyl- 1-( 2- pyrimidinyl) - 4- pyrazolyll - 3-\ 1 . 2 , 3. 4-tetrahydroisokinolin- 2- yl) - 1- trans- propen- hydroklorid 500 mg av forbindelsen oppnådd i (1) ovenfor ble oppløst i en løsningsmiddelblanding omfattende 2 0 ml metanol og 4 0 ml etanol. Etter tilsetning av 500 mg natriumborhydrid ble

blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert. Etter tilsetning av kloroform ble den vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble 5 0 ml tetrahydrofuran, 5 0 ml dioksan og 500 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat tilsatt til resten og blandingen ble varmet under tilbakeløp i 5 timer. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble kloroform tilsatt

til resten. Deretter ble den vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, og tørket over vannfritt natri-umsulf at. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble resten underkastet silikagelkolonnekromatografi og utviklet med en løsningsmiddelblanding (kloroform/metanol, 20:1). En fraksjon inneholdende den tilsiktede forbindelse ble konsentrert. Til den således oppnådde rest ble det tilsatt en 1 N saltsyre/etanoloppløsning. Etter konsentrering ble etanol tilsatt til resten. Etter rekrystallisering ble 185 mg av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 200 - 220°C (spalt.).

NMR (i: DSMO-d6) 6: 2.63 (s, 3H), 3.0 -4.2 (m, 6H), 4.2 -

4.7 (m, 2H), 6.29 (dt, 1H, J = 15, 7 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 15

Hz), 7.2 - 7.4 (m, 4H), 7.54 (t, 1H,,J = 5 Hz), 8.07 (s, 1H),

8.93 (d, 2H, J = 5 Hz).

Eksempel 6

1- r5- metyl- l-( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll- 3-[ 4-( 2-fluorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- trans- propen- hydroklorid Prosedyrene i referanseeksempel 1 (1) og (2) ble gjentatt men ved å erstatte 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridet anvendt i referanseeksempel 1 (1) med 1-(2-fluorfenyl)piperazin-hydroklorid. Etter fullførelse av etterbehandlingen ble den i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 210 - 215°C (spalt.).

NMR (i DSM0-d6) 6: 2.62 (s, 3H), 3.0 - 3.3 (m, 4H), 3.4 -

3.7 (m, 4H), 3.9 - 4.1 (2H, m), 6.24 (dt, 1H, J = 15, 7 Hz),

6.84 (d, 1H, J = 15 Hz), 7.0 - 7.3 (m, 4H), 7.54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.09 (s, 1H), 8.93 (d, 2H, J = 5 Hz).

Eksempel 7

1- r5- metyl- l-( 4- metyl- 6- metoksy- 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll - 3- T4-( 2- metylfenyl)- 1- piperazinyll - 1- trans- propen- hydroklorid Prosedyrene i referanseeksempel 1 (1) og (2) ble gjentatt men ved å erstatte 1-(2-pyrimidinyl)-4-acetyl-5-metylpyrazolet og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridet anvendt i refe-

ranseeksempel 1 (1) med henholdsvis 1-(4-metyl-6-metoksy-2-pyrimidinyl)-4-acetyl-5-metylpyrazol og 1- (2-metylfenyl) - piperazin-hydroklorid. Etter fullførelse av etterbehandlingen ble den i overskriften angitte forbindelse oppnådd, sm.p.: 206 - 212°C (spalt.).

NMR (i DSM0-d6) S: 2.27 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.66 (s, 3H),

3.0 - 3.3 (m, 6H), 3.5 - 3.6 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.9 - 4.0

(m, 2H), 6.24 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.81 (s, 1H), 6.84 (d,

1H, J = 16 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7

Hz), 7.19 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 7 Hz), 8.05 (s, 1H).

Eksempel 8

1- r5- metyl- l- ( 2- pyrimidinyl) - 4- pyrazolyll - 3- T4- ( 3- klor- 2-metylfenyl)- 1- piperazinyll- 1- trans- propen- hydroklorid Prosedyrene i referanseeksempel 1 (1) og (2) ble gjentatt men ved å erstatte 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridet anvendt i referanseeksempel 1 (1) med 680 mg l-(2-klor-3-metylfenyl)piperazin-hydroklorid. Etter fullførelse av etterbehandlingen ble 93 mg av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 210 - 218°C (spalt.).

NMR (i DSM0-d6) 6: 2.32 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 3.0 - 3.2 (m,

2H), 3.2 - 3.3 (m, 4H) , 3.5 - 3.6 (m, 2H), 3.9 - 4.0 (m, 2H),

6.24 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.07

(dd, 1H, J. - 7, 2 Hz), 7.19 (dd, 1H, J-= 7, 2 Hz), 7.21 (t,

1H, J = 7 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.91 (d, 2H, J = 5 Hz).

Eksempel 9

1- f5- metyl- 1-( 4- metyl- 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll- 3- T4-( 2-klorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- trans- propen- hydroklorid Prosedyrene i referanseeksempel 1 (1) og (2) ble gjentatt men ved å- erstatte 1-(2-pyrimidinyl)-4-acetyl-5-metylpyrazolet og 1, 2 , 3 , 4 -tetrahydroisokinolin-hydrokloridet anvendt i referanseeksempel 1 (1) henholdsvis med 1-(4-metyl-2-pyrimidinyl)-4-acetyl-5-metylpyrazol og 1-(2-klorfenyl)piperazin-

hydroklorid. Etter fullførelse av etterbehandlingen ble den. i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 200 - 205°C (spalt.).

NMR (i- DSMO-d6) 6: 2.55 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H), 3.1 - 3.3 (m,

3H), 3.3 - 3.7 (m, 4H), 3.8 - 4.0 (m, 2H), 6.26 (dt, 1H, J =

16, 8 Hz^, 6.84 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 8 Hz),

7.23 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.3 - 7.6 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.75

(d, 2H, J = 5 Hz).

Eksempel 10

1-[ 5- metyl- l- ( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll - 3- T4-( 3- trifluor-metylfenyl)- 1- piperazinyll - 1- trans- propen- hydroklorid Prosedyrene i referanseeksempel 1 (1) og (2) ble gjentatt men ved å erstatte 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridet anvendt i referanseeksempel 1 (1) med 730 mg 1-(3-trifluor-metylfenyl)piperazin-hydroklorid. Etter fullførelse av etterbehandlingen ble 75 mg av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 196 - 201°C (spalt.).

NMR (i DSMO-d6) 6: 2.65 (s, 3H), 3.1 - 3.3 (m, 4H), 3.5 -

3.7 (m, 2H), 3.9 - 4.1 ( m, 4H), 6.24 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz),

6.83.(d, 1H, J = 16 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.26 (s,

1H), 7.28 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.52 (t,

1H, J = 5 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.91 (d, 2H, J = 5 Hz). Eksempel 11

1- [ 5- metyl- l- ( 2- pyrimidinyl) - 4- pyrazolyll - 3- T4- ( 3- metylfenyl)- 1- piperazinyll- 1- trans- propen- hydroklorid

Prosedyrene i referanseeksempel 1 (1) og (2) ble gjentatt men ved å erstatte 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridet anvendt i referanseeksempel 1 (1) med 580 mg 1-(3-metylfenyl)-piperazin-hydroklorid. Etter fullførelse av etterbehandlingen ble 8 8 mg av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd.

sm.p.: 200 - 202°C (spalt.).

NMR (i DSMO-d6) 6: 2.27 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.0 - 3.3 (m, 4H), 3.5 - 3.7 (m, 2H), 3.7 - 3.9 (m, 2H), 3.9 - 4.0 (m, 2H),

6.23 (dt, 1H, J = 16, 7 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.80 (d,

1H, J = 16 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.14

(t, 1H, J = 8 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.92

(d, 2H, J = 5 Hz).

Eksempel 12

1- f5- metyl- 1- ( 2- pyrimidinyl) - 4- pyrazolyll - 3- T4- ( 3- bromfenyl) - 1- piperaz inyl1 - 1- trans- propen- hydroklorid

(1) 1-( 3- bromfenyl) piperazin

10 0 ml av en oppløsning av 10 g 3-bromanilin og 10,4 g bis (2-kloretyl)amin-hydroklorid i 1-butanol ble varmet under til-bakeløp i 48 timer. Etter tilsetning av 6,16 g natriumkarbonat ble blandingen videre varmet under tilbakeløp i 72 timer. Etter avkjøling ble det uoppløselige stoff samlet ved filtrering, suspendert i en vandig oppløsning av natriumhydroksyd

og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket suksessivt med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble 10,05 g av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd i form av et orange oljeaktig produkt.

<1>H-NMR (CDC13) 6: 2.9 - 3.1 (m, 4H) , 3.1 - 3.3 (m, 4H), 6.83

(dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 6.95 (ddd, 1H, J = 8, 2, 1 Hz), 7.03

(t, 1H, J = 2 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 8 Hz).

(2) 1- r5- metyl- l-( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll- 3- T4- ( 3-bromfenyl)- 1- piperazinyll - 1- propanon

2,4 2 g 4-acetyl-1-(2-pyrimidinyl)-5-metylpyrazol, 2,8 9 g av forbindelsen oppnådd i (1) ovenfor og 12 ml av en 1 N saltsyre/etanoloppløsning ble oppløst i 15 0 ml etanol og varmet under tilbakeløp i 3 2 timer. Under denne perioden ble 10 g paraformaldehyd tilsatt dertil i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble inndampet og resten ble nøytralisert ved tilsetning av en vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Etter

ble resten renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform: metanol = 10 0:1) for derved å gi 2,17 g av den i overskriften angitte forbindelse i form av et fast produkt.

<X>H-NMR (CDCI3) 6: 2.67 (t, 4H, J = 5 Hz), 2.88 (t, 2H, J = 7

Hz), 3.00 (s, 3H), 3.09 (t, 2H, J = 7 Hz), 3.21 (t, 4H, J = 5

Hz), 6.83 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 6.95 (ddd, 1H, J = 8, 2, 1

Hz), 7.03 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.35 (t,

1H, J = 5 Hz), 8.15 (s, 1H), 8.86 (d, 2H, J = 5 Hz).

(3) 1-[ 5- metyl- l-( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll - 3- T4-( 3-bromfenyl)- 1- piperazinyll- 1- trans- propen- hydroklorid 2 g av forbindelsen oppnådd i (2) ovenfor ble oppløst i en løsningsmiddelblanding omfattende 50 ml etanol og 5 0 ml tetrahydrofuran. Under isavkjøling ble 1,2 g natriumborhydrid tilsatt dertil i porsjoner i løpet av 8 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen behandlet med konsentrert saltsyre. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble resten oppløst i 150 ml tetrahydrofuran og 1,7 g tosinsyre-monohydrat ble tilsatt dertil etterfulgt av varming under tilbakeløp i 6 0 minutter. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble resten nøytralisert ved tilsetning av en vandig oppløsning av natriumhydroksyd og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig oppløsning av

natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble resten renset ved silika-gelkolonnekromatograf i (kloroform:metanol = 100:1). Deretter ble produktet omdannet til hydroklorid med anvendelse av 2,8 ml av en IN saltsyre/etanoloppløsning og rekrystallisert fra etanol for derved å gi 876 mg av den i overskriften angitte forbindelse i form av et fargeløst fast produkt.

'H-NMR (CDCI3.) 6: 2.62 (s, 3H), 3.0 - 3.2 (m, 4H) , 3.5 - 3.6

(m, 2H), 3.8 - 4.0 (m, 4H), 6.23 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.82

(d, 1H, J = 16 Hz), 7.01 (dd, 2H, J = 8, 2 Hz), 7.19 (d, 1H,

J = 8 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 5 Hz),

8.08 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz).

Eksempel 13

1- r 5- metyl- l- ( 4 , 6- dimetyl- 2- pyrimidinyl) - 4- pyrazolyll - 3- f4-( 3 . 4- diklorf enyl) - 1- piperazinyll - 1- trans- propen- hydroklorid 1,0 g 1-[5-metyl-l-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl]-3-[4-(3 , 4-diklorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-hydroklorid ble oppløst i en løsningsmiddelblanding omfattende 5 0 ml etanol og 5 0 ml tetrahydrofuran. Etter avkjøling med is til 0°C ble 500 mg natriumborhydrid tilsatt og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 45 minutter. Videre ble 5 0 mg natriumborhydrid tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Deretter ble den nøytralisert ved tilsetning av en 1 N saltsyre/etanoloppløsning. Etter fordampning av etanolen ble kloroform tilsatt til den konsentrerte rest. Deretter ble den vasket med en mettet vandig oppløs-ning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig opp-løsning av natriumklorid, og tørket over vannfritt natrium-sulf at. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble 50 ml dioksan, 50 ml tetrahydrofuran og 220 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat tilsatt til den oppnådde rest. Deretter ble den resulterende blanding varmet under tilbakeløp i 5 timer. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble kloroform tilsatt til resten. Deretter ble den vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, og tørket over vannfritt natri-umsulf at. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble resten renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 30:1), omdannet til hydroklorid ved tilsetning av en 1 N saltsyre/etanoloppløsning og rekrystallisert fra etanol for derved å gi 560 mg av den i overskriften angitte forbindelse, sm.p.: 206 - 210°C (spalt.).

<X>H-NMR (DMS0-d6) 6: 2.51 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 3.1 - 3.25

(m, 4H), 3.5 - 3.6 (m, 2H), 3.9 - 4.05 (m, 4H), 6.22 (dt, 1H,

J = 15.6, 7.3 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.01 (dd, 1H, J

i

= 8.8, 3.0 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J =

8.8 Hz), 8.03 (s, 1H).

Eksempel 14

1-[ 5- metyl- l - ( 4, 6- dimetyl- 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll - 3-[ 4-( 3 , 5- diklorfenyl)- 1- piperazinyll - 1- trans- propen- hydroklorid Ved anvendelse av 1,0 g 1-[5-metyl-l-(4, 6-dimetyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl]-3-[4-(3,5-diklorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-hydroklorid ble prosedyren i eksempel 13 gjentatt. Etter fullførelse av etterbehandlingen ble 654 mg av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 212 - 218°C (spalt.).

<J>H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.51 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 3.05 - 3.3

(m, 4H), 3.45 - 3.55 (m, 2H), 3.9 - 4.05 (m, 4H), 6.21 (dt,

1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.96 (s,

1H), 7.06 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).

Eksempel 15

1- [ 5- metyl- l- ( 4- hydroksy- 6- metyl- 2- pyrimidinyl) - 4- pyrazolyll - 3- [ 4- ( 2- metylfenyl)- 1- piperazinyll - 1- trans- propen- hydroklorid (1) 1- [ 5- metyl- l- ( 4- hydroksy- 6- metyl- 2- pyrimidinyl) - 4- pyrazolyll - 3- f4-( 2- metylfenyl)- 1- piperazinyll - 1- propanon-hydroklorid 3 00 mg bortribromid ble tilsatt til 3 ml metylenklorid og den oppnådde oppløsning ble avkjølt. Inn i oppløsningen ble det dryppet en oppløsning av 470 mg 1-[5-metyl-l-(4-metoksy-6-metyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3- [4- (2-metylfenyl) -1-piperazinyl] -1-propanon-hydroklorid i 100 ml metylenklorid. Etter omrøring ved romtemperatur i 72 timer ble vann tilsatt og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid to ganger. Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig opp-løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig opp-løsning av natriumklorid, og tørket over vannfritt natrium-sulf at . Etter fordampning av løsningsmiddelet ble resten renset ved silikagelkolonnekromatografi (silikagel 800 g, kloroform:metanol = 10:1 - 5:1). Deretter ble det oppnådde produkt omdannet til hydroklorid ved tilsetning av en 1 N saltsyre/etanoloppløsning og rekrystallisert fra etanol for derved å gi 150 mg av den i overskriften angitte forbindelse.

sm.p.: 208 - 211°C (spalt.).

<1>H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.28 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H), 2.83 (s, 3H) ,

3.05 - 3.35 (m, 6H), 3.45 - 3.65 (m, 6H), 6.56 (brs, 1H),

7.04 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 8.39 (s, 1H).

(2) 1- r5- metyl- l- ( 4- hydroksy- 6- metyl- 2- pyrimidinyl) - 4- pyrazolyll - 3 - f4-( 2- metylfenyl)- 1- piperazinyll- 1- trans- propen- hydroklorid

Ved anvendelse av 13 0 mg av forbindelsen oppnådd i (1) ovenfor ble prosedyren i eksempel 16 gjentatt. Etter fullførelse av etterbehandlingen ble 27 mg av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 220 - 225°C (spalt.).

<1>H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.27 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H), 2.64 (s, 3H),

3.0 - -3.15 (m, 2H), 3.15 - 3.3 (m, 4H), 3.5 - 3.6 (m, 2H),

3.95 - 4.05 (m, 2H), 6.25 (dt, 1H, J =-15.6, 6.8 Hz), 6.33

(brs, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.03 (m, 2H), 7.19 (m,

2H), 8.12 (s, 1H).

Referanseeksempel 2

1- f 5- metyl- l - ( 2- pyrimidinyl) - 4- pyrazolyll - 3- T4- ( 2- pyridyl) - 1-piperazinyll- 1- trans- propen- hydroklorid

(1) 1- r5- metyl- l- ( 2- pyrimidinyl) - 4- pyrazolyll - 3- T4- ( 2- pyridyl) - 1- piperazinyll- 1- propanon- hydroklorid

606 mg 4-acetyl-1-(2-pyrimidinyl)-5-metylpyrazol ble oppløst i 60 ml etanol og 490 mg 2-pyridylpiperazin-hydroklorid og 270 mg paraformaldehyd ble tilsatt dertil. Den oppnådde blanding ble varmet under tilbakeløp i 24 timer. Videre ble 10 0 mg paraformaldehyd tilsatt og den oppnådde blanding ble varmet under tilbakeløp i 60 timer. Deretter ble etanolen nesten halvert ved fordampning og presipitatet ble filtrert. Til presipitatet ble det tilsatt kloroform. Deretter ble det vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, og

tørket over vannfritt natriumsulfat etterfulgt av fordampning. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (silikagel 50 g, kloroform:metanol = 50:1 - 40:1). Deretter ble det oppnådde produkt omdannet til hydroklorid ved tilsetning av 1 N saltsyre og rekrystallisert fra etanol for derved å gi 300 mg av den i overskriften angitte forbindelse, sm.p.: 218 - 224°C (spalt.).

<X>H-NMR (DMS0-d6) S: 2.83 (s, 3H), 3.1 - 3.25 (m, 2H), 3.3 -

3.8 (m, 8H), 4.4 - 4.5 (m, 2H), 6.86 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.15

(d, 1H", J = 8.8 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 7.78 (m, 1H) ,

8.16 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.41 (s> 1H), 9.00 (d, 2H, J = 4.9

Hz) .

(2) 1-[ 5- metyl- l- ( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll - 3- T4-( 2-pyridyl)- 1- piperazinyll - 1- trans- propen- hydroklorid

Ved anvendelse av 260 mg av forbindelsen oppnådd i (1) ovenfor ble prosedyren i eksempel 13 gjentatt. Etter fullførelse av etterbehandlingen ble 51 mg av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 218 - 224°C (spalt.).

<t>ø-NMR (DMS0-d6) 6: 2.62 (s, 3H) , 3.05 - 3.15 (m, 2H~)~, 3.25 -

3.35 (m, 2H), 3.5 - 3.6 (m, 2H) , 3.9 - 4.0 (m, 2H), 4.35 -

4.45 (m, 2H), 6.21 (dt, 1H, J = 16, 6.81 (t, 1H, J = 5 Hz),

6.82 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.53 (t,

1H, J = 4.9 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.91

(d, 2H, J = 4.9 Hz).

Eksempel 16

1- [ 5- metyl- l-( 4- metoksy- 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll - 3- T4-( 3-klorfenyl)- 1- piperazinyll - 1- trans- propen- hydroklorid (1) 1-[ 5- metyl- l- ( 4- metoksy- 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll - 3-[ 4-( 3- klorfenyl)- 1- piperazinyll - 1- propanon- hydroklorid Ved anvendelse av 2,32 g 4-acetyl-l-(4-metoksy-2-pyrimidinyl)-5-metylpyrazol og 2,33 g 3-klorfenylpiperazin-hydroklorid ble prosedyren i referanseeksempel 2 (1) gjentatt.

Etter fullførelse av etterbehandlingen ble 1,5 0 g av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 194 - 197°C (spalt.).

tø-NMR (DMS0-d6) S: 2.84 (s, 3H)-f 3.05 - 3.25 (m, 4H), 3.45 -

3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.65 (m, 2H), 3.85 - 3.95 (m, 2H), 4.00

(s, -3H), 6.88 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.07

(d, 1H, J = 6 Hz), 7.09 (s, 1H), 7.27 (t, 1H, J = 8 Hz), 8.41

(s, 1H), 8.67 (d, 1H, J = 6 Hz).

(2) 1- f5- metyl- l-( 4- metoksy- 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll- 3-F4-( 3- klorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- trans- propen- hydroklorid

Ved anvendelse av 0,47 g av forbindelsen oppnådd i (1) ovenfor ble prosedyren i eksempel 13 gjentatt. Etter fullførelse av etterbehandlingen ble 2 56 mg av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 181 - 184°C (spalt.). 1H-NMR (DMS0-d6) S: 2.67 (s, 3H), 3.1 - 3.25 (m, 4H), 3.5 -

3.6 (m, 2H), 3.85 - 3.95 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 6.23 (dt, 1H, J = 16, 7 Hz), 6.83 (dt, 1H, J = 16 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8

Hz), 6.92 (d, 1H, J =5 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.05

(s, 1H), 7.26 (t, 1H, J = 8 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.58

(s, 1H) ....

Eksempel 17

1- F5- metyl- l- ( 4- hydroksy- 2- pyrimidinyl) - 4- pyrazolyll - 3- F4- ( 3-klorfenyl)- 1- piperazinyll - 1- trans- propen- hydroklorid (1) 1- F5- metyl- l- ( 4- hydroksy- 2- pyrimidinyl) - 4- pyrazolyll - 3-F4- ( 3- klorfenyl)- 1- piperazinyll- l- propanon- hydroklorid Ved anvendelse av 950 mg 1-[5-metyl-l-(4-metoksy-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl] -3-[4-(3-klorfenyl)-1-piperazinyl]-l-propanon-hydroklorid ble prosedyren i referanseeksempel 2 (1) gjentatt.. Etter fullførelse av etterbehandlingen ble 167 mg av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 177 - 181°C (spalt.).

<:>H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.84 (s, 3H), 3.85 - 3.95 (m, 2H), 3.9 -

4.0 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, J = 7.8 Hz.), 6.64 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.08 (s,

1H), 7.26 (t, 1H, J = 8 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.42 (s,

1H) .

(2) 1-[ 5- metyl- l-( 4- hydroksy- 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll- 3-[ 4-( 3- klorfenyl)- 1- piperazinyll - 1- trans- propen- hydroklorid

Ved anvendelse av 147 mg av forbindelsen oppnådd i (1) ovenfor ble prosedyren i eksempel 13 gjentatt. Etter fullførelse av etterbehandlingen ble 8 6 mg av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 197 - 201°C (spalt.).

^-NMR (DMSO-d6) 6: 2.64 (s, 3H), 3.05 - 3.25 (m, 4H), 3.5 -

3.6 (m, 2H), 3.85 - 4.0 (m., 4H), 6.26 (dt, 1H, J = 16, 7 Hz),

6.39 id; ' 1H, J = 5 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 16 Hz), 6.87 (d, 1H,

J = 8 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.26 (t, 1H,

j = 8 Hz), 8.09 (d, 1H,' J = 5 Hz), 8.15" (s, 1H) .

Eksempel 18

1-[ 5- metyl- l-( 4, 6- dimetyl- 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll - 3-[ 4-( 2. 3- diklorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- trans- propen- hydroklorid Ved anvendelse av 710 mg 1-[5-metyl-l-(4 , 6-dimetyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl]-3-[4-(2,3-diklorfenyl) -1-piperazinyl]-1-propanon-hydroklorid ble prosedyren i eksempel 13 gjentatt. Etter fullførelse av etterbehandlingen ble 515 mg av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 205 - 208°C (spalt.).

<1>H-NMR (DMS0-d6) 6: 2.51 (s, 6H) , 2.62 (s, 3H) , 3.1 - 3.3 (m,

4H), 3.4 - 3.5 (m, 2H), 3.5 - 3.65 (m, 2H), 3.95 - 4.05 (m,

2H), 6.22 (dt, 1H, J = 16.1,- 7.3 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 16.1

Hz), 7.1.8 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.28 (s, 1H) , 7.35 (t, 1H, J = 8

Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.03 (s, 1H).

Eksempel 19

1- r 5- metyl- l - ( 4 , 6- dimetyl- 2- pyrimidinyl) - 4- pyrazolyll - 3- T4-( 2- klorfenyl) - 1- piperazinyll - 1- trans- propen- hydroklorid

Ved anvendelse av 1,48 g 1-[5-metyl-l-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl]-3- [4-(2-klorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-hydroklorid ble prosedyren i eksempel 13 gjentatt. Etter fullførelse av etterbehandlingen ble 1,2 9 g av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 2 01 - 2 0 6°C (spalt.).

<1>H-NMR (DMSO-d6) S: 2.51 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 3.1 - 3.25

(in, 4H), 3.4 - 3.5 (m, 2H) , 3.55 - 3.65 (m, 2H) , 3.95 - 4.05

(m, 2H"), 6.22 (dt, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 6.83 (d, 1H, J =

15.6 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7 Hz),

7.29 (s, 1H), 7.35 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 7 Hz), 8. 04- (s, 1H) .

Eksempel 20

1- r5- metyl- 1- ( 4 , 6- dimetyl- 2- pyrimidinyl) - 4- pyrazolyll - 3- [ 4-( 2, 5- diklorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- trans- propen- hydroklorid Ved anvendelse av 1,53 g 1-[5-metyl-l-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyl) -4-pyrazolyl]-3-[4-(2 , 5-diklorfenyl) -1-piperazinyl]-1-propanon-hydroklorid ble prosedyren i eksempel 13 gjentatt. Etter fullførelse av etterbehandlingen ble 84 0 mg av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 198 - 201°C (spalt.).

<1>H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.51 (s, 6H), 2.61 (s, 3H) , 3.1 - 3.25

(m, 4H), 3.45 - 3.65 (m, 4H), 3.95 - 4.05 (m, 2H), 6.22 (dt,

1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7'118 (dd,

1H, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.49 (d,

1H, J = 8.3 Hz), 8.04 (s, 1H) .

Eksempel 21

1-[ 5- metyl- l-( 4. 6- dimetyl- 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll- 3-[ 4-( 2, 4- diklorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- trans- propen- hydroklorid Ved anvendelse av 408 mg 1-[5-metyl-l-(4, 6-dimetyl-2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3- [4-(2,4-diklorfenyl)-1-piperazinyl]-1-

propanon-hydroklorid ble prosedyren i eksempel 13 gjentatt. Etter fullførelse av etterbehandlingen ble 131 mg av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 212 - 216°C (spalt.).

<1>H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.51 (s, 6H), 2.61 (s, 3H) , 3.1 - 3.25

(m, 4H), 3.4 - 3.5 (m, 2H), 3.55 - 3.65 (m, 2H) , 3.9 - 4.0

(m, 2H), 6.22 (dt, 1H, J = 15.6, 7.3 Hz), 6.82 (d, 1H, J =

15.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.41 (dd,

1H, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.61 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H).

Eksempel 22

1- r5- metyl- l-( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll- 3- T4-( 3, 5- diklorfenyl)- 1- piperazinyll - 1- trans- propen- hydroklorid

(1) 1- f5- metyl- l-( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll- 3- f4-( 3, 5-diklorfenyl)- 1- piperazinyll - 1- propanon- hydroklorid

1,7 5 g 4-acetyl-1-(2-pyrimidinyl)-5-metylpyrazol ble oppløst i 150 ml etanol og 2,21 g 3,5-diklorfenylpiperazin-hydroklorid og 740 mg paraformaldehyd ble tilsatt dertil. Den oppnådde blanding ble varmet under tilbakeløp i 24 timer. Videre ble 300 mg paraformaldehyd tilsatt og den oppnådde blanding ble varmet under tilbakeløp i 15 timer. Deretter ble etanolen nesten halvert ved fordampning og presipitatet ble filtrert etterfulgt av tilsetning av kloroform dertil. Deretter ble den vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble resten renset ved silika-gelkolonnekromatograf i (silikagel 9 0 g, kloroform:metanol = 50:1). Deretter ble det oppnådde produkt omdannet til hydroklorid ved tilsetning av 1 N saltsyre og rekrystallisert fra etanol for derved å gi 1,82 g av den i overskriften angitte forbindelse.

sm.p.: 208 - 211°C (spalt.).

<1>H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.82 (s, 3H)> 3.1 - 3.25 (m, 4H), 3.45 -

3.6 (m, 4H), 3.6 - 3.7 (m, 2H), 3.95 - 4.05 (m, 2H); 6.96 (s,

1H), 7.08 (s, 2H), 7.67 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 8.42 (s, 1H),

9.00 (d, 2H, J = 4.9 Hz)! (2) 1- f5- metyl- l-( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll- 3- T4-( 3, 5-diklorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- trans- propen- hydroklorid Ved anvendelse av 1,45 g 1-[5-metyl-l-(2-pyrimidinyl)-4-pyrazolyl]-3-[4-(3,5-diklorfenyl)-1-piperazinyl]-1-propanon-hydroklorid ble prosedyren i eksempel 13 gjentatt. Etter fullførelse av etterbehandlingen ble 358 mg av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 209 - 212°C (spalt.).

'H-NMR (DMS0-d6) 6: 2.62 (s, 3H) , 3.05 - 3.25 (m, 4H) , 3.5 -

3.6 (m, 2H), 3.9 - 4.05 (m, 4H), 6.21 (dt, 1H, J = 15.6, 7.8

Hz), 6.81 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 6.95 (s, 1H), 7.05 (s, 2H),

7.53 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.92 (d, 2H, J = 4.9

Hz) .

Eksempel 23

1-[ 5- metyl- l-( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll- 3- T4- ( 3 . 5-difluorfenyl)- 1- piperazinyll - 1- trans- propen- hydroklorid

(1) 3, 5- difluorfenylpiperazin- hydroklorid

13,7 g bis-(2-kloretyl)amin ble suspendert i 120 ml butanol. Til den oppnådde oppløsningen ble det tilsatt 10 g 3,5-difluoranilin og blandingen ble varmet under tilbakeløp i 48 timer. Etter avkjøling ble 10,6 g kaliumkarbonat tilsatt og den oppnådde blandingen ble varmet under tilbakeløp i ytterligere 24 timer. Deretter ble krystaller samlet ved filtrering, oppløst i vann, ekstrahert med kloroform, suksessivt

vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble resten oppløst i en liten mengde kloroform og omdannet til hydroklorid ved tilsetning av en 4 N saltsyre/dioksanoppløsning. Etter filtrering ble 12,6 g av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd, sm.p.: 234 - 238°C (spalt.).

<1>H-NMR (DMSO-d6) 5: 3.1 - 3.2 (m, 4H) , 3.4 - 3.5 (m, 4H) ,

6.56 (t, 2H, J = 9.3 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 9.3 Hz). (2) 1- r5- metyl- l- ( 2- pyrimidinyl) - 4- pyrazolyll - 3- f4- ( 3 , 5-difluorfenyl)- 1- piperazinyll- l- propanon- hydroklorid 1,01 g 4-acetyl-l-(2-pyrimidinyl)-5-metylpyrazol ble oppløst i 85 ml vannfri etanol og 1,10 g av forbindelsen oppnådd i (1) ovenfor og 0,45 g paraformaldehyd ble tilsatt dertil. Etter varming under tilbakeløp i 24 timer ble 0,2 0 g paraformaldehyd videre tilsatt dertil og den oppnådde blanding ble varmet under tilbakeløp i ytterligere 60 timer. Deretter ble etanolen fordampet og kloroform ble tilsatt til resten. Deretter ble den vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble resten renset ved silika-gelkorohnekromatografi (silikagel 5 0 g, kloroform:metanol = 50:1 - 40:1) . Deretter ble produktet omdannet til hydroklorid ved tilsetning av 1 N saltsyre/etanoloppløsning og rekrystallisert fra etanol. 129 mg av den i overskriften angitte forbindelse ble således oppnådd,

sm.p.: 195 - 200°C (spalt.).

<1>H-NMR (DMSO-d6) 6: 2.82 (s, 3H), 3.1 - 3.25 (m, 4H), 3.45 -

3.55 (m, 4H), 3.6 - 3.7 (m, 2H), 3.95 - 4.05 (m, 2H), 6.58

(t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.77 (d, 2H, J = 10.3 Hz), 7.67 (t, 1H,

J = 4.9 Hz), 8.42 (s, 1H), 9.01 (d, 2H, J = 4.9 Hz).

(3 ) 1- r5- metyl- l-( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll - 3- T4-( 3. 5-difluorfenyl)- 1- piperazinyll - 1- trans- propen- hydroklorid Ved anvendelse av 103 mg av forbindelsen oppnådd i (2) ovenfor ble prosedyren i eksempel 13 gjentatt. Etter fullførelse av etterbehandlingen ble 3 9 mg av den i overskriften angitte forbindelse oppnådd,

sm.p.: 189 - 193°C (spalt.).

<1>H-NMR (DMS0-d6) 6: 2.62 (s, 3H), 3.05 - 3.25 (m, 4H) , 3.5 -

3.6 (m, 2H), 3.9 - 4.05 (m, 4H), 6.21 (dt, 1H, J = 15.1, 7.3

Hz), 6.58 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 6.81

(d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 8.10 (s, 1H),

8.92 (d, 2H, J = 4.9 Hz).

Referanseeksempel 3

1-[ 5- metyl- l-( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll - 3- T4-( 4-metoksyfenyl)- 1- piperazinyll- 1- trans- propen- hydroklorid

(1) 1-[ 5- metyl- l- ( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll - 3- T4-( 4-metoksyfenyl)- 1- piperazinyll- l- propanon- hydroklorid 1,0 g 1-(2-pyrimidinyl)-4-acetyl-5-metylpyrazol ble oppløst i 50 ml etanol. Etter tilsetning av 1,3 g 1-(4-metoksyfenyl)-piperazin-dihydroklorid og 0,8 g paraf ormaldehyd ble blandingen varmet under tilbakeløp i 24 timer. Videre ble 0,8 g " pafafl5rmårdehy"d' tilsatt og deh resulterende blanding" ble varmet under tilbakeløp i ytterligere 48 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert og nøytralisert ved tilsetning av en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat . Etter ekstrahering med kloroform ble ekstraktet vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble den således oppnådde rest renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroformrmetanol = 50:1), omdannet til hydroklorid ved tilsetning av en 1 N saltsyre/eta-noloppløsning og deretter rekrystallisert fra etanol. 1,1 g av den i overskriften angitte forbindelse ble således oppnådd i form av et blekgult pulver, sm.p. : 150, 9 - 152,8°C. <1>H-NMR (DMS0-d6): 2.81 (s, 3H), 3.0 - 3.1 (m, 2H), 3.2 - 3.3 (m, 2H), 3.4 - 3.5 (m, 4H) , 3.5 - 3.7 (m, 4H), 3.70 (s, 3H):, 6.87 (-d, 2H, J = 9.3 Hz), 6.97 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 8.43 (s, 1H), 9.10 { dr 2H, J = 4.9 Hz). (2) 1-[ 5- metyl- l-( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll - 3-[ 4-( 4-metoksyfenyl)- 1- piperazinyll- 1- trans- propen- hydroklorid 80 mg av forbindelsen oppnådd i (1) ovenfor ble oppløst i en løsningsmiddelblanding omfattende 5 ml etanol og 5 ml tetrahydrofuran. Deretter ble 16 mg natriumborhydrid tilsatt dertil ved -10°C og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av en 1 N saltsyre/etanoloppløs-ning og løsningsmiddelet ble fjernet ved fordampning. Den således oppnådde rest ble oppløst i en løsningsmiddelblanding omfattende 5 ml 1,4-dioksan og 5 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av 3 8 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat, ble blandingen varmet under tilbakeløp i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert, nøytralisert ved tilsetning av en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmid-delet ble den oppnådde resten renset ved silikagelkolonne-kromatograf i (kloroform:metanol = 50:1), omdannet til hydroklorid ved tilsetning av en 1 N saltsyre/etanoloppløsning og deretter rekrystallisert fra etanol. 31 mg av den i overskriften angitte forbindelse ble således oppnådd i form av et hvitt pulver, sm.p.: 154,3 - 155,5°C. 1H-NMR (DMSO-d6): 2.62 (s, 3H) , 3.0 - 3.1 (m, 2H) , 3.1 - 3.2 (m, 2H), 3.5 - 3.7 (m, 4H) , 3.70 (s, 3H), 3.9 - 4.0 (m, 2H), 6.22 (dt, 1H, J = 16.1, 7.3 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 6.86 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 8.10 (s, 1H), 8.93 (d, 2H, J = 4.9 Hz). Referanseeksempel 4 1- r5- metyl- l- ( 2- pyrimidinyl) - 4- pyrazolyll - 3- \ A - difenylmetyl-1- piperazinyll- 1- trans- propen- dihydroklorid (1) 1- f5- metyl- l-( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll- 3- T4- di f enylmetyl - 1 - piperaz inyl 1 - 1 - propanon- hydroklor id Ved anvendelse av 1,26 g 1-(difenylmetyl)piperazin ble reaksjonen og etterbehandlingen i eksempel 3 (1) gjentatt for derved å gi 8 67 mg av den i overskriften angitte forbindelse, sm.p.: 220 - 223°C (spalt.).

1H-NMR (DMSO-d6) : 2.80 (s, 3H) , 3.1 - 3.6 (m, 12H) , 4.49 (s,

1H), 7.2 - 7.5 (m, 10H), 7.66 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.38 (s,

1H), 9.00 (d, 2H, J = 5 Hz).

(2) 1- r5- metyl- l- ( 2- pyrimidinyl) - 4- pyrazolyll - 3- r4- difenyl-metyl - 1- piperazinyl 1 - 1 - 1 rans - propen- dihydroklorid 8 06 mg av forbindelsen oppnådd i (1) ovenfor ble oppløst i en løsningsmiddelblanding omfattende 35 ml vannfri etanol og 3 5 ml vannfri tetrahydrofuran. Etter isavkjøling til 0°C ble 250 mg natriumborhydrid tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved den samme-temperatur i 1 time. 50 mg natriumborhydrid ble videre tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen nøytralisert ved tilsetning av en 1 N saltsyre/etanoloppløsning. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble den således konsentrerte rest ekstrahert med kloroform og en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmid-delet ble 25 ml vannfri dioksan, 25 ml vannfri tetrahydrofuran og 432 mg p-toluensulfonsyre-monohydrat tilsatt til resten og den resulterende blanding ble varmet under tilbake-løp i 5 timer. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble resten ekstrahert med kloroform og en mettet vandig oppløs-ning av natriumhydrogenkarbonat. Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmid-delet ble den oppnådde rest renset ved silikagelkolonnekromatografi (40 g, kloroform:metanol = 50:1), omdannet til hydroklorid ved tilsetning av en 1 N saltsyre/etanoloppløs-ning og deretter rekrystallisert fra etanol. 128 mg av den i overskriften angitte forbindelse ble således oppnådd,

sm.p.: 202 - 205°C.

1H-NMR (DMS0-d6): 2.60 (s, 3H) , 3.4 - 3.8 (m, 10H), 4.38 (s,

1H),. 6.15' (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 16 Hz),

7.1 - 7.4 (m, 10H), 7.53 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.04 (s, 1H),

8.91 (d, 2H, J = 5 Hz).

Eksempel 24

1- r 5- metyl- 1- ( 2- pyrimidinyl) - 4- pyrazolyll - 3- f4-( 2. 5-dif luorf enyl) - 1- piperazinyll - 1- trans- propen- hydroklorid (1) 1-( 2, 5- difluorfenyl) piperazin- hydroklorid 7,0 g bis (2-kloretyl) amin-hydroklorid ble suspendert i 60 ml butanol og 5 g 2,5-difluoranilin ble tilsatt dertil ved romtemperatur. Etter varming under tilbakeløp i 72 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og 4,1 g natriumkarbonat ble tilsatt. Etter varming under tilbakeløp i ytterligere 24 timer ble presipitatet tatt opp ved filtrering, oppløst i vann og ekstrahert med kloroform. Deretter ble ekstraktet

vasket suksessivt med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble resten oppløst i en liten mengde kloroform, omdannet til hydroklorid ved tilsetning av en 4 N saltsyre/dioksanoppløsning og filtrert for derved å gi 2,3 9 g av den i overskriften angitte forbindelse,

sm.p.: 185 - 190°C (spalt.).

<1>H-NMR (CD3OD): 3.25 - 3.45 (m, 8H), 6.76 (ddd, 1H, J = 12,

8, 3 Hz), 6.86 (ddd, 1H, J = 10, 7, 3 Hz), 7.09 (ddd, 1H, J = 12, 9, 5 Hz). (2) 1-[ 5- metyl- l-( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll - 3- T4-( 2, 5-difluorfenyl)- 1- piperazinyll - 1- propanon- hydroklorid Ved anvendelse av 1,00 g 1-(2 , 5-dif luorf enyl) piperazin-hydroklorid ble reaksjonen og etterbehandlingen i referanseeksempel 3 (1) gjentatt for derved å gi 190 mg av den i overskriften angitte forbindelse.

sm.p.: 174 - 176°C (spalt.).

<1>H-NMR- (DMSO-d6) : 2.82 (s, 3H), 3.1 - 3-2 (m, 2H), 3.2 - 3.4

(m, 4H), 3.5 - 3.7 (m, 6H), 6.8 - 6.9 fm r 1H) > 6-95 " 7-05

(m, 1H), 7.2 - 7.3 (m, 1H), 7.67 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.42 (s,

1H), 9.00 (d, 2H, J = 5 Hz).

(3 ) 1- r5- metyl- l- f2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll - 3- f4-( 2, 5-difluorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- trans- propen- hydroklorid Ved anvendelse av 165 mg av forbindelsen oppnådd i (2) ovenfor ble reaksjonen og etterbehandlingen i referanseeksempel 4 (2) gjentatt for derved å gi 54 mg av den i overskriften angitte forbindelse.

sm.p.: 209 - 212°C (spalt.).

<1>H-NMR (DMS0-d6): 2.63 (s, 3H), 3.1 - 3.3 (m, 4H), 3.5 - 3.65

(m, 4H), 3.9 - 4.0 (m, 2H), 6.22 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz), 6.82

(d, 1H, J = 16 Hz), 6.8 - 6.9 (m, 1H), 7.00 (ddd, 1H, J = 10,

7, 3 Hz), 7.22 (ddd, 1H, J = 12, 9, 5 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 5

Hz), 8.09 (s, 1H), 8.92 (d, 1H, J = 5 Hz).

Eksempel 25

1- f5- metyl- l-( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll- 3 - T4-( 2. 5-diklorfenyl)- 1- piperazinyll- 1- trans- propen- hydroklorid

(1) 1-( 2, 5- diklorfenyl) piperazin- hydroklorid

7,14 g bis(2-kloretyl) amin-hydroklorid ble suspendert i 70 ml butanol og 6,48 g 2,5-dikloranilin ble tilsatt dertil ved

romtemperatur. Etter varming under tilbakeløp i 48 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og 5,52 g kaliumkarbonat ble tilsatt. Etter varming under tilbakeløp i ytterligere 24 timer ble det uoppløselige stoff filtrert fra og filtratet ble konsentrert. Deretter ble den oppnådde rest ekstrahert med kloroform og en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat . Ekstraktet ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmiddelet ble resten renset ved silikagelkolonnekromatografi (100 g, kloroform: metanol = 50:1 - 30:1). Produktet ble omdannet til hydroklorid ved tilsetning av en 1 N saltsyre/etanoloppløs-ning for derved å gi 1,41 g av den i overskriften angitte forbindelse.

sm.p.: 200 - 205°C (spalt.).

<l>H-NMR (CD3OD): 3.25 - 3.45 (m, 8H) , 7.13 (d, 1H, J = 8 Hz),

7.20 (s, 1H), 7.40 (d, 1H J = 8 Hz).

(2 ) 1- f5- metyl- l-( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll- 3- r4-( 2, 5-diklorfenyl) - 1- piperazinyll - 1- propanon- hydroklorid

Ved anvendelse av 1,40 g 1-(2,5-diklorfenyl)piperazin-hydroklorid ble reaksjonen og etterbehandlingen i referanseeksempel 3 (1) gjentatt for derved å gi 595 mg av den i overskriften angitte forbindelse,

sm.p.: 200 - 203°C (spalt.).

<1>H-NMR (DMSO-d6): 2.82 (s, 3H), 3.1 - 3.3 (m, 4H), 3.45 - 3.6

(m, 6H), 3.65 - 3.75 (m, 4H), 7.18 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.27

(s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.42

(s, 1H), 9.00 (d, 2H, J = 5 Hz).

(3) 1- f5- metyl- l-( 2- pyrimidinyl)- 4- pyrazolyll - 3- T4- ( 2 , 5- diklorfenyl)- 1- piperazinyll - 1- trans- propen- hydroklorid Ved anvendelse av 5 64 mg av forbindelsen oppnådd i (2) ovenfor ble reaksjonen og etterbehandlingen i referanseeksempel 4 (2) gjentatt for derved å gi 3 78 mg av den i overskriften angitte forbindelse,

sm.p.: 210 - 215°C (spalt.).

tø-NMR'(DMS0-d6) : 2.63 (s, 3H), 3.1 - 3.3 (m, 4H), 3.4 - 3.7

(m, 4H), 3.95 - 4.05 (m, 2H) , 6.-22 (dt, 1H, J = 16, 8 Hz),

6.83 (d, 1H, J = 16 Hz), 7.18 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.27 (s,

lH),-7.49 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 5 Hz), 8.10 (s,

1H), 8.92 (d, 2H, J = 5 Hz).

Industriell anvendbarhet:

Fordi de har antitumorvirkninger er forbindelsene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse representert ved formelen (I) og salt derav nyttige som antitumormidler.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den representeres ved den følgende formel (I) og dens salt: hvori R<1> og R<2> kan være enten like eller forskjellige og hver representerer et atom eller en substituent valgt fra en gruppe bestående av: (1) et hydrogenatom, (2) et halogenatom, (3) en aminogruppe, (4) en C:-C6 alkylaminogruppe, (5) en di-C1-C6 alkylaminogruppe, (6) en hydroksylgruppe, (7) en C-j^-Cg alkoksylgruppe, (8) en C-L-Cg alkylgruppe R<3> representerer et hydrogenatom eller en Cx- C6 alkylgruppe, R<4> representerer hydrogen, en C1-C6 alkylgruppe eller en benzylgruppe, R<5> representerer et hydrogenatom, og R<6> representerer hvori Z representerer en fenylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller to atomer og/eller substituent eller substituenter valgt fra en gruppe bestående av: et halogenatom, og en C^-Cg alkylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, en aminogruppe eller en hydroksylgruppe.

2. Forbindelse som angitt i krav 1 og dens salt, karakterisert ved at R<3> er et hydrogenatom og R<4> er en metylgruppe.

3. Forbindelse som angitt i krav 1 og dens salt, karakterisert ved at R<1> og R<2> er atomer eller substituenter valgt fra en gruppe bestående av: en C^-Cg alkylgruppe, et hydrogenatom, et halogenatom, en C^-Cg alkylaminogruppe, en di-Cx-Cg alkylaminogruppe og en C1- C6 alkoksylgruppe.

4. Forbindelse som angitt i krav 1 og dens salt, karakterisert ved at R<1> og R<2> er atomer eller substituenter valgt fra en gruppe bestående av: en Cx-C6 alkylgruppe, et hydrogenatom, et halogenatom, og en <C>1-C6 alkoksylgruppe.

5. Antitumormiddel, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4 eller dens salt som en aktiv bestanddel.