NO318239B1 - Farmasoytisk preparat med anestetisk virkning, fremgangsmate for fremstilling av samme og anvendelse for fremstilling av medikament. - Google Patents
Farmasoytisk preparat med anestetisk virkning, fremgangsmate for fremstilling av samme og anvendelse for fremstilling av medikament. Download PDFInfo
- Publication number
- NO318239B1 NO318239B1 NO19975831A NO975831A NO318239B1 NO 318239 B1 NO318239 B1 NO 318239B1 NO 19975831 A NO19975831 A NO 19975831A NO 975831 A NO975831 A NO 975831A NO 318239 B1 NO318239 B1 NO 318239B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- local anesthetic
- preparation according
- surfactant
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 33
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 title description 7
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 7
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical group C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 claims description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 2
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 2
- WZSPWMATVLBWRS-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide;n-(2-methylphenyl)-2-(propylamino)propanamide Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C.CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C WZSPWMATVLBWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 abstract description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000005888 Periodontal Pocket Diseases 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001804 debridement Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 102100025933 Cancer-associated gene 1 protein Human genes 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000933825 Homo sapiens Cancer-associated gene 1 protein Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical group CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002691 topical anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Nytt farmasøytisk preparat omfattende ett eller flere lokal-anestetiske midler i oljeform, ett eller flere overflateaktive midler, vann og eventuelt et smaksmaskerende middel. Det nye preparatet anvendes fordelaktig som et lokal-anestetisk middel for smertelindring i munnhulen.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører et nytt farmasøytisk preparat med anestetisk virkning, fremgangsmåte for fremstilling av samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament, spesielt som et anestetikum for bruk på slimhinner og spesielt i munnhulen.
Det er anslått at ca 10-30 % av befolkningen lider av periodontale sykdommer med patologiske periodontallommer. For å eliminere eller bekjempe sykdommen og stoppe ytterligere ødeleggelse av periodontalvev trenger periodontallommer gjentatt mekanisk subgingival debridement/rensing. Antall periodontallommer hos en pasient kan variere hvilket også er tilfelle med lommedybdemålet. Omkring 40 % av alle periodontale scalingprosedyrer som utføres involverer en viss type anestesi.
Akkumulering av bakteriell plakk på tenner og i gingival-sulcus utløser en inflammatorisk respons i det marginale gingiva som kan spre seg i en apikal retning og resultere i tap av tannunderstøttelse med dannelse av periodontallommer. Formålet med mekanisk debridement av periodontallommer er å bekjempe og stoppe ytterligere ødeleggelse av tannunderstøttelse ved fjerning av plakk og calculus fra inne i lommene.
Flesteparten av scalingprosedyrene utføres av hygienikere. Den mest benyttede anestesi-teknikk i forbindelse med periodontal scaling er enten en nerveblokkering eller infiltrasjon. Infiltrasjonsanestesi utføres enten alene eller i kombinasjon med topisk anestesti, hovedsakelig gelé, salve eller spray. Problemet med eksisterende topiske produkter er imidlertid mangel på effektivitet på grunn av utilstrekkelig penetrasjons-dybde, for kort varighet og vanskeligheter med administrasjon på grunn av spredning, smak, osv.
EP 224 118 beskriver et legemiddelavleveringssystem med regulert frigivningseffekt for anbringelse i periodontallommen, som har et flertall av adskilte mikropartikler bestående av en hastighetsregulerende polymermatrise med et legemiddel dispergert deri, hvor nevnte mikropartikler er i størrelsesområdet 10-500 um. EP 241 178 beskriver også et legemiddelavleveringssystem med regulert frigivningseffekt for anbringelse i periodontallommen, hvis sammensetning omfatter faste partikler som har en gjennomsnittlig størrelse i området 1-500 um. Legemiddelavleveringssystemene som beskrives i disse tidligere patentene er imidlertid beregnet for administrasjon av et legemiddel over et lengre tidsrom. Legemiddelavleveringssystemene i EP 244 118 og EP 241 178 er således ikke egnet for bruk i smertebehandling i forbindelse med mindre kirurgiske prosedyrer hvor en hurtig virkningsbegynnelse og relativt kort varighet er nødvendig.
Problemet som ligger til grunn for foreliggende oppfinnelse er således tilveiebringelse av et farmasøytisk preparat som vil gi effektiv smertelindring i forbindelse med periodontal scaling og rotplaning etter lokal administrasjon. Formålet med foreliggende oppfinnelse er med andre å tilveiebringe et lokalanestetikum som kan påføres på enkel måte i munnhulen og mer nøyaktig inne i periodontallommene. Et ytterligere formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et farmasøytisk preparat som har en kort tid for virkningsbegynnelse og en tilstrekkelig varighet for den tilsiktede prosedyre, uten noen uhensiktsmessig anestesi.
Det ovenfor identifiserte problem har nå blitt løst ved tilveiebringelse av et nytt farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved det omfatter
(i) ett eller flere lokale anestetiske midler i oljeform; (ii) en eller flere surfaktanter i en mengde effektiv til å gi en homogen formulering, hvori minst en surfaktant har termoreversible geleringsegenskaper; og (iii) vann;
hvori nevnte sammensetning er i form av en emulsjon eller mikroemulsjon og har termoreversible geleringsegenskaper slik at nevnte sammensetning er mindre viskøs ved romtemperatur enn ved kroppstemperatur.
Det lokal-anestetiske midlet i sluttpreparatet er ett eller flere lokalanestetika i oljeform som sådant, eller en autektisk blanding dannet av to eller flere lokalanestetika. Mengden av det lokal-anestetiske midlet i oljefasen avhenger av formuleringens pH-verdi.
I en spesiell utførelse av oppfinnelsen er det lokal-anestetiske midlet en autektisk blanding av lidokainbase og prilokainbase.
I en ytterligere utførelse av oppfinnelsen kan en autektisk blanding også utgjøres av to eller flere substanser, hvor en eller flere av disse substansene er et lokal-anestetisk middel.
Mengden av det lokal-anestetiske midlet eller blandingen av lokalanestetika er fortrinnsvis i området 0,5-20 vekt-%, mer foretrukket i området 2-7 vekt-%, basert på preparatets totalvekt.
Det lokal-anestetiske midlet (midlene) i sluttpreparatet er tilstede i en ikke-fast form.
Med betegnelsen «surfaktant» menes et hvilket som helst middel som virker som et oppløseliggjørende middel og/eller som et emulgeringsmiddel og/eller som et fortykningsmiddel med termoreversible geldannelsesegenskaper. Betegnelsen surfaktant har også til hensikt å innbefatte fortykningsmidler uten termoreversible egenskaper. Dersom kun en surfaktant benyttes i preparatet så må det velges med omhu og i egnede mengder slik at det virker både som et oppløseliggjørende middel og/eller som et emulgeringsmiddel, samt som et fortykningsmiddel med termoreversible geldannelsesegenskaper. Dersom mer enn en surfaktant er tilstede i preparatet så bør minst en surfaktantene ha termoreversible geldannelsesegenskaper. Den totale mengde av surfaktanten(e) bør være tilstede i en mengde som er effektiv til frembringelse av en homogen formulering.
Surfaktanene velges fortrinnsvis fra ikke-ioniske overflateaktive midler, mer foretrukket fra en hvilken som helst ikke-ionisk poloksamer som er kjent innen teknikken.
Poloksamerer er syntetiske blokk-kopolymerer av hydrofile etylenoksydkjeder og hydrofobe propylenoksydkjeder, og har den generelle formel
HO-[C2H40]a-[C3H60)b-[C2H40]a-H, hvor a og b representerer antallet av henholdsvis de hydrofile og de hydrofobe kjedene.
Ved å velge surfaktanten(e) som har hydrofobe og hydrofile områder i passende mengder, i kombinasjon med en passende mengde av det lokal-anestetiske midlet eller blanding av lokal-anestetiske midler, er det mulig å oppnå et preparat som har egnede termoreversible geldannelsesegenskaper, dvs systemet forblir mindre viskøst ved romtemperatur, og ved påføring i en periodontallomme blir preparatets viskositet forøket. Foreliggende farmasøytiske preparat er med andre ord mindre viskøst ved romtemperatur. Over denne temperaturen er preparatet mer viskøst, hvilket gir den fordel at det forblir i periodontallommene i den tid som er nødvendig for indusering av lokal anestesi. Endringen i viskositet er reversibel med temperatur.
I en særlig foretrukken utførelse av oppfinnelsen er surfaktanten ett eller flere av Lutrol F68®, som også har navnet poloksamer 188 og hvor a = 80 og b = 27, og Lutrol Fl 27®, som også har navnet poloksamer 407 og hvor a = 101 og b = 56, hvor definisjonene er i overensstemmelse med USP (1995) NF18, side 2279. Lutrol F68®, og Lutrol F127® er kommersielt tilgjengelige fra BASF.
I en ytterligere foretrukket utførelse av oppfinnelsen anvendes surfaktanten Arlatone 289®, som også har navnet polyoksyetylen-hydrogenert ricinusolje, samt Adinol CT95® som er natrium-N-metyl-N-kokoyltaurat.
Den totale mengden av surfaktant(er) er fortrinnsvis tilstede i en mengde opptil 50 vekt-%, basert på preparatets totalvekt.
pH-verdien til det farmasøytiske preparatet justeres med egnet syre eller base på en slik måte at den sluttelige pH-verdien for preparatet er: (A) pH < [pKa (lokalanestetikum) -1,0] dersom preparatet omfatter ett lokal-anestetisk middel;
eller
(B) pH < [pKa (lokalanestetikum med den laveste pK*-verdien) -1,0] dersom preparatet omfatter to eller flere lokal-anestetiske midler.
pH-verdien er fortrinnsvis over 7,5.
Siden lokalanestetika av natur har en ubehagelig bitter smak så kan ett eller flere smaksmaskerende midler eventuelt tilsettes til det farmasøytiske preparatet. Valget av smaksmaskerende midler vil forstås av en fagmann på området, men som et eksempel kan hvilke som helst fruktaromastoffer nevnes. Ved topisk påføring i periodontallommen oppnås lokal anestesi på et meget lokalisert område uten å forårsake at de ofte omfattende bløtvevene slik som tungen, kinnene og leppene blir bedøvet hvilket ofte er tilfelle med infiltrasjonsanestesi. Preparatet blir fortrinnsvis anbragt i en periodontal-lomme ved hjelp av en stump nål slik at administrasjonen av anestetikumet lettes og pasienten får en øket følelse av behag.
Foreliggende farmasøytiske preparat har en hurtig virkningsbegynnelse som er fra sekunder og opptil ca 5-15 minutter. Begynnelsestiden er mest foretrukket fra sekunder og opptil ca 5 minutter.
For definisjonen av emulsjoner refereres det til Pharmaceutics, The Science of Dosage Form Design, 1988, side 109-110 av ME Aulton.
Foreliggende farmasøytiske preparat er fortrinnsvis en mikroemulsjon. Med mikroemulsjon menes en formulering som består av vann, olje og amfifil(er) som utgjør en enkelt optisk isotrop og termodynamisk stabil flytende oppløsning (I Danielsson og B Lindman, Colloids Surf. 3:391, (1981)). Denne tilveiebringer en egnet mengde av det lokal-anestetiske midlet i oljefasen som igjen bibringer en hurtig virkningsbegynnelse. Det er ikke nødvendig med noen tilsetning av separat olje til preparatet fordi oljen allerede er tilstede gjennom den aktive komponenten(e) som sådan. En ytterligere fordel er at det oppnås et termodynamisk stabilt preparat i et temperaturområde på 5-40°C.
Foreliggende farmasøytiske preparat kan fordelaktig også benyttes som et lokal-anestetisk middel på andre overflater og/eller kaviteter enn i munnhulen. Preparatet kan også således benyttes vaginalt, genitalt og rektalt.
Det lokal-anestetiske midlet (midlene) som benyttes for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse kan velges fra et hvilket som helst lokal-anestetisk middel. Det lokal-anestetiske midlet som utgangsmateriale er fortrinnsvis i en ikke-ionisert form.
I det sluttelige preparatet er en fraksjon av det lokal-anestetiske midlet eller blanding av lokal-anestetiske midler tilstede i oljeform. Størrelsen på denne fraksjonen, lokalanestetika i oljeform, avhenger av preparatets pH-verdi.
Den beste måten for utførelse av oppfinnelsen som i øyeblikket er kjent er anvendelse av preparatet ifølge eksempel 1.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen kjennetegnet ved at den innbefatter
(a) smelte sammen det nevnte ett eller flere lokal-anestetiske midler og
surfaktanten med den laveste molekylvekten; (b) tilsette vann til smeiten i trinn (a) i løpet av homogenisering for å danne et emulsj onskonsentrat; (c) dispergere resten av surfaktanten eller surfaktantene i vann i tilfelle mer enn
en surfaktant anvendes;
(d) blande sammen emulsj onskonsentrat et i trinn (b) og surfaktantløsningen i
trinn (c) i tilfelle trinn (c) er tilstede;
(e) justere pH-verdien til blandingen i trinn (b) eller (d) ved tilsetning av en
passende syre eller base;
(f) tilsette vann til den endelige vekten av sammensetningen.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament.
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet mer detaljert ved følgende eksempler, som ikke skal anses som begrensende for oppfinnelsen.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse
Preparatet ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet ovenfor og pH-verdien ble justert ved tilsetning av 2 M saltsyre.
Preparatet ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet ovenfor og pH-verdien ble justert ved tilsetning av 2 M saltsyre.
Preparatet ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet ovenfor og pH-verdien ble justert ved tilsetning av 2 M saltsyre.
Preparatet ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet ovenfor og pH-verdien ble justert ved tilsetning av 2 M saltsyre.
Preparatet ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet ovenfor og pH-verdien ble justert ved tilsetning av 2 M saltsyre.
Preparatet ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet ovenfor og pH-verdien ble justert ved tilsetning av 2 M saltsyre.
Eksempel 7 og 8
I eksemplene 7 og 8 ble det benyttet et lokal-anestetisk middel av formel (I) som aktiv bestanddel.
Denne forbindelsen er beskrevet i internasjonal patentsøknad SE96/01361.
Følgende farmasøytiske preparater ble fremstilt.
Preparatet ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet ovenfor og pH-verdien ble justert ved tilsetning av 2 M saltsyre.
Preparatet ble fremstilt ved å følge prosedyren beskrevet ovenfor og pH-verdien ble justert ved tilsetning av 2 M saltsyre.
Biologiske studier
Et farmasøytisk preparat ifølge Eksempel 1 ble tilført til en human periodontal-lomme med en nål med butt ende. Etter en begynnelsestid på 30 - 45 sekunder, hadde en tilfredsstillende anestetisk effekt blitt oppnådd slik at periodontal scaling kunne utføres. Denne scaling ble innledet og tiden som gikk med for scaling av tannen ble notert. Ved slutten av scalingen ble smerteintensiteten målt ved hjelp av en visuell analog skala (VAS). Den anestetiske effektens varighet var 10 - 20 minutter.
Claims (18)
1.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter (i) ett eller flere lokale anestetiske midler i oljeform; (ii) en eller flere surfaktanter i en mengde effektiv til å gi en homogen formulering, hvori minst en surfaktant har termoreversible geleringsegenskaper; og (iii) vann;
hvori nevnte sammensetning er i form av en emulsjon eller mikroemulsjon og har termoreversible geleringsegenskaper slik at nevnte sammensetning er mindre viskøs ved romtemperatur enn ved kroppstemperatur.
2.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det ytterligere innbefatter ett eller flere smaksmaskerende midler.
3.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at mengden lokal-anestetisk middel eller blanding av lokal-anestetiske midler er tilstede i en mengde på 0,5 - 20 vekt-% basert på totalvekten av sammensetningen.
4.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at mengden av lokal-anestetisk middel eller blanding av lokal-anestetiske midler er tilstede i en mengde på fra 2 - 7 vekt-% basert på totalvekten av sammensetningen.
5.
Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at et eller flere lokal-anestetiske midler er en autektisk blanding av lokal-anestetiske midler.
6.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 5, karakterisert ved at nevnte ett eller flere lokal-anestetiske midler er en autektisk blanding av lidokain og prilokain.
7.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte ett eller flere lokal-anestetiske midler innbefatter en forbindelse med formel (I):
8.
Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at det omfatter mer enn en surfaktant hvor minst en er en surfaktant som har termoreversible geleringsegenskaper.
9.
Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at totalmengden av surfaktant er tilstede i en mengde på opp til 50 vekt-% basert på totalvekten av sammensetningen.
10.
Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at surfaktanten er en ikke-ionisk surfaktant.
11.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at surfaktanten er en poloksamer.
12.
Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at den innbeffatter to surfaktanter, poloksamer 18B og poloksamer 407.
13.
Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12, karakterisert ved at nevnte ett eller flere lokal-anestetiske midler innbefatter 0,5 til 20% i forhold til den endelige vekten av nevnte sammensetning, og nevnte ene eller flere surfaktanter innbefatter opp til 50% i forhold til den endelige vekten av nevnte sammensetning.
14.
Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene ltil 13, karakterisert ved at pH-en til nevnte sammensetning er mer enn eller lik pKa - 1, hvori pKa er den til det lokal-anestetiske midlet med lavet pKa.
15.
Anvendelse av et farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14 for fremstilling av et medikament.
16.
Anvendelse ifølge krav 15 hvor medikamentet er for smertelindring i løpet av periodontal scaling.
17.
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at den innbefatter (g) smelte sammen det nevnte ett eller flere lokal-anestetiske midler og surfaktanten med den laveste molekylvekten; (h) tilsette vann til smeiten i trinn (a) i løpet av homogenisering for å danne et emulsjonskonsentrat; (i) dispergere resten av surfaktanten eller surfaktantene i vann i tilfelle mer enn en surfaktant anvendes; (j) blande sammen emulsjonskonsentratet i trinn (b) og surfaktantløsningen i trinn (c) i tilfelle trinn (c) er tilstede; (k) justere pH-verdien til blandingen i trinn (b) eller (d) ved tilsetning av en passende syre eller base; (1) tilsette vann til den endelige vekten av sammensetningen.
18.
Fremgangsmåte ifølge krav 17, karakterisert ved at i trinn (e) blir pH-verdien til blandingen i trinn (b) eller (d) justert slik at den endelige pH-verdien er større enn eller lik pKa -1, hvori pK* er den til det lokal-anestetiske midlet med laveste pK,.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9601421A SE9601421D0 (sv) | 1996-04-12 | 1996-04-12 | New composition |
| PCT/SE1997/000566 WO1997038675A1 (en) | 1996-04-12 | 1997-04-01 | New pharmaceutical composition with anaesthetic effect |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO975831D0 NO975831D0 (no) | 1997-12-11 |
| NO975831L NO975831L (no) | 1997-12-11 |
| NO318239B1 true NO318239B1 (no) | 2005-02-21 |
Family
ID=20402194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19975831A NO318239B1 (no) | 1996-04-12 | 1997-12-11 | Farmasoytisk preparat med anestetisk virkning, fremgangsmate for fremstilling av samme og anvendelse for fremstilling av medikament. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6031007A (no) |
| EP (1) | EP0833612B1 (no) |
| JP (2) | JPH11501678A (no) |
| KR (1) | KR100508601B1 (no) |
| CN (1) | CN1149072C (no) |
| AR (1) | AR006484A1 (no) |
| AT (1) | ATE248584T1 (no) |
| AU (1) | AU716540B2 (no) |
| BR (1) | BR9702147A (no) |
| CA (1) | CA2222676C (no) |
| CZ (1) | CZ371197A3 (no) |
| DE (1) | DE69724545T2 (no) |
| DK (1) | DK0833612T3 (no) |
| EE (1) | EE9700363A (no) |
| ES (1) | ES2203799T3 (no) |
| HK (1) | HK1010144A1 (no) |
| HU (1) | HUP9903544A3 (no) |
| ID (1) | ID16420A (no) |
| IL (1) | IL122447A (no) |
| IS (1) | IS4618A (no) |
| NO (1) | NO318239B1 (no) |
| NZ (1) | NZ329246A (no) |
| PL (1) | PL324170A1 (no) |
| RU (1) | RU2185153C2 (no) |
| SE (1) | SE9601421D0 (no) |
| SK (1) | SK169897A3 (no) |
| TR (1) | TR199701584T1 (no) |
| TW (1) | TW473386B (no) |
| WO (1) | WO1997038675A1 (no) |
| ZA (1) | ZA973022B (no) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2764800B1 (fr) * | 1997-06-23 | 1999-09-10 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne |
| US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
| US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| WO2000010531A1 (en) | 1998-08-19 | 2000-03-02 | Rtp Pharma Inc. | Injectable aqueous dispersions of propofol |
| US6528086B2 (en) * | 1999-09-28 | 2003-03-04 | Zars, Inc. | Methods and apparatus for drug delivery involving phase changing formulations |
| US20020013331A1 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-31 | Williams Robert O. | Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane |
| KR100416646B1 (ko) * | 2000-08-14 | 2004-02-05 | 구주제약주식회사 | 리도카인을 함유한 조루치료용 마이크로에멀젼 하이드로겔 제형의 약학 조성물 |
| GB0120701D0 (en) | 2001-08-24 | 2001-10-17 | Maelor Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US20040087520A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Chowdhury Dipak K. | Compositions and methods for delivery of therapeutic agents |
| TW200410717A (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-01 | Ind Tech Res Inst | Delivery system for control release of temperature sensitive bioactive material |
| US8802116B2 (en) | 2003-02-27 | 2014-08-12 | Novasel Australia Pty. Ltd. | Poloxamer emulsion preparations |
| AU2003900887A0 (en) * | 2003-02-27 | 2003-03-13 | Novasel Australia Pty Ltd | Poloxamer emulsion preparations |
| BR0301968A (pt) * | 2003-05-22 | 2005-06-28 | Cristalia Prod Quimicos Farm | Misturas eutéticas ternárias e quaternárias constituìdas por substâncias anestésicas locais, seu emprego no preparo de composições farmacêuticas e seu uso em anestesia e analgesia tópica |
| JP4669960B2 (ja) * | 2003-06-03 | 2011-04-13 | 株式会社 メドレックス | 局所麻酔薬を含有する口中用または咽頭部用製剤 |
| US20050123596A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-06-09 | Kohane Daniel S. | pH-triggered microparticles |
| US7943179B2 (en) * | 2003-09-23 | 2011-05-17 | Massachusetts Institute Of Technology | pH triggerable polymeric particles |
| US20070232695A1 (en) * | 2004-01-28 | 2007-10-04 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Gelled Periodontal Anesthetic Preparation |
| US8741333B2 (en) | 2004-06-07 | 2014-06-03 | Nuvo Research Inc. | Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis |
| US8741332B2 (en) | 2004-06-07 | 2014-06-03 | Nuvo Research Inc. | Compositions and methods for dermally treating neuropathic pain |
| US8907153B2 (en) | 2004-06-07 | 2014-12-09 | Nuvo Research Inc. | Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same |
| WO2006037047A2 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Bridge Pharma, Inc. | The r-isomer of 2-{2-[n-(2-indanyl)-n-phenylamino]ethyl}piperidine and other dermal anesthetic agents |
| WO2006036936A2 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Bridge Pharma, Inc. | The s-isomer of 2-{2-[n-(2-indanyl)-n-phenylamino]ethyl}piperidine and other dermal anesthetic agents |
| WO2008011161A2 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Bridge Pharma, Inc. | Dermal anesthetic compounds |
| US20090123527A1 (en) * | 2006-07-24 | 2009-05-14 | Akorn, Inc. | Method of inducing topical anesthesia and transdermal patch |
| US20080021068A1 (en) | 2006-07-24 | 2008-01-24 | Akorn, Inc. | Aqueous gel formulation and method for inducing topical anesthesia |
| US8473062B2 (en) | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
| US8412336B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
| US9012477B2 (en) | 2009-01-06 | 2015-04-21 | Nuvo Research Inc. | Method of treating neuropathic pain |
| US8494641B2 (en) | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
| US9320908B2 (en) | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
| US20130045238A1 (en) * | 2009-04-22 | 2013-02-21 | Agency For Science, Technology And Research | Emulsions for transdermal delivery |
| WO2011074015A2 (en) | 2009-12-17 | 2011-06-23 | Themis Medicare Limited | Novel composition of pharmaceutical product to treat sexual dysfunction |
| EP2523660A4 (en) | 2010-01-14 | 2013-07-10 | Nuvo Res Inc | FORMATION OF SOLID FORMS OF LOCAL ANESTHESIA FORMULATIONS FOR FIGHTING PAIN |
| WO2011121034A2 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Pharmanest Ab | Water-free pharmaceutical compositions suitable for local anaesthetics |
| JP2013523694A (ja) * | 2010-04-01 | 2013-06-17 | ファーマネスト・エイビイ | 局所麻酔薬の生体接着性組成物 |
| KR101792200B1 (ko) * | 2010-04-01 | 2017-10-31 | 파마네스트 아베 | 열감응성 겔 마취제 조성물 |
| WO2011133177A1 (en) * | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Local anesthetic emulsion compositions and methods of making and using the same |
| GB201222455D0 (en) * | 2012-12-13 | 2013-01-30 | Perioc Ltd | Novel pharmaceutical formulations and their use in the treatment of periodontaldisease |
| US20140275170A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Jsn I, Llc | Taste masking of anesthetics and analgesics |
| WO2017039559A1 (en) | 2015-09-02 | 2017-03-09 | T.C. Istanbul Medipol Universitesi | Formulations of benzocaine loaded microemulsion based hydrogels for therapeutic purposes and their production method |
| WO2020182535A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Bayer Oy | Uterine sound tube with anaesthetic applicator |
| CN113244167B (zh) * | 2021-05-20 | 2022-11-29 | 河北科技大学 | 一种盐酸利多卡因凝胶及其制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4188373A (en) * | 1976-02-26 | 1980-02-12 | Cooper Laboratories, Inc. | Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes |
| US4478822A (en) * | 1983-05-16 | 1984-10-23 | Merck & Co., Inc. | Drug delivery system utilizing thermosetting gels |
| US5288498A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | University Of Utah Research Foundation | Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments |
| US5288497A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | The University Of Utah | Compositions of oral dissolvable medicaments |
| JPS62223112A (ja) * | 1986-03-25 | 1987-10-01 | Rooto Seiyaku Kk | 歯周病治療剤 |
| US4780320A (en) * | 1986-04-29 | 1988-10-25 | Pharmetrix Corp. | Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket |
| US5114719A (en) * | 1987-04-29 | 1992-05-19 | Sabel Bernhard A | Extended drug delivery of small, water-soluble molecules |
| US5411738A (en) * | 1989-03-17 | 1995-05-02 | Hind Health Care, Inc. | Method for treating nerve injury pain associated with shingles (herpes-zoster and post-herpetic neuralgia) by topical application of lidocaine |
| US5292516A (en) * | 1990-05-01 | 1994-03-08 | Mediventures, Inc. | Body cavity drug delivery with thermoreversible gels containing polyoxyalkylene copolymers |
| CA2040460C (en) * | 1990-05-01 | 1997-06-10 | Tacey X. Viegas | Drug delivery with thermoreversible gels |
| FR2704429B3 (fr) * | 1993-04-30 | 1995-07-13 | Algovital Sarl | Formulation associant une réaction alcaline et des composants d'huiles essentielles pour réaliser une anesthésie locale, par voie externe, transcutanée, sans injection. |
| US5635540A (en) * | 1994-12-09 | 1997-06-03 | The University Of Virginia Patent Foundation | Stabilized topical pharmaceutical preparations |
| US5612052A (en) * | 1995-04-13 | 1997-03-18 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
-
1996
- 1996-04-12 SE SE9601421A patent/SE9601421D0/xx unknown
-
1997
- 1997-03-31 TW TW086104109A patent/TW473386B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 DE DE69724545T patent/DE69724545T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 TR TR97/01584T patent/TR199701584T1/xx unknown
- 1997-04-01 BR BR9702147A patent/BR9702147A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-01 KR KR1019970709302A patent/KR100508601B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 ES ES97919826T patent/ES2203799T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 RU RU98100471/14A patent/RU2185153C2/ru active
- 1997-04-01 CN CNB971903425A patent/CN1149072C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 PL PL97324170A patent/PL324170A1/xx unknown
- 1997-04-01 US US08/875,888 patent/US6031007A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 AT AT97919826T patent/ATE248584T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 AU AU24168/97A patent/AU716540B2/en not_active Expired
- 1997-04-01 SK SK1698-97A patent/SK169897A3/sk unknown
- 1997-04-01 DK DK97919826T patent/DK0833612T3/da active
- 1997-04-01 EE EE9700363A patent/EE9700363A/xx unknown
- 1997-04-01 HU HU9903544A patent/HUP9903544A3/hu unknown
- 1997-04-01 EP EP97919826A patent/EP0833612B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 NZ NZ329246A patent/NZ329246A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 IL IL12244797A patent/IL122447A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-01 CZ CZ973711A patent/CZ371197A3/cs unknown
- 1997-04-01 CA CA002222676A patent/CA2222676C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-01 JP JP9537002A patent/JPH11501678A/ja not_active Withdrawn
- 1997-04-01 WO PCT/SE1997/000566 patent/WO1997038675A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-02 AR ARP970101317A patent/AR006484A1/es active IP Right Grant
- 1997-04-09 ZA ZA9703022A patent/ZA973022B/xx unknown
- 1997-04-14 ID IDP971235A patent/ID16420A/id unknown
- 1997-11-21 IS IS4618A patent/IS4618A/is unknown
- 1997-12-11 NO NO19975831A patent/NO318239B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-05 HK HK98111099A patent/HK1010144A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-18 JP JP2003421386A patent/JP2004149544A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO318239B1 (no) | Farmasoytisk preparat med anestetisk virkning, fremgangsmate for fremstilling av samme og anvendelse for fremstilling av medikament. | |
| CA2528360C (en) | Anesthetic composition for topical administration comprising lidocaine, prilocaine and tetracaine | |
| AU2001259848B2 (en) | Local anesthetic methods and kits | |
| SK11193A3 (en) | Formulations containing hyaluronic acid | |
| JPS62223112A (ja) | 歯周病治療剤 | |
| SK11093A3 (en) | Treatment of disease employing hyaluronic and nsaids | |
| KR102146690B1 (ko) | 수의학적 소음 혐오증 완화 방법 | |
| CA2141056C (en) | Treatment of dentoalveolar infections with taurolidine and/or taurultam | |
| JP5188736B2 (ja) | 口腔咽喉用組成物 | |
| AU2003247568B2 (en) | Stabilized formulations of alpha adrenergic receptor antagonists and uses thereof | |
| KR101799008B1 (ko) | 케라틴 조직의 진균감염증 치료를 위한 약제학적 조성물 | |
| KR100332615B1 (ko) | 구강용겔조성물 | |
| JPH07267839A (ja) | 口腔粘膜付着性軟膏組成物 | |
| KR100347883B1 (ko) | 국소마취제를 함유한 약용겔제 조성물 | |
| MXPA97009941A (en) | New pharmaceutical composition with anesthesia effect | |
| HRP970489A2 (en) | New pharmaceutical composition with anaesthetic effect | |
| JP2005089345A (ja) | 虫刺され治療薬 | |
| HU210322B (en) | Process for production of preparations containing ropivacaine for treatment of iontophoresis | |
| KR20000061394A (ko) | 치통치료약 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |