NO312244B1 - 1-azobicyklo(2.2.1)heptan-derivater, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytiske blandinger - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye substituerte heterocykliske forbindelser, en fremgangsmåte for fremstilling av dem og farmasøytiske preparater inneholdende dem som aktiv bestanddel.

Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse en ny klasse substituerte heterocykliske forbindelser for terapeutisk anvendelse ved patologiske fenomener som impliserertachykinin-systemet, som foreksempel, men ikke utelukkende : smerte (D. Regoli et al., Life Sciences, 1987, 40, 109-117), allergi og inflamma-sjon (J.E. Morlay et al., Life Sciences, 1987,4_1, 527-544), sirkulasjonssvikt (J. Losay et al., 1977, Substance P, Von Euler, I.S. and Pernow ed., 287-293, Raven Press, New York), mave-tarm-lidelser (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sei., 1985, 6, 481-484), respiratoriske lidelser (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50), nevrologiske lidelser, neuropsykiatriske lidelser (CA. Maggi et al., J. Autonomic. Pharmacol., 1993,13, 23-93).

I de senere år er meget forskningsarbeid utført på tachykininer og deres reseptorer. Tachykininer blir fordelt både i sentralnervesystemet og i det perifere nervesystemet. Reseptorene for tachykininer er kjente og er klassifisert i tre typer: NK-i, NK2, NK3. Substans P (SP) er den endogene ligand for reseptorene NK-i, neurokinin A (NKa) er den for reseptorene NK2 og neurokinin B (NKg) er den for reseptorene NK3.

Reseptorene NK-|, NK2, NK3 er vist hos forskjellige arter. En oversikt av CA. Maggi et al. fokuserer på reseptorene for tachykininer og deres antagonister og beskriver farmakologiske studier og terapeutisk anvendelse for mennesker (J. Autonomic Pharmacol., 1993,13, 23-93).

Blant antagonister spesifikke for reseptoren NK-| kan nevnes de følgende ikke-peptide forbindelser: CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP-68651 (Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333

(Curr. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).

For reseptoren NK2 er en selektiv, ikke-peptid antagonist, SR 48968 beskrevet i detalj (Life Sei., 1992, 50, PL101-PL106).

Når det gjelder den humane reseptor NK3 er en selektiv ikke-peptid antagonist, (+)-N-[1-[3-[1-benzoyl-3-(3,4-diklorofenyl)-piperid-3-yl]propyl]-4-fenyl-piperid-4-yl]-N-metylacetamid-hydroklorid eller SR 142801 beskrevet (Peptides and their antagonists in tissue injury, Montreal, Canada, 1994, July 31-August 3. Canadian J. Physiol. Pharmacol., 1994, 72 (suppl. 2), 25, Abst. III. 0. 9.; Life Sei., 1994, 56 (1), 27-32; British Pharmacol. Society, Canterburry, 1995, April 6-8; Eur. J. Pharmacol., 1995, 278 (1), 17-25; 1st. Eur. Congress Pharmacol., Milan, 1995, June 16-19).

Patentsøknad EP-A-336230 beskriver peptide derivater som er antagonister for substans P og neurokinin A og nyttige for behandling og forhindring av astma.

Internasjonale patentsøknader WO 90/05525, WO 90/05729, WO 91/09844, WO 91/18899 og europeiske søknader EP-A-0436334, EP-A-0429466 og EP-A-0430771 beskriver antagonister for Substans P.

Europeiske patentsøknader EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A-512901, EP-A-515240, EP-A-559538, EP-A-591040, EP-A-0625509, EP-A-0630887 og internasjonale søknader WO 94/10146, WO 94/29309, WO 94/26735, WO 95/05377, WO 95/12577, WO 95/16682, WO 95/28389, WO 96/06094, WO 96/05193 angår likeledes antagonister for reseptorer til neurokininer.

Man har nå funnet nye substituerte, heterocykliske forbindelser som er antagonister for reseptorer for neurokininer.

Ved et aspekt angår således foreliggende oppfinnelse forbindelser med formelen:

hvor:

- A representerer en bivalent rest valgt blant:

- A<|)-0-CO-

- A3) -O-CH2-CO-

- m er 2 eller 3;

- Ar-| representerer fenyl som er substituert én eller flere ganger med halogen,

- T er en gruppe CH2-Z,

- Z representerer fenyl som er usubstituert eller mono- eller polysubstituert med et halogenantom eller en trifluormetylgruppe,

- Am representerer en gruppe med formelen:

hvor:

Ar2 representerer fenyl;

n er null eller én;

X© representerer et farmasøytisk akseptabelt anion og salter derav,

hvor hensiktmessig med mineralsyrer eller organiske syrer.

Forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen kan omfatte både racemiske og optisk rene isomerer.

Foruten de kvaternære ammonium-salter kan salter dannes med forbindelsene med formel (I). Disse saltene omfatter såvel de med mineralske og organiske syrer som tillater enkel separasjon eller krystallisasjon av forbindelsene med formel (I), så som pikrinsyre eller oksalsyre eller en optisk aktiv syre, for eksempel mandelsyre eller kamfersulfonsyre, som de som danner farmasøytisk godtagbare salter så som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, hydrogensulfat, dihydrogenfosfat, metansulfonat, metylsulfat, maleat, fumarat, 2-naftalensulfonat, benzensulfonat, glukonat, citrat, isetionat og p-toluensulfonat.

Anionene Xe er de som normalt brukes for å danne kvaternære ammonium-ioner og er fortrinnsvis klorid-, bromid-, jodid-, acetat-, hydrogensulfat-, metansulfonat-, paratoluensulfonat- og benzensulfonationer.

Det er foretrukket å bruke farmasøytisk akseptable anioner, f.eks. klorid, metansulfonat eller benzensulfonat.

I foreliggende beskrivelse er alkylgruppene eller alkoksygruppene lineære eller forgrenede; og med et halogenatom forstås enten et klor-, brom-, fluor- eller jodatom.

En gruppe foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de med formelen:

hvor:

"<*>" betyr at det således merkede karbonatom har bestemt, absolutt (+)- eller (-)-konfigurasjon;

Am, m, Ar-|, A og T er som definert for forbindelsene med formel (I) i krav 1; såvel som salter derav med mineralsyrer eller organiske syrer.

Ved et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) og salter derav, kjennetegnet ved at 1) en forbindelse med formelen

hvor m, Ar<| og A er som definert for forbindelsen med formel (I) i krav 1 og E representerer hydrogen eller en O-beskyttelsesgruppe, behandles med et halogenderivat med formel: hvor Z er som definert i krav 1, og Hal representerer halogen, hvilket gir en forbindelse med formelen: hvor E, m, An, A og T er som definert ovenfor; 2) eventuelt fjernes O-beskyttelsesgruppen ved hjelp av en syre eller en base, hvilket gir en alkohol med formelen:

hvor m, Ar-i, A og T er som definert ovenfor

3) alkoholen (VIII) behandles med en forbindelse med formelen: hvor Y representerer metyl, fenyl, tolyl eller trifluormetyl, hvilket gir en forbindelse med formelen: 4) forbindelsen (X) omsettes med et cyklisk tertiært amin med formelen:

hvor Ar2 og n er som definert for (I) i krav 1; og,

5) det således oppnådde produkt isoleres i form av et sulfonat og eventuelt et sulfonsyresalt eller eventuelt utskiftes anionet og eventuelt syresaltet i det således oppnådde saltet med et annet anion og eventuelt et annet salt av en mineralsyre eller farmasøytisk akseptabel organisk syre.

Når E representerer en O-beskyttelsesgruppe er denne valgt blant klassiske O-beskyttelsesgrupper velkjent for fagfolk på området, for eksempel tetrahydropyran-2-yl, benzoyl eller (C-j-C^alkylkarbonyl.

Hvis man bruker et halogenert derivat med formel (IV), (V) eller (VI), kan reaksjonen utføres i et inert løsemiddel som tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, i nærvær av en base som kalium-ferf-butylat, natriumhydrid eller litiumdiisopropylamid ved temperaturer mellom 0°C og 80°C.

De beskyttende gruppene i den resulterende forbindelsen med formel (VII) i trinn 2), kan fjernes ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente. Hvis f.eks. E er en tetrahydropyran-2-yl-gruppe, kan fjerningen av den beskyttende gruppen utføres ved hjelp av syrehydrolyse hvor man bruker saltsyre i et løsemiddel som eter eller metanol, eller i en blanding av disse løsemidlene, eller ved å bruke pyridinium-p-toluensulfonat i et løsemiddel som metanol, eller ved at man bruker en Amberlyst<®->harpiks i et løsemiddel som metanol. Reaksjonen utføres ved temperaturer mellom romtemperatur og kokepunktet for løsemiddelet. Hvis E er en benzoylgruppe eller en (Ci-C4)-alkylkarbonylgruppe, kan avbeskyttelsen utføres ved hydrolyse i et alkalisk medium ved hjelp av et alkalimetallhydroksyd som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller litiumhydroksyd, i et inert løse-middel som vann, metanol, etanol eller dioksan eller en blanding av disse løse-midlene ved temperaturer mellom 0°C og kokepunktet for løsemiddelet.

I trinn 3) kan reaksjonen mellom alkoholen med formel (VIII) og sulfonyl-kloridet med formel (IX) utføres i nærvær av en base som trietylamin, pyridin, N,N-diisopropyletylamin eller N-metylmorfolin i et inert løsemiddel som diklormetan, benzen eller toluen, ved temperaturer mellom -20°C og kokepunktet for løse-middelet.

Når i trinn 4) en forbindelse med formel (X) omsettes med en forbindelse med formel (XI), kan reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, acetonitril, metylenklorid, toluen eller propan-2-ol og i nærvær eller fravær av en base. Når en base anvendes er denne valgt blant organiske baser så som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin eller N-metylmorfolin eller blant alkalimetall-karbonater eller -bikarbonater så som kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller natriumbikarbonat. I fravær av en base kan reaksjonen utføres ved anvendelse av et overskudd av en forbindelse med formel (XI) og i nærvær av et alkalimetalljodid så som kaliumjodid eller natriumjodid. Når -A- i forbindelsen med formel (X) representerer den bivalente resten -O-CO- eller -CH2-O-CO-, kan reaksjonen utføres ved en temperatur mellom omgivelsestemperatur og 80°C. Når -A- i forbindelsen med formel (X) representerer den bivalente resten -O-CH2-CO-, -O-CH2-CH2-, -N(R1)-CO-CO-, -N(R1)-CH2-CH2-, -N(R1)-CO- eller-0-CH2-, kan reaksjonen utføres ved en temperatur mellom omgivelses-temperatur og 100°C.

De således oppnådde produktene med formel (I) blir isolert i form av sulfonatet (YSO3<©>) eller sulfonat-anionet i det således oppnådde kvaternære salt blir eventuelt byttet med et annet farmasøytisk akseptabelt anion.

Sulfonat-anionet YSO3<©> som kommer fra reaksjonen mellom forbindelsen med formel (XI) og forbindelsen med formel (X) kan byttes ut in situ eller etter isolering av forbindelsen med formel (I) i hvilken X<©> er ionet YSO3<©>, med et annet anion X<©>, i henhold til konvensjonelle metoder, for eksempel ved utskiftning i oppløsning med en mettet oppløsning av natriumklorid eller med en oppløsning av saltsyre når X<©> representerer klorid-anion eller utskifting av anion ved eluering av forbindelsen (I) på en ionebytterharpiks, for eksempel Amberlite IRA68<®> eller Duolite A375<®>.

Forbindelsene med formelen (II) kan fremstilles i henhold til forskjellige metoder.

Forbindelsene med formelen (II) hvor -A- representerer den bivalente resten bivalent -CH2-O-CO- og E representerer hydrogen eller en O-beskyttelsesgruppe kan fremstilles i henhold til SKJEMA 1 nedenfor, hvor m og Ar-i er som definert for forbindelsen med formel (I) og Pr betyr en O-beskyttelsesgruppe så som definert ovenfor for E.

I trinn al i reaksjonsskjema 1 blir en forbindelse med formel (II) reagert

med en forbindelse med formel (XIII) ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i patensøknadene EP-A-0428434 og EP-A-0474561.

Den resulterende forbindelsen (XIV) reageres i trinn bj. med en vandig formaldehydløsning i nærvær av en base som 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-en,

i et løsemiddel som 1,2-dimetoksyetan og ved temperaturer mellom romtemperatur og løsemiddelets kokepunkt.

Nitrilderivatet med formel (XV) blir deretter redusert i trinn cl, noe som gir det primære aminet med formel (XVI). Denne reduksjonen kan utføres ved hjelp av hydrogen i nærvær av en katalysator som Raney<®->nikkel, platinaoksyd eller palladium-på-trekull, i et inert løsemiddel som en alkohol, f.eks. etanol, enten som sådan eller blandet med ammoniakk, eller ved hjelp av et reduksjons-middel som litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller boran i THF, i et løsemiddel som toluen, heksan, petroleter, xylen eller tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres ved temperaturer mellom 0°C og 70°C.

I trinn dj. blir forbindelsen (XVI) reagert med et reaktivt derivat av en karbonsyre som f.eks. fosgen, i en løsning av toluen, eller 1,1 '-karbonyldiimidazol i nærvær av en base som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin eller N-metylmorfolin,

i et klorert løsemiddel som diklormetan eller 1,2-dikloretan, eller i en eter som

tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom -70°C og romtemperatur, noe som gir en forbindelse med den forventede formel (II) hvor E er en O-beskyttende gruppe.

Ved å bruke de fremgangsmåtene som er beskrevet ovenfor, kan den O-beskyttende gruppen fjernes ved hydrolyse (trinn el), noe som gir forbindelsen med formel (II) hvor E er hydrogen.

Forbindelsene med formel (II) hvor -A- er det bivalente radikalet -0-CH2-CO- og E er hydrogen eller en O-beskyttende gruppe, kan fremstilles som vist i rekasjonsskjema 2 nedenfor, hvor m og An er som definert for en forbindelse med formel (I). Pn og Pr2 er den O-beskyttende gruppen Pr som definert ovenfor for E; mer spesielt er Pn en O-beskyttende gruppe som lar seg hydrolysere i et surt medium, og Pr2 er en O-beskyttende gruppe som lar seg hydrolysere i et basisk medium.

I trinn a2 i reaksjonsskjema 2 utføres syntesen av et cyanohydrin med formel (XVIII) fra et aldehyd med formel (XVII) ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente, f.eks. som beskrevet i Organic Syntheses; Wiley, New York, 1932; Collect. vol. 1, s. 336, eller ved å tilpasse denne fremgangsmåten ved å anvende virkningen av natriummetabisulfitt og kaliumcyanid i vandig lønsing.

I trinn b_2 blir hydroksylgruppen i forbindelsen med formel (XVIII) beskyttet ved hjelp av fremgangsmåter som er velkjente.

Den resulterende forbindelsen med formel (XIX) blir deretter i trinn c2 behandlet med en sterk base som litiumdiisopropylamid, kalium-tefr-butylat eller natriumhydrid, noe som gir et karbanion som deretter reageres med en forbindelse med formelen Hal-(CH2)m-0-Pr2, hvor Hal er er et halogenatom, fortrinnsvis brom eller klor, noe som gir forbindelsen med formel (XX). Denne reaksjonen utføres i et inert løsemiddel som en eter (f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter eller 1,2-dimetoksyetan), et amid (f.eks. N,N-dimetylformamid) eller et aromatisk hydrokarbon (f.eks. toluen eller xylen) ved temperaturer mellom -70°C og +60°C.

Nitrilderivatet med formel (XX) reduseres i trinn d2 ved hjelp av fremgangsmåter beskrevet ovenfor, noe som gir det primære aminet med formel (XXI).

I trinn e2 blir forbindelsen med formel (XXI) reagert med en forbindelse med formelen Hal-CO-CH2-Hal, hvor Hal er et halogenatom, fortrinnsvis klor eller brom, i nærvær av en base som et tertiært amin (f.eks. trietylamin, N-metyl-morfolin eller pyridin), noe som gir en forbindelse med formel (XXII). Reaksjonen utføres i et inert løsemiddel som f.eks. i et klorert løsemiddel (f.eks. diklormetan, dikloretan eller kloroform), en eter (f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan) eller et amid (f.eks. N,N-dimetylformamid) ved temperaturer mellom -70°C og romtemperatur.

I trinn f_2 blir den O-beskyttende gruppen fjernet fra forbindelsen med formel (XXII) ved hjelp av syrehydrolyse ved hjelp av de fremgangsmåtene som er beskrevet ovenfor.

Alternativt kan den O-beskyttende gruppen Ph fjernes fra forbindelsen med formel (XXI) ved hjelp av syrehydrolyse i trinn ]2, hvoretter den resulterende forbindelsen med formel (XXIV) reageres i et trinn k2 med en forbindelse med formelen Hal-CO-CH2-Hal ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor i trinn e2.

Den resulterende forbindelsen med formel (XXIII) cykliseres i nærvær av en base, noe som gir forbindelsen med den forventede formelen (II). Hvis det er ønskelig å fremstille en forbindelse med formel (II) hvor E er en beskyttende gruppe Pr2, kan man bruke en base så som alkalimetallkarbonat (f.eks. kaliumkarbonat), et alkali-metallhydrid (f.eks. natriumhydrid) eller kalium-fetr-butylat i et inert løsemiddel som et aromatisk hydrokarbon (f.eks. xylen eller toluen), et amid (f.eks. N,N-dimetylformamid) eller en eter (f.eks. tetrahydrofuran) ved temperaturer mellom -30°C og løsemiddelets kokepunkt (trinn g2). Hvis det er ønskelig å fremstille en forbindelse med formel (II) hvor E er et hydrogenatom, kan man bruke en base som et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd) i en konsentrert, vandig løsning i et løsemiddel, f.eks. en alkanol

(f.eks. propan-2-ol) eller et amid (f.eks. N.N-dimetylformaid) eller en blanding av disse løsemidlene, ved temperaturer mellom romtemperatur og løsemiddelets kokepunkt (trinn h2).

Hvis det er ønskelig kan man deretter fremstille en forbindelse med formel (II) hvor E er en O-beskyttende gruppe Pri i trinn i2 ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente.

Forbindelsene med formel (II) hvor -A- er det bivalente radikalet -0-CH2-CH2- og E er hydrogen eller en O-beskyttende gruppe, kan fremstilles ved hjelp av reaksjonsskjema 3 nedenfor, hvor m og An er som definert for en forbindelse med formel (I), og Pr-i og Pr2 er som definert i reaksjonsskjema 2 ovenfor.

I trinn a3 i reaksjonsskjema 3 blir en forbindelse med formel (II) hvor -A- er det bivalente radikalet -0-CH2-CO- og E er et hydrogenatom eller en O-beskyttende gruppe, fremstilt som beskrevet i reaksjonsskjema 2, redusert. Reduksjonen utføres ved hjelp av et reduksjonsmiddel som litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller boran i THF, i et inert løsemiddel som tetrahydrofuran, dietyleter, 1,2-dimetoksyetan eller toluen, ved temperaturer mellom romtemperatur og løsemiddelets kokepunkt.

Forbindelsene med formel (II) hvor -A- er det bivalente radikalet -O-CO- og E er et hydrogenatom eller en O-beskyttende gruppe kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 4 nedenfor, hvor m og Ah er som definert for en forbindelse med formel (I), og Pn og Pr2 er som definert i reaksjonsskjema 2 ovenfor.

I trinn a4 i reaksjonsskjema 4 blir den O-beskyttende gruppen Pr-i i forbindelsen med formel (XXI), fremstilt i trinn d2 i reaksjonsskjema 2, fjernet ved syrehydrolyse ved å bruke de fremgangsmåtene som er beskrevet ovenfor.

Den resulterende forbindelsen med formel (XXIV) blir reagert i trinn b_4 med et reaktivt derivat av en karbonsyre, f.eks. 1,1'-karbonyldiimidazol, fosgen i toluen eller p-nitrofenylklorformiat, i nærvær av en base som trietylamin, N,N,-diisopropyl-etylamin eller N-metylmorfolin, hvorved man får en forbindelse med den forventede formel (II) hvor E er en O-beskyttende gruppe. Reaksjonen utføres i et inert løsemiddel så som et klorinert løsemiddel (f.eks. 1,2-dikloretan eller diklormetan), en eter som tetrahydrofuran, et amid som N,N-dimetylformamid eller et aromatisk løsemiddel som toluen, ved temperaturer mellom -60°C og romtemperatur.

Ved å bruke de fremgangsmåtene som er beskrevet ovenfor blir den O-beskyttende gruppen Pr2 fjernet ved basisk hydrolyse (trinn c4), noe som gir forbindelsen med formel (II) hvor E er hydrogen.

Forbindelser med formel (II) hvor -A- er det bivalente radikalet -N(Ri)-CO-CO- og E er hydrogen eller en O-beskyttende gruppe, kan fremstilles som vist i det etterfølgende reaksjonsskjema 5, hvor m, An og Ri er som definert for en forbindelse med formel (I), og P<p>i er som definert ovenfor.

I trinn a5 i reaksjonsskjema 5 blir en a-aminonitrilforbindelse med formel (XXV) fremstilt fra et aldehyd med formel (XVII) ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i Tetrahedron Letters, 1984, 25 (41), 4583-4586, ved å bruke et amin med formelen H2N-Ri.

Aminogruppen i forbindelsen med formel (XXV) blir beskyttet i trinn b_5 ved hjelp av en N-beskyttende gruppe som ferf-butoksykarbonyl (Boe) eller benzyloksykarbonyl, f.eks. ved å bruke fremgangsmåter som i seg selv er kjente. Te/t-butoksykarbonylgruppen er vist i reaksjonsskjema 5 ovenfor.

Den resulterende forbindelsen med formel (XXVI) blir behandlet i trinn c5 med en sterk base for dannelse av et karbanion, som deretter blir omsatt med en forbindelse med formel Hal-(CH2)m-0-Pri, noe som gir en forbindelse med formel (XXVII). Reaksjonen utføres ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i trinn c2 i reaksjonsskjema 2.

Nitrilderivatet med formel (XXVII) blir redusert i trinn d5 ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor, noe som gir det primære aminet med formel (XXVIII).

I trinn e_5 blir den O-beskyttende gruppen og den N-beskyttende gruppen fjernet fra forbindelsen med formel (XXVIII) ved syrehydrolyse ved hjelp av saltsyre eller trifluoreddiksyre, f.eks. i et løsemiddel som en alkohol (f.eks. metanol), en eter (f.eks. dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran) eller et klorert oppløsnings-middel ved temperaturer mellom 0°C og reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur.

I trinn f_5 blir forbindelsen med den forventede formelen (II) fremstilt ved at man tilpasser den fremgangsmåten som er beskrevet av R. Granger, H. Orzalesi og Y. Robbe i Trav. Soc. Pharm. Montpellier, 1965, 25, Fase. 4, 313-317, ved at man reagerer en forbindelse med formel (XXIX) med dietyloksalat i et alkoholisk løsemiddel som etanol, eller et aromatisk løsemiddel som toluen, eller en blanding av disse løsemidlene, ved en temperatur mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt.

Hvis det er ønskelig kan forbindelsen med formel (II) hvor E er en O-beskyttende gruppe Pr-i fremstilles i trinn g5 ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente.

Forbindelser med formel (II) hvor -A- er det bivalente radikalet -N(R1)-CH2-CH2- og E er hydrogen eller en O-beskyttende gruppe, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 6 nedenfor, hvor m, Ri og A^ er som definert for en forbindelse med formel (I), og Pri er en O-beskyttende gruppe som definert ovenfor for E.

I trinn a6 i reaksjonsskjema 6 blir en forbindelse med formel (II) hvor -A- er det bivalente radikalet -N(R1)-CO-CO- og E er en O-beskyttende gruppe fremstilt som beskrevet i trinn g5 i reaksjonsskjema 5, redusert. Reduksjonen skjer ved hjelp av et reduksjonsmiddel som litiumaluminiumhydrid i et inert løsemiddel som en eter (f.eks. tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan eller dietyleter) eller et aromatisk løsemiddel som toluen, ved temperaturer mellom romtemperatur og løsemiddelets kokepunkt.

Hvis det er ønskelig kan den O-beskyttende gruppen fjernes i trinn b_6 ved hjelp av syrehydrolyse ved hjelp av de fremgangsmåtene som er beskrevet ovenfor, noe som gir forbindelsen med formel (II) hvor E er hydrogen.

Forbindelsene med formel (II) hvor -A- er det bivalente radikalet -N(Ri)-CO-og E er hydrogen eller en O-beskyttende gruppe, kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 7 nedenfor, hvor m, Ri og Ar-i er som definert for en forbindelse med formel (I), og er som definert i reaksjonsskjema 2 ovenfor.

I trinn a7 blir hydroksylgruppen i forbindelsen med formel (XXIX), fremstilt som beskrevet i trinn e_5 i reaksjonsskjema 5, beskyttet ved hjelp av velkjente fremgangsmåter.

I trinn b_7 blir den resulterende forbindelsen med formel (XXX) reagert med et reaktivt derivat av en karbonsyre, f.eks. 1,1'-karbonyldiimidazol, fosgen i toluen eller p-nitrofenylklorformat, i nærvær av en base som trietylamin, N,N-diisopropyl-etylamin eller N-metylmorfolin, noe som gir en forventet forbindelse med formel (II) hvor E er en O-beskyttende gruppe. Reaksjonen utføres i et inert løsemiddel så som et klorinert løsemiddel (f.eks. 1,2-dikloretan eller diklormetan), en eter (f.eks. tetrahydrofuran), et amid (f.eks. N,N-dimetylformamid) eller et aromatisk løse-middel (f.eks. toluen) ved temperaturer mellom -60°C og +60°C.

Hvis det er ønskelig kan en forbindelse med formel (II) hvor E er hydrogen fremstilles i trinn c7 ved hjelp av velkjente fremgangsmåter.

Forbindelsene med formel (II) hvor -A- er det bivalente radikalet -0-CH2- og E er hydrogen eller en O-beskyttende gruppe, fremstilles som vist i reaksjonsskjema 8 nedenfor, hvor m og Ar-i er som definert for en forbindelse med formel (I), og Pr2 er som definert i reaksjonsskjema 2 ovenfor.

I trinn a8 i reaksjonsskjema 8 blir en forbindelse med formel (XXIV) reagert med en vandig formaldehydløsning i et inert løsemiddel som tetrahydrofuran ved temperaturer mellom romtemperatur og løsemiddelets kokepunkt, noe som giren forbindelse med den forventede formelen (II) hvor E er en O-beskyttende gruppe.

Ved å bruke de fremgangsmåtene som er beskrevet ovenfor, kan den O-beskyttende gruppen Pr2 fjernes ved basisk hydrolyse (trinn b_8), noe som gir forbindelsen med formel (II) hvor E er hydrogen.

Forbindelsene med formelen (XI) blir fremstilt i henhold til kjente metoder, så som de beskrevet i følgende publikasjoner: - J. Chem. Soc, 1937,1523-1526;

- J. Chem. Soc, 1938, 400.

Forbindelsene med formel (XI) kan likeledes fremstilles i henhold til SKJEMA 9 nedenfor, hvor n og Ar2 er som definert for en forbindelse med formel (I) og Bz representerer resten benzyl.

I trinn a9 i SKJEMA 9 blir nitrogenatomet i piperidinet med formel (XXXI) beskyttet med en benzylgruppe i henhold til kjente metoder for fagfolk på området.

Karboksygruppen i 4-stilling i det således oppnådde piperidinet med formel (XXXII) blir redusert i trinn bj^ hvilket gir forbindelsen med formel (XXXIII) substituert i 4-stilling med en hydroksymetylgruppe. Reduksjonen blir utført ved hjelp av et reduksjonsmiddel så som boran i THF eller komplekset boran-dimetyl-sulfid, i et inert oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dietyleter, 1,2-dimetoksyetan eller diklormetan, ved en temperatur mellom omgivelsestemperatur og tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet.

En forbindelse med formel (XXXIII) kan likeledes oppnås fra en forbindelse med formel (XXXI) ved reduksjon av karboksygruppen (trinn c9), og deretter beskyttelse av nitrogenet i det oppnådde piperidinet med formel (XXXIV) (trinn d9) i henhold til metoder angitt ovenfor.

I trinn §9, blir forbindelsen (XXXIII) omsatt med metansulfonylklorid i nærvær av en base så som trietylamin, hvilket gir den cykliserte forbindelsen med formel (XXXV) i form av kvaternær ammonium. Reaksjonen blir utført i et inert oppløsningsmiddel så som diklormetan eller toluen, ved en temperatur mellom

-20°C og tilbakeløpstemperaturen til oppløsningsmidlet.

Forbindelsen (XXXV) blir avbeskyttet i trinn f_9 i henhold til metoder kjent for fagfolk på området. De forventede forbindelsene med formelen (XI) blir således oppnådd.

Piperidinene med formel (XXXI) er kjente eller kan fremstilles i henhold til kjente metoder, så som de beskrevet i internasjonal søknad WO 94/26735.

Spesielt kan en forbindelse med formel (XXXI) hvor n = 1 fremstilles ved syre-hydrolyse av et tilsvarende piperidin substituert i 4-stilling med en cyano-gruppe, som selv blir oppnådd ved omsetning av et 4-cyanopiperidin med et halogenid med formelen Ar2-CH2-Hal i nærvær av en base så som natrium-diisopropylamid.

4-cyanopiperidinet blir oppnådd ved omsetning av isonipekotamidet med fosforoksyklorid.

Enantiomerene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formelen:

er beskrevet ovenfor.

Spaltning av racemiske blandinger av forbindelsene med formel (I) gjør det mulig å isolere enantiomerene med formel (I<*>).

Det er imidlertid foretrukket å spalte de racemiske blandingene med en forbindelse med formel (II) eller et mellomprodukt som kan brukes for fremstilling av en forbindelse med formel (II).

Hvis det således er ønskelig å fremstille enantiomerene (I<*>) av forbindelsen med formel (1) hvor -A- er det bivalente radikalet -CH2-0-CO-, kan man spalte den racemiske blandingen av et mellomprodukt med formelen

hvor m og An er som definert for forbindelsen med formel (I), oppnådd ved at man fjerner den O-beskyttende gruppen Pr fra en forbindelse med formel (XVI) ved hjelp av de fremgangsmåtene som er beskrevet ovenfor. Hvis det er ønskelig å fremstille enantiomerene (I<*>) av forbindelsen med formel (I) hvor -A- er det bivalente radikalet -O-CO-, -0-CH2-CO-, -0-CH2-CH2-eller -0-CH2, kan man spalte den racemiske blandingen av et mellomprodukt med følgende formel hvor m og Ar-t er som definert for forbindelsen med formel (I), og Pr2 er som definert i reaksjonsskjema 2 ovenfor. Hvis det er ønskelig å fremstille enantiomerene (I<*>) av forbindelsen med formel (I) hvor -A- er det bivalente radikalet -0-CH2-CH2-, er det også mulig å spalte den racemiske blandingen av en forbindelse med følgende formel hvor m og Ari er som definert for en forbindelse med formel (I). Hvis det er ønskelig å fremstille enantiomerene (I<*>) av forbindelsen med formel (I) hvor -A- er det bivalente radikalet -N(Ri)-CO-, NCR^-CO-CO- eller -N(Ri)-CH2-CH2-, kan man spalte den racemiske blandingen av et mellom-produkt med følgende formel

hvor m, Ar-i og Ri er som definert for en forbindelse med formel (I).

Hvis spaltning av racematene utføres ved hjelp av mellomproduktene med formlene (XXXVI), (XXIV), (XXIX) eller (II) (-A- = -0-CH2-CH2- og E = H), kan dette utføres ved hjelp av kjente fremgangsmåter som innbefatter dannelsen av et salt med optisk aktive syrer, f.eks. med (+)- eller (-)-vinsyre. Diastereoisomerene kan deretter skilles på vanlig kjent måte, f.eks. ved utkrystallisering eller kromatografi, hvoretter de optisk rene enantiomerene kan fremstilles ved hydrolyse.

I forbindelsene med formel (I) ovenfor kan ett eller flere hydrogen-, karbon-eller jodatomer bli erstattet med deres radioaktive isotoper, f.eks. tritium, karbon-14 eller jod-125. Slike merkede forbindelser kan brukes i vitenskapelige under-søkelser, i metabolske eller farmakokinetiske undersøkelser og i biokjemiske prøver som reseptorligander.

Forbindelsenes affinitet for tachykinin-reseptorene ble undersøkt in vitro ved hjelp av flere biokjemiske prøver hvor man anvender radioligander: 1) Binding av [<125>I]BH-SP (substans P merket med jod-125 ved å bruke

Bolton-Hunter's reagens) til NK-i-reseptorene i humane lymfoblaster.

2) Binding av [<125>l]His-NKA til NK2-reseptorene i tolvfingertarmen eller blæren hos rotter. 3) Binding av [<125>l]His[MePhe<7>]NKB til NK3-reseptorene i hjerne-barken hos rotter, marsvin og ørkenrotter, og til den humane NK3-klonede reseptoren uttrykt ved hjelp av CHO-celler (Buell et al., FEBS Letters, 1992, 299, 90-95).

Alle disse prøvene ble utført som beskrevet av X. Emonds-Alt et al., (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har generelt en affinitet for de ovennevnte tachykinin-reseptorene, fortrinnsvis med en inhiberingskonstant Ki under 10"<8>M.

Mer spesielt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse aktive prinsipper i farmasøytiske preparater, og deres toksisitet er forenlig med deres anvendelse som medisiner.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil vanligvis bli administrert i doseringsenheter. Slike blir fortrinnsvis opparbeidet som farmasøytiske preparater hvor det aktive prinsippet er blandet med et farmasøytisk fortynningsmiddel.

Foreliggende oppfinnelse innbefatter således også farmasøytiske preparater, kjennetegnet ved at det inneholder som aktiv bestanddel, en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4 eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.

Forbindelsene med formel (I) ovenfor eller deres farmasøytisk akseptable salter kan brukes i daglige doser fra 0,01 til 100 mg pr. kg kroppsvekt for den pasienten som behandles, fortrinnsvis i daglige doser på 0,1 til 50 mg pr kg. For mennesker kan dosen variere fra 0,5 til 4.000 mg pr. dag, mer spesielt fra 2,5 til 1.000 mg, avhengig av pasientens alder og type av behandling, enten denne er profylaktisk eller helbredende.

Det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis 0,5 til 1000 mg av den aktive bestanddel.

I farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse for oral, sub-lingual, inhalering, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal, lokal eller rektal bruk, kan de aktive prinsippene tilføres dyr og mennesker i enhetsformer blandet med vanlig kjente farmasøytiske bærestoffer. Passende enhetsformer for administrering eller bruk innbefatter orale former som tabletter, gelatinkapsler, pulvere, granulater og løsninger eller suspensjoner som kan tas oralt, sublingualt eller buckale administreringsformer, aerosoler, implantater, subkutane, intra-muskulære, intravenøse, intranasale eller intraokulare administreringsformer og rektale administreringsformer.

Når man fremstiller et fast preparat i form av tabletter vil det aktive prinsippet blandes med en farmasøytisk bærer som silika, gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum eller lignende. Tabletten kan belegges med sukrose, forskjellige polymerer eller andre passende stoffer, eller de kan behandles slik at de har en forlenget eller forsinket aktivitet og eventuelt slik at de frigjør en forutbestemt mengde av det aktive prinsippet kontinuerlig.

Et preparat i form av gelatinkapsler kan fremstilles ved at man blander det aktive prinsippet med etfortynningsmiddel som glykol eller glycerolester, og inkorporerer blandingen i myke eller harde gelatinkapsler.

Et preparat i form av en sirup eller en saft kan inneholde det aktive prinsippet sammen med et søtningsstoff som fortrinnsvis er kalorifritt, metyl-paraben og propylbaraben som et antiseptikum og et smaksstoff og passende fargestoffer.

Vann-dispergerende granulater eller pulvere kan inneholde det aktive prinsippet blandet med dispergeringsmidler eller fuktemidler eller suspenderings-midler som polyvinylpyrrolidon så vel som søtningsstoffer og smakskorrigerende stoffer.

Rektal bruk utføres ved å bruke suppositorier som fremstilles med binde-midler som smelter ved vanlig kroppstemperatur, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler.

Parenteral, intranasal eller intraokular administrering utføres ved å bruke vandige suspensjoner, isotoniske saltløsninger eller sterile og injiserbare løsninger som inneholder farmakologisk forenlige dispergeringsmidler og/eller fuktemidler, f.eks. propylenglykol eller butylenglykol.

Tilførsel ved hjelp av inhalering utføres ved å bruke en aerosol som f.eks. inneholder sorbitantrioleat eller oljesyre, så vel som triklorfluormetan, diklorfluor-metan, diklortetrafluoretan eller andre biologisk forenlige drivgasser; foruten at det også er mulig å bruke et system som inneholder det aktive prinsippet i pulverform, enten som sådan eller sammen med et fortynningsmiddel.

Det aktive prinsippet kan også bearbeides som mikrokapsler med et eller flere bærestoffer eller additiver etter behov.

I hver enkelt doseringsenhet vil det aktive prinsippet med formel (I) være tilstede i en tilstrekkelig mengde til at man får tilført de nevnte daglige dosene. Vanligvis vil hver doseringsenhet være passende justert alt avhengig av den doseringen og den typen bruk av preparatet som er påtenkt, f.eks. tabletter, gelatinkapsler og lignende, poser, ampuller, siruper og lignende foruten dråper, slik at doseringsenheten inneholder fra 0,5 til 1.000 mg aktivt prinsipp, fortrinnsvis 2,5 til 250 mg som skal brukes én til fire ganger pr. dag.

De ovennevnte preparatene kan også inneholde andre aktive produkter, f.eks. bronkodilaterende midler, hostestillende midler, antihistaminer, midler mot inflammasjoner, antiemetika og kjemoterapeutiske midler.

Produkter med formel (I) kan anvendes for fremstilling av medisiner som skal brukes for behandlingen av fysiologiske lidelser og sykdommer som er forbundet med et overskudd av tachykininer, foruten alle neurokinin-avhengige patologiske tilstander i luftveiene, i mave-tarmkanalen, i urinveiene, foruten i immunsystemet, det kardio-vaskulære eller sentrale nervesystemet foruten mot smerte og migrene.

Eksempler er som følger:

akutte og kroniske smerter som f.eks. er forbundet med migrene, med smerter hos kreft- og angina-pasienter, og med kroniske, inflammatoriske

prosesser, så som osteoartritt og reumatisk artritt,

inflammasjoner som f.eks. neurogene inflammasjoner, kroniske inflammatoriske sykdommmer som f.eks. tiltettende, kroniske luftveissykdommer, astma, allergier, rhinitt, hoste, bronkitt, hyperfølsomhet f.eks. overfor pollen og midd, reumatisk artritt, fibrositt, osteoartritt, psoriasis, kolitt med sår, Crohns sykdom, inflammasjoner i fordøyelsessystemet (irritert colon), prostatit, nervøs blære, inkontinens, cystitt, uretritt og nefritt, øyesyk-dommer som konjunktivitt og vitreoretinopati, foruten hudsykdommer som kontakt-dermatitt, atopikal dermatitt, urtikaria, eksem, pruritt og

forbrenninger, da spesielt solforbrenninger,

sykdommer i immunsystemet som er forbundet med en undertrykking eller stimulering av funksjonene i immuncellene, f.eks. reumatisk artritt, psoriasis, Crohns sykdom, diabetes, lupus og utstøtningsreaksjoner etter

transplanteringer,

småcellet lungekreft og sykdommer hvor myelinlaget blir ødelagt, f.eks.

multippel sklerose og amyotrofisk lateral sklerose,

sykdommer i sentralnervesystemet av den neuropsykiatriske eller neurologiske typen, som f.eks. nervøsitet, søvnløshet, stemningslidelser, depresjon, psykose, schizofreni, manier, demens, epilepsi, Parkinsons

sykdom, Alzheimers sykdom, medikament-avhehgighet, alkoholisme, Downs syndrom og Huntingtons korea, så vel som neuro-nedbrytende

sykdommer og stressrelaterte somatiske lidelser,

sykdommer i fordøyelsessystemet, f.eks. kvalme, oppkast av enhver type,

irritert colon, sår både i mavesekk og tolvfingertarm, sår i spiserøret, diaré

og hypersekresjoner,

sykdommer i det kardiovaskulære systemet, så som hypertensjon,

vaskulære aspekter med hensyn til migrene, ødem, trombose, angina pectoris, vaskulære kramper, sirkulasjonssykdommer som skyldes

vasodilatering, Reynaulds sykdom, fibrose og kollagen-sykdommer, og hjertelidelser både med hensyn til puls og rytme, da spesielt de som forårsakes av smerte og stress.

De følgende fortkortelsene er brukt i fremstillingene og i eksemplene:

Me, OMe: metyl, metoksy

Et, OEt: etyl, etoksy

EtOH: etanol

MeOH: metanol

Eter: dietyleter

Isoeter: diisopropyleter

DMF: dimetylformamid

DMSO: dimetylsulfoksyd

DCM: diklormetan

THF: tetrahydrofuran

AcOEt: etylacetat

Na2C03: natriumkarbonat

NaHC03: natriumhydrogenkarbonat

NaCI: natriumklorid

Na2SC>4: natriumsulfat

MgSCv: magnesiumsulfat

NaOH: natriumhydroksyd

HCI: saltsyre

TFA: trifluoreddiksyre

KCN: kaliumcyanid

Na2S205: natriummetabisulfit

DBU: 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en

NH4CI: ammoniumklorid

Smp.: smeltepunkt

RT: romtemperatur

Silika H: silikagel 60H, selges av Merck (DARMSTADT)

NMR: kjernemagnetisk resonans

5: kjemisk skift

s: singlett

bs: bred singlett

d: dublett

t: triplett

q: kvad ru plett

mt: multiplett

m: massiv.

FREMSTILLINGER

Fremstilling 1.1

5-(3,4-diklorfenyl)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloksy)etyl]tetrahydro-2/-/-1,3-oksazin-2-on

A) 2-(3,4-diklorfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloksy)-butannitril

En suspensjon av 17,75 g natriumhydrid (80% dispersjon i olje) i 750 ml THF ble avkjølt på et isbad og dråpevis tilsatt en løsning av 100 g 3,4-diklorfenyl-acetonitril i 250 ml THF, hvoretter reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved RT. Den ble deretter avkjølt til -20°C og ble dråpevis tilsatt en løsning av 112,36 g 1-brom-2r(tetrahydropyran-2-yloksy)etan i 120 ml THF, hvoretter blandingen igjen ble rørt i 2 timer ved RT. Den ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble oppløst i vann og ekstrahert med eter, den organiske fasen ble vasket to ganger med en bufferløsning med pH 4, deretter med en bufferløsning med pH 7 og to ganger med en mettet NaCI-løsning og tørket over natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum. Resten ble kromatografert på silika ved å bruke toluen og deretter toluen/etylacetat-blanding (100/3; volum/volum) som elueringsmiddel, noe som ga 113,5 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

B) 2-(3,4-diklorfenyl)-2-(hydroksymetyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloksy)butannitril

En blanding av 12,56 g av forbindelsen fra foregående trinn, 9,6 g 37% vandig formaldehydløsning og 0,3 g DBU i 25 ml 1,2-dimetoksyetan ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, resten ble ekstrahert med eter, den organiske fasen ble deretter vasket to ganger med vann, to ganger med en bufferløsning med pH 4, to ganger med vann og deretter to ganger med en mettet NaCI-løsning, og deretter tørket over natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum, noe som ga 17 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

C) 2-(3,4-diklorfenyl)-2-(hydroksymetyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloksy)butylamin

En blanding av 17 g av forbindelsen fra foregående trinn og 6 g Raney<®->nikkel i 300 ml etanol og 40 ml av en 20% vandig ammoniakkløsning ble hydrogenert i 5 timer ved 40°C og atmosfærisk trykk. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i DCM, den organiske fasen ble vasket med vann og derettet med en mettet NaCI-løsning og tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum, noe som ga 16,5 g av det forventede produktet i form av en olje som ble brukt som sådan.

D) 5-(3,4-diklorfenyl)-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloksy)etyl]tetrahydro-2H-1,3-oksazin-2-on

24,6 g av en 20% løsning av fosgen i toluen fortynnet i 150 ml DCM ble avkjølt til -70°C, og deretter dråpevis tilsatt en løsning av 16,5 g av forbindelsen fra foregående trinn og 5,7 g trietylamin i 100 ml DCM, hvoretter reaksjonsblandingen ble rørt mens temperaturen langsomt steg til RT. Blandingen ble konsentrert i vakuum, resten ble oppløst i vann/etylacetat-blanding, hvoretter produktet som utkrystalliserte seg på interfasen ble frafiltrert, noe som ga et første utbytte av det forventede produktet. Etter dekantering av filtratet ble den organiske

fasen vasket med vann, med en bufferløsning med pH 4 og en mettet NaCI-løsning og deretter tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i etylacetat, og det krystallinske produktet ble igjen frafiltrert, noe som ga et andre utbytte av produktet. Man fikk totalt 4,5 g av det forventede produktet.

Fremstilling 1.2

5-(3,4-diklorfenyl)-5-[3-(tetrahydropyran-2-yloksy)propyl]tetrahydro-2H-1,3-oksazin-2-on

A) 2-(3,4-diklorfenyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloksy)pentannitril

En løsning av 50,8 g av 3,4-diklorfenyl-acetonitril i 250 ml THF ble dråpevis ved en temperatur under 20°C tilsatt en suspensjon av 12 g natriumhydrid (55% dispersjon i olje) i 175 ml THF, og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved RT. Den ble deretter avkjølt til -20°C og dråpevis tilsatt en løsning av 62,5 g 1-brom-3-(tetrahydropyran-2-yloksy)propan i 60 ml THF, hvoretter blandingen ble rørt mens temperaturen steg til RT. Blandingen ble deretter helt over i en løsning av 31 g ammoniumklorid i 1,4 I vann, ekstrahert med eter, de samlete, organiske fasene ble vasket med mettet NaCI-løsning og tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løsemidlene ble fjernet i vakuum. Resten ble kromatografert på silika ved å bruke toluen og deretter en toluen/etylacetatblanding (95/5; volum/volum) som eluerings-middel, noe som ga 64 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

B) 2-(3,4-diklorfenyl)-2-(hydroksymetyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloksy)pentan-nitril

En blanding av 15 g av forbindelsen fra foregående trinn, 11,2 g av en 37% vandig formaldehydløsning og 0,35 g DBU i 30 ml 1,2-dimetoksyetan ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, resten ble ekstrahert med eter, den organiske fasen ble vasket med vann, to ganger med en bufferløsning med pH 4, to ganger med vann og to ganger med en mettet NaCI-løsning, og deretter tørket over natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum. Resten ble kromatografert på silika ved å bruke toluen og deretter en toluen/etylacetat-blanding (80/20; volum/volum) som elueringsmiddel, noe som ga 15,5 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

C) 2-(3,4-diklorfenyl)-2-(hydroksymetyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloksy)pentyl-amin

En blanding av 15,5 g av forbindelsen fra foregående trinn og 5 g Raney<®->nikkel i 200 ml etanol og 40 ml 20% vandig ammoniakkløsning ble hydrogenert i 5 timer ved 30°C og atmosfærisk trykk. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i DCM, den organiske fasen ble vasket med vann og en mettet NaCI-løsning og tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum, noe som ga 14,9 g av det forventede produktet i form av en olje som ble brukt som sådan.

D) 5-(3,4-diklorfenyl)-5-[3-(tetrahydropyran-2-yloksy)propyl]tetrahydro-2H-1,3-oksazin-2-on

21,4 g av en 20% løsning av fosgen i toluen fortynnet i 120 ml DCM ble avkjølt til -70°C, og deretter dråpevis tilsatt en løsning av 14,9 g av forbindelsen fra foregående trinn og 4,98 g trietylamin i 80 ml DCM, hvoretter reaksjonsblandingen ble rørt mens temperaturen langsomt steg til RT. Blandingen ble konsentrert i vakuum, resten ble oppløst i vann og ekstrahert med eter, den organiske fasen ble vasket med vann og med en mettet NaCI-løsning og tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum, noe som ga 12,5 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

Fremstilling 1.3

6-(3,4-diklorfenyl)-6-[2-(tetrahydropyran-2-yloksy)etyl]morfolin-3-on

A) 2-(3,4-diklorfenyl)-2-hydroksyacetonitril

En blanding av 70 g 3,4-diklorbenzaldehyd og 90 g Na2S205 i 300 ml vann ble rørt over natten ved RT: Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og deretter dråpevis tilsatt en løsning av 52 g KCN i 100 ml vann, hvoretter reaksjonsblandingen ble rørt mens temperaturen steg til RT. Blandingen ble ekstrahert med eter, den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum, noe som ga 76 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

B) 2-(3,4-diklorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloksy)acetonitril

En løsning av 76 g av forbindelsen fra foregående trinn og 0,25 g p-toluensulfonsyre-monohydrat i 300 ml DCM ble avkjølt til 0°C, og deretter dråpevis tilsatt en løsning av 39 g 3,4-dihydro-2H-pyran i 50 ml DCM, hvoretter blandingen ble rørt mens temperaturen steg til RT. Den ble deretter vasket med mettet NaHC03-løsning, deretter med vann, hvoretter den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og løsemiddelet fordampet i vakuum, noe som ga 33 g av det forventede produktet etter en utkrystallisering ved 0°C fra pentan. Smp. = 61 °C.

C) 4-(benzoyloksy)-2-(3,4-diklorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloksy)butannitril 56 ml av en 2M løsning av litiumdiisopropylamid i THF ble avkjølt til -60°C og deretter dråpevis tilsatt en løsning av 32 g av forbindelsen fra foregående trinn i 50 ml THF, hvoretter blandingen ble rørt i 1 time ved nevnte temperatur. En løsning av 25,4 g 2-brometylbenzoat i 50 ml THF ble deretter dråpevis tilsatt ved samme temperatur, og reaksjonsblandingen ble rørt mens temperaturen langsomt steg til RT. Blandingen ble konsentrert i vakuum, resten ble ekstrahert med eter, den organiske fasen ble vasket med vann og deretter med en bufferløsning med pH 4 og tørket over natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum. Resten ble kromatografert på silika ved å bruke en toluen/etylacetat-blanding (100/5; volum/volum) som elueringsmiddel, noe som ga 34 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

D) 4-(benzoyloksy)-2-(3,4-diklorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloksy)butylamin

En blanding av 34 g av forbindelsen fra foregående trinn og 10 g Raney<®->nikkel i 400 ml etanol og 40 ml av en konsentrert ammoniakkløsning ble hydrogenert ved RT og atmosfærisk trykk. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i vann og ekstrahert med eter, hvoretter den organiske fasen ble vasket med en mettet NaCI-løsning og deretter tørket over natriumsulfat, hvorpå løsemiddelet ble fordampet i vakuum. Resten ble kromatografert på silika H ved å bruke en gradient av DCM/metanol-blanding (fra 100/1; volum/volum til 100/3; volum/volum) som elueringsmiddel, noe som ga 16 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

E) N-(2-bromacetyl)-4-(benzoyloksy)-2-(3,4-diklorfenyl)-2-hydroksybutylamin

En løsning av 16 g av forbindelsen fra foregående trinn og 4,8 g trietylamin

i 100 ml DCM ble avkjølt til -60°C, hvoretter man dråpevis tilsatte en løsning av 5,68 g bromacetylklorid i 20 ml DCM, hvoretter reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Den ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble ekstrahert med eter, den organiske fasen ble vasket med vann og deretter med en bufferløsning med pH 4 og tørket over natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum. Det fremstilte produktet ble oppløst i en minimal mengde metanol og surgjort til pH 1 ved å tilsette en mettet løsning av gassformet HCI i eter, hvoretter løsemidlene ble fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i vann og ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen ble vasket med mettet NaHC03-løsning og deretter med vann og tørket over natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum, noe som ga 16 g det forventede produktet som ble brukt som sådant.

F) 6-(3,4-diklorfenyl)-6-(2-hydroksyetyl)morfolin-3-on

En blanding av 16 g av forbindelsen fra foregående trinn, 50 ml propan-2-ol, 15 ml 10 N natriumhydroksydløsning og 10 ml DMF ble rørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, resten ble ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum. Resten ble kromatografert på silika H ved å bruke en gradient av DCM/metanol-blanding (fra 100/3; volum/volum til 100/5; volum/volum) som elueringsmiddel, noe som ga 6,1 g av det forventede produktet.

Proton NMR-spektrum ved 200 MHz i DMSO-d6

8: 2,05 ppm : mt: 2H

3,0 til 4,4 ppm : m : 6H

4,5 ppm : t: 1H

7,3 til 8,3 ppm : m : 4H

G) 6-(3,4-diklorfenyl)-6-[2-(tetrahydropyran-2-yloksy)etyl]morfolin-3-on

En løsning av 1,7 g av forbindelsen fra foregående trinn og 0,003 g p-toluensulfonsyre-monohydrat i 50 ml DCM ble avkjølt til 0°C, og deretter dråpevis tilsatt 0,588 g 3,4-dihydro-2H-pyran i 10 ml DCM, hvoretter reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved RT. Den ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble ekstrahert med eter, den organiske fasen ble vasket med mettet NaHC03-løsning, vann, tørret over Na2S04-natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum. Resten ble kromatografert på silika H ved å bruke en DCM/metanol-blanding (100/2; volum/volum) som elueringsmiddel, noe som ga 1,8 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

Fremstilling 1.4

6-[2-(benzoyloksy)etyl]-6-(3,4-diklorfenyl)morfolin-3-on

En blanding av 4,8 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet under trinn E i fremstilling 1.3 og 1,4 g K2C03 i 100 ml xylen ble holdt på 130°C over natten. Etter avkjøling til RT ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet konsentrert i vakuum. Resten ble ekstrahert med eter, den organiske fasen ble vasket med en buffer-løsning med pH 2 og deretter med vann, tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum. Resten ble kromatografert på silika H ved å bruke en DCM/metanol-blanding (100/1; volum/volum) som elueringsmiddel, noe som ga 1,4 g av det forventede produktet.

Proton NMR-spektrum ved 200 MHz i DMSO-d6

6: 2,45 ppm : mt: 2H

3,75 ppm : AB system : 2H

3,9 til 4,5 ppm : m : 4H

7,4 til 7,9 ppm : m : 8H

8,25 ppm : bs : 1H

Denne forbindelsen kan også fremstilles ved hjelp av følgende tre trinn i fremgangsmåten beskrevet nedenfor.

A') 4-(benzoyloksy)-2-(3,4-diklorfenyl)-2-hydroksybutylamin-hydroklorid Denne forbindelsen er beskrevet i trinn A i fremstilling 1.7.

B') N-(2-kloracetyl)-4-(benzoyloksy)-2-(3,4-diklofrenyl)-2-hydro^

En løsning av 20 g av forbindelsen fra foregående trinn og 10,3 g trietylamin i 100 ml DCM ble avkjølt til 0°C og dråpevis tilsatt 5,8 g kloracetylklorid, hvoretter blandingen ble rørt i 30 minutter. Den ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen ble vasket med vann, deretter med en bufferløsning med pH 2 og deretter med vann, og deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fordampet i vakuum, noe som ga 22 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

C) 6-[2-(benzoyloksy)etyl]-6-(3,4-diklorfenyl)morfolin-3-on

En løsning av 22 g av forbindelsen fra foregående trinn i 600 ml THF ble avkjølt til -10°C, ble deretter tilsatt 11,42 g kalium-tefr-butylat, og blandingen ble rørt til man fikk en fullstendig oppløsning. Den ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen ble vasket med en bufferløsning med pH 2 og deretter med vann og deretter tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum, noe som ga 12,8 g av det forventede produktet etter utkrystallisering fra eter.

Fremstilling 1.5

2-(3,4-diklorfenyl)-2-(2-hydroksyetyl)morfolin

En suspensjon av 1,6 g litiumaluminiumhydrid i 25 ml THF ble oppvarmet til 60°C og ble deretter dråpevis tilsatt en løsning av 4 g av forbindelsen fra trinn F i fremstilling 1.3 i 20 ml THF, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Etter avkjøling tilsatte man 1,5 ml vann, 1,5 ml 4 N NaOH og deretter 4,5 ml vann. Mineralsaltene ble frafiltrert på Célite<®>, filtratet ble avhelt og den organiske fasen ble fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i eter og tørket over natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum, noe som ga 3,6 g av det forventede produktet.

Fremstilling 1.6

2-(3,4-diklorfenyl)-2-(3-hydroksypropyl)morfolin

A) 5-(benzoyloksy)-2-(3,4-diklorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloksy)pentarinitril

47 ml av en 1,5 M løsning av litiumdiisopropylamid i THF ble avkjølt til -60°C, hvoretter man dråpevis tilsatte en løsning av 19, 3 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet i trinn B i fremstilling 1.3 i 100 ml THF, og blandingen ble rørt i 30 minutter ved -60°C. 17 g 3-brompropylbenzoat ble deretter dråpevis tilsatt ved -60°C, og reaksjonsblandingen ble rørt mens temperaturen steg til RT. Den ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble ekstrahert med eter, og den organiske fasen ble vasket med vann og en mettet NaCI-løsning og deretter tørket over natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum, noe som ga 21 g av det forventede produktet etter utkrystallisering fra heksan.

B) 5-(benzoyloksy)-2-(3,4-diklorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloksy)pentylamin

En blanding av 20 g av forbindelsen fra foregående trinn og 7 g Raney<®->nikkel i 300 ml metanol ble hydrogenert ved RT og atmosfærisk trykk. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i vann og ekstrahert med eter, den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum, noe som ga 20 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

C) N-(2-kloracetyl)-5-(benzoyloksy)-2-(3,4-diklorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yl-oksy)pentylamin

En løsning av 9 g av forbindelsen fra foregående trinn og 2,4 g trietylamin i 100 ml DCM ble avkjølt til 0°C og deretter dråpevis tilsatt en løsning av 2,23 g kloracetylklorid i 20 ml DCM, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Den ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble ekstrahert med eter, den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum, noe som ga 9,5 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

D) N-(2-kloracetyl)-5-(benzoyloksy

En mettet løsning av gassformet HCI i eter ble tilsatt en løsning av 9 g av forbindelsen fra foregående trinn i 50 ml DCM og 50 ml metanol inntil pH var 1, og blandingen ble rørt i 30 minutter ved RT. Den ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble ekstrahert med eter, den organiske fasen ble vasket med vann og mettet NaHC03-løsning, deretter tørket over natriumsulfat og løsemiddelet ble deretter fjernet i vakuum. Resten ble kromatografert på silika H ved å bruke en DCM/metanol-blanding (100/3; volum/volum) som elueringsmiddel, noe som ga 4,7 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

E) 6-(3,4-diklorfenyl)-6-(3-hydroksypropyl)morfolin-3-on

En blanding av 2,95 g av forbindelsen fra foregående trinn, 40 ml propan-2-ol og 3 ml 10 N NaOH-løsning ble rørt i 2 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble ekstrahert med DCM, den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum. Resten ble kromatografert på silika H ved å bruke en gradient av DCM/metanol-blanding (fra 100/2; volum/volum til 100/5; volum/volum) som eluerings-middel, noe som ga 0,5 g av det forventede produktet. Smp. = 130-132°C.

F) 2-(3,4-diklorfenyl)-2-(3-hydroksypropyl)morfolin

En suspensjon av 0,82 g litiumaluminiumhydrid i 10 ml THF ble oppvarmet til 60°C og deretter dråpevis tilsatt en løsning av 2 g av forbindelsen fra foregående trinn i 20 ml THF, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Etter avkjøling tilsatte man 1 ml vann, 1 ml av en 4 N NaOH-løsning og 3 ml vann. Mineralsaltene ble frafiltrert på Célite<®>, filtratet ble avhelt, og den organiske fasen ble fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i eter og tørket over natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum, og dette ga 2 g av det forventede produktet.

Proton NMR-spektrum ved 200 MHz i DMSO-d6

5: 0,8 til 2,2 ppm : m : 4H

2,5 til 3,7 ppm : m : 8H

4,3 ppm:t: 1H

7,2 til 7,7 ppm : m : 3H

Fremstilling 1.7

5- [2-(benzoyloksy)etyl]-5-(3,4-diklorfenyl)oksazolidin-2-on

A) 4-(benzoyloksy)-2-(3,4-diklorfenyl)-2-hydroksybutylamin-hydroklorid

En mettet løsning av gassformet HCI i eter ble tilsatt en løsning av 12 g av forbindelsen fremstilt som beskrevet i trinn D i fremstilling 1.3 ved RT i 50 ml metanol inntil pH var 1, hvoretter reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved RT. Den ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble oppløst i DCM, og det dannede bunnfallet ble utfiltrert og vasket med eter, noe som ga 3,4 g av det forventede produktet etter omkrystallisering fra propan-2-ol. Smp. = 200-204°C.

B) 5-[2-(benzoyloksy)etyl]-5-(3,4-diklorfenyl)oksazolidin-2-on

1,4 g 1,1 '-karbonyldiimidazol ble ved RT tilsatt en løsning av 3 g av forbindelsen fra foregående trinn og 0,85 g trietylamin i 30 ml 1,2-dikloretan, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter ved RT og deretter holdt på 50°C i 2 timer. Den ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble oppløst i vann og ekstrahert med DCM, hvoretter den organiske fasen ble vasket med en buffer-løsning med pH 2 og deretter med vann, deretter tørket over natriumsulfat, hvorpå løsemiddelet ble fordampet i vakuum, og dette ga 3 g av det forventede produktet.

Proton NMR-spektrum ved 200 MHz i DMSO-d6

5: 2,6 ppm : mt: 2H

3,75 ppm : AB system : 2H

4,35 ppm : mt: 2H

7,4 til 7,8 ppm : m : 8H

7,9 ppm : s : 1H

Fremstilling 1.8

6- (3,4-diklorfenyl)-1-metyl-6-[2-tetrahydropyran-2-yloksy)etyl]piperazin-2,3-dion

A) 2-(3,4-diklorfenyl)-2-(metylamino)acetonitril-hydroklorid

En blanding av 10 g 3,4-diklorbenzaldehyd og 9,5 ml cyanotrimetylsilan ble avkjølt på et isbad og tilsatt 10 mg sinkjodid, hvoretter blandingen ble rørt i 30 minutter ved RT. Man tilsatte deretter 20 ml av en 33% løsning av metylamin i etanol, og blandingen ble holdt på 40°C i 2 timer. Løsemiddelet ble konsentrert i vakuum, resten ble ekstrahert med eter, og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. En mettet løsning av gassformet HCI i eter ble tilsatt filtratet inntil pH var 1, hvoretter aceton ble tilsatt inntil man fikk utfelt produktet. Dette ble frafiltrert, vasket med eter og tørket, noe som ga 12,8 g av det forventede produktet. Smp. =172°C.

B) 2-(teft-butoksykarbonyl-N-metylamino)-2-(3,4-diklorfenyl)acetonitril

Konsentrert NaOH-løsning ble tilsatt en vandig suspensjon av 12,8 g av forbindelsen fra foregående trinn inntil pH var 13, hvoretter blandingen ble ekstrahert med eter, den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og løsemiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i 20 ml 1,4-dioksan, deretter tilsatt 12,5 g di-ferf-butyldikarbonat, og ble deretter holdt på 60°C i 2 timer. Den ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble ekstrahert med eter, den organiske fasen ble vasket med en bufferløsning med pH 2, deretter med en mettet NaCI-løsning og 10% Na2C03-løsning, tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble kromatografert på silika ved å bruke heptan og deretter en heptan/etylacetat-blanding (96/4; volum/volum) som elueringsmiddel, noe som ga 12,7 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

C) 2-(te/t-butoksykarbonyl-N-metylamino)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-(tetra-hydropyran-2-yloksy)butannitril

En løsning av 11,1 g av forbindelsen fra foregående trinn i 60 ml DMF ble dråpevis tilsatt en suspensjon av 1,5 g natriumhydrid (60% dispersjon i olje) i 50 ml DMF mens temperaturen ble holdt på 25°C, hvoretter blandingen ble rørt i 1 time ved RT. En løsning av 8,1 g 1-brom-2-(tetrahydropyran-2-yloksy)etan i 20 ml DMF ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble holdt på 60°C i 4 timer. Etter avkjøling til RT ble den helt over i en blanding av is og en buffer med pH 2 og deretter ekstrahert med eter, den organiske fasen ble vasket to ganger med vann og tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble kromatografert på silika ved å bruke heptan og deretter en heptan/ etylacetatblanding (75/25; volum/volum) som elueringsmiddel, noe som ga 13,2 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

D) 2-(tert-butoksykarbonyl-N-metylamino)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)butylamin

En blanding av 13,2 g av forbindelsen fra foregående trinn og 4 g Raney<®->nikkel i 150 ml etanol og 50 ml 20% vandig ammoniakkløsning ble hydrogenert ved 30°C og atmosfærisk trykk. Etter 5 timer ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble ekstrahert med eter, den organiske fasen ble vasket to ganger med vann og tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løsemidlet ble fordampet i vakuum, og dette ga 12,6 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

E) 2-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-2-(metylamino)butylamin-hydroklorid

En blanding av 4,6 g av forbindelsen fra foregående trinn og 10 ml konsentrert HCI-løsning i 40 ml metanol ble holdt på 70°C i 1 timer. Løsemiddelet ble deretter fjernet i vakuum, resten ble oppløst i aceton og det utfelte bunnfallet ble frafiltrert, vasket med eter og tørket, noe som ga 2,79 g av det forventede produktet. Smp. = 240°C (dek.).

F) 6-(3,4-diklorfenyl)-6-(2-hydroksyetyl)-1-metyl-piperazin-2,3-dion

Konsentrert NaOH-løsning ble tilsatt en vandig suspensjon av 5,3 g av forbindelsen fra foregående trinn inntil pH var 13, blandingen ble deretter ekstrahert med eter, den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og løsemiddelet ble fordampet i vakuum. Man fikk fremstilt 4 g produkt som ble oppløst i 50 ml etanol, tilsatt 2,57 g dietyloksalat, og blandingen ble rørt i 1 time ved RT. Den ble deretter konsentrert i vakuum, og resten ble oppløst i 60 ml toluen og kokt under tilbakeløp i 70 timer. Den ble deretter konsentrert i vakuum, noe som ga 2,8 g av det forventede produktet etter utkrystallisering fra DCM. Smp. = 260°C.

G) 6-(3,4-diklorfenyl)-1-metyl-6-[2-(tetrahydropyran-2-yloksy)ety^ dion

0,1 g p-toluensulfonsyre-monohydrat og deretter 1,26 ml 3,4-dihydro-2/-/- pyran ble tilsatt en suspensjon av 2,8 g av forbindelsen fra foregående trinn i 50 ml DCM, og reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved RT. Den ble deretter vasket med 10% Na2C03-løsning og med vann, den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og løsemiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble kromatografert på silika ved å bruke etylacetat og deretter en etylacetat/metanol-blanding (93/7; volum/volum) som elueringsmiddel, noe som ga 3,1 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

Fremstilling 1.9

2-(3,4-diklorfenyl)-1-metyl-2-[2-(tetrahydropyran-2-yloksy)etyl]piperazin

En løsning av 2 g av forbindelsen fra fremstilling 1.8 i 20 ml THF ble dråpevis tilsatt en suspensjon av 1,2 g litiumaluminiumhydrid i 20 ml THF, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling ble 5 ml vann tilsatt, mineralsaltene ble frafiltrert, filtratet konsentrert i vakuum, resten ble oppløst i eter, den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og løsemiddelet ble deretter fjernet i vakuum, og dette ga 1,9 g av det forventede produktet i form av en olje.

Fremstilling 1.10

6-[2-(benzoyloksy)etyl]-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3-on

A) 2-(3,4-difluorfenyl)-2-hydroksyacetonitril

En løsning av 80,2 g Na2S205 i 250 ml vann ble holdt på 50°C og deretter tilsatt 50 g 3,4-difluorbenzaldehyd, og reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 1 time ved 50°C og hensatt over natten ved RT. Den ble deretter avkjølt til 0°C og dråpevis tilsatt en løsning av 77,7 g KCN i 100 ml vann, hvoretter man rørte blandingen mens man lot temperaturen stige til RT, hvoretter røring ble fortsatt i 1 time ved RT. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med eter, den organiske fasen ble deretter vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fjernet i vakuum. Dette ga 48 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

B) 2-(3,4-difluorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloksy)acetonitril

En løsning av 48 g av forbindelsen fra foregående trinn og 0,2 g p-toluensulfonsyre-monohydrat i 500 ml DCM ble avkjølt til 0°C, hvoretter man dråpevis tilsatte en løsning av 28 ,6 g 3,4-dihydro-2/-/-pyran i 50 ml DCM, og blandingen ble deretter rørt mens man lot temperaturen stige til RT og røring ble fortsatt ved denne temperaturen over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, resten ble ekstrahert med DCM, hvoretter den organiske fasen ble vasket med 10% Na2C03-løsning og deretter med vann, tørket over natriumsulfat hvoretter løsemiddelet ble frafordampet i vakuum. Resten ble kromatografert på silika ved å bruke toluen/etylacetat-blanding (100/15; volum/volum) som elueringsmiddel, noe som ga 43 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

C) 4-(benzoyloksy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloksy)butannitril

133 ml av 1,5 M løsning av litiumdiisopropylamin i THF ble avkjølt til -60°C og deretter dråpevis tilsatt en løsning av 43 g av forbindelsen fra foregående trinn i 250 ml THF, hvoretter blandingen ble rørt i 30 minutter ved nevnte temperatur. En løsning av 45,8 g 2-brometylbenzoat i 100 ml THF ble deretter dråpevis tilsatt ved -60°C, og blandingen ble deretter rørt mens man lot temperaturen stige til RT. Blandingen ble konsentrert i vakuum, resten ble ekstrahert med eter, og den organiske fasen ble vasket med vann og med en bufferløsning med pH 4 og deretter tørket over natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble kromatografert på silika ved å bruke toluen/etylacetat-blanding (100/5; volum/volum) som elueringsmiddel, noe som ga 47 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

D) 4-(benzoyloksy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloksy)butylamin

En blanding av 47 g av forbindelsen fra foregående trinn og 10 g Raney<®->nikkel i 400 ml etanol ble hydrogenert ved RT og atmosfærisk trykk. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i vann, deretter ekstrahert med eter, hvoretter den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Løsemiddelet ble deretter fordampet i vakuum, og dette ga 45 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

E) 4-(benzoyloksy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2-hydroksybutylamin-hydroklori

En mettet løsning av gassformet HCI i eter ble tilsatt ved RT til en løsning av 45 g av forbindelsen fra foregående trinn i 250 ml metanol inntil pH var 1, hvoretter blandingen ble rørt i 30 minutter ved RT. Den ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble oppløst i eter, og det utfelte bunnfallet ble frafiltrert og vasket med eter, noe som ga 15 g av det forventede produktet etter en omkrystallisering fra propan-2-ol. Smp. = 202-204°C.

F) N-(2-kloracetyl)-4-(benzoyloksy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2-hydroksybutylamin

En løsning av 12,2 g av forbindelsen fra foregående trinn og 7,88 g trietylamin i 100 ml DCM ble avkjølt til 0°C, hvoretter man dråpevis tilsatte en løsning av 3,85 g kloracetylklorid i 100 ml DCM og lot reaksjonsblandingen røres i 30 minutter. Den ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble ekstrahert med en eter/etylacetat-blanding (50/50; volum/volum), hvoretter den organiske fasen ble vasket med vann, deretter med en bufferløsning med pH 4 og deretter med vann, deretter tørket over natriumsulfat og løsemiddelet ble deretter fjernet i vakuum. Dette ga 13,5 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

G) 6-[2-(benzoyloksy)etyl]-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3-on

En blanding av 13,5 g av forbindelsen fra foregående trinn og 20,7 g K2CO3 i 100 ml toluen ble kokt under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, resten ble oppløst i eter og blandingen ble filtrert. Filtratet ble vasket med vann, med bufferløsning med pH 2 og deretter med vann, tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum. Resten ble kromatografert på silika H ved å bruke en DCM/metanol-blanding (100/1; volum/volum) som elueringsmiddel, noe som ga 4,9 g av det forventede produktet.

Proton NMR-spektrum ved 200 MHz i DMSO-d6

5: 2,35 ppm : mt: 2H

3,65 ppm : AB system : 2H

3,8 til 4,35 ppm : m : 4H

7.1 til 7,8 ppm : m : 8H

8.2 ppm : bs : 1H

Fremstilling 1.11

2-(3,4-difluorfenyl)-2-(2-hydroksyetyl)morfolin

En suspensjon av 1,8 g litiumaluminiumhydrid i 20 ml THF ble dråpevis ved RT tilsatt en løsning av 2,8 g av forbindelsen fra fremstilling 1.10 i 20 ml THF, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling tilsatte man 2 ml vann, 2 ml 4 N NaOH og deretter 6 ml vann. Mineralsaltene ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i DCM, surgjort til pH 1 ved å tilsette en mettet løsning av gassformet HCI i eter og deretter ekstrahert med vann. Den vandige fasen ble vasket med eter, gjort alkalisk til pH 8 ved å tilsette en konsentrert NaOH-løsning, deretter ekstrahert med DCM, hvoretter den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Løse-middelet ble fjernet i vakuum, noe som ga 0,77 g av det forventede produktet.

Fremstilling 1.12

5-[2-(benzoyloksy)etyl]-5-(3,4-difluorfenyl)oksazolidon-2-on

1 g 1,1'-karbonyldiimidazol ble ved RT tilsatt en løsning av 21, g av forbindelsen fra trinn E i fremstilling 1.10 og 0,63 g trietylamin i 50 ml 1,2-dikloretan, og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved RT og deretter holdt i 2 timer på 50°C. Den ble konsentrert i vakuum, resten ble ekstrahert med DCM, den organiske fasen ble vasket med vann, deretter med en bufferløsning med pH 2 og igjen med vann, tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum, noe som ga 1,5 g av det forventede produktet.

Fremstilling 1.13

5-(3,4-diklorfenyl)-1-metyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloksy)etyl]-imidazolidin-2-on

A) 2-(3,4-diklorfenyl)-2-(metylamino)-4-(tetrahydropyran-2-yloksy)butylamin

En blanding av 3,4 g av forbindelsen i trinn E i fremstilling 1.8, 0,05 g p-toluensulfonsyre-monohydrat og 2,1 ml 3,4-dihydro-2/-/-pyran i 30 ml DMF ble holdt på 60°C i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt over på is, gjort alkalisk ved å tilsette en konsentrert NaOH-løsning, deretter ekstrahert med eter, den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum, og dette ga 4,3 g av det forventede produktet som ble brukt som sådant.

B) 5-(3,4-diklorfenyl)-1-metyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloksy)etyl]imidazolidin-2-on

1,6 g 1,1 '-karbonyldiimidazol ble tilsatt en løsning av 3,2 g av forbindelsen fra foregående trinn i 100 ml 1,2-dikloretan, og blandingen ble rørt i 30 minutter ved RT. Den ble holdt på 60°C i 2 timer og deretter konsentrert i vakuum. Resten ble ekstrahert med etylacetat, hvoretter den organiske fasen ble vasket med en bufferløsning med pH 2, deretter med en mettet NaCI-løsning og en 10% Na2CC>3-løsning og tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum, og resten ble kromatografert på silika H ved å bruke DCM og deretter en DCM/metanol-blanding (98/2; volum/volum) som elueringsmiddel, noe som ga 2,4 g av det forventede produktet i form av en olje.

Fremstilling 1.14

6-[3-(benzoyloksy)propyl]-6-(3,4-diklorfenyl)morfolin-3-on

En blanding av 7,5 g av forbindelsen fra trinn D i fremstilling 1.6, 9,3 g K2CO3 og 3,75 g natriumjodid i 100 ml metyletylketon ble kokt under tilbakeløp over natten. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum, resten ble oppløst i eter, mineralsaltene ble frafiltrert og filtratet ble vasket med en bufferløsning med pH 2 og deretter med vann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og løsemiddelet ble fjernet i vakuum. Resten ble kromatografert på silika H ved å bruke DCM og deretter en gradient av DCM/metanol-blanding (fra 99/1; volum/volum til 98/2; volum/volum) som elueringsmiddel, noe som ga 1,3 g av det forventede produktet.

Proton NMR-spektrum ved 200 MHz i DMSO-d6

5: 1,1 til 2,3 ppm : m : 4H

3,65 ppm : AB system : 2H

3,8 til 4,4 ppm : m : 4H

7,2 til 8,05 ppm : m : 8H

8,2 ppm : s : 1H

Fremstilling 1.15

6-[2-(benzoyloksy)etyl]-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3-on, (-)-isomer

A) 4-(benzoyloksy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2-hydroksybutylamin, (+)-isomer

En løsning av 41 g L-(+)-vinsyre i 1200 ml metanol ble kokt under tilbakeløp, hvoretter man på en gang tilsatte en løsning av 81,4 g av forbindelsen i trinn E i fremstilling 1.10 i form av den frie basen i 200 ml metanol, og blandingen ble hensatt for utkrystallisering i 48 timer mens man lot temperaturen falle til RT. Krystallene ble frafiltrert og vasket med eter, noe som ga 42,5 g av vinsyre-saltet.

Det resulterende saltet ble omkrystallisert fra 1450 ml 70° etanol, noe som ga 35 g av vinsyresaltet etter at de dannede krystallene var frafiltrert og vasket med eter.

Det resulterende saltet ble oppløst i 2000 ml etylacetat, tilsatt 40 ml 10% Na2C03-løsning og etter røring og dekantering ble den organiske fasen vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fordampet i vakuum, noe som ga 23,5 g av det forventede produktet etter en utkrystallisering fra en isoeter/pentan-blanding. Smp. = 100,5-100,6°C.

B) N-(2-kloracetyl)-4-(benzoyloksy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2-hydroksybutylamin, (+)-isomer

En løsning av 23,5 g av forbindelsen fra foregående trinn og 8,1 g trietylamin i 300 ml DCM ble avkjølt til 0°C, hvoretter man dråpevis tilsatte en løsning av 8,3 g kloracetylklorid i 50 ml DCM, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter ved 0°C. Den ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble ekstrahert med en etylacetat/eter-blanding (50/50; volum/volum), hvoretter den organiske fasen ble vasket med en bufferløsning med pH 2 og deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum, noe som ga 24,8 g av det forventede produktet etter en krystallisering fra en isoeter/pentan-blanding.

C) 6-[2-(benzoyloksy)etyl]-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3-on, (-)-isomer

En løsning av 23,6 g av forbindelsen fra foregående trinn i 750 ml THF ble avkjølt til 0°C, tilsatt 13,7 g kalium-ferf-butylat, hvoretter reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter. Den ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen ble vasket med en bufferløsning med pH 2 og med vann, hvoretter den ble tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løse-middelet ble fjernet i vakuum. Resten ble kromatografert på silika H ved å bruke en DCM/metanol-blanding (fra 100/1; volum/volum til 100/1,5; volum/volum) som elueringsmiddel, noe som ga 14,5 g av det forventede produktet etter utkrystallisering fra pentan.

Fremstilling 1.16

6-[2-(benzoyloksy)etyl]-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3-on, (+)-isomer

A) 4-(benzoyloksy)-2-(3,4-difluorfenyl)-2-hydroksybutylamin, (-)-isomer

Filtrerings- og vaskevæskene fra utkrystalliseringen og deretter omkrystalliseringen av vinsyresaltet fremstilt i trinn A i fremstilling 1.15 ble konsentrert i vakuum. Resten ble behandlet med 10% Na2C03-løsning og deretter ekstrahert med etylacetat, hvoretter den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fordampet i vakuum, noe som ga 49 g av aminoalkoholen i form av en blanding av isomerer. Denne ble deretter oppløst i 120 ml metanol, og oppløsningen ble på en gang tilsatt en kokende løsning av 24,1 g D-(-)-vinsyre i 730 ml metanol. Blandingen ble hensatt for utkrystal-lisering i 48 timer mens temperaturen sank til RT. De dannede krystallene ble frafiltrert og vasket med eter, noe som ga 40,7 g av vinsyresaltet.

Dette saltet ble omkrystallisert fra 1445 ml 70° etanol, noe som ga 35 g av vinsyresaltet etter at de dannede krystallene var frafiltrert og vasket med eter. Saltet ble deretter oppløst i 2000 ml etylacetat, tilsatt 10% Na2C03-løsning og deretter, etter røring og dekantering, ble den organiske fasen vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum, noe som ga 27 g av det forventede produktet. Smp. = 102°C.

B) N-(2-kloracetyl)-4-(benzoylote^ (-)-isomer En løsning av 27 g av forbindelsen fra foregående trinn og 13 ml trietylamin i 500 ml DCM ble avkjølt til -30°C og dråpevis tilsatt 5,8 g kloracetylklorid, hvoretter reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter. Den ble deretter vasket med vann, med en 1 N HCI-løsning og 10% Na2C03-løsning, hvoretter den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og løsemiddelet ble fordampet i vakuum, noe som ga 28,6 g av det forventede produktet etter utkrystallisering fra en isoeter/pentan-blanding. Smp. = 63°C.

C) 6-[2-(benzoyloksy)etyl]-6-(3,4-difluorfenyl)morfolin-3-on, (+)-isomer

En løsning av 28,5 g av forbindelsen fra foregående trinn i 250 ml THF ble avkjølt til -30°C, hvoretter man på en gang tilsatte 18,5 kalium-terf-butylat, og reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 45 minutter. Den ble deretter helt over i en 1 I av en bufferløsning med pH 2 og ekstrahert med med eter, den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, og løsemiddelet ble fordampet i vakuum, noe som ga 20,5 g av det forventede produktet etter utkrystallisering fra en eter/isoeter-blanding. Smp. = 92°C.

Fremstilling 1.17

2-[2-(benzoyloksy)etyl]-2-(3,4-difluorfenyl)morfolin, (-)-isomer

En løsning av 12 g av forbindelsen i fremstilling 1.15 ((-)-isomer) i 75 ml THF ble dråpevis ved RT tilsatt 100 ml av en 1 M løsning av boran i THF, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter ved RT. Den ble deretter kokt under tilbakeløp i 3 timer, tilsatt 40 ml av en 1 M løsning av boran i THF, hvoretter koking under tilbakeløp ble fortsatt i 30 minutter. 80 ml kokende metanol ble tilsatt, og koking under tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere 30 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt på et isbad, tilsatt 30 ml av en mettet løsning av gassformet HCI i eter, og reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved RT. Den ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble oppløst i 10% Na2C03-løsning og ekstrahert med eter, hvoretter den organiske fasen ble vasket med vann og med en mettet NaCI-løsning og deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsemiddelet ble fordampet i vakuum, noe som ga 11,2 g av det forventede produktet i form av en olje.

Fremstilling 1.18

2-[2-(benzoyloksy)etyl]-2-(3,4-difluorfenyl)morfolin, (+)-isomer

En blanding av 19,9 g av forbindelsen i fremstilling 1.16 ((+)-isomer) og 300 ml av en 1 M løsning av boran i THF ble holdt på 60°C i 2 timer. 60 ml kokende metanol ble tilsatt, og koking under tilbakeløp ble fortsatt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 10°C, tilsatt 50 ml av en løsning av gassformet HCI i eter, hvoretter reaksjonsblandingen ble hensatt over natten ved RT. Den ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble oppløst i 300 ml 10% Na2CO*3-løsning, tilsatt 300 ml eter og deretter rørt i 30 minutter. Etter dekantering ble den organiske fasen tørket over magnesiumsulfat, ogløsemiddelet ble deretter fordampet i vakuum, noe som ga 20 g av det forventede produktet i form av en olje.

Fremstilling 1.19

2-[2-(benzoyloksy)etyl]-2-(3,4-diklorfenyl)morfolin

En løsning av 6 g av forbindelsen fra fremstilling 1.4 i 30 ml THF ble dråpevis ved RT tilsatt 76 ml av en 1M løsning av boran i THF, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. 30 ml metanol ble dråpevis tilsatt og koking under tilbakeløp ble fortsatt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C, tilsatt 30 ml av en mettet løsning av gassformet HCI i eter, hvoretter reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved RT. Den ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble oppløst i 10% Na2C03-løsning og ekstrahert med eter. Den organiske fasen ble deretter vasket med med 10% Na2C03-løsning og med vann og deretter tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum, noe som ga 5 g av det forventede produktet.

Fremstilling 1.20

5-[2-(benzoyloksy)etyl]-5-(3,4-difluorfenyl)oksazolidin-2-on, (-)-isomer

En blanding av 4 g av forbindelsen i trinn A i fremstilling 1.16 ((-)-isomer) og 2,2 g 1,1'-karbonyldiimidazol i 40 ml DCM ble rørt i 30 minutter ved RT og deretter kokt under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling til RT ble reaksjonsblandingen vasket to ganger med en 1 N HCI-løsning, den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og løsemiddelet fordampet i vakuum, noe som ga 4,18 g av det forventede produktet etter utkrystallisering fra isoeter. Smp. = 147°C.

Fremstilling 1.21

2-[2-(benzoyloksy)etyl]-2-(3,4-difluorfenyl)morfolin

48 g av forbindelsen i fremstilling 1.10 ble porsjonsvis ved RT tilsatt 700 ml av en 1 M løsning av boran i THF, og blandingen ble holdt på 60°C i 2 timer. 150 ml metanol ble tilsatt dråpevis og oppvarming ble fortsatt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10°C, hvoretter man tilsatte 120 ml av en mettet løsning av saltsyre i eter og reaksjonsblandingen ble hensatt over natten ved RT. Den ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble oppløst i 600 ml av en mettet Na2C03-løsning og 500 ml eter, hvoretter blandingen ble rørt i 1 time ved RT. Etter dekantering ble den organiske fasen vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum. Resten ble oppløst i 400 ml propan-2-ol, 15 g fumarsyre ble tilsatt og blandingen ble rørt i 30 minutter, hvoretter det dannede bunnfallet ble frafiltrert. Dette ble oppløst i 400 ml av 10% Na2CC*3-løsning og ekstrahert med eter, hvoretter den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og løsemiddelet deretter fordampet i vakuum, noe som ga 22 g av det forventede produktet i form av en olje.

Fremstilling 1.22

5-[2-(benzoyloksy)etyl]-5-(3,4-diklorfenyl)oksazolidin

4 g av 37% vandig formaldehydløsning ble tilsatt en løsning av 9 g av forbindelsen i trinn A i fremstilling 1.7 (i form av den frie basen) i 100 ml THF, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 30 minutter og deretter over natten ved RT. Den ble deretter konsentrert i vakuum, resten ble ekstrahert med eter, den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat, hvoretter løsemiddelet ble fordampet i vakuum, noe som ga 9 g av det forventede produktet.

Proton NMR-spektrum ved 200 MHz i DMSO-d6

8: 2,4 ppm : mt: 2H

3,2 ppm : mt: 2H

3,8 til 5,0 ppm : m : 4H

7,0 til 8,0 ppm : m : 8H

Fremstilling 1.23

5-[2-(benzoyloksy)etyl]-5-(3,4-difluorfenyl)oksazolidin-2-on, (+)-isomer

Denne forbindelsen ble fremstilt ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i fremstilling 1.20 fra forbindelsen i trinn A i fremstilling 1.15 ((+)-isomer).

Fremstilling 2.1

4-fenyl-1 -azabicyklo[2.2.1 jheptane-metansulfonat.

A) 1 -benzyl-4-karboksy-4-fenylpiperidin.

Til en suspensjon av 100 g 4-karboksy-4-fenylpiperidin-p-toluensulfonat i 600 ml vann ble satt 106 ml av en oppløsning av 30 % NaOH og deretter ble den opp-nådde oppløsningen avkjølt til 5°C, tilsatt dråpevis en oppløsning av 47,6 g benzylbromid i 100 ml aceton og fikk stå 1 time under omrøring mens temperaturen igjen fikk stige til omgivelsestemperatur. Acetonet avdampes under vakuum og pH i den resterende vandige fasen reguleres til 9,5 ved tilsetning av en konsentrert oppløsning av HCI, og deretter til pH = 8,5 ved tilsetning av en 2N HCI-oppløsning. Det dannede bunnfall blir frafiltrert og vasket med vann og deretter aceton. Man får 70 g av det ønskede produkt, Sm.p. = 286°C.

B) 1-benzyl-4-(hydroksymetyl)-4-fenylpiperidin

En suspensjon av 70 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 150 ml THF blir avkjølt til 5°C, og raskt tilsatt 237 ml av en 1M boran-oppløsning i THF og deretter oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. 474 ml av en 1M boran-oppløsning i THF blir tilsatt, og tilbakeløpskokning fortsatt i 3 timer. 100 ml MeOH blir tilsatt under oppvarmning i løpet av 30 minutter, og deretter med oppvarmning og i løpet av 30 minutter, 150 ml av en konsentrert HCI-oppløsning. Etter avkjøling til omgivelses-temperatur blir reaksjonsblandingen fortynnet med vann, gjort basisk ved tilsetning av en 30% NaOH-oppløsning, ekstrahert med en blanding av eter/THF, den organiske fasen blir vasket med vann, tørret over Na2S04, og oppløsnings-midlene blir avdampet under vakuum. Man får 16 g av det ønskede produkt etter to krystalliseringer i cykloheksan, Sm.p. = 127°C.

Denne forbindelsen kan likeledes oppnås ved å følge de to trinnene i fremgangsmåten beskrevet nedenfor.

A') 4-(hydroksymetyl)-4-fenylpiperidin-hydroklorid.

En blanding av 10,25 g 4-karboksy-4-fenylpiperidin- p-toluensulfonat og 150 ml av en 1M boran-oppløsning i THF oppvarmes under tilbakeløp i 1 time. 30 ml MeOH tilsettes med oppvarmning i løpet av 20 minutter og deretter, etter avkjøling til omgivelsestemperatur, tilsettes en mettet oppløsning av HCI-gass i eter til pH = 1 og blandingen får stå natten over under omrøring ved omgivelses-temperatur. Oppløsningsmidlene avdampes under vakuum, residuet opptas i varm aceton for krystallisering. De dannede krystallene frafiltreres og vaskes med aceton og deretter eter. 11,1 g av det ønskede produkt blir oppnådd,

Sm.p. = 263°C.

B') 1 -benzyl-4-(hydroksymetyl)-4-fenylpiperidin.

En oppløsning av 20,5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 100 ml vann og 200 ml aceton oppvarmes til 40°C, 27 ml av en 30 % NaOH-løsning tilsettes og deretter dråpevis en oppløsning av 17 g benzylbromid i 50 ml aceton og blandingen får stå 1 time under omrøring. Acetonet avdampes, residuet fortynnes med vann, det dannede bunnfall frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Fellingen opptas i 800 ml varm cykloheksan, uoppløselig stoff frafiltreres og den får krystallisere ved omgivelsestemperatur. Man får 19,3 g av det ønskede produkt.

C) 4-fenyl-1 -benzyl-1 -azoniabicyklo[2.2.1 ]heptan-metansulfonat.

En blanding av 14,05 g av forbindelsen oppnådd i trinn B og 5,55 g trietylamin i 200 ml DCM blir avkjølt til 5°C, en oppløsning av 6,01 g metansulfonylklorid i 15 ml DCM blir tilsatt dråpevis og blandingen får stå 15 minutter under omrøring ved omgivelsestemperatur. Blandingen konsentreres under vakuum ved 30°C, residuet ekstraheres med 500 ml AcOEt, den organiske fasen vaskes med vann, tørres over Na2S04 og oppløsningsmidlet avdampes under vakuum.. Man får 19,1 g av en olje som oppløses i 180 ml n-butanol og oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen konsentreres under vakuum, residuet opptas i 150 ml varm aceton og får stå under omrøring ved omgivelsestemperatur. Det oppnådde krystalliserte produktet frafiltreres og vaskes med eter. Man får 16,85 g av det ønskede produkt, Sm.p. = 193°C.

D) 4-fenyl-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-metansulfonat.

En blanding av 15 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn og 1,5 g palladium på kull hydrogeneres i 4 timer ved 40°C og atmosfærisk trykk til 10% i 150 ml EtOH 95. Katalysatoren frafiltreres på Celite®, vaskes med EtOH, og filtratet konsentreres under vakuum. Residuet opptas i varm AcOEt og får krystallisere. Man får 10,1 g av det ønskede produkt etter sentrifugering,

Sm.p. = 130°C.

EKSEMPEL 1

5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-[4-fenyl-1-azoniabicyklo[2.2.1] hept- 1-yl]etyl]-3-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]oksazolidin-2-on-hydroklorid-monohydrat, (+)-isomer. A) 5-[2-(benzoyloksy)etyl]-5-(3,4-difluorfenyl)-3-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-oksazolidin-2-on, (+)-isomer.

Til en oppløsning av 3,5 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 1.23 ((+)-isomer) i en blanding av 50 ml THF og 10 ml DMF tilsettes ved omgivelses-temperatur 1,2 g kalium-fefr-butylat og blandingen får stå i 30 minutter under omrøring ved omgivelsestemperatur. Deretter tilsettes 2,7 g 3,5-bis(trifluormetyl)-benzyl-klorid og blandingen oppvarmes ved 60°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen helles i 200 ml av en bufferløsning med pH = 2, ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes med vann, tørres over MgSO-4 og oppløsningsmidlet avdampes under vakuum. Residuet kromatograferes på silika H under eluering med DCM. Man får 3,6 g av det ønskede produkt. B) 5-(3,4-difluorfenyl)-5-(2-hydroksyetyl)-3-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl] oxazolidin-2-on, (+)-isomer.

En blanding av 3,6 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn, 0,32 g litiumhydroksyd-monohydrat i 50 ml MeOH og 5 ml vann får stå 2 timer under omrøring ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, residuet opptas i vann, ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes med vann, tørres over MgS04 og oppløsningsmidlet avdampes under vakuum. Residuet kromatograferes på silika H under eluering med DCM og deretter med en blanding av DCM/MeOH (98/2; volum/volum). Man oppnår 2,6 g av det ønskede produkt. C) 5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-metansulfonyloksyetyl]-3-[3,5-bis(trifluormetyl) benzyl]oxazolidin-2-on, (+)-isomer.

En oppløsning av 2,6 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn i 50 ml DCM, blir avkjølt til 0°C, 1,14 ml trietylamin og deretter 0,62 ml metansulfonylklorid blir tilsatt, og blandingen får stå 10 minutter under omrøring. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, residuet ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes to ganger med vann, tørres over MgSC-4 og oppløsnings-midlet avdampes under vakuum. Man får 3 g av det ønskede produkt som anvendes som det er. D) 5-(3,4-difluorfenyl)-5-[2-[4-fenyl-1-azoniabicyklo[2.2.1] hept-1-yl]etyl]-3-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]oksazolidin-2-on-klorid-monohydrat, (+)-isomer.

En blanding av 2,4 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn, 1,6 g 4-fenyl-1-azabicyklo[2.2.1]heptan-metansulfonat og 1,7 g K2CO3 i 2 ml DMF oppvarmes ved 80°C i 5 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur helles reaksjonsblandingen i vann, ekstraheres med DCM, den organiske fasen vaskes med en oppløsning av 10 % HCI, med en mettet oppløsning av NaCI, tørres på Na2S04 og oppløsningsmidlet avdampes i vakuum. Residuet kromatograferes på silika H under eluering med en blanding av DCM/MeOH (100/5; volum/volum). Man oppnår 1,46 g av det ønskede produkt.

+ 25,8° (c= 1; MeOH).

Proton NMR-spektrum ved 200 MHz i DMSO-dg

5: 2,0-2,4 ppm :m:4H

2.5 ppm : t: 2H

3,1 -4,0 ppm : m : 10H

4.6 ppm : system AB : 2H

7,0 - 8,1 ppm : m : 11H

EKSEMPEL 2

6-(3,4-diklorfenyl)-6-[2-[4-fenyl-1-azonia-bicyklo[2.2.1]-hept-1-yl]etyl]-4-[3,5-bis-(trifluormetyl)benzyl]morfolin-3-on-klorid. A) 6-[2-(benzoyloksy)etyl]-6-(3,4-diklorfenyl)-4-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-morfolin-3-on.

En blanding av 2,1 g av forbindelsen oppnådd i Fremstilling 1.4, 0,616 g kalium-ferf-butylat i 50 ml THF får stå under omrøring ved omgivelsestemperatur i 30 minutter, 1,44 g 3,5-bis(trifluormetyl)benzylklorid tilsettes, og blandingen blir oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp i en bufferoppløsning med pH = 4, ekstrahert med eter, den organiske fasen blir vasket med vann, tørret over Na2S04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet kromatograferes på silika H under eluering med en blanding av DCM/MeOH (100/0,5; volum/volum). Man oppnår 1,8 g av det ønskede produkt.

Proton NMR-spektrum ved 200 MHz i DMSO-d6

5 : 2,4 ppm : mt: 2H

4,05 ppm : system AB : 2H

4,15 å 4,6 ppm : m : 4H

4,75 ppm : system AB : 2H

7,3 å 8,2 ppm : m : 11H B) 6-(3,4-diklorfenyl)-6-(2-hydroksyetyl)-4-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]morfolin-3-on.

En blanding av 1,8 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn, 4 ml av en konsentrert oppløsning av NaOH i 30 ml MeOH får stå 30 minutter under omrøring ved 0°C og omrøring blir deretter fortsatt 1 time ved omgivelses-temperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, residuet ekstraheres med eter, den organiske fasen vaskes med vann, tørres over Na2S04 og oppløsningsmidlet avdampes under vakuum. Man får 1,1 g av det ønskede produkt.

Proton NMR-spektrum ved 200 MHz i DMSO-d6

5 : 2,0 ppm : t: 2H

2,9 - 3,45 ppm : mt: 2H

3,9 ppm : system AB : 2H

4,2 ppm : system AB : 2H

4,45 ppm :t: 1H

4,7 ppm : system AB : 2H

7,1 å 8,2 ppm : m : 6H

C) 6-(3,4-diklorfenyl)-6-[2-(metans^ benzyl]morfolin-3-on.

Til en oppløsning av 1,1 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn, 0,22 g trietylamin i 30 ml DCM, blir ved omgivelsestemperatur satt 0,25 g metansulfonylklorid og blandingen får stå 1 time under omrøring. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, residuet ekstraheres med AcOEt, den organiske fasen vaskes med vann, tørres over Na2S04 og oppløsningsmidlet avdampes under vakuum. Man oppnår 1,2 g av det ønskede produkt som anvendes som det er. D) 6-(3,4-diklorfenyl)-6-[2-[4-fenyl-1-azoniabicyklo[2.2.1]-hept-1-yl]etyl]-4-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]morfolin-3-on.

En blanding av 1,5 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn, 0,67 g 4-fenyl-1-azabicyklo[2.2.1] heptan- metansulfonat og 1 g K2CO3 i 2 ml DMF oppvarmes ved 80-100°C i 3 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur helles reaksjonsblandingen i vann, ekstraheres med DCM, den organiske fasen vaskes med en oppløsning av 10 % HCI, med en mettet oppløsning av NaCI, med vann, tørres over Na2S04 og oppløsningsmidlet avdampes under vakuum. Residuet kromatograferes over silika H under eluering med en blanding av DCM/MeOH fra (100/5; volum/volum) til (100/7,5; volum/volum). Det oppnådde produktet oppløses i varm DCM, helles i pentan og den dannede felling blir frafiltrert. Man får 0,4 g av det ønskede produkt.

Proton NMR-spektrum ved 200 MHz i DMSO-dg

8: 2,0-2,7 ppm : m : 6H

3,0-4,05 ppm : m : 10H

4,2 - 5,0 ppm : m : 4H

7,2-8,2 ppm : m : 11H

Claims (9)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen: hvor: - A representerer en bivalent rest valgt blant: -Ai)-0-CO- - A3) -O-CH2-CO- - m er 2 eller 3; - Ar<| representerer fenyl som er substituert én eller flere ganger med halogen, - T er en gruppe CH2-Z, - Z representerer fenyl som er usubstituert eller mono- eller polysubstituert med et halogenantom eller en trifluormetylgruppe, - Am representerer en gruppe med formelen: hvor: - Ar2 representerer fenyl; - n er null eller én; -X© representerer et farmasøytisk akseptabelt anion og salter derav, hvor hensiktmessig med mineralsyrer eller organiske syrer.

2. Optisk ren forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved formelen: hvor: "<*>" betyr at det således merkede karbonatom har bestemt, absolutt (+)- eller (-)-konfigu rasjon; Am, m, Ar-j, A og T er som definert for forbindelsene med formel (I) i krav 1; såvel som salter derav med mineralsyrer eller organiske syrer.

3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er: 5- (3,4-difluorfenyl)-5-[2-[4-fenyl-1-azoniabicyklo[2.2.1]hept-1-yl]etyl]-3-[3,5-bis-(trifluormetyl)-benzyl]oksazolidin-2-one. 4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er:

6- (3,4-diklorfenyl)-6-[2-[4-fenyl-4-azonibicyklo[2.2.1]hept-1-yl-]etyl]-4-[3,5-bis-(trifl uormetyl )-benzyl] morf ol i n-3-one.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) ifølge krav 1 og salter derav, karakterisert ved

1) en forbindelse med formelen hvor m, Ari og A er som definert for forbindelsen med formel (I) i krav 1 og E representerer hydrogen eller en O-beskyttelsesgruppe, behandles med et halogenderivat med formel: hvor Z er som definert i krav 1, og Hal representerer halogen, hvilket gir en forbindelse med formelen: hvor E, m, An, A og T er som definert ovenfor;

2) eventuelt fjernes O-beskyttelsesgruppen ved hjelp av en syre eller en base, hvilket gir en alkohol med formelen: hvor m, An, A og T er som definert ovenfor 3) alkoholen (VIII) behandles med en forbindelse med formelen: hvor Y representerer metyl, fenyl, tolyl eller trifluormetyl, hvilket gir en forbindelse med formelen:

4) forbindelsen (X) omsettes med et cyklisk tertiært amin med formelen: hvor Ar2 og n er som definert for (I) i krav 1; og,

5) det således oppnådde produkt isoleres i form av et sulfonat og eventuelt et sulfonsyresalt eller eventuelt utskiftes anionet og eventuelt syresaltet i det således oppnådde saltet med et annet anion og eventuelt et annet salt av en mineralsyre eller farmasøytisk akseptabel organisk syre.

6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder som aktiv bestanddel, en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4 eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.

7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 6 i form av en enhetsdose, karakterisert ved at den aktive bestanddel er blandet med minst et farmasøytisk tilsetningsmiddel.

8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7, karakterisert ved at det inneholder 0,5 til 1000 mg av den aktive bestanddel.

9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at det inneholder 2,5 til 250 mg av den aktive bestanddel.