[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO311129B1 - Aromatiske forbindelser, anvendelse derav og farmasöytiske blandinger inneholdende dem - Google Patents

Aromatiske forbindelser, anvendelse derav og farmasöytiske blandinger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO311129B1
NO311129B1 NO19975985A NO975985A NO311129B1 NO 311129 B1 NO311129 B1 NO 311129B1 NO 19975985 A NO19975985 A NO 19975985A NO 975985 A NO975985 A NO 975985A NO 311129 B1 NO311129 B1 NO 311129B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
ethylamino
bromo
pyridazine
benzyl
Prior art date
Application number
NO19975985A
Other languages
English (en)
Other versions
NO975985L (no
NO975985D0 (no
Inventor
Gloria Anne Breault
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9512476.4A external-priority patent/GB9512476D0/en
Priority claimed from GBGB9601462.6A external-priority patent/GB9601462D0/en
Priority claimed from GBGB9606831.7A external-priority patent/GB9606831D0/en
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of NO975985L publication Critical patent/NO975985L/no
Publication of NO975985D0 publication Critical patent/NO975985D0/no
Publication of NO311129B1 publication Critical patent/NO311129B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye, aromatiske forbindelser, anvendelse derav og farmasøytisk akseptable salter derav som har anvendelige farmakologiske egenskaper. Nærmere bestemt vil forbindelsene ifølge denne oppfinnelse være antagonister mot de smerte-økende effekter av prostaglandiner av E-typen. Denne oppfinnelse angår også fremgangsmåter for fremstilling av de aromatiske forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav; nye farmasøytiske blandinger inneholdende dem; og anvendelse av forbindelsene til smerte-linding.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse er anvendelige ved behandling av smerte så som smerten i forbindelse med leddtilstander (såsom reumatoid artritt og osteoartritt), postoperative smerter, smerter etter fødselen, smerter i forbindelse med tanntilstander (så som dental karies og gingivitt), smerte i forbindelse med forbrenninger (innbefattet sol-forbrenning), behandlingen av benforstyrrelser (såsom osteoporose, ondartet hyperkalsemi og Pagefs sykdom), smerte i forbindelse med sportsskader og forstuinger, og alle andre smertefulle tilstander hvori prostaglandiner av E-typen fullstendig eller delvis spiller en patofysiologisk rolle.
Ikke-steroide anti-inflammatoriske medikamenter (NSAIDS) og opiater er hoved-klassene av medikamenter ved smertelindring. Begge har imidlertid uønskede bivirkninger. NSAIDS er kjent for å forårsake mage-tarm-irritasjon, og opiatene er kjent for å være vane-dannende.
Vi har nå funnet en klasse av forbindelser strukturelt forskjellige fra NSAIDS og opiater, og anvendelige ved lindring av smerte.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan også ha antiinflammatoriske, antipyretiske og antidiaré-egenskaper, og være effektive ved andre tilstander hvori prostaglandin E2 (PGE2) fullstendig eller delvis spiller en patofysiologisk rolle.
Forbindelsen 2-[2-metoksybenzylamino]pyridin-5-karboksylsyre er beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 0000816 (som eksempel nr. 28 deri) og angitt å være av verdi ved behandling av diabetes. Forbindelsen 4-[2-metoksy-benzylamino]benzosyre er beskrevet i US patent nr. 4.362.892 (som eksempel nr.. 8 deri) og angitt å ha hypolipidemisk aktivitet. Forbindelsene 3-[2-metoksybenzyl-amino]-4-klor-5-sulfamoylbenzosyre og 3-[2,3-dimetoksy-benzylamino]-4-klor-5-sulfamoylbenzosyre er beskrevet av P. Feit et al., J. Med. Chem.. 1970,13, 1071, som diuretika. Forbindelsen 5-[2,5-dimetoksybenzylamino]-2-hydroksy-benzosyre er beskrevet av P. Nussbaumer et al., J. Med. Chem., 1994, 37,4079, som et antiproliferativt middel.
Ifølge denne oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel 1:
hvori
A er en eventuelt substituert:
fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl eller tiadiazolyl med minst to naboringkarbonatomer;
hvori nevnte eventuelle substituenter for ring-karbonatomene er valgt fra halogen, trifluormetyl, nitrogen, hydroksy, amino, CMalkylamino, diCi^alkylamino, cyano, Ci-6 alkoksy, Ci^alkylS(0)p - (p er 0,1 eller 2), Ci^alkyl (eventuelt substituert med hydroksy, amino, halogen, nitrogen eller cyano), CF3S(0)P- (p er 0,1 eller 2), karbamoyl, Ci^alkyl-karbamoyl, di(Ci-4alkyl)karbamoyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, CMalkoksy-karbonylamino, Ci_4 alkanoylamino, CMalkanoyl(N-Ci_4alkyl)amino, CMalkansulfonamido, benzensulfonamido, aminosulfonyl, Ci^alkylaminosulfonyl, Ci^alkanoylaminosulfonyl, di(Ci^alkyl)aminosulfonyl, Ci^alkoksykarbonyl, Ci^alkanoyloksy, Ci^alkanoyl, formylCi^alkyl, trifluorCi.3 alkylsulfonyl, hydroksyiminoCi-6alkyl, Ci.4alkoksyiminoCi-6alkyl og Ci^alkylkarbamoylamino, og hvor et ringnitrogenatom i A kan være substituert uten å bli kvaternisert, da er den usubstituert eller substituert med Ci^alkyl;
forutsatt at -CH(R<3>)N(R<2>)B-R<1> og -OR<4> gruppene er posisjonert i et 1,2 forhold med hverandre på ringkarbonatomene og ringatomet posisjonert ortho for OR<4> koblingsgruppen (og derfor i 3-posisjon i forhold til -CHR NR -koblingsgruppen) er ikke substituert;
B er eventuelt substituert:
fenyl, pyridyl, tiazolyl, oksazolyl, tienyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl eller pyrimidyl; hvori nevnte eventuelle substituenter for ringkarbonatomene innbefatter halogen, trifluormetyl, nitro, hydroksy, Ci^alkoksy, Ci.6alkyl, amino, CMalkylamino, di(Ci_4alkyl)-amino, cyano, Ci^alkylS(0)p- (p er 0,1 eller 2), karbamoyl, CMalkylkarbamoyl og di(Ci-4 alkyl)karbamoyl, og hvor et ringnitrogenatom i B kan være substituert uten å bli kvaternisert, er den usubstituert eller substituert med Ci^alkyl; R<1> er posisjonert på ring B i et 1,3 eller 1,4 forhold med -CH(R<3>)N(R<2>)-koblingsgruppen og er karboksy, karboksyCi.3alkyl, tetrazolyl, tetrazolylCioalkyl, tetronsyre, hydroksaminsyre, sulfonsyre, eller R<1> har formel -CONRaRal, hvori Ra er hydrogen eller Ci_6 alkyl og R<al> er hydrogen, Ci^alkyl (eventuelt substituert med halogen, amino, Ci-4alkylamino, diCi^alkylamino, hydroksy, nitro, cyano, trifluormetyl, CMalkoksy ellerCi_4alkoksykarbonyl), C2-6alkenyl (forutsatt at dobbelt-bindingen ikke er i 1-posisjon), C2^alkynyl (forutsatt at trippelbindingen ikke er i 1-posisjon), karboksyfenyl, 5- eller 6-leddet hetero-cyklylCioalkyl, 5- eller 6-leddet heteroarylCi.3alkyl, 5- eller 6-leddet heterocyklyl, eller 5- eller 6-leddet heteroaryl eller Ra og R<al> sammen med amidnitrogenet som de er koblet til (NR<a>R<al>) danner en aminosyrerest eller ester derav, eller R<1> har formel -CONHSC»2Rb, hvori R<b> er Ci^alkyl (eventuelt substituert med halogen, hydroksy, nitro, cyano, trifluormetyl, Cm alkoksy, amino, Ci^alkylamino, di-Ci^alkylamino eller Ci-4alkoksykarbonyl), C2-6alkenyl (forutsatt at dobbeltbindingen ikke er i 1-posisjon), C2^alkenyl (forutsatt at trippelbindingen ikke er i 1-posisjon), 5- eller 6-leddet heterocyklylCi^alkyl, 5- eller 6-leddet heteroarylCi.3 alkyl, fenylCi^alkyl, 5- eller 6-leddet heterocyklyl, 5- eller 6-leddet heteroaryl eller fenyl; hvori en hvilken som helst heterocyklyl- eller heteroaryl-gruppe i R<al> er eventuelt substituert med halogen, hydroksy, nitro, cyano, trifluormetyl, CMalkoksy eller Ci-4alkoksykarbonyl og eventuelt fenyl, heterocyklyl eller heteroarylgruppe i Rb er eventuelt substituert med halogen, trifluormetyl, nitro, hydroksy, amino, cyano, Ci^alkoksy, Ci^alkylS(0)p- (p er 0, 1 eller 2), Ci^alkyl karbamoyl, Ci^alkylkarbamoyl, di(Ci-4alkyl)karbamoyl, C2-6alkenyl, C2^alkynyl, Ci_4alkoksykarbonylamino, Ci^alkanoylamino, Ci-4alkanoyl(N-CMalkyl)amino, Ci^alkansulfonamido, benzensulfonamido, aminosulfonyl, Ci^alkylaminosulfonyl, di(Ci^ alkyl)aminosulfonyl, CMalkoksykarbonyl, Ci^alkanoyloksy, Ci.6alkanoyl, formylCi^alkyl, hydroksyiminoCi^alkyl, CMalkoksyiminoCi.6alkyl eller Ci_6alkylkarbamoylamino; eller R<1 >har formelen -S02N(R<c>)R<cl> hvori R° er hydrogen eller Ci^alkyl og Rcl er hydrogen eller Cm. alkyl; eller R<1> har formel (IA), (IB) eller
hvori X er CH eller nitrogen, Y er oksygen eller svovel, Y' er oksygen eller NR<d> og
Z er CH2, NR<d> eller oksygen forutsatt at det ikke er mer enn ett ringoksygen og at det er minst to ringheteroatomer og hvori Rd er hydrogen eller CMalkyl;
R<2> er hydrogen, Ci .galkyl, eventuelt substituert med hydroksy, cyano eller trifluor-metyl, C2_6alkenyl (forutsatt at dobbeltbindingen ikke er i 1-posisjon), C2-6alkynyl (forutsatt at trippelbindingen ikke er i 1-posisjon), fenylC 1.3alkyl eller pyridylCi_3alkyl;
R<3> er hydrogen, metyl eller etyl;
R<4> er eventuelt substituert: C^galkyl, C3_7cykloalkylCi.3alkyl eller C3_7cyklo-alkyl; hvori de eventuelle substituentene til R<4> er valgt fra halogen, hydroksy, Ci^alkoksy, amino, karboksy, Ci^alkylS(0)p- (p er 0,1 eller 2), karbamoyl, trifluormetyl, okso, eller cyano;
eller et N-oksyd av -NR<2> hvor det er kjemisk mulig;
eller et S-oksyd i svovelholdige ringer hvor det er kjemisk mulig;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester eller amid derav; med unntak av2-[2-metoksybensylamino]pyridin-5-karboksylsyre, 4-[2-metolsybenzylamino]-benzosyre, 5-[2,3-dimetoksybenzylamino]-2-klor-3-aminosulfonylbenzosyre og 5-[2,5-di-metoksybensylamino]-2-hydroksybensosyre.
Et 5- eller 6-leddet heteroarylirngsystem er et monocyklisk arylringsystem med 5 eller 6 ringatomer, hvori 1,2 eller 3 ringatomer er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.
En 5- eller 6-leddet mettet eller delvis mettet heterocyklisk ring er et ringsystem som har 5 eller 6 ringatomer, hvori 1, 2 eller 3 av ringatomene er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.
Spesielle 5- eller 6-leddede monocykliske heteroarylringer inkluderer pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tiazolyl, tiadiazolyl, tienyl, furyl og oksazolyl.
Spesielle 5- eller 6-leddede mettede eller delvis mettede heterocykliske ringsystemer inkluderer pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl og morfolinyl.
Spesielle substituenter for ringkarbonatomer i A (heterocyclyl og hetero-arylringer inkluderer halogen, trifluormetyl, nitro, hydroksy, amino, Ci_4alkyl-amino, diCi_4alkylamino, cyano, C^alkoksy, Ci_6alkylS(0)p- (p er 0, 1 eller 2), C^alkyl (eventuelt substituert med hydroksy, amino, halogen, nitro eller cyano), CF3S(0)p- (p=0,1 eller 2),
karbamoyl, C^alkylkarbamoyl, di(Ci_4alkyl)-karbamoyl, C2-6alkenyl, C2_6alkynyl,
C i _4alkoksykarbonylamino, C \ _4alkanoyl-amino, C \ _4alkanoyl(N-C \ _4alkyl)amino, Ci_4alkanesulfonamido, benzensulfon-amido, aminosulfonyl, Ci_4alkylaminosulfonyl, Cm alkanoylaminosulfonyl, di(Ci_4alkyl)aminosulfonyl, Ci_4alkoksykarbonyl, Ci_4alkanoyl-oksy, Ci.galkanoyl, formylCi_4alkyl, trifluorCi_3alkylsulfonyl, hydroksyiminoCi_6<a>lkyl, Ci_4alkoksyiminoCi_6alkyl og Ci_6alkylkarbamoylamino.
Hvor et ringnitrogenatom i A kan være substituert uten å bli kvaternisert, skal det være usubstituert eller substituert med C \ _4alkyl.
Spesielle substituenter for ringkarbonatomer i B inkluderer halogen, trifluormetyl, nitro, hydroksy, Cj.galkoksy, Cj^alkyl, amino, Ci^alkylamino, di(Ci_4alkyl)amino, cyano, Cj^alkyl S(0)p- (p er 0,1 eller 2), karbamoyl, Ci^alkylkarbamoyl og di(Ci_4alkyl)-karbamoyl.
Hvor et ringnitrogenatom i B kan være substituert uten å bli kvaternisert, skal det være usubstituert eller substituert med Ci_4alkyl.
Når den anvendes heri, skal betegnelsen alkyl inkludere rettkjedede og forgrenede substituenter for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl, og funksjonelle grupper på alkylkjeder kan være hvor som helst på kjeden, for eksempel skal hydroksyiminoCi_6alkyl inkludere l-(hydroksyimino)-propyl og 2-(hydroksyimino)propyl.
Ci_6alkyl substituert med halogen inkluderer trifluormetyl.
Aminosyrerester dannet fra Ra og R<al> sammen med det nitrogenatom som de er bundet til, inkluderer restene (-NHCH(R)COOH) avledet fra naturlig forekommende og ikke-naturlig forekommende aminosyrer. Eksempler på egnede aminosyrer inkluderer glycin, alanin, serin, treonin, fenylalanin, glutaminsyre, tyrosin, lysin og dimetylglycin.
Egnede ringsystemer med formelen (IA), (IB) eller (IC) inkluderer 5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl, 3-okso-2,3-dihydro-l,2,4-oksadiazol-5-yl, 3-tiokso-2,3-dihydro-l,2,4-oksadiazol-5-yl, 5-okso-4,5-dihydro-l,3,4-oksadiazol-2-yl, 5-okso-4,5-dihydro-l,2,4-triazol-3-yl, 5-tiokso-4,5-dihydro-l,3,4-oksadiazol-2-yl, l,3,4-oksadiazol-2-yl, 3-hydroksy-2-metyl-pyrazol-5-yl, 3-okso-2,3-dihydro-isoksazol-5-yl, 5-okso-l,5-dihydroisoksazol-3-yl og 5-okso-2,3-dihydropyrazol-3-yl.
Eksempler på C^alkoksykarbonyl er metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og t-butoksy-karbonyl; eksempler på karboksyC^alkyl er karboksymetyl, 2-karboksyetyl, 1-karboksyetyl og 3-karboksypropyl; eksempler på Cj^alkoksy-karbonylCj_3alkyl er metoksykarbonyl-metyl, etoksykarbonylmetyl og metoksy-karbonyletyl; eksempler på tetrazolylC 1.3 alkyl er tetrazolylmetyl og 2-tetrazolyl-etyl; eksempler på Cj_4alkoksy er metoksy, etoksy, propoksy og isopropoksy; eksempler på C2-6alkenyl er vinyl og allyl; eksempler på C2-6alkynyl er etynyl og propynyl; eksempler på C j.4alkanoyl er formyl, acetyl, propionyl og butyryl; eksempler på halogen er fluor, klor, brom og jod; eksempler på Ci^alkylamino er metyl-amino, etylamino, propylamino og isopropylamino; eksempler på di-(Ci_4alkyl)amino er dimetylamino, dietylamino og etylmetylamino; eksempler på Cj_6alkylS(0)p er metyltio, metylsulfinyl og metylsulfonyl; eksempler på Ci_4alkylkarbarnoyl er metylkarbamoyl og etylkarbamoyl; eksempler på di(Ci_4alkyl)karbamoyl er dimetylkarbamoyl, dietylkarbamoyl og etylmetyl-karbamoyl; eksempler på Cj^alkyl er metyl, etyl, propyl og isopropyl; eksempler på Ci_4alkoksykarbonylamino er metoksykarbonylamino og etoksykarbonylamino; eksempler på Ci_4alkanoylamino er acetamido og propionamido; eksempler på C^alkanoyl-(N-Ci_4alkyl)amino er N-metylacetamido og N-metylpropionamido; eksempler på Ci_4alkanesulfonamido er metansulfonamido og etansulfonamido; eksempler på Ci_4alkyl-aminosulfonyl er metylaminosulfonyl og etylaminosulfonyl; eksempler på di(Ci_4alkyl)-aminosulfonyl er dimetylaminosulfonyl, dietylamino-sulfonyl og etylmetylaminosulfonyl; eksempler på Ci_4alkanoyloksy er acetyloksy og propionyloksy; eksempler på formylCi_4_ alkyl er formylmetyl og 2-formyletyl; eksempler på hydroksyiminoCi.galkyl er hydroksy-iminometyl og 2-(hydroksy-imino)etyl; og eksempler på Ci_4alkoksyiminoCi_6alkyl er metoksyiminometyl, etoksyiminometyl og 2-(metoksyimino)etyl.
Det skal forstås at når formel 1-forbindelser inneholder et kiralt sentrum, kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelse eksistere i, og isoleres i, optisk aktiv eller racemisk form. Oppfinnelsen inkluderer hvilken som helst optisk aktiv eller racemisk form av en forbindelse med formel 1 som har smertelindrende egenskaper. Syntesen av optisk aktive former kan utføres ved standardteknikk i organisk kjemi vel kjent i teknologien, f.eks. ved oppløsning av en racemisk form, ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer eller ved asymmetrisk syntese. Det vil også bli forstått at visse forbindelser med formel 1 kan eksistere som geometriske isomerer. Oppfinnelsen inkluderer hvilken som helst geometrisk isomer av en forbindelse med formel 1 som har smertelindrende egenskaper.
Det vil også bli forstått at visse forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eksistere i solvatiserte, f.eks. hydratiserte, så vel som ikke-solvatiserte former. Det skal forstås at den foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike solvatiserte former som har den egenskap at de lindrer smerte.
Det vil videre bli forstått at den foreliggende oppfinnelse omfatter tautomerer av forbindelsene med formel (1).
Fortrinnsvis skal A være eventuelt substituert:
fenyl, naftyl, tiadiazolyl, tienyl, pyridyl eller pyrimidyl.
Fortrinnsvis skal B være eventuelt substituert:
pyridyl, fenyl, tiazolyl, tienyl, pyridazinyl eller oksazolyl.
Mest fortrinnsvis skal A være eventuelt substituert:
fenyl eller tienyl.
Mest fortrinnsvis skal B være eventuelt substituert:
pyridyl, fenyl, tienyl, pyridazinyl eller tiazolyl.
Spesielt skal A være eventuelt substituert fenyl.
Spesielt skal B være eventuelt substituert:
pyrid-2,5-diyl, pyridazin-3,6-diyl, fen-l,4-diyl eller tien-2,5-diyl.
Mest spesielt skal B være eventuelt substituert pyridazin-3,6-diyl eller pyrid-2,5-diyl. Mest fortrinnsvis skal B være pyridazinyl.
Foretrukne eventuelle substituenter for ringkarbonatomer i A er halogen, nitro, trifluormetyl, cyano, amino, Cj.galkoksy, karbamoyl, C^alkylkarbamoyl, di(Ci_4alkyl)-karbamoyl, Ci_4alkanoylamino, Ci_6alkylS(0)p_, Ci_4alkanesulfon-amido, benzensulfon-amido, Ci.galkanoyl, Ci_4alkoksyiminoCi_4alkyl og hydroksyiminoCi^alkyl.
Når A er en 6-leddet ring, skal A fortrinnsvis være usubstituert eller substituert i 4-stilling i forhold til -OR^ gruppen.
Foretrukne eventulle substituenter for ringkarbonatomer i B er halogen, trifluormetyl, Cmalkyl, amino, Cm alkylamino, di-CM alkylamino, nitro, hydroksy, C^galkoksy og cyano.
Fortrinnsvis skal A være usubstituert eller substituert med én substituent.
Mer fortrinnsvis skal A være usubstituert eller substituert med brom, metansulfonyl, fluor eller klor.
Mest fortrinnsvis skal A være usubstituert eller substituert med brom eller klor. Fortrinnsvis skal B være usubstituert eller substituert med én substituent.
Mest fortrinnsvis skal B være usubstituert.
Fortrinnsvis skal R<*> være karboksy, karbamoyl eller tetrazolyl, eller Ri skal ha formelen -CONR<a>R<a>^ hvori Ra er hydrogen eller Cj.galkyl, og R<a>^ er C^galkyl eventuelt substituert med hydroksy, C2_6alkenyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl,
pyridylC 1.3 alkyl, eller Ri har formelen -CONHSC^Rk hvori R*5 er eventuelt substituert: Cj^alkyl, fenyl eller 5- eller 6-leddet heteroaryl.
Spesielt skal Ri være karboksy, tetrazolyl eller ha formelen -CONR<a> R<a>^ hvori Ra er hydrogen og R<a>^ er Ci_6alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller pyridylmetyl, eller Ri har formelen -CONHSC^R<k> hvori R*5 er C^galkyl (eventuelt substituert med hydroksy eller fluor), fenyl (eventuelt substituert med acetamido), isoksazolyl (eventuelt substituert med metyl) eller 1,3,4-tiadiazolyl (eventuelt substituert med acetamido).
Mest fortrinnsvis skal R i være karboksy, tetrazol eller ha formelen -CONFIR al hvori R<al> er pyridylmetyl eller Ci-C4alkyl eventuelt substituert med hydroksy, eller ha formelen -CONHS02R<b> hvori R<b> er CM alkyl, 3,5-dimetylisoksa-zol-4-yl eller 5-acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-yl.
I et annet aspekt skal R<1> være karboksy, karbamoyl eller tetrazolyl, eller R<1> har formelen -C0NR3 R<al> hvori Ra er hydrogen eller Ci_6alkyl og R<al> er Ci.6alkyl eventuelt substituert med hydroksy, C2^alkenyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, pyridylCi. 3alkyl, eller R<1> har formelen -CONHS02R<b> hvori R<b> er Ci.6-alkyl eller fenyl.
Fortrinnsvis skal R<2> være hydrogen, metyl, etyl, 2,2,2-trifluoretyl, cyano-metyl, allyl eller 3-propynyl.
Mer fortrinnsvis skal R<2> være hydrogen, metyl, etyl eller propyl.
Enda mer fortrinnsvis skal R være hydrogen eller etyl.
Mest fortrinnsvis skal R2 være etyl.
Fortrinnsvis skal R være hydrogen.
Fortrinnsvis skal R<4> være eventuelt substituert med halogen, hydroksy, Ci^alkoksy, amino, karboksy, Cm alkylS(0)p- (p=0,1 eller 2), karbamoyl, trifluor-metyl, okso eller cyano.
Mer fortrinnsvis skal R<4> være eventuelt substituert med fluor, klor eller brom.
Mest fortrinnsvis skal R<4> være eventuelt substituert med fluor, trifluormetyl, cyano eller hydroksy.
Fortrinnsvis skal R<4> være Ci-C4alkyl, C3_6cykloalkyl eller C3.6cykloalkyl-metyl.
Mer fortrinnsvis skal R<4> være propyl, isobutyl, butyl, 2-etylbutyl, 2(R)-metylbutyl, 2(S)-metylbutyl, 2,2,2-trifluoretyl, cyklopentylmetyl, cyklopropylmetyl, cyklopropyl eller cyklopentyl.
Mest fortrinnsvis skal R<4> være propyl, isobutyl, butyl, 2-etylbutyl, cyklopentyl, cyklopropylmetyl eller cyklopropyl.
Det skal forstås at så lenge som visse av forbindelsene med formel (1) definert ovenfor, kan eksistere i optisk aktive eller racemiske former, skal denne oppfinnelse i kraft av forbindelsene med formel (1) inneholdende et asymmetrisk karbonatom, inkludere i sin definisjon av aktiv bestanddel en hvilken som helst slik optisk aktiv eller racemisk form som har smertelindrende egenskaper. Syntesen av optisk aktive former kan utføres ved standardteknikk i organisk kjemi vel kjent i teknologien, f.eks. ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer eller ved oppløsning av en racemisk form. På lignende måte, kan smertelindrende egenskaper evalueres ved anvendelse av standard laboratorieteknikker referert til heri i det følgende.
En invivo-h<y>drolyserbar ester av en forbindelse med formel (1) inneholdende en karboksygruppe, er for eksempel en farmasøytisk akseptabel ester som hydrolyseres i menneske- eller dyrekroppen til å gi modersyren, for eksempel en farmasøytisk akseptabel ester dannet med en (l-6C)alkohol slik som metanol, etanol, etylenglycol, propanol eller butanol, eller med en fenol eller benzylalkohol slik som fenol eller benzylalkohol eller en substituert fenol eller benzylalkohol, hvori substituenten er, for eksempel, en halogen (såsom fluor eller klor), (l-4C)-alkyl (såsom metyl) eller (l-4C)alkoksy (såsom etoksy) gruppe. Betegnelsen inkluderer også a-acyloksyalkylestere og beslektede forbindelser som brytes ned under dannelse av moderhydroksygruppen. Eksempler på a-acyloksyalkylestere inkluderer acetoksymetoksykarbonyl og 2,2-dimetylpropionyloksymetoksy-karbonyl.
En in vivo-hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel (I) inneholdende en hydroksygruppe er, for eksempel, en farmasøytisk akseptabel ester som hydrolyseres i menneske- eller dyrekroppen under dannelse av moderalkoholen. Betegnelsen inkluderer uorganiske estere såsom fosfatestere og cc-acyloksyalkyl- etere og beslektede forbindelser, hvilke som resultat av in vivo-hvdrolysen av esteren brytes ned under dannelse av moderhydroksygruppen. Eksempler på a-acyloksyalkyletere inkluderer acetoksymetoksy og 2,2-dimetylpropionyloksy-metoksy. En seleksjon av in vivo-hydrolvserbare esterdannende grupper for hydroksy inkluderer alkanoyl, benzoyl, fenylacetyl og substituert benzoyl og fenylacetyl, alkoksykarbonyl (for å gi alkylkarbonatestere), dialkylkarbamoyl og N-(dialkyl-aminoetyl)-N-alkylkarbamoyl (for å gi karbamater), dialkylaminoacetyl og karboksyacetyl.
En egnet verdi for et in vivo-hydrolyserbart amid av en forbindelse med formel I inneholdende en karboksy gruppe, er for eksempel et N-(l-6C)alkyl eller N,N-di-(l-6C)alkyl-amid såsom N-metyl, N-etyl, N-propyl, N,N-dimetyl, N-etyl-N- metyl eller N,N-dietylamid.
Et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel (1) er for eksempel et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (I) som er tilstrekkelig basisk, for eksempel et syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre slik som saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, trifluoreddik-syre, sitronsyre eller maleinsyre; eller for eksempel et salt av en forbindelse med formelen (I) som er tilstrekkelig surt, for eksempel et alkali eller jordalkalimetallsalt såsom et kalsium eller magnesiumsalt, eller et ammoniumsalt, eller et salt med en organisk base såsom metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin.
Det er mulig å fremstille forbindelser med formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter eller in vivo-hydrolyserbare amider eller estere derav, som omfatter avbe-skyttelse av en forbindelse med formel (111):
hvori R<6> er R<1> eller beskyttet R<1>, R<7> er R<2> eller beskyttet R<2> og R<3>, R<4>, A og B er som definert heri tidligere, og hvilke som helst eventuelle substituenter eventuelt er beskyttet og minst én beskyttelsesgruppe er tilstede; og deretter om nødvendig: i) dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt;
ii) dannelse av en in vivo-hydrolyserbar ester eller amid;
iii) omdanning av én eventuell substituent til en annen eventuell substituent.
Beskyttelsesgrupper kan vanligvis velges fra hvilke som helst av gruppene beskrevet i litteraturen eller er kjent for den dyktige kjemiker som hensikts-messige for beskyttelse av den aktuelle gruppe, og kan innføres ved konven-sjonelle metoder.
Beskyttelsesgrupper kan fjernes ved hvilken som helst beleilig fremgangsmåte som beskrevet i litteraturen eller som er kjent for den dyktige kjemiker som hensiktsmessige for fjerning av den aktuelle beskyttelsesgruppe, idet slike fremgangsmåter blir valgt slik at de gjennomfører fjerning av beskyttelsesgruppen med minimal forstyrrelse av grupper ellers i molekylet.
En egnet beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe er for eksempel en arylmetylgruppe (spesielt benzyl), en tri-(l-4C)alkylsilylgruppe (spesielt trimetyl-silyl eller tert- butyldimetylsilyl), en aryldi-(l-4C)alkylsilylgruppe (spesielt dimetyl-fenylsilyl), en diaryl-(l-4C)alkylsilylgruppe (spesielt tert-butvldifenvlsil<y>l), en (l-4C)alkylgruppe (spesielt metyl), en (2-4C)alkenylgruppe (spesielt allyl), en (l-4C)alkoksymetylgruppe (spesielt metoksymetyl) eller en tetrahydropyranyl-gruppe (spesielt tetrahydropyran-2-yl). Avbeskyttelsesbetingelsene for beskytt-elsesgruppene ovenfor vil nødvendigvis variere med valget av beskyttelses-gruppe. Således kan for eksempel en arylmetylgruppe så som en benzylgruppe, fjernes for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-trekull. Alternativt kan en trialkylsilyl eller en aryldialkylsilylgruppe såsom en tert-butyldimetylsilyl eller en dimetylfenylsilylgruppe, fjernes for eksempel ved behandling med en egnet syre slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trifluoreddiksyre, eller med et alkalimetall eller ammoniumfluorid slik som natrium-fluorid eller, fortrinnsvis, tetrabutyl-ammoniumfluorid. Alternativt kan en alkyl-gruppe fjernes for eksempel ved behandling med et alkalimetall-(l-4C)alkylsulfid slik som natriumtioetoksyd, eller, for eksempel, ved behandling med et alkali-metalldiarylfosfid slik som litiumdifenylfosfid, eller, for eksempel, ved behandling med et bor eller aluminiumtrihalogenid slik som borontribromid. Alternativt kan en (l-4C)alkoksymetylgruppe eller tetrahydropyranylgruppe fjernes, for eksempel, ved behandling med en egnet syre slik som saltsyre eller trifluoreddiksyre.
Alternativt vil en egnet beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe være, for eksempel, en acylgruppe, for eksempel en (2-4C)alkanoylgruppe (spesielt acetyl) eller en aroylgruppe (spesielt benzoyl). Avbeskyttelsesbetingelsene for beskytt-elsesgruppene ovenfor vil nødvendigvis variere med valget av beskyttelses-gruppe. Således kan, for eksempel, en acylgruppe slik som en alkanoyl eller en aroylgruppe, fjernes for eksempel ved hydrolyse med en egnet base slik som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium eller natriumhydroksyd.
En passende beskyttelsesgruppe for en amino, imino eller alkylamino-gruppe er, for eksempel, en acylgruppe, for eksempel en (2-4C)alkanoylgruppe (spesielt acetyl), en (1-4C)-alkoksykarbonylgruppe (spesielt metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller tert-butoksv-karbonyl), en arylmetoksykarbonylgruppe (spesielt benzyloksykarbonyl) eller en aroylgruppe (spesielt benzoyl). Avbeskytt-elsesbetingelsene for beskyttelsesgruppene ovenfor vil nødvendigvis variere med valget av beksyttelsesgruppe. Således kan, for eksempel, en acylgruppe slik som en alkanoyl, alkoksykarbonyl eller aroylgruppe, fjernes for eksempel ved hydrolyse med en egnet base slik som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en acylgruppe slik som en tert-butoksykarbonylgruppe, fjernes for eksempel ved behandling med en egnet syre slik som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller trifluoreddiksyre, og en aryl-metoksykarbonylgruppe slik som en benzyloksy-karbonylgruppe, kan fjernes for eksempel ved hydrogenering over en katalysator slik som palladium-på-trekull.
En egnet beskyttelsesgruppe for en karboksygruppe er, for eksempel, en esterdannende gruppe, for eksempel en (l-4C)alkylgruppe (spesielt metyl eller etyl) som kan fjernes, for eksempel ved hydrolyse med en egnet base slik som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium eller natriumhydroksyd; eller for eksempel en tert-butylgruppe som kan fjernes, for eksempel ved behandling med en egnet syre slik som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller trifluoreddiksyre.
Forbindelsene med formel (I) eller (III) kan videre fremstilles ved;
a) reduksjon av en forbindelse med formel (IV)
b) når B er en aktivert heterocyklus og R<7> er hydrogen eller C^galkyl, omsetning av en
forbindelse med formel (V) med en forbindelse med formel (VI):
c) omsetning av en forbindelse med formel (VII) med en forbindelse med formel (VIII): d) omdanning av X<2> til R^ i en forbindelse med formel (EX):
e) når R<7> er forskjellig fra hydrogen, omsetning av en forbindelse med formel R<7>X<3> med en
forbindelse med formel (X):
f) omsetning av en forbindelse med formel (XI) med en forbindelse med formel (XII): g) omsetning av forbindelse med formel (XIII) med en forbindelse med formel (XIV): h) omsetning av forbindelse med formel (XV) med en forbindelse med formelen X<7>R<4>:
hvori R3, R<4>, r<7>? r9 a og B er som definert heri ovenfor, og X og X<*> er utgående grupper,
X<2> er en forløper for R<7>, X<3> er en utgående gruppe, X<4> er en aktiveringsgruppe som lar seg fjerne, X<5> er en utgående gruppe, X<6> er en aktiveringsgruppe, og X<7> er en utgående gruppe; og deretter, om nødvendig;
i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper;
ii) dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt;
iii) dannelse av en in vivo-hydrolyserbar ester eller amid;
iv) omdanning av en eventuell substituent til en annen eventuell substituent.
Spesielle verdier for utgående grupper inkluderer halogen, for eksempel klor, brom og jod, sulfonater, for eksempel tosylat, r>brombenzensulfonat, r>nitrobenzensulfonat, metansulfonat og triflat eller fosforsyreesters slik som diarylfosforsyre ester.
Forbindelser med formel (IV) kan reduseres ved anvendelse av midler slik som natriumborhydrid eller natriumcyanoborohydrid. Forbindelsene med formel (IV) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (VII) med en forbindelse med formel
(XV)
hvori A, R<3> og R<4> er som definert heri ovenfor.
Reaksjonen mellom forbindelser med formlene (VII) og (XV) kan utføres under standardbetingelser kjent i teknologien for dannelse av et imin (Schiffs base), som kan reduseres in situ. For eksempel kan imindannelse og reduksjon in situ utføres i et inert løsningsmiddel slik som toluen eller tetrahydrofuran, i nærvær av et reduksjonsmiddel slik som natriumcyanoborohydrid (NaCNBH3) under sure betingelser (Synthesis 135,1975; Org. Prep. Proceed. Int. H, 201,1979).
Forbindelser med formlene (V) og (VI) kan reageres sammen under standardbetingelser for eksempel i et aprotisk løsningsmiddel slik som DMF i nærvær av en svak base, i et temperaturområde fra omgivende til 180°C. Egnede verdier for X inkluderer, halogen, tosylat, mesylat og triflat. Spesielt kan X være klor eller brom.
Forbindelsene med formlene (VIT) og (VIII) kan reageres sammen i et aprotisk løsningsmiddel slik som DMF, i nærvær av en base slik som kalium- karbonat eller natriumhydrid, og i et temperaturområde fra 0°C til 100°C. Egnede verdier for X<1> inkluderer halogen, tosylat, mesylat og triflat. Spesielt kan X<1> være brom.
En forløper for R<7> er en gruppe som kan omdannes til R<7>.
Spesielle verdier for X<2> inkluderer cyano, karbamoyl, alkoksykarbonyl, karboksy og aktiverte karboksygrupper slik som syreklorider og aktiverte estere.
Cyanogruppen kan omdannes til en tetrazolring ved omsetning for eksempel med ammonium eller tinnazid i et aprotisk løsningsmiddel slik som DMF, i et temperaturområde fra 100°C til 130°C. For ytterligere informasjon om tetrazolsyntese se S.J. Wittenberger og B.J Dormer JOC, 1993, 58,4139-4141; BE Huffet al, Tet. Lett, 1993, 50, 8011-8014; og J.V. Duncia et al, JOC 1991, 56,2395-2400.
Alkoksykarbonyl kan omdannes til en karboksygruppe ved syre eller basehydrolyse. For eksempel kan basehydrolyse utføres i et organisk løsnings-middel slik som metanol eller THF, i et temperaturområde fra omgivende til 100°C, i nærvær av natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd.
Syrehydrolyse kan utføres for eksempel i ren maursyre eller ren trifluor-eddiksyre eventuelt i et inert organisk løsningsmiddel slik som diklormetan.
En alkoksykarbonyl eller en aktivert karboksygruppe, slik som et syreklorid eller en aktivert ester, eller en acylgruppe slik som en alkanoylgruppe kan om-dannes til en amidgruppe ved omsetning med det hensiktsmessige amin i et inert løsningsmiddel slik som DMF eller diklormetan, i et temperaturområde fra 0°C til 150°C, fortrinnsvis omkring omgivende temperatur, i nærvær av en base slik som trietylamin.
Forbindelsene med formlene (X) og R<7>X<3> kan omsettes sammen i et aprotisk løsnings-middel slik som DMF, i nærvær av en base såsom natrium-karbonat eller natriumhydrid. Passende verdier for X<3> er halogen, tosylat, mesylat og triflat, spesielt halogen såsom jod.
Reaksjonen mellom forbindelser med formlene (XI) og (XII) utføres beleilig under
milde betingelser kjent for Mitsunobu-reaksjonen, for eksempel i nærvær av di-(Ci-C4alkyl)-azokarboksylat og trifenylfosfin eller 1 !,1 '-(azodikarbonytydipiper-idin og tributylfosfin (Tet. Lett. 34> 1993, 1639-1642) i et inert løsningsmiddel slik som toluen, benzen, tetrahydrofuran eller dietylether, spesielt toluen. Eksempler på aktiveringsgrupper som lar seg fjerne, er tert-butyloksykarbonyl og trifluor-acetyl.
Forbindelser med formlene (XIII) og (XTV) omsettes vanligvis sammen i nærvær av en sterk base slik som natriumhydrid, litiumdiisopropylamin eller LiN(SiMe3)2, i DMF eller et eterisk løsningsmiddel slik som etyleter eller THF, i et temperaturområde fra -78°C til omgivende temperatur. Egnede verdier for X<5> er for eksempel halogen, metansulfonat eller tosylat. Eksempler på aktiverings-grupper for X<6> inkluderer tert-butyloksykarbonyl, halogen og trifluoracetyl.
Reaksjonen mellom forbindelser med formlene (XV) og X<7>R<4> kan gjennomføres i et inert organisk løsningsmiddel slik som aceton eller DMF, i et temperaturområde fra omgivende temperatur til 60°C, i nærvær av en mild base. Egnede utgående grupper inkluderer tosylat, mesylat, triflat og halogen, for eksempel klor eller brom. Når X<7> er brom, kan (XV) og X<7>R<4> omsettes sammen for eksempel i DMF, ved omgivende temperatur i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat. Alternativt kan det anvendes et faseoverførings-system. X<7> kan være hydroksy som aktiveres in situ ved anvendelse av Mitsunobu-reaksjonen (O. Synthesis, 1981,1.).
Forbindelser med formelen (XV) hvor R<6> er R<1> og R7 er R<2>, har smertelindrende egenskaper i seg selv.
Forbindelser med formlene (IV), (V), (VIII), (IX), (X), (XI), (XIII) og (XV) kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter for dannelse av den lavere bindingsgruppe
-OR<4>, i likhet med fremgangsmåte h), fra hensiktsmesige utgangsmaterialer.
Forbindelsene med formel (IX) kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåte a), b), c), e), f), g) eller h) fra det hensiktsmessige utgangsmaterialet hvori R 6 er erstattet med X 2.
Forbindelsene med formel (X) kan fremstilles ved anvendelse av hvilken som helst av
fremgangsmåtene a), b), c), d), f), g) eller h) fra de hensiktsmessige uttgangsmaterialer hvori R7 er hydrogen.
Forbindelsene med formel (XII) kan lett fremstilles fra forbindelser med formel (VII).
Forbindelsene med formlene (VI), (VU), (XII) og (XTV) er generelt kjent i teknologien, eller kan lages ved fremgangsmåter analoge med eller i likhet med dem som anvendes i
eksemplene eller de som er kjent i teknologien for beslektede forbindelser. Visse forbindelser med formel (VI), hvori X er klor eller brom, kan fremstilles ved omdanning av en oksogruppe i ringsystemet til klor eller brom ved omsetning av oksoringsystemet med et kloreringsmiddel, slik som sulfonylklorid, fosfortriklorid, fosforpentaklorid eller P(0)Cl3, eller bromerings-midler slik som fosfortribromid eller P(0)Br3, i et inert aprotisk løsningsmiddel.
Det er også mulig å syntetisere visse mellomprodukter og endog beskyttede forrbindelser ved anvendelse først og fremst av ringsyntese. Her refereres til kompendiet "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", E.C. Taylor og A. Weissberger (publisert av John Wiley og Sons) og "Comprehensive Heterocyklisk Chemistry", A.R. Katritsky og C. W. Rees (publisert av Pergamon Press).
Eventuelle substituenter kan omdannes til andre eventuelle substituenter. For eksempel kan en alkyltiogruppe oksyderes til en alkylsulfinyl eller alkylsulfonylgruppe, en nitrogruppe reduseres til en aminogruppe, en hydroksygruppe alkyleres til en metoksygruppe, eller en bromgruppe omdannes til en alkyltiogruppe.
Forskjellige substituenter kan innføres i forbindelser med formel (1) og (Ul) og mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser med formlene (1) og (111), når det er hensiktsmessig, ved anvendelse av standardmetoder kjent i teknologien. For eksempel kan det innføres en acylgruppe eller alkylgruppe i en aktivert benzenring ved anvendelse av Friedel-Crafts-reaksjoner, en formylgruppe ved formylering med titantetraklorid og diklor-metyletyleter, en nitrogruppe ved nitrering med konsentrert salpetersyre og konsentrert svovelsyre, og bromering med brom eller tetra(n-butyl)ammoniumtribromid.
Det vil bli forstått at i visse trinn i reaksjonsrekkefølgen til forbindelser med formel (I), vil det være nødvendig å beskytte visse funksjonelle grupper i mellomprodukter for å forhindre bireaksjoner. Avbeskyttelse kan utføres på et beleilig trinn i reaksjonsrekkefølgen når beskyttelsen ikke lenger er krevet.
Som angitt heri tidligere, vil forbindelser med formel (I) være antagonister mot de smerteøkende virkninger av prostaglandiner av E-typen og av verdi ved lindring av mild til moderat smerte som, for eksempel, ledsagerinflammatoriske tilstander slik som reumatoid artritt og osteoartritt. Visse egenskaper til forbind-elsene kan demonstreres ved anvendelse av testfremgangsmåter fremsatt nedenfor: (a) en in vitro-marsvinileumanalvse som bestemmer de inhibitoriske egen-skaper av en testforbindelse mot PGE2-induserte konsentrasjoner av ileum; ileum ble neddykket i oksygenert Krebs-løsning inneholdende indometacin (4 ug/ml) og atropin (1 uM) og som ble holdt at 37°C; ileum ble underkastet et strekk på 1 g; en kontrolldoseresponskurve for PGE2-indusert kontraksjon av ileum ble oppnådd; testforbindelse (løst i dimetylsulfoksyd) ble tilsatt til Krebs-løsningen, og en doseresponskurve for den PGE2-induserte kontraksjon av ileum i nærvær av testforbindelse ble oppnådd; pA2 verdien for testforbindelsen ble beregnet; (b) en in vivo-analvse i mus som bestemmer de inhibitoriske egenskaper av en testforbindelse mot abdominal konstriksjonsrespons indusert ved intraperitoneal administrering av et skadelig middel slik som fortynnet eddiksyre eller fenylbenzokinon (i det følgende PBQ) ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i europeisk patentsøknad 0218077. Selv om de farmakologiske egenskaper til forbindelsene med formel I vil variere med strukturforandring som ventet, kan aktivitet som innehas av forbind-elsene med formel 1, generelt demonstreres ved følgende konsentrasjoner eller doser i én eller flere av de ovennevnte tester (a) og (b):-
Test (b):- ED30 i området, for eksempel, 0,01-100 mg/kg oralt.
Ingen åpenbar toksisitet eller andre uønskede virkninger ble bemerket i Test (b) når forbindelser med formelen I blir administrert i flere multipler av sin minimalt inhibitoriske dose.
Prostaglandinreseptorer og spesielt reseptorer for PGE2 er forsøksvis blitt karakterisert av Kennedy et al. (Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotrien Research, 1983, 11, 327). Den kjente PGE2-antagonist SC-19220 blokkerer virkningen av PGE2 på noen vev slik som marsvinileum eller hund fundus, men ikke på andre vev slik som katteluftrør eller kyllingileum. De vev som hadde SC-19220 følsomme formidlede effekter ble sagt å ha EPi-reseptorer. Basert på dette, vil forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse som har aktivitet i Test (a), være EP i-antagonister.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) for fremstilling av et medikament for lindring av smerte.
Ifølge et ytterligere trekk av denne oppfinnelse, tilveiebringes en farmasøytisk blanding som omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Blandingen kan være i en form egnet for oral anvendelse, for eksempel en tablett, kapsel, vandig eller oljeløsning, suspensjon eller emulsjon; for lokal anvendelse, for eksempel en krem, salve, gel, spray eller vandig eller oljeløsning eller suspensjon; for nasal anvendelse, for eksempel en snus, nesespray eller nesdråper; for vaginal eller rektal anvendelse, for eksempel en stikkpille eller rektalspray; for administrering ved inhalasjon, for eksempel som et fint oppdelt pulver eller en flytende aerosol; for sublingual eller buccal anvendelse, for eksempel en tablett eller kapsel; eller for parenteral anvendelse (innbefattet intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon), for eksempel en steril vandig eller oljeløsning eller suspensjon. Generelt kan blandingene ovenfor fremstilles på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle eksipienter.
Den mengde av aktiv bestanddel (dvs. en forbindelse med formel (1) eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav) som kombineres med én eller flere eksipienter til å gi en enkelt doseringsform, vil nødvendigvis variere avhengig av den vert som behandles og den spesielle administreringsvei. For eksempel vil en formulering ment for oral admmistrering til mennesker, vanligvis inneholde for eksempel fra 0,5 mg til 2 g aktivt middel blandet med en hensiktsmessig og beleilig mengde av eksipienter, som kan variere fra ca. 5 til ca. 98 vekt-% av den totale blanding.
Det er mulig å lindre smerte i dyrekroppen (innbefattet menneskekroppen) med behov for slik behandling ved administering til nevnte legeme av en effektiv mengde av en forbindelse med formel 1 eller en in- vivo-hydrolyserbar ester eller amid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Som nevnt ovenfor, vil en forbindelse med formel (I) være anvendelig ved behandling av den smerte som, for eksempel, ledsager inflammatoriske tilstander såsom reumatoid artritt og osteoartritt. Ved anvendelse av en forbindelse med formel 1 for terapeutiske eller profylaktiske formål, vil den vanligvis bli administrert slik at det blir mottatt en daglig dose i området, for eksempel, 0,1 mg til 75 mg pr. kg legemsvekt, gitt om nødvendig i oppdelte doser. Generelt vil det bli administrert lavere doser når det anvendes en parenteral vei. For intravenøs administreirng, vil det således, for eksempel, vanligvis bli anvendt en dose i området f.eks. 0,05 mg til 30 mg pr. kg legemsvekt. For administreirng ved inhalasjon, vil det på lignende måte blir anvendt en dose i området, for eksempel, 0,05 mg til 25 mg pr. kg legemsvekt.
Selv om forbindelsene med formel (T) først og fremst er av verdi som terapeutiske midler for anvendelse i varmblodige dyr (innbefattet mennesket), vil de også være anvendelige når det kreves å antanonisere virkningene av PGE2 på EP 1-reseptoren, basert på test a). De er således anvendelige som farma-kologiske standarder for anvendelse ved utvikling av nye biologiske tester og i søkingen etter nye farmakologiske midler.
I kraft av sin evne til å lindre smerte, vil forbindelsene med formel I være av verdi ved behandling av visse inflammatoriske og ikke-inflammatoriske sykdomm-er som for tiden blir behandlet med et cyklooksygenaseinhibitorisk ikke-steroidalt anti-inflammatorisk medikament (NSAID) slik som indometacin, ketorolak, acetyl-salicylsyre, ibuprofen, sulindak, tolmetin og piroksikam. Ko-administrering av en forbindelse med formel I med et NSAID kan resultere i en reduksjon av den mengde sistnevnte middel som er nødvendig for å gi en terapeutisk effekt. Sannsynligheten for skadelige bivirkninger av NSAID slik som mage-tarmeffekter er derved redusert. Ifølge et ytterligere trekk av denne oppfinnelse, tilveiebringes således en farmasøytisk blanding som omfatter en forbindelse med formel (I) eller en in vivo-hydrolvserbar ester eller amid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med eller i blanding med et cyklooksygenaseinhibitorisk ikke-steroidalt anti-inflammatorisk middel, og et farmasøytisk akseptabelt fortynnings-middel eller bærer.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan også anvendes med andre anti-inflammatoriske midler såsom en inhibitor for enzymet 5-lipoksygenase (såsom dem beskrevet i europeiske patentsøknader nr. 0351194, 0375368, 0375404, 0375452, 037547, 0381375, 0385662,0385663, 0385679,0385680).
Forbindelsene med formel (I) kan også anvendes ved behandling av tilstander såsom reumatoid artritt i kombinasjon med antiartrittmidler, såsom gull, metotreksat, steroider og penicillinamin, og ved tilstander såsom osteoartritt i kombinasjon med steroider..
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også administreres ved nedbrytende sykdommer, for eksempel osteoartritt, med kondroprotektive, anti-nedbrytende og/eller reparative midler såsom Diacerhein, hyaluronsyre-formuleringer såsom Hyalan, Rumalon, Arteparon og glukosaminsalter såsom Antril.
Blandingene ifølge denne oppfinnelse kan dessuten i tillegg om ønskelig tilsettes ett eller flere andre terapeutiske eller profylaktiske midler kjent for å være av verdi for behandling av smerte. Således kan, for eksempel, en kjent opiatsmertedreper (såsom dekstro-propoksyfen, dehydrokodein eller kodein) eller en antagonist mot andre smerte- eller inflammasjonsmediatorer, slik som bradykinin, takykinin og kalcitonin-genrelaterte peptider (CGRP) eller en alpha2-adrenoseptoragonist, en GABAB-reseptoragonist, en kalsium-kanalblokker, en natriumkanalblokker, en CCKB-reseptorantagonist, en neurokininantagonist, eller en antagonist og modulator for virkningen av glutamat på NMDA-reseptoren.
Forbindelsene ifølge denne foreliggende oppfinnelse kan også administreres ved ben-sykdommer slik som osteoporose med kalsitonin og bisfosfonater.
Oppfinnelsen skal nå illustreres i de følgende ikke-begrensende eksempler hvori, dersom intet annet er angitt:-
(i) inndampingene ble utført ved rotasjonsinndamping i vakuum og opparbeidings-fremgangsmåtene ble utført etter fjerning av resterende faste stoffer ved filtrering; (ii) utbyttene er gitt utelukkende for illustrasjon, og er ikke nødvendigvis de maksimalt oppnåelige; (iii) sluttproduktene med formel I har tilfredsstillende mikroanalyse, og deres strukturer ble generelt bekreftet ved NMR og massespektralteknikk; (iv) smeltepunktene er ukorrigerte og ble bestemt ved anvendelse av et Mettler SP62 automatisk smeltepunktapparat eller et oljebadapparat; smeltepunkt-ene for sluttproduktene med formel 1 ble bestemt etter omkrystallisering fra et beleilig organisk løsningsmiddel slik som etanol, metanol, aceton, eter eller heksan, alene eller i blanding;
(v) følgende forkortelser er blitt anvendt:-
DMF N,N-dimetylformamid;
THF tetrahydrofuran
DMSO dimetylsulfoksyd
TLC tynnsjiktkromatografi
MPLC midlere trykk væskekromatografi
Eksempel 1
2- [ N-( 5 - Brom- 2- propoksybenzyl )- N- etvlamino] pvridin- 5 - karboksylsyre
En løsning av metyl 2-[N-(5-brom-2-propoksybenzyl)-N-etylamino]pyridin-5-karboksylat (referanseeksempel 1) (0,12 g, 0,29 mmol) i THF (3 ml) og metanol (3 ml) ble behandlet med vandig natriumhydroksyd (IN, 1,8 ml). Reaksjonen ble oppvarmet til 40°C i 18 timer. Løsningsmiddelet ble deretter avdampet, og residuet fortynnet med vann (3 ml) og surgjort med eddiksyre (IN, 3 ml). Det faste stoff ble frafiltrert under dannelse av tittel-forbindelsen (0,1 g, 88%) som et hvitt, fast stoff.
MS (CI+): 393/395 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-d6) 8: 1,0 (t, J=7Hz, 3H); 1,12 (t, J=7Hz, 3H); 1,75 (m, 2H); 3,6 (q, J=7Hz, 2H); 3,98 (t, J=7Hz, 2H); 4,73 (s, 2H); 6,65 (d, J=9Hz, 1H); 7,02 (m, 2H); 7,4 (dd, J=2, 9Hz, 1H); 7,92 (dd, J=2,9Hz, 1H); 8,6 (d, J=2Hz, 1H).
Eksempel 2
2-[ N-( 5- Brom- 2-( 2- metvl) propoksvbenzvl)- N- etvlaminol- 5- pvirdinekarboksvlsvre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 1, unntatt anvendelse av den hensiktsmessige ester (referanseeksempel 2).
MS (CI+); 407 (M+H)<+>
NMR (250 MHz, DMSO-d6) 5: 1,0 (d, J=6Hz, 6H); 1,05 (t, J=7Hz, 3H), 2,02 (m, 1H); 3,59 (q, J=7Hz, 2H); 3,8 (d, J=6Hz, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,64 (d, J=9Hz, 1H), 6,96 (d, J=9Hz, 1H); 7,05 (d, J=2Hz, 1H); 7,36 (dd, J=2,9 Hz, 1H); 7,9 (dd, J=2,9 Hz, 1H); 8,61 (d, J=2Hz, 1H); 12,35 (bs, 1H).
Eksempel 3
6-| N-( 5- Brom- 2-( cvklopropvlmetoksy) benzyl)- N- etvlaminolpvridazin- 3- karboksvl- svre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 1 bortsett fira anvendelse av den hensiktsmessige butylester (referanseeksempel 4).
Sm.p. 73-80°C
MS (FAB+): 406 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-de + HOAc-d4) 5 0,15 (m, 2H); 0,38 (m, 2H); 1,02 (m, 4H); 3,55 (q, J = 7Hz, 2H); 3,7 (d, J = 7Hz, 2H); 4,68 (s, 2H); 6,78 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,22 (d, J = 9Hz, 1H); 7,5 (d,J = 9Hz, 1H).
Eksempel 4
2-[ N-( 5- Brom- 2-( cyklopentvlmetoksv) benzvlVN- etylaminolpvridin-
En løsning av metyl 2-[N-(5-brom-2-(cyklopentylmetoksy)benzyl)-N-etylamino]-pyridin-5-karboksylat (se referanseeksempel 5) (0,37 g, 0,83 mmol) i THF (4 ml) og metanol (4 ml) ble behandlet med IN vandig natriumhydroksyd-løsning (4 ml). Reaksjonen ble oppvarmet ved 40°C i 18 timer. Løsnings-midlene ble fordampet ved redusert trykk, og residuet ble surgjort med IN eddiksyre (4 ml) og ble omrørt i 2 dager. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket i vakuum ved 45 °C under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,32 g, 89%).
MS (ESP+): 433 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-de) 8: 1,2 (t, J = 7Hz, 3H); 1,35 (m, 2H); 1,58 (m, 4H); 1,75 (m, 2H); 2,30 (m, 1H); 3,60 (q, J = 7Hz, 2H); 3,9 (d, J = 7Hz, 2H); 4,74 (s, 2H); 6,65 (d, J = 9Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9Hz, 1H); 7,10 (d, J = 2Hz, 1H); 7,88 (dd, J = 2, 9Hz, 1H); 7,92 (d = 2, 9Hz, 1H); 8,62 (d, J = 2Hz, 1H); 12,4 (vbs, approx. 1H).
Eksempel 5
6-[ N-( 5- Brom- 2- propoksvbenzvl)- N- etvlamino] pvridazin- 3- karboksvlsvre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra butyl 6-[N-(5-brom-2-propoksybenzyl)-N- etylamino]pyridazin-3-karboksylat (referanseeksempel 6) ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 1.
MS (ESP<+>): 394/396 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-de) 8: 0,97 (t, J = 6,7Hz, 3H); 1,16 (t, J = 6,7Hz, 3H); 1,73 (m, J = 6,7Hz, 2H); 3,7 (q, J = 6,7Hz, 2H); 3,98 (t, J = 6,7Hz, 2H); 4,82 (s, 2H), 7,0 (d, J = 9,3Hz, 1H); 7,12 (d, J = 9,3Hz, 1H); 7,17 (d, J = 2,0Hz, 1H); 7,40 (dd, J = 2,0,10,0Hz, 1H); 7,83 (d, J= 10,0Hz, 1H).
Eksempel 6
6- rN-( 5- Brom- 2- n- butoksvbenzvl)- N- etylaminolpvridazin- 3- karboksvlsvre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra butyl 6-[N-(5-brom-2-n-butoksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylat (referanseeksempel 7) ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 1.
MS (ESP<+>): 408/410 (M+H)<+>
NMR (200MHz, DMSO-de) 5: 0,9 (t, J = 6,7Hz, 3H); 1,14 (t, J = 6,7Hz, 3H); 1,40 (m, J = 6,7Hz, 2H); 1,67 (m, J = 6,7Hz, 2H); 3,67 (q, J = 6,7Hz, 2H); 4,00 (t, J = 6,7Hz, 2H); 4,8 (s, 2H); 7,0 (d, J = 8,3,1H); 7,11 (d, J = 10,0Hz, 1H); 7,15 (d, J = 1,7Hz, 1H); 7,40 (dd, J = 1,7, 8,3Hz, 1H); 7,84 (d, J = 10,0Hz, 1H).
Eksempel 7
N-( 3, 5- Dimetylisoksazol- 4- vlsulfonylV6 etvlaminolpvridazin- 3 - karboksamid
En løsning av 6-[N-(5-brom-2-(cyklopropylmetoksy)benzyl)-N-etylamino]- pyridazin-3-karboksylsyre (eksempel 3) (0,166 g, 0,409 mmol) i DMF (4 ml) ble behandlet med 3,5-dimetyl-4-sulfonamidoisoksazol (0,08 g, 0,455 mmol), dimetyl-aminopyridin (0,15 g, 1,23 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (0,12 g, 0,627 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved omgivende temperatur over natten. TLC (10% MeOH/C^Ck + 1% HO Ac) åpenbarte at reaksjonen ikke hadde gått til fullføring. Ytterligere porsjoner av dimetylamino-pyridin (0,05 g, 0,409 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3- etylkarbodi-imidhydro-klorid (0,08 g, 0,418 mmol) ble tilsatt, og reaksjonen omrørt ved omgivende temperatur i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etyl-acetat. Det organiske sjikt ble tørket (MgS04) og inndampet, og residuet renset ved kromatografi (elueringsmiddel: metanol/diklormetan/eddiksyre) under dannelse av tittelforbindelsen som et skum (0,073 g).
MS (ESP+): 564 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-de) 8: 0,3 (m, 2H); 0,53 (m, 2H); 1,55 (m, 4H); 2,40 (s, 3H); 2,70 (s, 3H); 3,70 (q, J = 7Hz, 2H); 3,87 (d, J = 7Hz, 2H); 4,85 (s, 2H); 6,98 (d, J = 9Hz, 1H); 7,22 (d, J = 2Hz, 1H); 7,24 (d, J - 9Hz, 1H); 7,39 (dd, J = 2, 9Hz, 1H); 7,83 (d, J = 9Hz, 1H).
Eksempel 8
Forbindelsene i følgende tabell ble fremstilt ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i Eksempel 7 fra den hensiktsmessige karboksylsyre og den hensiktsmessige sulfonamidforbindelse.
Fotnoter
a) NMR (200MHz, DMSO-d6)6: 0,97 (d, 6H); 1,15 (t, 3H); 2,02 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 3,70 (q, 2H); 3,80 (d, 2H); 4,85 (s, 2H); 7,03 (m, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,27 (dd,
1H); 7,82 (d, 1H).
Elementæranalyse: C23H28CIN5O5S + 0,13 mol toluen
b) NMR (200MHz, DMSO-d6) 8 : 0,95 (d, 6H); 1,14 (t, 3H); 2,00 (m, 1H); 2,23 (s, 3H); 3,67 (q, 2H); 3,80 (d, 2H); 4,83 (s, 2H); 7,04 (d,) J=8Hz, 1H); 7,14 (d, J=3Hz, 1H); 7,28 (dd,
J=8, 3Hz, 1H); 7,57 (d, J - 9Hz, 1H); 8,05 (d, J=9Hz, 1H); 12,84 (S, 1H). Elementæranalyse: C22H26C1N70SS2 + 0,1 mol CH2C12 + 0,2 mol H20.
sm.p. 240-242°C. c) NMR (200MHz, DMSO-de) 8: 1,00 (m, 9H), 1,15 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,03 (m, 1H); 3,45 (t, 2H); 3,70 (q, 2H); 3,81 (d, 2H); 4,86 (s, 2H); 7,03 (m, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,27 (dd,
1H); 7,87 d, 1H).
Elementæranalyse: C21H29CIN4O4S
d) M.S. (ESP+): 534/536 (MH+)
NMR (200MHz, DMSO-de 8: 1,13 (t, 3H); 1,65 (br, m); 1,88 (br m, 2H); 2,38 (s, 3H); 2,68
(s, 3H); 3,65 (q, 2H); 4,76 (s, 2H); 4,85 (m, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,03 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,24 (dd, 1H); 7,82 (d, 1H).
e) M.S. (ESP+): 507/509 (MH+).
NMR (200MHz, DMSO-ds) 8: 1,11 (t, 3H); 1,60 (br m, 6H); 1,88 (m, 2H); 3,63 (q, 2H); 4,75
(s, 2H); 4,85 (m, 1H); 7,02(d, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,88 (d, 2H); 8,20 (d, 2H).
f) Sm.p,lll-113°C
NMR (MHz, DMSO-ds) 8: 0,92 (t, 3H); 1,1 (t, 3H); 1,5-2,2 (m, 8H); 2,65 (m, 1H); 3,25 (m,
2H); 3,68 (q, 2H); 3,95 (d, 2H); 4,8 (s, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,82 (d, 1H).
Elementæranalyse: C22H29CISN4O4 * 0,75H2O
g) Sm.p,140-142°C NMR (MHz, DMSO-de) 8: l,l(t, 3H); 1,75-2,2 (m, 6H); 2,25 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 2,70 (m, 1H); 3,65 (q, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,75 (s, 2H); 7,0 (m, 3H); 7,25 (dd, 1H); 7,8 (d, 1H). Elementæranalyse: C24H28SCIN5O5' H2O
Eksempel 9
6-| N-( 5- Brom- 2-( 2- metylpropoksv) benzyl)- N- etyl
Butyl 6-|N-(5-brom-2-(2-metylpropoksy)te (referanseeksempel 10) (0,22 g, 0,47 mmol) i THF (3 ml) og metanol (3 ml) ble behandlet med en IN løsning av vandig natriumhydroksyd (3 ml) og etter-latt ved omgivende temperatur i 1,5 timer (etter hvilken TLC (1:1 dietyleter/-heksan) indikerte at intet av esteren var tilbake). Reaksjonsblandingen ble inndampet til lavt volum, tatt opp i litt vann og surgjort med eddiksyre for å gi en gummi. Gummien ville ikke størkne så den ble ekstrahert med etyl acetale (x2) og de samlede ekstrakter vasket med saltløsning, tørket (MgSO-t) og inndampet for å gi en gummi. Gummien ble inndampet fra toluen og diklormetan under dannelse av tittel-forbindelsen som et skum (140 mg, 73%).
MS (Cf) : 408,410 (M+H)<+>
MS (E<f>): 408,410 (M+H)<+>
NMR (200MHZ, DMSO-de) 8:1,00 (d, J= 10Hz, 6H); 1,16 (t, J=8,3Hz, 3H); 1,93-2,15 (m, 1H); 3,69 (q, J=8,3Hz, 2H); 3,80 (d, J=6,67Hz, 2H); 4,84 (s, 2H); 6,98 (d, J=10Hz, 1H); 7,12 (m,2H); 7,40 (dd, J=2, 8,3Hz, 1H); 7,84 (d, J=10Hz, 1H).
Eksempel 10
6-| y-( 5- Klor- 2-( 2- metvlpropoksv) benzvl)- N- e1ylamino] pyridazin- 3- karboksvlsvre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å hydrolysere butyl 6-[N-(5-klor-2-(2-metyl-propoksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylat (referanseeksempel 12) ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 1.
NMR (250 MHz, DMSO-dé) 8: 1,00 (d, 6H); 1,15 (t, 3H); 2,04 (m, 1H); 3,69 (q, 2H); 3,80 (d, 2H); 4,84 (s, 2H); 7,03 (m, 2H); 7,11 (d, 1H); 7,27 (dd, 1H); 7,83 (d, 1H).
MS (ES") : 362 (M-H)"
Elementæranalyse: C18H22CIN3O3
sm.p. 132-134°C.
MS (CI+): 181 (M+H)+
Eksempel 11
6- [ N-( 5 - Brom- 2-( cvklopropvlmetoksv) benzvl)- N- etvllpvridazin- 3 - karboksamid
N-Etyl-5-brorn-2-(cyklopropylmetoksy)benzylarnin (referanseeksempel 13) (12,56 g) ble løst i NMP (59 ml) under argon. 6-Klorpyridazin-3-karboksamid (6,17 g, 3,9 mmol) og natriumhydrogenkarbonat (8,24 g, 98 mmol) ble tilsatt, og blandingen oppvarmet til 110°C i 24 timer. Blandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med etylacetat og helt over i en blanding av mettet vandig ammonium- klorid og IN saltsyre (50 ml). Det hvite bunnfall som dannet seg, ble frafiltrert og vasket med etylacetat og dietyleter under dannelse av tittel-forbindelsen som ble tørket i en vakuumovn ved 55°C (11,46 g, 72,1%).
NMR (200 MHz, DMSO-d*) 5: 0,34, (m, 2H); 0,55 (m, 2H); 1,17 (m, 4H); 3,69 (q, 2H); 3,88 (d, 2H); 4,80 (s, 2H); 6,96 (d, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,37 (dd, 1H); 7,42 (brs, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,14 (brs, 1H).
MS (ESP+): 405 (M+H)<+>
Eksempel 12 5 - [ 6-( N- [ 5- Brom- 2-( cvklopropylmetoksy) benzyl] - N- etvlamino) pvridazin- 3 - yl] tetrazol 6-[N-(5-Brom-2-(cyWopropylmetoksy)benzyl)-N-etylamino]-3-cyano-pyridazin (referanseeksempel 14) (1,63 g) ble løst i dimetylacetamid (DMA) (17 ml) under argon. Trietylamin hydroklorid (0,87 g, 6,3 mmol) og natriumazid (0,82 g, 12,6 mmol) ble tilsatt, og blandingen oppvarmet ved 95-110°C i 3 timer. Den ble deretter avkjølt og fordelt mellom mettet vandig ammoniumklorid og etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med 10% 2N HC1 mettet vandig ammomumklorid (x2) og saltløsning (x2), tørket over Na2SC"4, filtrert og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av tittelproduktet (1,34 g, 74,0%). NMR (200MHz, DMS06) 5 : 0,34 (m, 2H); 0,56 (m, 2H); 1,20 (m, 4H); 3,74 (q, 2H); 3,88 (d, 2H); 4,84 (s, 2H); 6,96 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,37 (dd, 1H); 8,03 (d, 1H).
Elementæranalyse: Cig^oBrNyO
MS (ESP+) : 430 M+H)<+>
Eksempel 13
5-( 6- rN-( 5- Klor- 2-( 2- metylpropoksv) ben
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-[N-(5-klor-2-(2-metylpropoksy)-benzyl)-N-etylamino]-3-cyanopyridazin (referanseeksempel 15) ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 12.
NMR (200MHz, DMSO-de) 5: 0,99 (d, 6H); 1,18 (t, 3H); 2,04 (m, 1H); 3,72 (q, 2H); 3,82 (d, 2H); 4,86 (s, 2H); 7,04 (d, 1H); 7,09 (d, 1H); 7,27 (m, 2H); 8,03 (d, 1H).
Elementæranalyse: C18H22CIN7O
MS (ES<4>): 388 (M+H)<+>
sm.p. 204-206°C.
Eksempel 14
N- Propanesulfonyl- 6- rN-( 5- brom- 2-( cvklopropyl^ karboksamid
6-|^-(5-Brom-2-(cyklopropylmetoksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylsyre (eksempel 3) (1,0 g, 2,46 mmol) ble blandet med propylsulfonamid (0,32 g, 2,6 mmol), 4-(dimetylamino)pyridin (0,90 g, 7,38 mmol) og l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (0,71 g, 3,7 mmol) under argon. DMF (12,0 ml) ble tilsatt, og blandingen omrørt ved omgivende temperatur over natten.
Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i mettet vandig ammonium- klorid og ekstrahert med etylacetat (x2). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med 5% 2N HC1 i mettet vandig ammoniumklorid, mettet vandig natrium-hydrogenkarbonat (xl) og saltløsning (xl), tørket over Na2S04, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved MPLC ved anvendelse av 2,5% IPA/diklor-metan + 0,2% eddiksyre. Fraksjonene inneholdende tittelproduktet ble inn-dampet, og residuet destillert sammen med toluen, isoheksan og til slutt eter slik at tittelproduktet ble oppnådd som et hvitt skum ved tørking under høyvakuum (l,00g, 79,4%).
NMR (200 MHz, DMSO-de) 8: 0,30, (m, 2H); 0,55 (m, 2H); 1,00 (t, 3H); 1,16 (m, 4H); 1,75 (m, 2H); 3,45 (t, 3H); 3,73 (q, 2H); 3,87 (d, J=7,5Hz, 2H); 4,85 (s, 2H); 6,97 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,18 (d, J=3,lHz, 1H), 7,24 (d, J=8,7 Hz, 1H); 7,39 (dd, J-8,3, 3,1 Hz, 1H); 7,86 (d, J=8,7Hz, 1H).
Elementæranalyse: C2iH27BrN404S
Eksempel 15
6- [ N-( 5 - Brom- 2-( 2- hydroksy- 3, 3, 3 - trifluorpropoksylbenzylVN- etylaminolpvridazin- S - karboksvlsvre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra n-butylesteren (referanseeksempel 16) ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 1.
NMR: (250 Mhz, DMSOd) 8: 1,15 (t, 3H); 3,68 (g, zH); 4,20 (m, 2H); 4,44 (m, 1H); 4,89 (s, 2H); 7,08 (m, 3H), 7,4 (dd, 1H), 87,83 (d, 1H).
MS: 463 (M+H)<+>
Eksempel 16
5 - [ 6-( N- |" 2-( Cyklopropylmetoksy)- 5 - metansulfonvlbenzyl] - N- etylaminolpyridazin- S- yl] - tetrazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra den hensiktsmessige cyanoforbindelse (referanse-eksempel 17) ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 12, bortsett fra at blandingen ble oppvarmet ved 85°C i ca. 20 timer, under overvåking av reaksjonen ved TLC. (80% utbytte).
NMR (200MHz, DMSO-dé) 8 : 0,36 (m, 2H); 0,57 (m, 2H); 1,14-1,35 (m, 4H); 3,08 (s, 3H); 3,78 (q, 2H); 4,03 (d, J=6,2Hz, 2H); 4,93 (s, 2H); 7,25 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,35 (d, J=8,3Hz; 1H); 7,68 (d, J=2,lHz, 1H); 7,83 (dd, J=2,l, 8,3Hz, 1H); 8,05 (d, J=8,3Hz, 1H).
MS (ESP<4>): 430 (M+H)<+>
Eksempel 17
5- [ 6-( N-\ 5 - Brom- 2- propoksvbenzyll - N- etylamino) pyridazin- 3 - vl] tetrazol
6- [N-(5 -Brom-2-propoksybenzyl)-N-etylamino] -3-cyanopyridazin (referanseeksempel 18) (1,0 g, 2,67 mmol) ble løst i DMA (15 ml) og behandlet med natriumazid (520 mg, 8,0 mmol), etterfulgt av trietylarnmoniumklorid (550 mg, 4,0 mmol) og blandingen oppvarmet ved 110°C i 3 timer. Løsningen ble helt over i 2M saltsyre (50 ml), ekstrahert med etylacetat og diklormetan (100 ml av hver), og de samlede ekstrakter vasket med vann (3x100 ml), tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum. Tilsetning av eter og heksan felte ut faststoff som ble utgnidd med acetonitril/toluen under dannelse av tittelforbindelsen (965 mg, 87%).
MS (ESP+): 418 (M+H)+, 390 (M+H-N2)<+>
Elementæranalyse: Ci7H2oBrN70
Beregnet: % C, 48,8; H, 4,82; N, 23,4
Funnet: % C, 49,1; H, 4,7; N, 23,5
NMR (250 MHz, DMSO-d*) 8: 0,99 (t, J = 7Hz, 3H); 1,17 (t, J = 6 Hz, 3H); 1,72 (m, 2H); 3,72 (q, J = 6 Hz, 2H); 4,0 (t, J = 7Hz, 2H); 4,82 (s, 2H); 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,40 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H); 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Eksempel 18
6- fN - [ 5 - Brom- 2- propoksvbenzvll - N- etvlamino) pvridazin- 3 - karboksvlsyre
6- [N-(5 -Brom-2-propoksybenzyl)-N-etylamino] -3 -cyanopyridazin (referanseeksempel 18) (1,5 g, 4 mmol) i etanol (100 ml) ble behandlet med vandig natriumhydroksyd (20 ml, 2M, 40 mmol) og ble oppvarmet til 70°C i 16 timer. Løsningsmidlene ble fordampet ved redusert trykk, residuet løst i vann, surgjort med eddiksyre og ekstrahert med etylacetat (x4). De samlede organiske faser ble vasket med vann og saltløsning, tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum. Den resulterende gummi ble utgnidd med eter til å gi tittelforbindelsen som et faststoff (1,24 g, 79%).
Sm.p. 135-137°C
MS (ESP-): 392 (MHV,
Elementæranalyse: CnH2oBrN70
Beregnet: % C, 51,8; H, 5,1; N, 10,7
Funnet: % C, 51,9; H, 5,3; N, 10,6
Eksempel 19
N- Propvl- 6-( N-[ 5- brom- 2- propoksvben
6-(N-[5-Brom-2-propoksybenzyl]-N-etylamino)pyridazin-3-karbok (eksempel 18) (500 mg, 1,27 mmol) ble løst i diklormetan (50 ml), (l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etyl-karbodiimidhydroklorid (EDAC) (365 mg, 2,07 mmol), dimetylaminopyridin (DMAP) (465 mg, 3,81 mmol) og propanesulfonamid (190 mg, 1,54 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur under argon over natten, hvoretter TLC (5% metanol/ diklormetan) antydet at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble påsatt direkte på en MPLC kolonne (silika),og tittelforbindelsen oppnådd ved eluering med 5% metanol/diklor-metan som et skum (380 mg, 60%).
MS(ESP+): 499 (M+H)<+>
Elementæranalyse: C2oH27BrN404S
Beregnet: % C, 48,1; H, 5,45; N, 11,2
Funnet: % C,48,2; H, 5,8; N, 10,8
NMR (250 MHz, DMSO-dé) 8: 0,95 (m, 6H), 1,17 (t, J = 6 Hz, 3H); 1,7 (m, 2H); 3,37 (t, J = 8 Hz, 2H); 3,67 (q, J = 6 Hz, 2H); 3,95 (t, J = 6Hz, 2H); 4,82 (s, 2H);
6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,12 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,37 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H); 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Eksempel 20
N-(" 3. 5- Dimetylisoksazo- 4- vlsulfonyl)- 6- rN-[ 5- brom- 2- propoksybenzvl]- N-etvlamino^ pvridazin- S - karboksamid
6-(N-[5-Brom-2-propoksybenzyl]-N-etylamino)pyridazin-3-karboksylsyre (eksempel 18) (500 mg, 1,27 mmol) ble løst i diklormetan (50 ml), (l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etyl-karbodiimid hydroklorid (EDAC) (365 mg, 2,07 mmol), dimetylaminopyridin (DMAP) (465 mg, 3,81 mmol) og 3,5-dimetylisoksazoly-4-ylsulfonamid (270 mg, 1,53 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur under argon over natten, hvoretter TLC (5% metanol/-diklormetan) antydet at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble påsatt direkte på en MPLC kolonne (silika), og tittelforbindelsen oppnådd ved eluering med 5% metanohdiklormetan som en gummi som ble ytterligere renset ved utgniding med eter under dannelse av det ønskede produkt som et fast stoff (180 mg, 33%).
Sm.p. 122-124°C
MS (ESP+): 552 (M+H)<+>
Elementæranalyse: Cai^BrNsOsS '1,1 H2O
Beregnet: % C, 47,8; H, 4,7; N, 12,7
Funnet: % C,46,2; H, 4,9; N, 12,2
NMR (250 MHz, DMSO-d*) 8: 0,95 (m, J = 6 Hz ,3H), 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,72 (m, 2H);); 2,27 (s, 3H); ); 2,55 (s, 3H); 3,62 (q, J = 7 Hz, 2H); 3,95 (t, J = 6Hz, 2H); 4,72 (s, 2H); 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,37 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Eksempel 21
6-|^-( 5- Klor- 2-( cyklopropvlmetoksv) benzyn- N- etylamino] pvirdazin- 3- karboksamid
En blanding av N-etyl-5-klor-2-(cyklopropylmetoksy)benzylamin (referanseeksempel 20) (4,4 g, 18,4 mmol), 6-klorpyridazin-3-karboksamid (3,0 g 19 mmol), di-isopropyletylamin (5,0 ml, 29 mmol) og DMF (25 ml) ble omrørt med tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med vann (50 ml), gummien fikk sedimentere ut, og den supernatante væske dekantert. Gummien ble løst i diklormetan og omrørt under tilseting av 2N saltsyre (50 ml). Det dannet seg et bunnfall etter 10 minutter. Det faste stoff ble frafiltrert og vasket med diklormetan (10 ml) og eter (20 ml) under dannelse av et brungult fast stoff (3,8 g, 61%) sm.p. 177-8°C
MS (ESP<4>): 361/363 (M+H)<4>)
NMR (200MHz, DMSO-de) 8 0,34 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 1,16 (t, J=7Hz, 3H), 1,25 (m, 1H), 3,70 (q, J=7Hz, 2H), 3,78 (d, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,00 (d, J=8Hz, 1H), 7,05 (d, J=2Hz, 1H), 7,17 (d, J=9Hz, 1H), 7,25 (dd, 3=2, 8Hz, 1H), 7,45 (bred s, 1H), 7,85 (d, J=9Hz, 1H), 8,07 (bred s, 1H).
Eksempel 22
6- P^-( 5- Klor- 2-( cvklopropvlmetoksv) benzvlVN- etylamino] pyridazin- 3- karboksyl- svre
Tittelforbindelsen ble fremstilt som et hvitt pulver fra 6-[N-(5-klor-2-(cyklopropyl-metoksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksamid (eksempel 21) ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 26. (Utbytte 86%).
sm.p. 119-120°C
MS (ESP4) : 362/364 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-de) 5 0,34 (m, 2H), 0,56 (m, 2H); 1,17 (t, J=7Hz, 3H), 1,22 (m, 1H), 3,72 (q, J=7Hz, 2H) 3,90 (d, J=7Hz, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8Hz,) 7,08 (d, J=2Hz, 1H), 7,14 (d, J=9Hz, 1H), 7,26 (dd, J=2, 8Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9Hz, 1H).
Elementæranalyse:
Beregnet % C, 59,8; H, 5,6; N, 11,6; Cl 9,8
Funnet % C, 59,7; H, 5,6; N, 11,7; Cl, 9,9
Eksempel 23
5-[ 6-( N-[ 5- KJor- 2- cvklopropylmetoksvbenzvl]- N- etvlamino) pvridazin- 3- yl] tefr
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-[N-(5-klor-2-cyklopropylmetoksybenzyl)-N-etylamino]-3-cyanopyridazin (referanseeksempel 21) ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 12. (Utbytte 41%).
sm.p. 190-192°C
MS (ESP<4>): 386/388 (M+H)4
NMR (200MHz, DMSO-de) 8 0,35 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 1,20 (t, J=7Hz, 3H), 3,77 (q, J=7Hz, 2H), 3,90 (d, J=7Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 7,01 (d, J=8Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2Hz, 1H), 7,25 (dd, J=2,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8Hz, 1H), 8,04 (d, J=8Hz, 1H).
Analyse: Calc % C, 56,0; H, 5,2; N, 25,4
Funnet % C, 55,9; H, 5,3; N, 25,0
Eksempel 24
N- Trifluormetansulfonyl- 6-[ N-( 5- Klor- 2- cvldopropylm 3- karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-[N-(5-klor-2-cyklopropylmetoksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylsyre (eksempel 22) og trifluormetansulfonamid ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 7. (Utbytte 18%).
sm.p. 150°-dek.
MS (ESP<+>): 493/495 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-de) 8 :0,35 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 1,15 (t, J=7Hz, 3H), 3,67 (q, J=7Hz, 2H), 3,88 (d, J=7Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,95 - 7,10 (m, 3H), 7,24 (dd, J=2, 8Hz, 1H), 7,80 (d, J=8Hz, 1H).
Eksempel 25
6- jN-( 5- Klor- 2- cvklopentoksybenzviyN- etvlamino] pv^
N-Etyl-5-klor-2-cyklopentoksybenzylamin (referanseeksempel 22 - anvendt uten ytterligere rensing) (4,27 g, 16,8 mmol) i dimetylformamid (25 ml) ble deretter behandlet med 6-klorpyridazin-3-karboksamid (beskrevet i referanseeksempel 3) (3,03 g, 19,2 mmol) og etyldiisopropylamin (5 ml, 29 mmol) og etterlatt med til-bakeløp ved 140°C i 16 timer. Vann (50 ml) ble tilsatt, og produktet ekstrahert over i diklormetan og eter, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og renset ved kolonnekromatografi (2% propan-2-ol i diklormetan) under dannelse av 1,44 g av en gul gummi. Utgnidning med eter ga tittelforbindelsen (790 mg, 13%).
MS (ESP+); 375 / 377 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-dg) d: 1,08 (t, 3H); 1,60 (m, 6H); 1,87 (m, 2H); 3,62 (q, 2H); 4,74 (s, 2H); 4,85 (m, 1H); 7,03 (m, 2H); 7,13 (d, 1H); 7,24 (dd, 1H); 7,42 (br s, 1H); 7,82 (d, 1H); 8,08 (br s, 1 H).
Eksempel 26
6- [ N-( 5 - Klor- 2- cvklopentoksybenzyn- N- etvlamino] pvridazin- 3 - karboksvlsyre
6-|N-(5-Klor-2-cyklopentoksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksamid (eksempel 25) (0,75 g, 2,0 mmol) ble løst i etanol (50 ml), 2N natriumhydroksyd (15 ml) tilsatt, og løsningen etterlatt med tilbakeløp ved 80°C i 16 timer. Etter avkjøling, ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum, og vann (100 ml) tilsatt. Løsningen ble surgjort med iseddiksyre, og tittelforbindelsen ekstrahert over i diklormetan, vasket med vann (2x100 ml) og tørket over vannfritt magnesium-sulfat. Løsningsmiddelet ble fordampet, og produktet omkrystallisert fra diklor-metan, eter og heksan ved henstand (100 mg, 13%).
MS (ESP+): 376 / 378 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-de, 373K) d: 0,79 (t, 3H); 1,62 (m, 6H); 1,88 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 4,38 (s, 2H); 4,80 (m, 1H); 6,80 (br s, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,22 (dd, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,93 (d, 1H).
Eksempel 27
5 - [ 6-( N- [ 5 - Klor- 2- cyklopentoksvbenzvl] - N- etylamino) pvridazin- 3 - ylltetrazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-(N-[5-klor-2-cyklopentoksybenzyl]-N-etylamino)-3-cyanopyridazin (referanseeksempel 23) ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 12, unntatt fra at reaksjonen ble omrørt ved 150°C i 9 timer, løsningen ble surgjort med 1 N saltsyre, og produktet ble ekstrahert over i diklormetan (2x100 ml) og renset ved kolonnekromatografi (10% propan-2-ol, 0,1% metansyre i diklormetan). Eterutgniding ga tittelproduktet (225 mg, 18%).
MS (ESP+): 400 / 402 (MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-de) d: 1,14 (t, 3H); 1,60 (m, 4H); 1,70 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 3,65 (q, 2H); 4,78 (s, 2H); 4,87 (m, 1H); 7,02 (d, 1H), 7,13 (d, 1H); 7,28 (m, 2H); 8,03 (d, 1H).
Eksempel 28
N-( 3, 5- Dimetylisoksazol- 4- vlsulfonvl)- 6- rN-( 5- brom- 2- r2- metvlpropoksv) benzyl)- N-etylaminolpvridazin- 3- karboksamid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-[5-brom-2-(2-metylpropoksy)benzyl)-N-etylamino]pyridin-3-karboksylsyre (eksempel 9) og 3,5-dimetylisoksazol-4-yl-sulfonamid ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 14.
NMR(200Hz, DMSO-dé) 5 0,98 (d, 6H); 1,15 (t, 3H); 1,95-2,06 (m, 1H); 2,38 (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 3. 69 (q, 2H); 3,8 (d, 2H); 4,85 (s, 2H); 6. 98 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,8 (d, 1H).
Eksempel 29
6- rN-( 5- Metansulfonvl- 2-( cvklopropylmetoksv) benzylVN- etylamino] pyridazin- 3-karboksvlsvre
6-(N-(5-Metansulfonyl-2-(cyklopropyloksy)benzyl)-N-etylamino]-3-cyano-pyridazin (900 mg, 2,3 mmol) i etanol (30 ml) og vann (6 ml) ble behandlet med natriumhydroksyd-pellets (0,93 g, 23 mmol), og den resulterende løsning opp-varmet ved 80°C over natten (reaksjonen ble overvåket ved HPLC). Blandingen ble deretter inndampet til lavt volum, vann ble tilsatt, og blandingen ekstrahert med etylacetat (x3) (en liten mengde uløselig materiale ble ignorert). Det vandige sjikt ble surgjort med eddiksyre og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket og inndampet til å etterlate en gummi. Gummien ble løst i diklormetan og inndampet under dannelse av tittelforbindelsen som et skum (0,56g, 60%).
MS (ESF): 404 (M-H").
NMR (200MHz, DMSO-de) 6 0,3-0,4 (m, 2H); 0,52 - 0,6 (m, 2H); 1,1-1,3 (m +1,4H); 3,05 (s, 3H); 3,72 (q, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,8 (dd, 1H); 7,84 (d, 1H).
Eksempel 30
N-( ?ropanesulfonyl)- 6-| N-( 5- metansulfonvl- 2-( cv^ etvlamino] pyridazin- 3 - karboksamid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-[N-(5-metansulfonyl-2-(cyklopropylmetoksy)-benzyl)N-etylamino]pyridazin-3-karboksylsyre (eksempel 29) ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 14. MS (ESP<4>): 511,2 (M+H)<+>.
NMR (200MHz, DMSO-de) 8: 0,29-0,38 (m, 2H); 0,5-0,62 (m, 2H); 0,98 (t, 3H); 1,3-1,1 (m + t, 4H); 1,65-1,82 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,43 (t, 2H); 3,75 (q, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,9 (s, 2H); 7,23 (d, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,8 (dd, 1H); 7,85(d, 1H).
Eksempel 31
N- Propanesulfonyl- 6-| y-( 5- brom- 2-( 2- meWlpropoksv) benzvlVN- eWlaminol- pvridazin- 3-karboksamid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra den tilsvarende syre (Eksempel 9) ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i Eksempel 7.
NMR (250MHz, DMSO-d6)8: 1,00 (m, 9H); 1,15 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,03 (m, 1H); 3,45 (m, 2H); 3,70 (q, 2H); 3,80 (d, 2H); 4,86 (s, 2H); 7,0 (d, 1H), 7,13 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,87 (d, 1H).
Eksempel 32
N- G. 5- Dimetvlisoksazol- 4- vlsulfonvn- 6-[ N-(' 5- brom- 2-( 3. 3. 3- trifluor- 2- hvdroksv-propoksv) benzyl)- N- etvlaminolpvridazin- 3- karboksamid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-[N-(5-brom-2-(3,3,3-trifluor-2-hydroksy-propoksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylsyre (eksempel 15) ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 7.
NMR (250MHz, DMSO-de) 8: 1,15 (t, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 3,68 (q, 2H); 4,2 (m, 2H); 4,40 (m, 1H); 4,82 (s, 2H); 6,65 (d, 1H); 7,05 (m, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,40 (dd, 1H); 7,80 (d, 1H);
MS (ESP+) 622 (M+H)<+>.
Eksempel 33
6-[ N-( 5- Brom- 2-( cvklobutyloksv) te
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra det tilsvarende nitril (referanseeksempel 24) ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 29.
MS (ESP<4>): 406 (M+H)<+>
NMR (250MHz, DMSO-dé) 6 1,15 (t, 3H); 1,73 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,42 (m, 2H); 3,69 (q, 2H); 4,72 (kintet, 1H); 4,81 (s, 2H); 6,82 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,36 (dd, 1H); 7,83 (d, 1H).
Eksempel 34
5-[ 6- fl^ 45- brom- 2-( 333- trifluor- 2- hvdroksvpro tetrazol
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra det tilsvarende nitril (referanseeksempel 25) ved en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 12.
MS (ESP)<+>: 488 (M+H)<+>.
NMR (250MHz DMSO-dg) 5: 1,18 (t,3H); 3,72 (q,2H); 4,16 (m, 1H); 4,27 (m, 1H); 4,44 (m, 1H); 4,84 (s, 2H); 6,66 (bd, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7.41 (dd, 1H); 8,03 (d, 1H).
Eksempel 35
2-| N-( 5- Brom- 2- cvldopropvlmetoksvbenzvl)- N- etylamino] pvridin- 5- karboksvlsvre
2- p^-(5-Brom-2-cyklopropylmetoksybenzyl)-N-etylamino] -5 -cyanopyridin (referanseeksempel 26) (7,5 g, 19,43 mmol) ble løst i etanol (400 ml) og natrium-hydroksyd (7,8 g, 174 mmol) og deretter tilsatt vann (80 ml). Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 16 timer, etanolen fjernet i vakuum, og residuet ekstrahert med etylacetat (4xl00ml). De organiske ekstrakter ble surgjort med eddiksyre og vasket med vann (100 ml) under dannelse av et fast stoff (6,8 g). Dette faste stoff ble løst i n-butanol (400 ml) og natriumhydroksyd
(6,75 g, 169 mmol) og vann (80 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 72 timer, butanolen fjernet i vakuum, vann (100 ml) tilsatt, og residuet ekstrahert med etylacetat (4x100 ml). De organiske ekstrakter ble surgjort med eddiksyre og vasket med vann (100 ml). De samlede vandige sjikt ble deretter surgjort og ekstrahert med etylacetat (4x100 ml) under dannelse av tittelproduktet som et fast stoff (2,4g, 30%).
Sm.p,175-177°C MS:404(M-H)-
NMR (MHz, DMSO-dg) 8: 0,30 (m, 2H); 0,55 (m, 2H); 1,12 (m, 4H); 3,55 (q, 2H); 3,85 (d, 2H); 4,68 (s, 2H); 6,62 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,88 (dd, 1H); 8,58 (d, 1H);12,30 (s, 1H).
Elementæranalyse: Cic>H2iBrN203
Beregnet: % C, 56,3; H, 5,2; N, 6,9
Funnet: % C, 56,1; H, 5,3; N, 6,8
Eksempel 36
6-[ N-( 5- KJor- 2- cvklobutvlmetoksvbenzvlVN- etvlamino] pvridazin- 3- karboksvlsvre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 18 ved behandling av 6-[N-(5-Klor-2-cyklobutylmetoksy-benzyl)-N-etylamino]-3-cyanopyridazin (referanseeksempel 27) (2,3 g, 6,46 mmol) med natriumhydroksyd (2,6 g, 65 mmol) i vann (20 ml) og etanol (100 ml) under dannelse av en gummi som størknet ved utgnidning (1,15 g, 47%).
Sm.p,140-142°C
MS: 374 (M-H)'
NMR (MHz, DMSO-dé) 5: 1,1 (t, 3H); 1,95 (m, 6H); 2,70 (m, 1H); 3,68 (q, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,8 (s, 2H); 7,0 (m, 3H); 7,25 (dd, 1H); 7,82 (d, 1H).
Elementæranalyse: C19H22CIN3O3
Beregnet: % C, 60,5; H, 5,9; N, 11,2
Funnet: % C, 60,5; H, 6,0; N, 10,9
Eksempel 37
6- pvf-( 5- Brom- 2- cvMopropvlmetoksybenzyl)- N- propylamino] pyridazin- 3- karboksvl- svre
Tittelforbindelsen ble laget fra den tilsvarende ester [som ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåter i likhet med dem beskrevet i referanseeksempel 3, ved anvendelse av propylamin i stedet for etylamin og referanseeksempel 4] ved anvendelse av en fremgangs-måte i likhet med den i eksempel 1 (20%).
MS(ESP+): 420/422(MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-dg) d: 0,25 (m, 2H); 0,57 (m, 2H); 0,91 (t, 3H); 1,21 (m, 1H); 1,61 (m, 2H); 3,63 (t, 2H); 3,88 (d, 2H); 4,83 (s, 2H); 6,96 (d, J=8Hz, 1H); 7,13 (d, J=9Hz, 1H), 7,16 (d, J=2Hz, 1H); 7,38 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H); 7,82 (d, J=9Hz, 1H).
Eksempel 38
N-( 3, 5- Dimetvlisoksazol- 4-<y>lsulfonyl)- <6>- fN-( 5- brom-2- cvkJo<p>ro<py>lmetoksv propylaminl pvridazin- 3 - karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6-[N-(5-Brom-2-cyklopropylmetoksy-benzyl)-N-etylamin]pyridazin-3-karboksylsyre (eksempel 37) ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 7, bortsett fra at diklormetan ble anvendt som løsningsmidlet og ingen kolonnerensing var nødvendig. Omkrystal-lisering (dietyleter/heksan) ga tittel-forbindelsen (340 mg, 49%).
MS(ESP+): 578/580(MH+)
NMR (250 MHz, DMSO-d*) d: 0,33 (m, 2H); 0,54 (m, 2H); 0,88 (t, 3H); 1,19 (m, 1H); 1,60 (m, 2H); 2,40 (s, 3H) 2,68 (s, 3H); 3,60 (t, 2H); 3,87 (d, 2H); 4,84 (s, 2H); 6,96 (d, J=8Hz, 1H); 7,17 (d, J=2 Hz, 1H); 7,23 (d, J=9 Hz, 1H); 7,38 (dd, J=2Hz,8Hz, 1H); 7,81 (d, J=9 Hz, 1H).
Eksempel 39
6- p^-( 5- Brom- 2- cyldopropylmetoksvbenzylVN- metvlamino] pvridazin- 3- karboksvl- svre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 37 fra den hensiktsmessige N-metylforbindelse.
MS(ESP+): 392/394(MH+)
NMR (250 MHz, DMSO-ds) d: 0,33 (m, 2H); 0,55 (m, 2H); 1,19 (m, 1H); 3,38 (d, 2H); 4,86 (s, 2H); 6,97 (d, J=8Hz, 1H); 7,17 (d, J=10 Hz, 1H); 7,20 (d, J=2Hz, 1H); 7,37 (dd, J=8Hz, 2Hz, 1H); 7,84 (d, J=10Hz).
Eksempel 40
N- r3. 5- Dimetvlisoksazol- 4- ylsulfonvl)- 6- rN-( 5- brom- 2- cvklopropvlmetoksvbenzvl')- N-metvlamino] pvridazin- 3- karboksamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i eksempel 38 fra den tilsvarende karboksylsyre.
MS(ESP+): 550/552(MH+)
NMR (250 MHz, DMSO-de) d: 0,30 (m, 2H); 0,52 (m, 2H); 1,16 (m, 1H); 2,39 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 3,22 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 5,87 (s, 2H); 6,95 (d, J=8Hz, 1H); 7,20 (d, J=2 Hz, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,39 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H); 7,84 (d, 1H).
Referanseeksempel 1
Metyl 2-[ N-( 5- brom- 2- propoksvbenzvlVN- etylamino] pyridin- 5- karboksvlat
6-Klornikotinsyre (100 g, 0,63 mol) ble behandlet med etylamin (70% i vann, 500 ml). Reaksjonen ble forseglet i en autoklav og oppvarmet til 170°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, delvis nøytralisert med konsentrert HC1 og pH justert til pH 5 med iseddik. Det faste stoff produkt frafiltrert og tørket i vakuum i 18 timer under dannelse av 6-(etylamino)nikotinsyre (87,8 g, 84%).
MS (CI+) = 167(M+H)<+>
NMR (250 MHz, DMSO-d6) 5: 1,15 (t, J=7Hz, 3H); 3,3 (q, J=7Hz, 2H); 6,45 (d, J=9Hz, 1H);
7,25 (brt, 1H); 7,78 (dd, J=2, 9Hz, 1H); 8,54 (d, J=2Hz, 1H); 11,6 (brs, 1H).
En suspensjon av 6-(etylamino)nikotinsyre (50 g, 0,3 mol) i metanol (500 ml) ble behandlet med konsentrert H2SO4 (30 ml). Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet, helt over i isvann (IL) og justert til pH 8 med fast natriumhydrogenkarbonat (skumming). Den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat (3 x 300 ml), og de organiske sjikt slått sammen, tørket (MgSC>4) og inndampet under dannelse av metyl 6-(etyl-amino)nikotinoat som et nesten hvitt fast stoff (45,5 g, 84%). NMR (200 MHz, DMSO-d6) 8: 1,14 (t, J=7Hz, 3H); 3,3 (q, J=7Hz, 2H); 3,76 (s, 3H); 6,46 (d, J=9Hz, 1H); 7,39 (brt, 1H); 7,80 (dd, J=3, 9Hz, 1H); 8,56 (d, J=3Hz, 1H).
En løsning av 5-bromsalicyladehyde (12,0 g, 59,7 mmol) i DMF (50 ml) ble behandlet med K2CO3 (16,5 g, 120 mmol) og benzylbromid (11,2 g, 65,6 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer, fortynnet med etyl-acetat og filtrert. Filtratet ble vasket med HC1 (0,05 M), mettet vandig natrium- hydrogenkarbonat og saltløsning. Den organiske fasen ble tørket (Na2SC«4) og inndampet, og residuet utgnidd med heksan/etyleter. Produktet ble frafiltrert for å gi 2-behzyloksy-5-brombenzaldehyd som et hvitt, fast stoff (15,8 g, 90%) sm.p. 70-72°C.
MS (CI+): 291 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-d6) 8: 5,38 (s, 2H); 7,5 (m, 6H); 7,9 (m, 2H); 10,41 (s, 1H).
En suspensjon av 2-benzyloksy-5-brombenzaldehyd (14,5 g, 50,2 mmol) i absolutt etanol (250 ml) ble behandlet med natrium-borhydrid (2,6 g, 68,8 mmol). Reaksjonen ble omrørt og temperaturen steg langsomt til 33°C. Etter 1 time, ble reaksjonsblandingen inndampet, og residuet løst i etylacetat og helt over i en blanding av isvann (200 ml) og IN HC1 (25 ml). Det organiske sjikt ble fraskilt, vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat, saltløsning, tørket (Na2S04) og inndampet under dannelse av 2-benzyloksy-5-brombenzyl-alkohol som en blekgul olje (14,85 g, kvantitativt).
MS (CI+) 292 (M+).
NMR (200 MHz, DMS0-d6) 5: 4,52 (d, J=5Hz, 2H); 5,12 (s, 2H); 5,17 (t, J=5Hz, 1H); 6,98 (d, J=9Hz, 1H); 7,4 (m, 6H); 7,5 (d, 2H, 1H).
En løsning av 2-benzyloksy-5-brombenzyl alkohol (14,75 g, 50,2 mmol) i vannfri
etyleter (150 ml) ble avkjølt til 4°C. En løsning av PBr3 (13,68 g, 50 mmol) i vannfri eter (40 ml) ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt under 10°C. Reaksjonen fikk varme seg opp til omgivende tempartur og ble omrørt i 1 time. Reaksjonen ble filtrert gjennom silikagel (200 g). Silikagelen ble vasket med etyleter for å fjerne alt produkt. Filtratet ble vasket med vann (1 x 150 ml), vandig mettet natriumhydrogenkarbonat (1 x 150 ml) og saltløsning (1 x 150 ml). Det organiske sjikt ble tørket (Na2S04) og inndmapet under dannelse av 2-benzyl-oksy-5-brombenzylbromid som en blekgul olje (15,2 g, 85%) som krystalliserte ved henstand.
MS (EI+): 354 (M+)
NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8 8:4,65 (s, 2H); 5,2 (s, 2H); 7,05 (d, J=9Hz, 1H), 7,4 (m, 6H); 7,66 (d, J=3Hz, 1H).
En løsning av metyl 6-etylaminonikotinoat (15,2 g, 84,4 mmol) i DMF (50 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med natriumhydrid (60%, 75 mmol). Reaksjonen ble omrørt i 1 time, og en løsning av 2-benzyloksy-5-brombenzyl-bromid (25 g, 70,2 mmol) i DMF (50 ml) tilsatt. Reaksjonen fikk varme seg opp til omgivende temperatur og ble omrørt i 18 timer. Reaksjonen ble undertrykket med vann og ekstrahert med etylacetat (tre ganger). De organiske sjikt ble slått sammen, vasket med vann og saltløsning to ganger, tørket (MgS04) og inn-dampet under dannelse av et hvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat/-heksan ga metyl 2-|>J-(2-ben2yloksy-5-brombenzyl)-N-etylamino]pyridin-5- karboksylat (22,7 g, 71%). MS (CI+): 455/457 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-ctø) 8: 1,1 (t, J=7Hz, 3H); 3,5 (q, J=7Hz, 2H); 3,78 (s, 3H); 4,77 (s,
2H); 5,18 (s, 2H); 6,65 (d, J=9Hz, 1H); 7,08 (m, 2H); 7,4 (m, 6H); 7,9 (dd, J=2, 9Hz, 1H); 8,62 (d, 1H).
En løsning av metyl 2-[N-(2-benzyloksy-5-brombenzyl)-N-etylamino]pyridin-5-karboksylat (10,0 g, 22 mmol) i diklormetan (950 ml) ble behandlet med bortriklorid-dimetylsulfidkompleks (40 ml, 2M, 80 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved omgivende temperatur i 48 timer. Mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning ble tilsatt, og sjiktene ble vasket med diklormetan. De organiske sjikt ble slått sammen, tørket (MgSC«4) og inndampet under dannelse av et nesten hvitt fast stoff som ble underkastet kromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/heksan) under dannelse av metyl 2-[N-(5-brom-2-hydroksy-benzyl)-N-etylamino]pyridin-5-karboksylat (6,02 g, 75%).
MS (CJ<+>): 365 (M+H)<+>
NMR (250MHz, DMSO-d6): 8 1,14 (t, J=7Hz, 3H); 3,61 (q, J=7Hz, 2H); 3,78 (s, 3H); 4,66 (s, 2H); 6,65 (d, J=9Hz, 1H); 6,8 (d, J=9Hz, 1H); 7,02 (d, J=2Hz, 1H); 7,2 (dd, J=2, 9Hz, 1H); 7,93 (dd, J=2, 9Hz, 1H); 8,64 (d, J=2Hz, 1H); 10,13 (s, 1H).
1-Brompropan (0,12 g, 0,69 mmol) ble behandlet med en løsning av metyl 2-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]-5-pyridylkarboksylat (0,2 g, 0,55 mmol) i DMF (4 ml). Kaliumkarbonat (230 mg, 1,7 mmol) ble tilsatt til denne løsning, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet, og residuet tatt opp i vann (4 ml) og ekstrahert med etylacetat (3x3 ml). De samlede ekstrakter ble inndampet, og residuet underkastet kromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/heksan) under dannelse av tittelforbindelsen som en blekgul olje (0,122 g, 54%) som ble anvendt i det påfølgende trinn uten ytterligere rensning.
Referanseeksempel 2
Met<y>l 2-| N-( 5- brom- 2-(" 2- metvlpropoksv) benzvl)- N- etvlamino1pyridin- 5- karboksvlat
En oppløsning av metyl-2-[N-(5-brom-2-(hydroksybenzyl)-N-etylamino]-pyridin-5-karboksylatet (referanseeksempel 1, avsnitt 7) (0,5 g, 1,37 mmol) i THF (15 ml) ble behandlet med trifenylfosfin (0,39 g, 1,49 mmol) og diazoetyldi-karboksylat. Reaksjonen ble omrørt ved omgivende temperatur i 5 minutter, og deretter ble tilsatt isobutylalkohol (0,152, 2,06 mmol). Reaksjonen ble deretter omrørt ved omgivende temperatur i 18 timer, fordelt mellom etylacetat og vann, og det vandige sjikt vasket med etylacetat (x2). De organiske sjikt ble slått sammen, vasket med vann og saltløsning, tørket (MgSC«4) og inndmapet. Residuet ble underkastet kromatografi (elueringsmiddel: etylacetat/heksan) under dannelse av tittel-forbindelsen (0,35 g, 60%) som et nesten hvitt fast stoff.
MS (CJ<+>): 421 (M+H)<+>
NMR (250 MHz, DMSO-d6) 5: 1,0 (d, J=6Hz, 3H); 1,12 (t, J=7Hz, 6H); 2,04 (m, 1H); 3,6 (q, J=7Hz, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,80 (s, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,66 (d, J=9Hz, 1H); 6,97 (d, J=9Hz, 1H); 7,05 (d, J=2Hz, 1H); 7,37 (dd, J=2, 9Hz, 1H); 7,93 (dd, J=2,9Hz, 1H); 8,73 (d, J=2Hz, 1H).
Referanseeksempel 3
But<y>l 6- [ N-( 5 - brom- 2- hvdroksybenzvlVN- etvlaminol - pvridazin- 3 - karboksylat
En løsning av 6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-karboksylsyre (britisk patent nr. 856409)
(52 g, 0,33 mol) i nBuOAc (80 ml) og butanol (80 ml) ble behandlet med konsentrert svovelsyre (5 ml). Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp under en Dean-Stark-felle. Etter 5 timer hadde vannproduksjonen stanset. Reaksjonen fikk avkjøle seg til omgivende temperatur, og etter henstand over natten, ble bunnfallet frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket til å gi butyl 6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-karboksylat som et hvitt, fast stoff (55,2 g, 85%)sm.p. 81-83°C.
En løsning av butylesteren ovenfor (55,2 g, 0,28 mol) i acetonitril (220 ml) ble tilsatt forsiktig til POCl3 (55,2 ml, 0,60 mol). Den resulterende løsning ble omrørt ved 100°C i 2 timer. Reaksjonen ble avkjølt og inndampet ved redusert trykk. Residuet ble løst i diklor-metan (280 ml) og tilsatt til en kald omrørt løsning av natriumkarbonat (55 g) i vann (280 ml). Blandingen ble omrørt inntil all brusing hadde stanset, deretter ble sjiktene skilt fra hverandre, og de organiske sjikt tørket (MgSCu) og filtrert gjennom en matte av silikagel. Løsningen ble inndmapet til å gi butyl 6-klorpyridazin-3 -karboksylat som et blekt, lyserødt, fast stoff (51 g, 85%).
En løsning av klorpyridazinforhindelsen fra det tidligere trinn (51 g, 0,238 mol) i THF (375 ml) ble behandlet med metanolisk ammoniakk (mettet, 80 ml). Reaksjonen fikk stå ved omgivende temperatur over natten. Bunnfallet ble frafiltrert og tørket til å gi 6-klorpyridazin-3-karboksamid som et lyserødt, fast stoff (18,2 g, 49%). [Ytterligere materiale kunne oppnås ved inndamping av filtratet (ved redusert trykk) og behandling av residuet med THF (100 ml) og metanolisk ammoniakk (40 ml). Produktet ble isolert som tidligere til å gi et lyserødt, fast stoff (17,4 g). Totalt utbytte (35,6 g, 95%)].
En suspensjon av 6-klorpyridazin-3-karboksamid (28,5 g, 0,18 mol) i metanol (200 ml) ble behandlet med vandig etylamin (70% løsning, 77 ml). Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp for 3,5 timer. Reaksjonen fikk avkjøle seg til omgivende temperatur og fikk stå over natten. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med et lite volum vann og tørket til å gi 6-(etylamino)pyridazin-3-karboks-mid som et lyserødt, fast stoff (8,9 g). [Filtratene ble inndampet til et lite volum, fortynnet med kaldt vann (100 ml) og mer av det ønskede faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørket (12,8 g). Totalt utbytte (21,7 g, 72%)].
En løsning av 6-(etylamino)pyridazin-3-karboksamid (21,7 g, 0,131 mol) i
n-butanol (109 ml) og BF3.Et20 (54 ml) ble oppvarmet under en luftkondensator (som tillot fordampning av Et20) ved 120°C i 18 timer. Reaksjonen ble inndampet ved redusert trykk, og residuet løst i is/vann (400 ml) og nøytralisert under omrøring ved anvendelse av fast natriumhydrogenkarbonat. Det oljeaktige bunn-fall ble ekstrahert med diklormetan (250 ml) inneholdende metanol (50 ml). Ekstraktene ble tørket (MgSC«4) og inndampet (i vakuum) under dannelse av et svakt, klebrig, fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat (-250 ml) til å gi butyl 6-(etylamino)pyridazin-3-karboksylat som et nesten hvitt, fast stoff (22,0 g, 75%).
En suspensjon av butylesteren fra det tidligere trinn (21 g, 0,094 mol) i eddiksyre (400 ml) ble behandlet med 4-bromfenol (65,5 g, 0,378 mol) og paraformaldehyd (3,15 g, 0,105 mol). Reaksjonen ble oppvarmet ved 100°C i 4,5 timer, og en ytterligere porsjon av paraformaldehyd (6,3 g, 0,21 mol) ble tilsatt, og reaksjonen oppvarmet ved 100°C i 16 timer. Den resulterende mørkfargede reaksjon ble inndampet under dannelse av en mørk olje. Kromatografi (eluerings-middel: dietyleter/heksan) ga hurtigløpende materialer som en brun olje. Denne olje ble løst i etylacetat (~ 70 ml) og fikk stå over natten ved omgivende temperatur under dannelse av et hvitt, fast stoff bunnfall som ble frafiltrert og vasket med etylacetat og tørket til å gi butyl 6-|>J-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylat som produktet (12,3 g, 32%).
Referanseeksempel 4
Butyl 6-[ N-( 5- brom- 2- cyklopropvlmetoksy^ karboksylat
En løsning av n-butyl 6-|7^-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylaniino]-pyridazin-3-karboksylat (referanseeksempel 3) (0,286 g, 0,69 mmol) i DMF (3,5 ml) ble behandlet med brommetylcyklopropan (0,1 g, 0,78 mmol) og kaliumkarbonat (0,473 g, 3,4 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved omgivende temperatur i 60 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet ved redusert trykk (vakuumpumpe), og residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (2x10 ml). De organiske sjikt ble slått sammen, tørket (MgSC»4) og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (eluerings-middel: etylacetat/heksan) under dannelse av tittelforbindelsen som en blekgul olje (0,3 g, 94%). MS (ESP+): 462 (M+H)<+>
NMR (200 MHz, DMSO-d*) 5: 0,32 (m, 2H); 0,55 (m, 2H); 0,93 (t, J = 7Hz, 3H); 1,15 (m, 4H); 1,42 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 3,7 (q, J = 7Hz, 2H); 3,89 (d, J = 7Hz, 2H); 4,3 (t, J = 7H, 2H); 4,84 (s, 2H); 6,98 (d, J = 8Hz, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,4 (dd, J = 3,9Hz); 7,82 (d, J - 8Hz, 1H).
Referanseeksempel 5
Met<y>l 2- P^-( 5- brom- 2-( cvklopen1^ 1metoksy) benzvl)- N- etvlaminolpvirdin- 5- karboksvlat
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i referanseeksempel 2 (fra fenolen i referanseeksempel 1, avsnitt 7) ved anvendelse av cyklo-pentylmetanol istedenfor isobutylalkohol til å gi et utbytte på 60%.
MS (ESP+): (M+H)<+> 447
NMR (200 MHz, DMSO-dé) 8: 1,11 (t, J = 7Hz, 3H); 1,35 (m, 2H); 1,58 (m, 4H); 1,77 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,6 (q, J = 7Hz, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,9 (d, J = 7Hz, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,68 (d, J = 9Hz, 1H); 6,8 (d, J = 9Hz, 1H); 7,07 (d, J = 2Hz, 1H); 7,38 (dd, J = 2, 9Hz, 1H); 7,94 (dd, J = 2, 9Hz, 1H); 8,65 (d, J = 2H, 1H).
Referanseeksempel 6
Butyl 6- PsJ-( 5- brom- 2- propoksvbenzyl)- N- etylaminolpvridazin- 3- karboksvlat
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av 1-jodpropan og butyl 6-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylat (referanse-eksempel 3) ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i referanse-eksempel 4. MS (ESP<4>): 450/452
(M+H<4>)
Referanseeksempel 7
But<y>l 6-|^-( 5- brom- 2- butoksvbenzylVN- eWlamino1pwidazin- 3- karboksvlat
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av 1-jodbutan og butyl 6-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3 -karboksylat ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i referanseeksempel 4.
MS (ESP<4>): 464/466 (M+H)<+>
Referanseeksempel 8
6-[ N-( 5- Brom- 2- hvdroksvbenzvlVN- etylamino] pyridazin- 3- karboksvlsvre
En løsning av butyl 6-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylat (referanseeksempel 3) (0,36 g, 1,0 mmol) i THF (4 ml) og metanol (4 ml) ble behandlet med vandig natriumhydroksyd IN (4 ml) og fikk stå ved omgivende temperatur i 1,5 timer. Reaksjonen ble inndampet til et lite volum, fortynnet med vann og surgjort med eddiksyre. Etter henstand i 18 timer, ble bunnfallet frafiltrert, vasket med vann og eter og tørket (MgS04) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,26 g, 71%).
MS : (ESP+) 352/354 (M+H)<4>
NMR (200 MHz, DMSO-de) 8 : 1,15 (t, J = 6,67Hz, 3H); 3,68 (q, J = 6,67Hz, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,83 (d, J = 8,34Hz, 1H); 7,10 (d, J = 8,34Hz, 1H); 7,13(d, J = 2,33Hz, 1H); 7,25 (dd, J = 10,00,2,33Hz, 1H); 7,83 (d, J = 10,00Hz, 1H).
Referanseeksempel 9
2-|^-( 5- Brom- 2- hydroksybenzvn- N- etvlamino1pvridin- 5- karboksvlsvre
En løsning av metyl 2-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridin-5-karboksylat (se referanseeksempel 1) (10,2 g, 0,55 mmol) i THF (3 ml) og metanol (5 ml) ble behandlet med IN vandig natriumhydroksydløsning (2,7 ml) og ble oppvarmet til 40°C i 24 timer. Løsningsmidlene ble fordampet ved redusert trykk, residuet behandlet med IN eddiksyre (2,7 ml) og bunnfallet frafiltrert, vasket med vann og lufttørket under dannelse av tittelforbindelsen (0,17 g, 92%).
MS (FAB+): 351 (M+H)<4>
NMR (200 MHz, DMSO-de) 8: 1,12 (t, J = 7Hz, 3H); 3,6 (q, J = 7Hz, 2H); 4,64 (s, 2H); 6,6 (d, J = 9Hz, 1H); 6,83 (d, J = 9Hz, 1H); 7,06 (d, J = 2Hz, 1H); 7,23 (dd, J = 2, 9Hz, 1H); 7,92 (dd, J = 2, 9Hz, 1H); 8,59 (d, J = 2Hz, 1H).
Referanseeksempel 10
Butyl 6-[ N-( 5- brom- 2-( 2- metvlpropoksv^ te
Butyl 6-|^-(5-brom-2-hydroksyben2yl)-N-etylamino]pyridin-3-karboksylat (referanseeksempel 3) (l,12g, 2,76mmol) i dimetylformamid (16ml) ble behandlet med kaliumkarbonat, etterfulgt av l-brom-2-metylpropan (0,16ml, 770mg, 5,6 mmol) og omrørt ved omgivende temperatur over natten. TLC viste at reaksjonen var ufullstendig, slik at ytterligere kaliumkarbonat (l,12g) og l-brom-2-metyl-propan ble tilsatt, og blandingen omrørt ved omgivende temperatur i løpet av 2 dager. Blandingen ble deretter inndampet til lite volum, og residuet renset direkte ved MPLC under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs gummi (l,26g, 98%).
NMR (250 MHz, DMSO de) 8 0,90 (m, 9H); 1,15 (t, 3H); 1,42 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,03 (m, 1H); 3,73 (q 2H); 3,80 (d, 1H); 4,28 (t, 2H), 4,82 (s, 2H); 6,97 (d, 1H), 7,1 (m, 2H); 7,38 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H).
Referanseeksempel 11
But<y>l 6-[ N-( 5- klor- 2- hvdroksvbenzvlVN- etylaminolpyridazin- 3- karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra butyl 6-(etylamino)pyridazin-3-karboksylat og 4-klorfenol ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i referanse-eksempel 3, bortsett fra at 0,4 ekvivalenter av trifluoreddiksyre ble tilsatt til reaksjonsblandingen.
NMR (250 MHz, DMSO-d*) 8: 0,94 (t, 3H); 1,17 (t, 3H); 1,43 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 3,7 (q, 2H); 4,28 (t, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,85 (d, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,82 (d, 1H); 10,1 (bs, 1H).
Referanseeksempel 12
Butyl 6-[ N-( 5- klor- 2-( 2- metvlpropoksv') benzyl)- N- etyllpyridazin- 3- karboksvlat
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av butyl 6-[N-(5-klor-2-hydroksy-benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylat (referanseeksempel 11) med l-brom-2-metyl-propan ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i referanseeksempel 4.
NMR (200 MHz, DMSO-de) 8: 0,95 (m, 9H); 1,15 (t, 3H); 1,43 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,03 (m, 1H); 3,68 (q, 2H); 3,80 (d, 2H); 4,28 (t, 2H); 4,83 (s, 2H); 6,99 (d, 1H); 7,04 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,26 (dd, 1H); 7,83 (d, 1H).
MS (ES<4>): 420 (M+H)<+>
Referanseeksempel 13
N- Etvl- 5- brom- 2-( cvldopropvlmetoksy) benzylamin
l-Metyl-2-pyrrolidinon (90 ml) (NMP) ble tilsatt til vannfri kaliumkarbonat (27,6g, 0,2 mol) under argon. Til den omrørte blanding ble tilsatt i porsjoner 5-bromsalicylaldehyd (20,1 ml, 0,1 mol), og blandingen omrørt i 10 minutter. Brom-metylcyklopropan (14,4ml, 0,15mol) ble løst i NMP (10ml) og tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter under 30°C. Reaksjonstemperaturen ble øket til 35-40°C i 3 timer, 70°C i 1 time og deretter avkjølt til 35°C. Etylaminhydroklorid (13,85 g, 0,17 mol) ble løst i metanol (60 ml), og tilsatt hurtig til blandingen som deretter ble oppvarmet ved 35-40°C i 3 timer og omrørt over natten (mens den fikk avkjøle seg til omgivende temperatur). Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt i is. Natriumborhydrid (5,3 g, 0,14 mol) ble løst i NMP (58 ml) og tilsatt dråpevis [brusing og eksoterm til 15°C],og blandingen oppvarmet til 40-45°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt i is. 2N saltsyre (250 ml) ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt under 30°C. Blandingen ble overført til en skilletrakt og ekstrahert med etylacetat (x2). De samlede organiske sjikt ble vasket med 20% saltløsning/vann (x3) og saltløsning (xl), tørket over Na2SC«4, filtrert og inndampet. Residuet ble løst i etylacetat (100 ml) og avkjølt i is. Hydrogenkloridgass ble deretter boblet gjennom den omrørte løsning. Tittel-forbindelsen som hydrokloridsaltet falt ut og ble frafiltrert, vasket med etylacetat (x2) og tørket under høy-vakuum (12,6 g, 28,5%).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) 8 : 0,37 (m, 2H); 0,58 (m, 2H); 1,27 (m, 4H); 2,95 (q, 2H); 3,89 (d, 2H); 4,07 (s, 2H); 7,02 (d, J=8,0Hz, 1H); 7,53 (dd, J = 8,0, 2,9Hz, 1H); 7,73 (d, J = 2,9Hz, 1H); 9,25 (brs, 2H).
MS (ESP<4>): 284 (M+H)<+>
Referanseeksempel 14
6-[ N-( 5- Brom- 2-( cyklopropylmetoksv') benzvn- N- etvlamino]- 3- cyanopvridazin
6-PsJ-(5-Brom-2-cyklopropylmetoksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksamid (eksempel 11) (2,03 g) ble oppslemmet i pyridin (25 ml) og avkjølt under argon til 4°C. Metansulfonylklorid (4,6 ml, 59,5 mmol) ble tilsatt dråpevis (eksoterm til -8°C), etterfulgt av pyridin (20 ml). Reaksjonsblandingen fikk varme seg opp og ble omrørt over natten. Pyridinet ble fjernet under redusert trykk, og residuet fordelt mellom etylacetat og IN saltsyre.
Det organiske laget ble vasket med 50% IN HCl/mettet vandig ammoniumklorid (xl), mettet vandig natrium-hydrogenkarbonat (xl) og saltløsning (xl), tørket over Na2S04, filtrert og inn-dampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi ved eluering med 2,5% etylacetat/diklormetan, og fraksjonene inneholdende tittelproduktet ble inndampet til en gummi (1,65 g, 85,0%).
NMR (200 MHz, DMSO-de) 5 0,30 (m,2H); 0,54 (m,2H); 1,15 (m,4H); 3,69 (q,2H); 3,85 (d52H); 4,80 (s,2H); 6,95 (d,lH); 7,20 (m,2H); 7,38 (dd,lH); 7,80 (d,lH).
MS (ESP"): 386,8(M-HT.
Referanseeksempel 15
6-[ N-( 5- Klor- 2-( 2- metvlpropoksv) benzyl)- N- etvlamino" l- 3- cvanopvridazin
6-[N-(5-Klor-2-(2-metylpropoksy)benzyl)-N-e1ylamino]pyridazin-3-karboksylsyre (eksempel 10) (2,0 g) ble løst i pyridin (30 ml) under argon og avkjølt til 4°C. Metansulfonylklorid (0,75 ml, 9,7 mmol) ble tilsatt til blandingen som ble omrørt ved 4°C i 1,5 timer under dannelse av en mørk fiolett løsning. Ammoniakkgass ble deretter boblet gjennom løsningen for 2 minutter under dannelse av en mørkerød løsning (eksoterm til +15°C), og løsningen inndampet under redusert trykk. Residuet ble løst i pyridin (30 ml) og avkjølt under argon til 4°C. Metansulfonylklorid (5,1 ml, 66 mmol) ble deretter tilsatt dråpevis (eksoterm til 10°C), og den resulterende brune suspensjon omrørt ved omgivende temperatur over natten. Den brune løsning ble deretter inndampet, og residuet fordelt mellom mettet vandig ammoniumklorid og etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med 10% 2N HCl/mettet vandig ammoniumklorid (x2), mettet vandig natriumhydrogenkarbonat (xl) og saltløsning (xl), tørket over Na2S04, filtrert og inndampet. Tittelproduktet ble isolert ved kolonnekromatografi ved anvendelse av 20% etylacetat/isoheksan som elueringsmiddel (1,18 g, 62,2%).
[OPPI 14: 396-9 (1982)].
NMR (200MHz, DMSO-de) 5: 0,97 (d,6H); 1,12 (t,3H); 2,00 (m,lH); 3,67 (q,2H); 3,79 (d,2H); 4,85 (s,2H); 7,05 (m,2H); 7,19 (d,lH); 7,29 (dd,lH); 7,84 (d,lH).
MS (ES<4>): 345 (M+H)<+>.
Referanseeksempel 16
n- Butyl 6- [ N-( 5 - brom- 2- f 2- hydroksy- 3. 3. 3 - trifluorpropoksv) beiizvl)- N- etvlamino] - pyridazin-3- karboksylat
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av 3-brom-l,l,l-trifluor-propan-2-ol og butyl 6-[N-(5-brom-2-hydroksybenzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylat ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i referanse-eksempel 4.
NMR (250 MHz, DMSO-de) 8: 0,95 (t,3H); 1,15 (t,3H); 1,42 (m,2H); 1,68 (m,2H); 3,7 (q,2H); 4,20 (m,4H); 4,42 (m,lH); 4,83 (s,2H); 6,65 (d,lH); 7,1 (m,3H); 7,42 (dd,lH); 7,63 (d,lH).
Referanseeksempel 17
6-[ N-( 2-( Cvklopropylmetoksv)- 5- metansulfonylbenzylVN- etylamino]- 3- cvanopyridazin
4-Metylmerkaptofenol (8,96 g, 64 mmol) ble oppslemmet i toluen (80ml) ble tilsatt
magnesiummetoksydløsning i metanol (5,5 ml, 8% løsning, 41,4 mmol), og reaksjonen omrørt ved tilbakeløp i 1 time. Etter denne tid ble den gule løsning behandlet med toluen (80 ml), og metanol destillert fra reaksjonen inntil reaksjonstemperaturen nådde ca. 95°C. Det falt ut noe fast stoff. Paraform-aldehyd (5,8 4g, 194 mmol) i toluen (60 ml) ble tilsatt til blandingen, som ble omrørt med tilbakeløp i 3,5 timer under argon (temperaturen må være minst 95°C). Reaksjonsblandingen inneholdende litt fast stoff, ble deretter avkjølt og behandlet med 2N svovelsyre (80 ml), toluen (80 ml), omrørt i 15 minutter og separert. Det organiske sjikt ble vasket med vann (x3), tørket og inndampet under dannelse av en orange olje (9,6 g Denne olje ble renset ved MPLC ved anvend-else av 5% eter/isoheksan under dannelse av 2-hydroksy-5-metyltiobenzaldehyd (3,3 g).
NMR (200 MHz, DMSO-de) 8: 2,45 (s,3H); 6,98 (d,J=9Hz,lH); 7,48 (dd, J=2,3,9,0Hz, 1H); 7,55 (d,J=2,3Hz, 1H); 10,25 (s,lH); 10,67 (s,lH).
MS (CI+): 168(M<+>).
2-Hydroksy-5-metyltiobenzaldehyd ble alkylert med brommetylcyklopropan ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i referanseeksempel 4 under dannelse av 2-cyklopropylmetoksy-5-metyltiobenzaldehyd.
NMR (200 MHz, DMSO-de) 8: 0,36 (m,2H); 0,6 (m,2H); 1,26 (m,lH); 2,46 (s,3H); 4,0 (d,J=8,25Hz,2H); 7,2 (d,J=9,2Hz, 1H); 7,52-7,62 (m,2H); 10,38 (s,lH):
MS ( Cf) : (M+H)+ 223,3.
N-Etyl 2-cyklopropylmetoksy-5-metyltiobenzylamin ble fremstilt ved reduktiv aminering av 2-cyklopropylmetoksy-5-metyltiobenzylamin ved anvendelse av en fremgangs-måte i likhet med den i referanseeksempel 19(1).
NMR (200 MHz, DMSO-de) 8: 0,32 (m,2H); 0,55 (m,2H); 1,03 (t,J=7,3Hz, 3H); 1,30-1,13 (m,lH); 2,4 (s,3H); 2,53 (q, J = 7,3Hz, 2H); 3,65 (s,2H); 3,82 (d,J =6,25Hz, 2H); 6,88 (d, J=8,3Hz, 1H); 7,10 (dd, J= 2,5, 8,3Hz, 1H); 7,25 (d, J= 2,5Hz, 1H).
MS (ESP<4>): 252,4(M+H)<+>.
N-Etyl 2-cyklopropylmetoksy-5-metyltiobenzylamin ble omsatt med 3-klor-6-cyanopyridazin (fremstilt i referanseeksempel 18) ved anvendelse av en frem-gangsmåte i likhet med den i eksempel 11, under dannelse av 6-[N-(2-cyklo-propylmetoksy)-5-metyltiobenzyl)-N-etylamino]-3-cyanopyridazin.
NMR (200 MHz, DMSO-de) 8: 0,28 (m,2H); 0,52 (m,2H); 1,20-1,08 (m,4H); 2,35 (s,3H); 3,70 (q,2H); 3,84 (d, J=8,3Hz,2H); 4,8 (s,2H); 6,95 (d, J=8,3Hz,lH); 7,03 (d, J=2,lHz,lH); 7,19 (dd, J=10,4, 2,1Hz, 2H); 7,8 (d, J=10,4Hz, 1H).
MS (ESP+): 355(M+H)<+>.
6-|N-(2-Cyklopropylmetoksy-5-metyltiobenzyl)-N-etylamino]-3-cyano-pyirdazin (201 mg, 0,57 mmol) i diklormetan (5 ml) ble avkjølt på is til ca. -10°C og behandlet med 50% m-klorperbenzosyre (196 mg, 0,57 mmol). Reaksjonsbland-ingen ble omrørt ved -10 til 0°C i 1 time, deretter fortynnet med diklormetan og ekstrahert med mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning (x2). De organiske ekstrakter ble tørket og inndampet under dannelse av et lysebrunt skum (180 mg). Skummet (180 mg, 0,49 mmol) i diklormetan (5 ml) ble avkjølt til -10°C, behandlet med m-klorperbenzosyre (170 mg, 0,49 mmol) og omrørt i 1,25 timer, mens temperaturen steg til 0°C. Mer diklormetan ble tilsatt, og blandingen ekstrahert med mettet
vandig natriumhydrogenkarbonatløsning (x2), tørket og inndampet under dannelse av et skum som ble renset ved MPLC ved anvendelse av 2:1 etylacetat/heksan som elueringsmiddel under dannelse av tittelproduktet (100 mg, 53%).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) 8: 0,32 (m,2H); 0,54 (m,2H); 1,27-1,08 (m,4H); 3,08 (s,3H); 3,7 (q,2H); 3,98 (d, J=8,3Hz,2H); 4,88 (s,2H); 7,22 (d, J= 10,4 Hz,lH); 7,26 (d, J = 10,4,Hz, 1H); 7,61 (d, J = 2,1Hz, 1H); 7,77-7,78 (m, J= 10,21Hz, 2H):
MS (ESP<4>) (M+H)<+> 387,2.
Referanseeksempel 18
6- [ N-( 5- Brom- 2- propoksvbenzyl VN- etvlamino] - 3 - cvanopyridazin
(1) En blanding av 6-klorpyridazin-3-karboksamid (beskrevet i referanse-eksempel 3)
(15 g, 95,5 mmol) og pyridin (22,6 g, 23,1 ml, 286,6 mmol) ble opp-slemmet i diklormetan og avkjølt til -30°C under argon. TFAA ble tilsatt dråpevis til den omrørte blanding, mens den indre temperatur ble holdt under -20°C . Reaksjonen ble omrørt i 19,5 timer mens den fikk varme seg opp til omgivende temperatur. Blandingen ble helt over i vann (500 ml) og vasket med vann (4x500 ml) inntil den vandige fase var blekt gul. Den organiske fasen ble tørket over MgSC«4, filtrert gjennom en matte av silika (50 mm diameter, 30 mm dyp) og konsentrert i vakuum. Det resulterende faste stoff ble renset ved MPLC (40% diklormetan/20%etylacetat/ heksan) under dannelse av 3-klor-6-cyanopyridazin som et fargeløst, fast stoff (5,25g, 59%).
MS (EI+): 139 (M<+>)
NMR (250 MHz, CDC13) 5: 7,71 (d, J=8Hz, 1H); 7,83 (d, J=8Hz, 1H).
(2) En løsning av 5-bromsalicyladehyde (20 g, 100 mmol) i NMP (100 ml) ble behandlet med K2CO3 (41,4 g, 300 mmol) ved 40°C for 30 minutter. n-Propyl-jodid (25,5 g, 150 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen omrørt ved 40°C i 19 timer. En løsning av etylaminhydroklorid (11,41 g, 140 mmol) i etanol (50 ml) ble tilsatt, og blandingen omrørt ved 40°C i ytterligere 3 timer, hvoretter en løsning av natrium-borhydrid (5,292 g, 140 mmol) i NMP (20 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time (FORSIKTIGHET: mye skumming). Reaksjonen ble omrørt ved 40°C i 19 timer, avkjølt til omgivende temperatur og tilsatt 5M
saltsyre (500 ml). Løsningen ble deretter behandlet med 5M natriumhydroksydløsning til pH 14 og ekstrahert med etylacetat (3x300 ml). De samlede organiske faser ble vasket med vann (4x500 ml), tørket over kaliumkarbonat, og tørr HCl-gass ble ledet over løsningen. Vellingen ble konsentrert i vakuum under dannelse av et gult, fast stoff som ble omkrystallisert fra acetonitirl/toluen under dannelse av N-etyl 2-propoksy-5-brom-benzylamin hydroklorid som et hvitt, fast stoff (15,47g, 50%).
MS (ESP): 375 (MH<+>)
NMR (250 MHz, CDC13) 5: 1,02 (t, J=7Hz, 3H); 1,25 (t, J=6Hz, 3H); 1,80 (m, 2H); 3,77 (q, J=6Hz, 2H); 3,92 (t, J=7Hz, 2H); 4,80 (brs, 2H); 6,67 (d, J=8,5Hz, 1H); 6,75 (d, J=Hz, 1H); 7,12 (d, J=2Hz, 1H); 7,34 (dd, J=8,2Hz, 1H); 7,38 (d, J=8,5Hz, 1H). (3) N-etyl 2-propoksy-5-brombenzylamin hydroklorid 2 (5,17 g, 16,8 mmol) og 3-klor-6-cyanopyridazin (2,65 g, 16,8 mmol) ble oppløst i NMP (25ml) og tilsatt natriumhydrogenkarbonat (3,54 g, 42,1 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 110°C under argon i 7,5 timer og fikk deretter avkjøle seg til omgivende temperatur. Blandingen ble helt over i etylacetat (200 ml), vasket med vann (5x200 ml) og saltløsning (200 ml), den organiske fasen tørket over MgSC>4 og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved MPLC (20%etylacetat/heksan) og deretter krystallisert fra eter/heksan under dannelse av tittelproduktet (4,80 g, 76%).
MS (ESP): 272 (MH<+>), 227 (M-EtNH2)<+>
NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8: 0,99 (t, J=6Hz, 3H); 1,26 (t, J=7Hz, 3H); 1,78 (m, 2H); 2,92 (q, J=7Hz, 2H); 3,95 (t, J=6Hz, 2H); 4,02 (s, 2H); 7,02 (d, J=8Hz, 1H); 7,52 (dd, J=8, 2Hz, 1H); 7,75 (d, J=2Hz, 1H); 9,32 (brs, 2H).
Referanseeksempel 19
6- [ N-( 5 - Brom- 2- hvdroksvbenzyl)- N- etvlamino] - 3- cvanopvridazin
(1) En løsning av 5-brom salicylaldehyd (20,1 g, 0,1 mmol) i THF (150 ml) ble behandlet med en løsning av etylamin i metanol (2M, 70 ml, 0,14 mmol). Reaksjonen ble omrørt ved omgivende temperatur for 1,5 timer. Etter avkjøling i isbad, ble natriumborhydrid (5,3 g, 0,14 mmol) tilsatt porsjonsvis. Reaksjonen fikk stå ved omgivende temperatur over natten. Vann ble tilsatt og løsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat og vasket med vann, og det organiske sjikt tørket over MgS04 og surgjort med gassformid HC1. N-Etyl-5-brom-2-hydroksyberizylaminhydroklorid ble oppsamlet ved filtrering som et hvitt, faststoff. (17,53g, 66%).
NMR (250 MHz, DMSO-de) 8: 1,23 (t,3H); 2,94 (q,2H); 4,60 (t,2H); 6,96 (d,lH); 7,37 (dd,lH); 7,63 (d,lH); 9,02 (bs,lH); 10,59 (s,lH).
MS(ESP<+>): 230/232 (M+H)<+>.
(2) Tittelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av N-etyl-5-brom-2-hydroksybenzyl-aminhydroklorid og 3-klor-6-cyanopyridazin ved anvendelse av en frem-gangsmåte i likhet med den i referanseeksempel 18 unntatt eluering med 2% dietyleter/diklormetan i kromatografien (utbytte 50%).
NMR (250 MHz, DMSO-de) 8 1,15 (t,3H); 8,37 (q,2H); 4,75 (s,2H); 6,81 (d,lH); 7,07 (d,lH); 7,15 (d,lH); 7,25 (dd,lH); 7,82 (d,lH); 10,12 (bs,lH).
Referanseeksempel 20
N- Etvl- 5- klor- 2-( cvklopropylmetoksv") benzvlamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av 5-klor-2-hydroksybenz-aldehyd med brommetylcyklopropan ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med referanse-eksempel 4.
MS (CI<4>): 240/242 (M+H)<+.>
NMR (200 MHz, CDC13) 60,34 (m,2H); 0,63 (m,2H); 1,13 (t, J = 7Hz, 23H); 1,26 (m,lH); 2,65(q, J = 7Hz, 2H); 3,78 (d,2H); 3,80 (d,2H); 6,72 (d, J = 8Hz, 1H); 7,13 (dd, J = 2, 8Hz, 1H); 7,2 l(d, J = 2Hz, 1H).
Referanseeksempel 21
6- [ N-( 5 - Klor- 2-( cvklopropvlmetoksv) benzvl VN- etylaminol - 3 - cvanopvridazin
Til en omrørt blanding av 6-[N-(5-klor-2-(cyklopropylmetoksy)benzyl)-N-etylamin]-pyridazin-3-karboksamid (3,5 g, 9,7 mmol) i pyridin (120 ml) ved 20°C, ble tilsatt dråpevis i løpet 20 minutter, metansulfonylklorid (10,0 ml, 124 mmol). Blandingen ble omrørt ved 20°C i 60 timer og helt over på is (300 g) og 10N saltsyre (100 ml) under kraftig omrøring, og deretter ekstrahert med eter (500 ml). Det organiske laget ble vasket med IN saltsyre (500 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og evaporated under dannelse av tittelproduktet som en lysebrun gummi, (3,3 g, 99%).
MS (ESP<4>): 343/345 (M+H)<4>.
NMR (200 MHz, CDC13) 6 0,32 (m,2H); 0,60 (m,2H), 1,20 (m,lH); 1,25 (t, J = 7Hz, 3H); 3,82 (d,2H); 3,85 (q, J = 7Hz, 2H); 4,85 (s, 2H); 6,78 (d, J = 8Hz, 1H); 7,06 (d, J = 8Hz, 1H); 7,09 (d, J = 2Hz, 1H); 7,22 (dd, J = 2, 8Hz, 1H); 7,52 (d, J = 8Hz, 1H).
Referanseeksempel 22
N- Etyl 5- klor- 2-( cvklopentoksy) benzvlamin
Til 5-klorsalicyaldehyd (20,3 g, 130 mmol) og bromcyklopentan (22,0 g, 148 mmol) i dimetylformamid (100 ml) ble tilsatt vannfritt kaliumkarbonat (23,4 g, 169 mmol), og
løsningen omrørt ved 50 °C i 16 timer. Det uorganiske, faste stoff ble ekstrahert, og løsnings-midlet fjernet i vakuum. Produktet ble ekstrahert over i diklormetan fra vann (200 ml), og det organiske sjikt deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det på nytt løste produkt ble renset ved å spyle det gjennom en silika-
plugg (diklormetan) og vasking med 2N natriumhydroksydløsning (100 ml x 3) til å gi 5-klor-2-cyklo-pentoksybenzaldehyd (19,22 g, 66%).
M.S. (CI+): 225 / 227 (MH+)
NMR. (200 MHz, DMSO-de) d : 1,80 (m, 8H); 4,98 (m,lH); 7,24 (d, J=8 Hz, 1H); 7,58 (d, J=2Hz, 1H); 7,62 (dd, J=2,8 Hz, 1H); 10,28 (s, 1H).
5-Klor-2-cyklopentoksybenzaldehyd (9,35 g, 41,6 mmol) og etylaminhydro-klorid (18,6 g, 229 mmol) i metanol (100 ml) i 30 minutter ved omgivende temperatur, hvoretter natriumcyanoborohydrid (5,6 g, 88 mmol) ble tilsatt, og reaksjonen etterlatt med tilbakeløp ved 70 °C i 70 timer med periodisk surgjøring til pH 6 ved anvendelse av iseddik. Normal saltsyre (100 ml) ble tilsatt dråpevis, og den resulterende blanding gjort basisk med 2N natriumhydroksydløsning til en pH på 11, hvorpå produktet ble ekstrahert over i diklormetan (250 ml x 2) og etylacetat (250 ml x 2). De organiske sjikt ble slått sammen, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet fjernet under dannelse av tittelforbindelsen (8,5 g, 80%).
Referanseeksempel 23
6-( N-[ 5- Klor- 2-( cvklopentoksv) benzvl1- N- etvlamino)- 3- cvanopvridazin Tittelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av referanseeksempel 22 og 3-klor-6-cyanopyridazin (referanse-eksempel 18(1)) ved anvendelse av en frem-gangsmåte i likhet med den i referanseeksempel 18(3).
Referanseeksempel 24
6-[ N-( 5- Brom- 2-( cyklobutvloksv) benzyl)- N- etvlamino1- 3- cyanopyridazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved alkylering av den hensiktsmessige nitril (referanse-eksempel 18) med bromcyklobutan ved anvendelse av en fremgangs-måte i likhet med den i referanseeksempel 4, bortsett fra at reaksjonen ble omrørt ved omgivende temperatur i 10 dager.
MS (ESP)<+>: 387 (M+H)<+>.
NMR (250 MHz, DMSO-de) 8: 1,14 (t, 3H); 1,73 (m, 2H); 1,98 (m, 2H); 2,40 (m, 2H); 3,68 (q, 2H); 4,72 (kintet, 1H); 4,81 (s, 2H); 6,82 (d, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,37 (dd, 1H); 7,83(d, 1H).
Referanseeksempel 25
6-[ >J-( 5- Brom- 2-( 333- trifluor- 2- hydroksvpropdksv) ben2ylVN- e
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av 6-[N-(5-brom-2-hydroksy-benzyl)-N-etylamino]-3-cyanopyridazin med l,l,l-trifluor-3-brom-propan-2-ol ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i referanseeksempel 4.
M.S. (ESP)+: 445 (M+H)<+>.
NMR: (250 MHz, DMSO-de) 5: 1,15 (t, 3H); 3,68 (q, 2H); 4,16 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,4 (m, 1H); 4,85 (s, 2H); 6,65 (d, 1H); 7,14 (m, 3H); 7,43 (dd, 1H); 7,83 (d, 1H).
Referanseeksempel 26
2-[^-( 5- Brom- 2- cyklopropylmetoksvbenzvl)- N- etvlamino]- 5- cyanopyridin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved omsetning av N-etyl-5-brom-2-cyklo-propylmetoksybenzylamin (referanseeksempel 13) og 2-klor- 5-cyanopyridin ved anvendelse av en fremgangsmåte i likhet med den i referanseeksempel 18.
MS: 386 (M+H)<+>
NMR (MHz, DMSO-de) 8: 0,33 (m, 2H); 0,55 (m, 2H); 1,15 (m, 4H); 3,60 (q, 2H); 3,88 (d, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,70(d, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,75 (dd, 1H); 8,45 (d, 1H).
Referanseeksempel 27
6- rN-( 5- Klor- 2- cyklobutvlmetoksvbenzvl)- N- etvlamino]- 3- cvanopvridazin
Cyklobutanmetanol (5 g, 58 mmol) ble løst i diklormetan (150 ml) og avkjølt i et is-vannbad. Trietylamin (10,5 ml, 75,5 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av en løsning av tosylklorid (13,3 g, 69,8 mmol) i diklormetan (50 ml). Kjølebadet ble fjernet, og blandingen fikk varme seg opp til romtemperatur i løpet av 16 timer. Blandingen ble vasket med vann (2x100 ml), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum under dannelse av cyklobutanmetanoltosylat som en gul olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.
MS: 241 (M+H)<+>
5-Klorsalicylaldehyd (7,7 g, 49,4 mmol) ble løst i DMF (20 ml) med kalium-karbonte (7,5 g, 54,1 mmol) og cyklobutanmetanoltosylatet (13 g, 54,1 mmol). Blandingen ble omrørt
ved 50°C under argon i 16 timer, helt over i vann (500 ml), ekstrahert med etylacetat (4x100 ml), og de samlede organisk fraksjoner vasket med IM natriumhydroksydløsning (100 ml), vann (100 ml), mettet saltløsning (100 ml), tørket (MgSO-O og konsentrert i vakuum under dannelse av 5-klor-2-(cyklobutylmetoksy)benzaldehyd som en brun olje (13 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
MS: 225 (M+H)<+>
5-Klor-2-(cyklobutylmetoksy)benzaldehyd (13 g) ble løst i DMF (100 ml) og kaliumkarbonat (16 g, 116 mmol) tilsatt, etterfulgt av etylaminhydroklorid (9,5 g, 117 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 40°C i 1 time og deretter avkjølt i et is-vannbad, og en løsning av natriumborhydrid (4,3 g, 116 mmol) i minimal DMF tilsatt dråpevis. Når tilsetning var fullstendig ble kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen oppvarmet til 40°C i 16 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, og 5M saltsyre tilsatt forsiktig inntil blandingen hadde pH 2. Fast natriumhydroksyd ble deretter tilsatt for å justere pH til 14, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3x300 ml), de samlede organisk fraksjoner vasket med vann (100 ml), mettet saltløsning (100 ml), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum under dannelse av en olje (15 g). Denne olje ble renset ved MPLC (5% metanol/diklormetan) under dannelse av N-etyl 5-klor-2-(cyklobutylmetoksy)-benzylamin som en gummi som krystalliserte ved henstand (2,1 g, 17%).
MS: 254 (M+H)<+>
NMR (MHz, DMSO-de) 5: 1,05 (t, 3H); 1,95 (m, 6H); 2,50 (m, 1H); 2,75 (q, 2H); 3,65 (s, 2H); 3,92 (d, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,28 (d, 1H).
N-Etyl 5-klor-2-(cyklobutylmetoksy)benzylamin (2,1 g, 8,3 mmol) ble koblet til 3-klor-5-cyanopyridazinet (1,3 g, 8,25 mmol) med natriumhydrogenkarbonat (0,71 g, 8,45 mmol) i NMP (10 ml) i en fremgangsmåte i likhet med den i referanseeksempel 18. Tittelforbindelsen ble renset ved MPLC (diklormetan, 1% MeOH/diklormetan) (2,3 g, 78%) under dannelse av et fast stoff.
MS: 357 (M+H)<+>
NMR (MHz, DMSO-de) 8: 1,1 (t, 3H); 1,95 (m, 6H); 2,60 (m, 1H); 3,65 (q, 2H); 3,95 (d, 2H); 4,8 (s, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,26 (dd, 1H); 7,82 (d, 1H).
Referanseeksempel 28
N- Etyl- 5- brom- 2-( cyklopropvlmetoksv) benzylamin
Til 5-bromsalicylaldehyd (15,0 g, 74 mmol) i dimetylformamid ble tilsatt vannfritt kaliumkarbonat (36,8 g, 266 mmol) og brommetylcyklopropan (9 ml, 93 mmol), og løsningen omrørt ved 50 °C i 60 timer. Propylamin (26,5 g, 450 mmol) ble deretter tilsatt, og løsningen etterlatt til omrøring ved omgivende temperatur i 2 timer, hvoretter dietyleter (50 ml) og natriumborhydrid (2,6 g, 68 mmol) ble tilsatt, og løsningen etterlatt i ytterligere 1 time. 6N saltsyre (150 ml) ble deretter tilsatt dråpevis, og løsningen etterlatt til omrøring i 16 timer. Urenheter ble ekstrahert med dietyleter (200 ml x 2), løsningen gjort basisk med natronlut, og produktet deretter ekstrahert over i dietyleter (250 ml). Det organiske sjikt ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet fjernet /' vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (4,8 g, 22%).
MS(EI+): 298/300(MH+)
NMR (200 MHz, DMSO-de) d : 0,34 (m,2H); 0,56 (m,2H); 0,88 (t, 3H); 1,22 (m, 1H); 1,44 (m, 2H); 2,47 (t, 2H); 3,66 (s, 2H); 3,82 (d, 2H); 6,86 (d, J=8 Hz, 1H); 7,31 (dd, J=2Hz, 8Hz, 1H); 7,46 (d, J2 Hz, 1H).

Claims (14)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen I: hvori A er en eventuelt substituert: fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, tienyl, tiazolyl, oksazolyl eller tiadiazolyl med minst to naboringkarbonatomer; hvori nevnte eventuelle substituenter for ringkarbonatomene er valgt fra halogen, trifluormetyl, nitrogen, hydroksy, amino, Ci^alkylamino, diCMalkylamino, cyano, Ci^alkoksy, Ci-6alkylS(0)p - (p er 0, 1 eller 2), Ci.6alkyl (eventuelt substituert med hydroksy, amino, halogen, nitrogen eller cyano), CF3S(0)P- (p er 0, 1 eller 2), karbamoyl, Ci-4alkyl-karbamoyl, di(Ci^alkyl)karbamoyl, C2^alkenyl, C2^alkynyl, Ci^alkoksykarbonylamino, Ci-4alkanoylamino, Ci-4alkanoyl(N-CMalkyl)amino, CMalkansulfonamido, benzensulfon-amido, aminosulfonyl, Ci^alkylaminosulfonyl, CMalkanoylaminosulfonyl, di(CMalkyl)-aminosulfonyl, CMalkoksykarbonyl, CMalkanoyloksy, Ci^alkanoyl, formylCMalkyl, trifluorCi.3alkylsulfonyl, hydroksyiminoCi-6 alkyl, CMalkoksyiminoCi^alkyl og Ci_6 alkylkarbamoylamino, og hvor et ringnitrogenatom i A kan være substituert uten å bli kvaternisert, da er den usubstituert eller substituert med CM.alkyl; forutsatt at -CH(R<3>)N(R<2>)B-R<1> og -OR<4> gruppene er posisjonert i et 1,2 forhold med hverandre på ringkarbonatomene og ringatomet posisjonert ortho for OR4 koblingsgruppen (og derfor i 3-posisjon i forhold til -CHR3NR2-koblingsgruppen) er ikke substituert; B er eventuelt substituert: fenyl, pyridyl, tiazolyl, oksazolyl, tienyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl eller pyrimidyl; hvori nevnte eventuelle substituenter for ringkarbonatomene innbefatter halogen, trifluormetyl, nitro, hydroksy, Ci^alkoksy, Ci^alkyl, amino, Ci_4alkylamino, di(Ci-4alkyl)-amino, cyano, Ci-6alkylS(0)p- (p er 0, 1 eller 2), karbamoyl, CMalkylkarbamoyl og di(Ci-4 alkyl)karbamoyl, og hvor et ringnitrogenatom i B kan være substituert uten å bli kvaternisert, er den usubstituert eller substituert med Ci^alkyl; R<1> er posisjonert på ring B i et 1,3 eller 1,4 forhold med -CH(R<3>)N(R<2>)-koblingsgruppen og er karboksy, karboksyCi.3alkyl, tetrazolyl, tetrazolylCi-3alkyl, tetronsyre, hydroksaminsyre, sulfonsyre, eller R<1> har formel -CONRaRal, hvori Ra er hydrogen eller Ci.6 alkyl og R<al> er hydrogen, Ci^alkyl (eventuelt substituert med halogen, amino, Ci-4alkylamino, di-Ci_4alkylamino, hydroksy, nitro, cyano, trifluormetyl, Ci^alkoksy ellerCi^alkoksykarbonyl), C2-6alkenyl (forutsatt at dobbelt-bindingen ikke er i 1-posisjon), C2-6alkynyl (forutsatt at trippelbindingen ikke er i 1-posisjon), karboksyfenyl, 5- eller 6-leddet hetero-cyklylCi_3alkyl, 5- eller 6-leddet heteroarylCioalkyl, 5- eller 6-leddet heterocyklyl, eller 5-eller 6-leddet heteroaryl eller Ra og R<al> sammen med amidnitrogenet som de er koblet til (NR<a>R<al>) danner en aminosyrerest eller ester derav, eller R<1> har formel -CONHS02Rb, hvori R<b> er Ci_6alkyl (eventuelt substituert med halogen, hydroksy, nitro, cyano, trifluormetyl, CM alkoksy, amino, Ci ^alkylamino, di-Ci^alkylamino eller CMalkoksykarbonyl), C2.6alkenyl (forutsatt at dobbeltbindingen ikke er i 1-posisjon), C2.6alkenyl (forutsatt at trippelbindingen ikke er i 1-posisjon), 5- eller 6-leddet heterocyklylCi^alkyl, 5- eller 6-leddet heteroarylCi.3 alkyl, fenylCi_3alkyl, 5- eller 6-leddet heterocyklyl, 5- eller 6-leddet heteroaryl eller fenyl; hvori en hvilken som helst heterocyklyl- eller heteroaryl-gruppe i R<al> er eventuelt substituert med halogen, hydroksy, nitro, cyano, trifluormetyl, Ci ^alkoksy eller d-4alkoksykarbonyl og eventuelt fenyl, heterocyklyl eller heteroarylgruppe i R<b> er eventuelt substituert med halogen, trifluormetyl, nitro, hydroksy, amino, cyano, Ci^alkoksy, Ci.6alkylS(0)p- (p er 0,1 eller 2), Ci^alkyl karbamoyl, Ci^alkylkarbamoyl, di(Ci-4alkyl)karbamoyl, C2_6alkenyl, C^alkynyl, Ci^alkoksykarbonylamino, Ci-4alkanoylamino, Ci-4alkanoyl(N-Ci.4alkyl)amino, Ci^alkansulfonamido, benzensulfonamido, aminosulfonyl, CMalkylaminosulfonyl, di(Ci-4 alkyl)aminosulfonyl, Ci_4alkoksykarbonyl, Ci^alkanoyloksy, Ci.6alkanoyl, formylCMalkyl, hydroksyiminoCi^alkyl, CMalkoksyiminoCi.6alkyl eller Ci^alkylkarbamoylamino; eller R<1> har formelen -S02N(R<c>)R<cl> hvori R<c> er hydrogen eller Ci.4alkyl og R<cl> er hydrogen eller CMalkyl; eller R<1> har formel (IA), (IB) eller (IC); hvori X er CH eller nitrogen, Y er oksygen eller svovel, Y' er oksygen eller NR<d> og Z er CH2, NR<d> eller oksygen forutsatt at det ikke er mer enn ett ringoksygen og at det er minst to ringheteroatomer og hvori Rd er hydrogen eller Ci^alkyl; r<2> er hydrogen, Cj.galkyl, eventuelt substituert med hydroksy, cyano eller trifluoretyl, C2_6alkenyl (forutsatt at dobbeltbindingen ikke er i 1-posisjon), C2-6alkynyl (forutsatt at trippelbindingen ikke er i 1-posisjon), fenylCi_3alkyl eller pyridylCi_3alkyl; R<3> er hydrogen, metyl eller etyl; R<4> er eventuelt substituert: Cj^alkyl, C3.7cykloalkylCi-3alkyl eller C3.7cyklo-alkyl; hvori de eventuelle substituentene til R<4> er valgt fra halogen, hydroksy, Ci^alkoksy, amino, karboksy, Ci_4alkylS(0)p- (p er 0,1 eller 2), karbamoyl, trifluormetyl, okso, eller cyano; eller et N-oksyd av -NR<2> hvor det er kjemisk mulig; eller et S-oksyd i svovelholdige ringer hvor det er kjemisk mulig; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester eller amid derav; med unntak av2-[2-metoksybensylamino]pyridin-5-karboksylsyre, 4-[2-metolsybenzylaminojbenzosyre, 5-[2,3-dimetoksybenzylamino]-2-klor-3-aminosulfonylbenzosyre og 5-[2,5-dimetoksybensylamino]-2-hydroksybensosyre.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er eventuelt substituert fenyl.
3. Forbindelse ifølge enten krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at R<3> er hydrogen.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R<2> er hydrogen, metyl, etyl eller propyl.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at Ber eventuelt substituert: pyridyl, fenyl, tiazolyl, tienyl, pyridazinyl eller oksazolyl.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R<1> er karboksy, karbamoyl eller tetrazolyl eller R<1> har formelen -CONR<a>R<al> hvori Ra er hydrogen eller d_6alkyl, og R<al> er d.6alkyl eventuelt substituert med hydroksy, C2-6alkenyl, 1-morfolinyl, 1-piperidinyl, 1-pyrrolidinyl, pyridylC 1.3alkyl eller R1 har formelen -CONHSC«2R<b> hvori R<b>er eventuelt substituert: Ci^alkyl, fenyl eller 5- eller 6-leddet heteroaryl.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R<1> er karboksy, tetrazol eller har formelen -CONH-R<al> hvori R<al> er pyridylmetyl eller Ci^alkyl eventuelt substituert med hydroksy, eller har formelen -CONHS02R<b> hvori R<b> er Ci^alkyl, 3,5-dimetylisoksazol-4-yl eller 5-acetamido-l,3,4-tiadiazol-2-yl.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at A er substituert med halogen, nitro, trifluormetyl, cyano, amino, Ci^alkoksy, karbamoyl, Ci^alkylkarbamoyl, di(Ci-4alkyl)karbamoyl, Ci^alkanoylamino, C1.6 alkylS(0)p, Ci_4alkanesulfonamido, benzensulfonamido, Ci^alkanoyl, Ci_4alkoksyiminoCi_4 alkyl eller hydroksyiminoCi-4alkyl.
9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert ved atBer substituert med halogen, trifluormetyl, Ci^alkyl, amino, Ci-4alkylamino, di-Ci^alkylamino, nitro, hydroksy, Ci^alkoksy eller cyano, eller B er usubstituert (forskjellig fra det som er gjengitt i formel (I)).
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, karakterisert ved at R<4> er eventuelt substituert Ci^alkyl, C^cykloalkyl eller C3_6 cykloalkylmetyl.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra 2-P"J-(5-brom-2-propoksybenzyl)-N-etylamino]pyridin-5-karboksylsyre; 2-[N-(5-brom-2-(2-metyl)propoksybenzyl)-N-etylamino]-5-pyirdinkarboksylsyre; 6-[N-(5-brom-2-(cyldopropylmetoksy)benzyl)-N-erylamino]pyridazin-3-karboksylsyre: 2-[N-(5-brom-2-(cyklopentylmetoksy)benzyl)-N-etylamino]pyridin-5-karboksylsyre; 6-|^-(5-brom-2-propoksybenzyl)-N-etylamino]pyirdazin-3-karbok 6-|N-(5-brom-2-n-butoksybenzyl)^ N-(3,5-dimetylisoksazol-4-ylsulfonyl)-6-|^-(5-brom-2-(cyklopropylmetoksy)benzyl) etylamino]pyridazin-3 -karboksamid; N-(3,5-dimetylisoksazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-klor-2-(2-metylpropyloksy)benzyl-N-etylamino]pyridazin-3 -karboksamid; N-(2-acetamido-l,3,4-tiadiazol-5-ylsulfonyl)-6-|>f-(5-klor-2-(2-metylpropyloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3 -karboksamid; N-(propylsulfonyl)-6-[N-(5-Wor-2-(2-met^^ karboksamid; N-(3,5-dimetylisoksazol-4-ylsulfonyl)-6-psf-(5-klor-2-(cyklopentyloksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksamid; N-(trifluormetylsulfonyl)-6-|^-(5-klor-2-(cyUopentyloksy)benzyl)-N-etyl karboksamid; N-(propylsulfonyl)-6-[N-(5-klor-2-(cyklobutylmetoksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin^ karboksamid; N-(3,5-dimetylisoksazol-4-ylsulfonyl)-6-[K-(5-klor-2-(cyklobutylmetoksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3 -karboksamid; 6-|^-(5brom-2-(2-metylpropoksy)benzyl)-N-e1ylammo]pyridazin-3-karboksylsyre; 6-pvI-(5-Uor-2-(2-metylpropoksy)benzyl)-N-etylammo]pyridazin-3-karboksylsy^^ 6- [N-(5 -brom-2-(cyklopropylmetoksy)benzyl)-N-etyl]pyridazin-3 -karboksamid; 5-[6-(N-[5-brom-2-(cyklopropylmetoksy)benzyl]-N-etylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol; 5- (6-[N-(5-klor-2-(2-metylpropoksy)ben2yl)-N-etylammo]pyirdazm-3-)tetrazol; N-propansulfonyl-6-|N-(5-brom-2-(cyklopro^ karboksamid; 6- [N-(5-brom-2-(2-hydroksy-3,3,3-trifluorpropoksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylsyre; 5- [6-(N- [2-(cyklopropylmetoksy)-5-metansulfonylbenzyl] -N-etylamino)pyridazin-3 - yl]tetrazol; 5 - [6-(N- [5 -brom-2-propoksybenzyl] -N-etylamino)pyridazin-3 -yl]tetrazol; 6- (N-[5brom-2-<p>ro<p>oks<y>benz<y>l]-N-et<y>lamino)pyridazin-3-karboksylsyre; N-propyl-6-(N-[5-brom-2-propoksybenzyl]-N-etylammo)pyridazin-3-karboksamid; N-(3,5-dimetylisoksazo-4-ylsulfo etylamino)pyridazin-3-karboksamid;
6- [N-(5 -klor-2-(cyklopropylmetoksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3 -karboksamid: 6-|N-(5-klor-2-cyklopropylmetoksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylsyre;
5- [6-(N- [5 -klor-2-cyklopropylmetoksybenzyl] -N-etylamino)pyridazin-3 -yl] tetrazol; N-trifluormetansulfonyl-6-[N-(5-klor-2-cyklopropylmetoksyben2yl)-N-etyla karboksamid;
6- [N-(5 - Wor-2-cyMopentoksybenzyl)-N-etylamiri]pyridaziri-3 -karboksamid;
6- [N-(5 -ldor-2-cyldopentoksybenzyl)-N-etylamin]pyridaziri-3 -karboksylsyre;
5- 6-(N-[5-klor-2-cyklopentoksybenzyl]-N-etylamino)pyridazin-3-yl]tetrazol; N-(3,5-dimetylisoksazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-brom-2-(2-metylpropoksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3 -karboksamid;
6- |^-(5-metansulfonyl-2-(cyldopropylmetoksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylsyre; N-(propansulfonyl)-6-[N-(5-metansulfonyl-2-(cyklopropylmetoksy)benzyl-N-etylamino]pyridazin-3 -karboksamid; N-propansulfonyl-6-|N-(5-brom-2-(2-metylpropoksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksamid; N-(3,5-dimetylisozazol-4-ylsulfonyl)-6-[N-(5-brom-2-(3,3,3-trifluor-2-hydroksypropoksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksamid; 6-]^-(5-brom-2-(cyldobutyloksy)benzyl)-N-e1ylamino]pyridazin-3-karboksylsyre;
5- [6-(N-[5-brom-2-(3,33-trifluor-2-hydroksypropoksy)benzyl]-N-etylamino)pyrida^ yljtetrazol; 2-[N-(5-brom-2-cyklopropylmetoksybenzyl)-N-etylarm^o]pyridin-5-karboksylsyre;
6- (N-(5-ldor-2-cyklobutylmetoksybenzyl)-N-e 6-psI-(5-brom-2-cyklopropylmetoksybenzyl)-N-popylamin]pyridazin-3-karboksylsyre; N-(3,5-dimetylisoksazol-4-ylsulfonyl)-6-[8N-(5-brom-2-cyklopropylmetoksybenzyl)-N-propylamin]pyridazin-3-karboksamid; 6-[N-(5-brom-2-cyldopropylmetoksybenzyl)-N-metylamino]pyridazin-3-karbokslysyre; og N-(3,5-dimetylisoksazol-4-ylsulfonyl)-6-|^-(5-brom-2-cyldopropylmetoksybenzyl)-N-metylamino]pyridazin-3 -karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 6-[N-(5-brom-2-(cyklopropylmetoksy)benzyl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboksylsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo hydrolyserbar ester derav.
13. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
14. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) for fremstilling av et medikament for lindring av smerte.
NO19975985A 1995-06-20 1997-12-19 Aromatiske forbindelser, anvendelse derav og farmasöytiske blandinger inneholdende dem NO311129B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9512476.4A GB9512476D0 (en) 1995-06-20 1995-06-20 Aromatic compounds
GBGB9601462.6A GB9601462D0 (en) 1996-01-25 1996-01-25 Aromatic compounds
GBGB9606831.7A GB9606831D0 (en) 1996-03-30 1996-03-30 Aromatic compounds
PCT/GB1996/001442 WO1997000863A1 (en) 1995-06-20 1996-06-17 Aromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO975985L NO975985L (no) 1997-12-19
NO975985D0 NO975985D0 (no) 1997-12-19
NO311129B1 true NO311129B1 (no) 2001-10-15

Family

ID=27267781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19975985A NO311129B1 (no) 1995-06-20 1997-12-19 Aromatiske forbindelser, anvendelse derav og farmasöytiske blandinger inneholdende dem

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5994353A (no)
EP (1) EP0835246B1 (no)
JP (1) JP3949166B2 (no)
KR (1) KR19990023006A (no)
CN (1) CN1193963A (no)
AR (1) AR004495A1 (no)
AT (1) ATE207468T1 (no)
AU (1) AU700337B2 (no)
BG (1) BG63777B1 (no)
BR (1) BR9608956A (no)
CA (1) CA2220925A1 (no)
CZ (1) CZ290923B6 (no)
DE (1) DE69616323T2 (no)
DK (1) DK0835246T3 (no)
EE (1) EE9700341A (no)
ES (1) ES2165505T3 (no)
HR (1) HRP960288B1 (no)
HU (1) HUP9802317A3 (no)
IL (1) IL118664A (no)
MX (1) MX9710218A (no)
MY (1) MY116531A (no)
NO (1) NO311129B1 (no)
NZ (1) NZ311082A (no)
PL (1) PL324205A1 (no)
PT (1) PT835246E (no)
RO (1) RO119945B1 (no)
SK (1) SK282450B6 (no)
TW (1) TW434240B (no)
WO (1) WO1997000863A1 (no)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
DE69635254T2 (de) * 1995-07-07 2006-07-13 Astrazeneca Ab Ortho-substituierte aromatische Verbindungen, die drei (Het)aryl-Ringe enthalten, deren Herstellung und deren Verwendung als Prostaglandin-E2-(PGE2)-Antagonisten
WO1999000359A1 (fr) * 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de noyau aromatique
GB9903476D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Therapeutic agents
SE0100873D0 (sv) * 2001-03-13 2001-03-13 Astrazeneca Ab Method of treatment
US7335776B2 (en) 2001-03-14 2008-02-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for depression containing EP1 antagonist as the active ingredient
AU2002340282B2 (en) 2001-10-23 2007-08-09 Merck Serono Sa Pyrazolidinone compounds as ligands of the prostaglandin EP2 and/or EP4 receptors
US20060100195A1 (en) * 2001-11-19 2006-05-11 Takayuki Maruyama Remedies for urinary frequency
IL162602A0 (en) 2001-12-20 2005-11-20 Applied Research Systems Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
JP4754820B2 (ja) 2002-06-10 2011-08-24 メルク セローノ ソシエテ アノニム プロスタグランジン作動薬としてのγラクタムおよびその使用
ES2336933T3 (es) 2004-12-06 2010-04-19 Merck Serono Sa Derivados de pirrolidin-2-ona para usar como antagonistas del receptor dp1.
KR20070091301A (ko) 2004-12-23 2007-09-10 글락소 그룹 리미티드 프로스타글란딘 매개 질환의 치료를 위한 피리딘 화합물
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
US7767710B2 (en) 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
EP2123273B1 (en) 2007-02-16 2013-10-23 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for urinary excretion disorder
US20090163440A1 (en) * 2007-09-26 2009-06-25 Waddell David D Ion-Channel Regulator Compositions and Methods of Using Same
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
SG10201912409XA (en) 2011-12-28 2020-02-27 Univ California Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
KR101971385B1 (ko) 2013-03-15 2019-04-22 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG11201507320QA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AU2014237330A1 (en) 2013-03-15 2015-09-17 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014145040A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
EA028529B1 (ru) 2014-02-07 2017-11-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Кристаллические полиморфные формы свободного основания 2-гидрокси-6-((2-(1-изопропил-1н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегида
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
BR112018011272A2 (pt) 2015-12-04 2018-11-21 Global Blood Therapeutics Inc regimes de dosagem para 2-hidróxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)piridin-3-il)metóxi)benzaldeído
TWI825524B (zh) 2016-05-12 2023-12-11 美商全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3657430A (en) * 1969-06-25 1972-04-18 Merck & Co Inc Composition and methods for treating inflammation
US3632760A (en) * 1969-06-25 1972-01-04 Merck & Co Inc Treatment of inflammation
US4350822A (en) * 1975-03-12 1982-09-21 American Cyanamid Company Antilipidemicpara-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]benzoic acid derivatives
AU510758B2 (en) * 1976-01-19 1980-07-10 The Dow Chemical Company P-benzylaminobenzoic acids
GB1576007A (en) * 1976-02-11 1980-10-01 Beecham Group Ltd Hypolipidaemic compositions
US4206145A (en) * 1976-02-11 1980-06-03 Beecham Group Limited Hypolipidaemic compounds and compositions
EP0000816A1 (en) * 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituted amino-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4152452A (en) * 1977-10-06 1979-05-01 William H. Rorer, Inc. Method of topically treating inflammation
DK531479A (da) * 1979-01-19 1980-07-20 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
US4277496A (en) * 1979-06-04 1981-07-07 Laboratorios Bago S.A. Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain
US4578390A (en) * 1981-12-14 1986-03-25 Merck & Co., Inc. Hydroxybenzylamino derivatives as anti-inflammatory agents
CA1193598A (en) * 1982-05-06 1985-09-17 Rafael Foguet 2-amino-benzoic acid derivatives and processes for their production
IE56702B1 (en) * 1982-12-01 1991-11-06 Usv Pharma Corp Antiinflammatory antiallergic compounds
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates
GB8320699D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Ethylenediamines
US4614617A (en) * 1985-02-25 1986-09-30 G. D. Searle & Co. Intermediates for 8-chlorodibenz[(b,f)][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(sulfinyl- and sulfonyl-containing acyl)hydrazides
US4559336A (en) * 1985-02-25 1985-12-17 G.D. Searle & Co. 8-Chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(sulfinyl- and sulfonyl-containing acyl)hydrazides
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4704386A (en) * 1985-08-29 1987-11-03 G. D. Searle & Co. 8-chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-[(phenylsulfinyl-, and phenylsulfonyl)alkanoyl]hydrazides
US4937373A (en) * 1988-12-08 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted naphthalene carboxylic acids
US4897397A (en) * 1988-12-16 1990-01-30 Schering Corporation Aryl-alkynoic, alkenoic or alkanoic compounds and compositions useful as antiallergy and anti-inflammatory agents
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
KR970002876B1 (ko) * 1990-04-25 1997-03-12 닛산가가꾸고오교 가부시끼가이샤 피리다지논 유도체
US5284954A (en) * 1990-09-10 1994-02-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of tetrazoles
IE912956A1 (en) * 1990-09-10 1992-03-11 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
US5210206A (en) * 1990-09-10 1993-05-11 Abbott Laboratories 1,3-oxazolyl substituted biphenyl
GB9021813D0 (en) * 1990-10-08 1990-11-21 Ici Plc Tricyclic heterocycles
US5409930A (en) * 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9120640D0 (en) * 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Tricyclic heterocycles
JPH05230016A (ja) * 1991-10-14 1993-09-07 Takeda Chem Ind Ltd アミド誘導体、その製造法および殺菌剤
US5324743A (en) * 1992-12-10 1994-06-28 Eli Lilly And Company Leukotriene B4 antagonists
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5420270A (en) * 1993-10-07 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Aryl substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US5441950A (en) * 1994-06-09 1995-08-15 G. D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine carbamate compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9420557D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
US5530157A (en) * 1995-02-16 1996-06-25 Scios Nova Inc. Anti-inflammatory benzoic acid derivatives
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
DE69635254T2 (de) * 1995-07-07 2006-07-13 Astrazeneca Ab Ortho-substituierte aromatische Verbindungen, die drei (Het)aryl-Ringe enthalten, deren Herstellung und deren Verwendung als Prostaglandin-E2-(PGE2)-Antagonisten
TW454123B (en) 1999-01-28 2001-09-11 Ibm Method and system for enabling pervasive computing devices to communicate with each other

Also Published As

Publication number Publication date
DK0835246T3 (da) 2002-01-21
ATE207468T1 (de) 2001-11-15
PL324205A1 (en) 1998-05-11
EP0835246A1 (en) 1998-04-15
AR004495A1 (es) 1998-12-16
BG102173A (en) 1998-09-30
JP3949166B2 (ja) 2007-07-25
NO975985L (no) 1997-12-19
AU6232096A (en) 1997-01-22
CN1193963A (zh) 1998-09-23
US5994353A (en) 1999-11-30
DE69616323T2 (de) 2002-07-25
EP0835246B1 (en) 2001-10-24
EE9700341A (et) 1998-06-15
HRP960288A2 (en) 1998-02-28
NZ311082A (en) 2000-01-28
JPH11508878A (ja) 1999-08-03
AU700337B2 (en) 1998-12-24
BR9608956A (pt) 1999-03-02
HUP9802317A2 (hu) 1999-03-29
DE69616323D1 (de) 2001-11-29
CA2220925A1 (en) 1997-01-09
HUP9802317A3 (en) 2001-11-28
NO975985D0 (no) 1997-12-19
MX9710218A (es) 1998-03-31
WO1997000863A1 (en) 1997-01-09
BG63777B1 (bg) 2002-12-29
PT835246E (pt) 2002-04-29
SK282450B6 (sk) 2002-02-05
HRP960288B1 (en) 2003-02-28
TW434240B (en) 2001-05-16
MY116531A (en) 2004-02-28
ES2165505T3 (es) 2002-03-16
CZ410997A3 (cs) 1998-03-18
CZ290923B6 (cs) 2002-11-13
SK173297A3 (en) 1998-07-08
IL118664A0 (en) 1996-10-31
KR19990023006A (ko) 1999-03-25
US6365603B1 (en) 2002-04-02
IL118664A (en) 2001-12-23
RO119945B1 (ro) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311129B1 (no) Aromatiske forbindelser, anvendelse derav og farmasöytiske blandinger inneholdende dem
EP0773930B1 (en) Aromatic amino ethers as pain relieving agents
RU2198878C2 (ru) Ароматические соединения и содержащие их фармацевтические композиции
US6787562B2 (en) Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists
RU2182574C2 (ru) Ароматические соединения и содержащие их фармацевтические композиции