NO316072B1 - Fremgangsmåte ved fremstillingen av pyrazolo[4,3-d]pyrimidin- 7-on-3-pyridylsulfonylforbindelser og intermediater derav - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av en serie med pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-T-on-B-pynd<y>lsulf onyl]forbindelser med formel I (som definert under) og intermediater derav Mer bemerkelsesverdig er de fleste av forbindelsene av interesse inhibitorer av type 5 cyklisk guanosin 3',5'-monofosfat-fosfodiesterase (cGMP PDE5) og har nytteverdi i en rekke terapeutiske om-råder {slik som mannlig erektil dysfunksjon) Spesielle forbindelser av interesse er l-etyl-4-{5-[3-etyl-6,7-dihydro-7-okso-2-(2-pyridylmetyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-6-(2-metoksyetoksy)-3-pyridylsulfo-nyljpiperazin (heretter forbindelsen med formel IA) og (R) - l-etyl-4-[5-(3-etyl-6,7-dihydro-2-metyl-7-okso-2H-pyrazo-lo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-6-(2-metoksy-l-metyletoksy)-5-pyridylsulfonyl]piperazin (heretter forbindelsen med formel IB) Et alternativt navn for (IB) er (+)-3-etyl-5-[5-(4-etylpiperazin-l-ylsulfonyl)-2-(2-metoksy-l(R)-metyletok-sy)pyndin-3-yl] -2-metyl-2, 6-dihydro-7H-pyrazolo [4, 3-d] p<y>nmidin-7-on

Fremgangsmåter ved fremstillingen av mange av forbindelsene med formel I er brakt for dagen i W098/49166 og PCT/IB99/00519 (publisert som W099/54333) Spesielt viser eksempel 4 og 118 i PCT/IB99/00519 en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser IA og IB

I henhold til et første aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes det en fremgangsmåte ved fremstillingen av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav

hvori

R er Ci til C6 alkyl valgfritt substituert med en eller to substltuenter valgt fra C3 til C5 cykloalkyl, OH, Ci til C4 alkoksy, benzyloksy, NR<5>R<6>, fenyl, furanyl og pyridinyl, C3 til C6 cykloalkyl; l-(Ci til C4 alkyl) piper ldmyl, tetra-hydrofuranyl eller tetrahydropyranyl og hvori nevnte Ci til C6 alkyl- eller Ci til C4 alkoksygrupper er valgfritt sub-stituerte ved haloalkyl,

R1 (som kan være bundet til begge nitrogener i pyrazol-ringen) er Ci til C3 alkyl, valgfritt substituert med fenyl, Het eller en N-bundet heterosyklisk gruppe valgt fra piperidinyl og morfolinyl og hvori fenylgruppen er valgfritt substituert med Ci til C4 alkyl som er valgfritt substituert med haloalkyl eller haloalkoksy, eller Ci til C4 alkoksy, eller halo eller CN,

R<2> er Ci til C6 alkyl;

og Het er en C-bundet 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende ett eller to mtrogenatomer, valgfritt i form av dens mono-N-oksid, eller en C-bundet 5-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende to eller tre mtrogenatomer, hvori begge de heterocykliske grupper er valgfritt substituert med Ci til C4 alkyl eller Ci til C4 alkoksy eller NHR<7> hvor R<7> er H, Ci til C4 alkyl eller Ci til C4 alkanoyl

R<3> og R4, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en 4-R<8->piperazinylgruppe valgfritt substituert med en eller to Ci til C4 alkylgrupper og valgfritt i form av dens 4-N-oksid;

R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra H og Ci til C4 alkyl valgfritt substituert med C3 til C5 cykloalkyl eller Ci til C4 alkoksy, eller, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en azetidmyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller morfolmylgruppe,

R<8> er H; Ci til C4 alkyl valgfritt substituert med en eller to substituenter valgt fra OH, NR<5>R<6>, CONR<5>R<6>, fenyl valgfritt substituert med Ci til C4 alkoksy, benzodioksolyl og benzodioksanyl, C3 til C6 alkenyl; pyridinyl eller pyrimi-dinyl;

fremgangsmåten omfatter å reagere en forbindelse med formel (II) , (III) eller (IV) i nærvær av "OR og et hydroksidfangende reagens eller i tilfellet av forbindelser med formel (IV) ved å reagere i nærvær av en hjelpebase og et hydroksidfangende reagens (det vil si ~0R substitueres med hjelpebasen) hvori X er en utgående gruppe og R<1> til R<4> er som definert over

I definisjonen over, med mindre annet er indikert, kan alkyl-, alkoksy- og alkenylgrupper som har tre eller flere karbonatomer, og alkanoylgrupper som har fire eller flere karbonatomer, være rette eller forgrenede kjeder Begrepet haloatom inkluderer Cl, Br, F og I. Haloalkyl og haloalkoksy inkluderer henholdsvis CF3 og OCF3

Forbindelsene med formel (I) kan inneholde ett eller flere kirale sentre og kan derfor eksistere som stereoisomerer, det vil si som en enantiomerer eller diastereomerer, samt blandinger derav. Oppfinnelsen vedrører dannelsen av både de individuelle stereoisomerer av forbindelsene med formel (I) og enhver blanding derav.

I første og andre foretrukne utførelser av oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formel (IA) og (IB).

Følgelig frembringes det i et foretrukket aspekt av oppfinnelsen en fremgangsmåte ved fremstillingen av en forbindelse med formel (IA) eller (IB)

omfattende å reagere en forbindelse med formel (IIA) , (HIA) eller (IVA), og (HB), (UIB) eller (IVB) henholdsvis

i nærvær av "OR og et hydroksidfangende reagens, eller alternativt i tilfellet av forbindelse (IVA) og (IVB) å reagere i nærvær av et hydroksidfangende reagens og en hjelpebase, hvori OR i tilfellet av dannelse av forbindelse (IA) er CH30(CH2)20- og OR i tilfellet av dannelse av forbindelse (IB) er (R) -CH3OCH2CH (CH3)O- og hvori X 1 formel (HA) til (HIA) og formel (HB) til (IIIB) er en utgående gruppe

Intermediatene med den generelle formel (IV) og mer spesielt (IVA) og (IVB), der de er nye, danner ytterligere as-pekter av oppfinnelsen

Som et resultat av anvendelsen av det hydroksidfangende reagens er en spesiell fordel ved den foreliggende fremgangsmåte over den 1 tidligere kjent teknikk (PCT/IB99/00519) at et høyere utbytte av sluttprodukt (forbindelser med formel (I, IA, IB)) og intermediatforbmdel-ser (VI, VIA, VIB) kan erholdes. I en foretrukket utførelse erholdes forbindelsen med formel (I) 1 godt utbytte uten intermediatisolering

Det er mest fordelaktig å danne forbindelsene med formel (I) fra intermediater med formelen (III) siden cyklise-ringstrinnet (III til II) og den nukleofile fortrengning av X med "OR (II til I) kan utføres 1 en "one-pot"-reaksjon Dessuten kan fremgangsmåten kjøres ved omgivelsestrykk mens derimot cykliseringstrinnene 1 2-trinnsfremgangsmåten krever høyere trykk der XH er en lavere alkanol, for eksempel metanol, etanol, 1-propanol og 2-propanol For eksempel var dannelsen av forbindelsen (HA) fra (HIA) i eksempel IB i PCT/IB99/00519 under høyt trykk mens (HA) nå kan dannes fra (HIA) under omgivelsestrykk

I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes det en fremgangsmåte ved dannelsen av forbindelser med formel (II) (mer spesielt HA og HB) omfattende å cyklisere forbindelser med formel (III) (mer spesielt HIA og IIIB) i nærvær av det hydroksidfangende reagens Igjen drar dette trinnet fordel av det høyere utbytte og kvalitet frembrakt ved å anvende det hydroksidfangende reagens.

Selvfølgelig kunne teknologien med fangende reagens anvendes for å danne forbindelser med formel (IV)(mer spesielt IVA og IVB) fra forbindelser med formel (III) (mer spesielt henholdsvis HIA og IIIB) i nærvær av "OR, fordelaktig opp til ca 1 molarekvivalent av "OR (til forbindelser (III)). Hvis vesentlig mer enn 1 ekvivalent "OR ble anvendt, ville reaksjonen gå fremover gjennom til forbindelser (I)(mer spesielt IA eller IB)

Fortrinnsvis er det hydroksidfangende reagens en ester

Mer foretrukket er det hydroksidfangende reagens en ester med formel TOC(0)W

hvori OT er OR eller residuet av en omfangsrik alkohol eller en ikke-nukleofil alkohol eller TOH er en alkohol som kan fjernes azeotropisk under reaksjonen, og C(0)W er residuet av en karboksylsyre

For ytterligere å forbedre sluttproduktutbytter og redusere urenheter er fortrinnsvis C(0)W residuet av en sterisk hindret karboksylsyre og/eller en karboksylsyre som ikke inneholder et enoliserbart proton (for eksempel pivalinsyre)

Der X er OEt i forbindelse (IIA) og (HIA) kan det ester-fangende reagens for eksempel være etylacetat (det vil si OT=X og C(0)W er et residu av eddiksyre), mer foretrukket etylpivalat (OT=X og C(0)W er residuet av pivalinsyre - det vil si en karboksylsyre uten noe enoliserbart proton), 2-metoksyetylacetat (OT=OR og C(0)W er et residu av eddiksyre) , eller mest foretrukket 2-metoksyetylpivalat (OT=OR og C(0)W er et residu av en karboksylsyre uten noe enoliserbart proton)

Fortrinnsvis velges X fra gruppen bestående av valgfritt substituert arylsulfonyloksy, fortrinnsvis fenylsulfonyl-oksy, mer foretrukket en para-substituert aryl (fenyl) slik som med en C1-C4 alkylgruppe for eksempel p-toluensulfonyl-oksy, C1-C4 alkylsulfonyloksy for eksempel metansulfonyl-oksy,

nitro eller halo substituert benzensulfonyloksy fortrinnsvis para-substituert for eksempel p-brombenzensulfonyloksy eller p-nitrobenzensulfonyloksy,

C1-C4 perfluoralkylsulfonyloksy for eksempel trifluormetyl-sulfonyloksy, valgfritt substituert aroyloksy slik som ben-zoyloksy,

C1-C4 perfluoralkanoyloksy slik som trifluoracetyloksy, C1-C4 alkanoyloksy slik som acetyloksy,

halo; diazonium, C1-C4 primær og sekundær alkoksy slik som metoksy;

kvaternærammonium C1-C4 alkylsulfonyloksy, halosulfonyloksy for eksempel fluorsulfonyloksy og andre fluorerte utgående grupper, og diarylsulfonylamino for eksempel ditosyl

(NTs2)

Mest foretrukket for dannelse av forbindelser med formel (I) mer spesielt (IA) og (IB) , er X en Ci-6 alkoksy fordelaktig etoksy) siden denne lar seg bruke til enklere og rimeligere dannelse av forbindelser - se for eksempel skjema l, 2 og 3 heretter

Imidlertid kan en fordel ved å anvende labile utgående grupper slik som klor eller fluor være at et mert løs-ningsmiddel da kunne anvendes heller enn ROH (som ofte vil være dyrere) Således ville bare en tilstrekkelig mengde OR (slik som fra ROH) som reaktant være krevd

"OR kan virke både som en nukleofil (for å forskyve den utgående gruppe ved nukleofil substitusjon) og som en base

(for å forårsake cykliseringen)

'OR kan genereres i løsning fra for eksempel et salt ZOR (hvori Z er et kation) slik som et metallsalt. Mer spesielt vil et alkali (slik som natrium eller kalium) eller alkali-jordmetallsalt av "OR i et egnet løsningsmiddel gi opphav til

"OR i løsning. For eksempel ville natrium 2-metoksyetoksid i et egnet løsningsmiddel med intermediat (HA) eller (HIA) danne forbindelse (IA) I en annen utførelse dannes "OR insitu fra ROH pluss en hjelpebase (det vil si en base forskjellig fra "OR) I et annet system kunne imidlertid ZOR anvendes i reaksjonssystemet med en hjelpebase

Det vil bli verdsatt at løsningsmidlet hvor reaksjonen skjer kan være ROH eller et inert løsningsmiddel (eller en blanding av begge). Med inert løsningsmiddel menes et løs-ningsmiddel hvilket ikke vil danne en nukleofil under reak-sjonsbetingelsene eller hvis en nukleofil dannes så er den tilstrekkelig hindret eller ureaktivt slik at den ikke vesentlig konkurrerer i forskyvningsreaksjonen Når ROH anvendes som en kilde til "OR, så er et separat løsningsmid-del ikke essensielt krevd, men et (hjelpe) inert løsnings-middel (det vil si et løsningsmiddel forskjellig fra ROH) kan anvendes som en ko-løsningsmiddel i reaksjonen

Egnede løsningsmidler er som følger

ROH, en sekundær eller tertiær C4-Ci2 alkanol, en C3-C12 cykloalkanol, en tertiær C4-Ci2 cykloalkanol, en sekundær eller tertiær (C3-C7 cykloalkyl)C2-C6 alkanol, et C3-C9 alkanon, 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, diglyme, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, toluen, xylen, klorbenzen, 1,2-diklorbenzen, acetonitril, dimetylsulfoksid, sulfolan, dimetylformamid, N-metylpyrrolidin-2-on, pyridin og blandinger derav.

Mer foretrukket er løsningsmidlet ROH, en tertiær C4-Ci2 alkanol, en tertiær C4-Ci2 cykloalkanol, en tertiær (C3-C7 cykloalkyl) C2-C6 alkanol, et C3-C9 alkanon, 1,2- dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, diglyme, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, toluen, xylen, klorbenzen, 1,2-diklorbenzen, acetonitril, dimetylsulfoksid, sulfolan, dimetylformamid, N-metyl-pyrrolidin-2-on, pyridin og blandinger derav

Mest foretrukket er løsningsmidlet ROH, hvilket betyr at "OR dannes insitu, slik som i nærvær av en hjelpebase. For forbindelser (IA) og (IB) er løsningsmidlet fortrinnsvis henholdsvis CH30(CH2)2OH og (R)-CH3OCH2CH(CH3)OH.

En lang rekke hjelpebaser kan anvendes i fremgangsmåten av oppfinnelsen Typisk vil basene ikke vesentlig konkurrere med "OR i den nukleofile substitusjon av X (det vil si de vil ikke være nukleofile) slik som ved passende å være sterisk hindret

Fortrinnsvis velges hjelpebasen fra gruppen bestående av en sterisk hindret base, et metallhydrid, metalloksid, metallkarbonat og metallbikarbonat

Den sterisk hindrede base er fordelaktig et metallsalt av en sterisk hindret alkohol eller amin

Mer foretrukket velges hjelpebasene i henhold til oppfinnelsen fra gruppen bestående av metallsalter av en sterisk hindret alkohol eller amin slik som en sekundær eller tertiær C4-C12 alkanol, en C3-C12 cykloalkanol og en sekundær eller tertiær {C3-C8 cykloalkyl) Ci-C6 alkanol, et N-(sekundær eller tertiær C3-C6 alkyl)-N-(primær, sekundær eller tertiær C3-C6 alkyl)amin, et N-(C3-C8 cykloalkyl)-N-(primær, sekundær eller tertiær C3-C6 alkyl)amin, et di(C3-Ce cykloalkyl) amm eller heksametyldisilazan, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en og 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en; et metallhydrid, oksid, karbonat og bikarbonat

Enda mer foretrukket velges Irj elpebasene fra gruppen bestående av metallsalter av en sterisk hindret alkohol eller

amin slik som en tertiær C4-Ci2 alkanol, en C3-Ci2 cykloalkanol og en tertiær (C3-C8 cycloalkyl) Ci-C6 alkanol, et N-(sekundær eller tertiær C3-C6 alkyl)-N-(primær, sekundær eller tertiær C3-C6 alkyUamin, et N-(C3-C8 cykloalkyl)-N-(primær, sekundær eller tertiær C3-C6 alkyl) amin, et di(C3-CB cykloalkyl)amin eller heksametyldisilazan;

1, 5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en og 1,8-diazabicyklo[5,4,0] undek-7-en.

Enda mer foretrukket velges hjelpebasen fra de sterisk hindrede baser 1 det tidligere avsnittet (det vil si alle unntatt metallhydrid, oksid, karbonat og bikarbonat).

Enda mer foretrukket er hjelpebasen metallsaltet av en tertiær C4-C6 alkohol slik som alkali- eller alkalijordmetall-saltene (for eksempel Na/K) av t-butanol eller t-amylalko-hol eller basen er kaliumheksametyldisilazon (KHMDS)

Mest foretrukket er h/jelpebasen alkalimetallsaltet av t-butanol (for eksempel kalium t-butoksid).

Fortrinnsvis er metallet 1 saltet av ZOR og hjelpebasen uavhengig valgt fra alkalimetaller (litium, natrium, kalium, rubidium, cesium) eller alkali]ordmetaller (beryl-lium, magnesium, kalsium, strontium, barium). Mer foretrukket er metallet natrium eller kalium

For å maksimere utbytter er det ytterligere foretrukket at minst ca l molekylær ekvivalent med hjelpebase og "OR anvendes i overensstemmelse med oppfinnelsen Hvis "OR også fungerer som en base (det vil si det er ingen hjelpebase tilstede) så er fortrinnsvis minst ca 2 ekvivalente "OR til stede. Passende er minst ca 1 ekvivalent fangingsrea-gens (fortrinnsvis minst ca 2 ekvivalente) til stede

I en spesielt foretrukket utførelse av oppfinnelsen kan forbindelsene med formel (I) overraskende frembringes som klinisk kvalitetsmateriale, og således unngå behovet for etterfølgende rensetrinn

Temperaturen i reaksjonen av forbindelsene (III) og (IV) til (I)(slik som den tilsvarende dannelse av forbindelser IA og IB) er fortrinnsvis minst ca 80°C, mer foretrukket ca 80 til 130°C, enda mer foretrukket ca 100 til ca. 130"C og mest foretrukket ca 115 til ca. 125°C. Disse tem-peraturer er også anvendbare for konversjonen av forbindelser (II) til (I), selv om temperaturen i dette tilfellet sannsynligvis også kunne være lavere (for eksempel ca. 60°C) siden ingen cyklisering finner sted.

Reaksjonstemperaturen oppnåelig for å bevirke konversjonen av forbindelser med formel (II) og (III) til forbindelser med formel (I) avhenger av løsningsmidlet, naturen til "OR og X. Når X er en alkoksy og ROH er løsningsmidlet, fjernes fortrinnsvis XH (slik som Ci.6 alkoksy) azeotropisk (selv-følgelig må reaksjonskarene være satt opp til å destillere over azeotropblandingen) med ROH ved å kjøre reaksjonen ved azeotroptemperaturen til XH og ROH På denne måten kan ut-byttet og kvaliteten på sluttproduktet forbedres ytterligere For eksempel utføres (der X er en alkoksy) konversjonen av forbindelse (HA) , (HIA) eller (IVA) til (IA) fortrinnsvis ved azeotroptemperaturen til alkoholen (det vil si XH(fortrinnsvis etanol)) og 2-metoksyetanol Foretrukne utførelser av oppfinnelsen er

1. syntesen av forbindelse (IA) ved reaksjon av forbindelse (HA) eller (HIA) a) med 2-metoksyetanol og hjelpebase, valgfritt i et inert løsningsmiddel og i nærvær av nevnte fangmgsreagens; eller b) med ZO(CH2)20CH3 og en hjelpebase i 2-metoksyetanol eller et inert løsningsmiddel eller begge i nærvær av nevnte

f angmgsreagens, eller

c) med ZO(CH2)20CH3 og 2-metoksyetanol eller et inert løs-ningsmiddel eller begge, i nærvær av nevnte f angmgsreagens.

Fortrinnsvis er fangingsreagenset CH30 (CH2) 20C(0)W eller CH30C(0)W hvori C(0)W er et residu av en karboksylsyre (fortrinnsvis sterisk hindret).

2 syntesen av forbindelse (IB) ved reaksjon av forbindelse (HB) eller (IIIB) a) med (R)-CH3OCH2CH(CH3)OH og hjelpebase, valgfritt i et inert løsningsmiddel og i nærvær av nevnte f angmgsreagens;

eller

b) med (R)-CH3OCH2CH(CH3)0Z og en hjelpebase i (R)-CH3OCH2CH(CH3)OH eller et inert løsningsmiddel eller begge,

i nærvær av nevnte f angmgsreagens, eller

c) med (R) -CH3OCH2CH(CH3) 0Z og (R)-CH3OCH2CH (CH3)OH eller et inert løsningsmiddel eller begge, i nærvær av nevnte fangmgsreagens

Fortrinnsvis er f angingsreagenset (R)-CH30CH2CH (CH3) 0C (0) W eller CH30C(0)W hvori C(0)W er et residu av en karboksylsyre (fortrinnsvis sterisk hindret)

For å maksimere utbytter er det ytterligere fortrukket at minst ca. l molekylær ekvivalent hjelpebase og "OR anvendes i overensstemmelse med oppfinnelsen. Hvis "OR også fungerer som en base (det vil si det er ingen hjelpebase tilstede), så er fortrinnsvis ca 2 ekvivalenter "OR tilstede Således, for å maksimere utbytter av forbindelse (IA) og (IB) , er passende minst ca l ekvivalent f angmgsreagens (fortrinnsvis ca 2 ekvivalenter) tilstede Med hensyn på la) over er det fortrinnsvis minst ca 2 molekylær ekvivalenter baser og minst ca. 1 molekylær ekvivalent f an<g>mgs-reagens relativ til substratet (mer foretrukket minst henholdsvis ca 2,2 og 2,5). For lb) over er det fortrinnsvis minst ca l molekylær ekvivalent hjelpebase, fangmgsreagens og ZO(CH2)2OCH3 relativt til substratet (mer foretrukket minst ca 1,2 ekvivalenter hjelpebase og minst ca 2,5 ekvivalenter f an<g>mgsreagens) For lc) over er det fortrinnsvis minst ca 2 molekylær ekvivalenter ZO(CH2)2OCH3 og minst ca 1 ekvivalent fangmgsreagens relativ til substratet (mer foretrukket minst henholdsvis ca 2 og 2,5 ekvivalenter)

Forbindelsene med generell formel (III) , (HIA) og (IIIB) kan erholdes fra enkelt tilgjengelige startmaterialer for eksempel ved ruten beskrevet i de følgende reaksjonsskje-maer Reaksjonsskjema l illustrerer forbindelser med generell formel (I), skjema 2 er for forbindelse (IA) og skjema illustrerer for forbindelse (IB)

Med referanse til skjema 1 dannes intermediatet med formel (VI) eller et salt derav fra en forbindelse med formel

(VIII), den eksakte fremgangsmåten er avhengig av utgående gruppe X

For forbindelser med formel (VI) eller et salt derav hvori X=arylsulfonyloksy, Ci-C4 alkaylsulfonyloksy, Ci-C4 perfluoralkylsulfonyloksy, aryloksy, Ci-C4 perfluoralkanoyloksy, Ci-C4 alanoyloksy, kvarternær ammonium Ci-C4 alkylsulfonyloksy eller halosulfonyloksy, kan forbindelse (VI) dannes fra forbindelser (VII)(hvori Y=OH og V=OH) og et passende derivatiseringsmiddel, mer spesielt et passende sulfonyleringsmiddel slik som arylsulfonylhalid, Ci-d alkyl-sulfonylhalid, Ci-C4 perfluoralkylsulfonylhalid, kvarternær ammonium Ci-C4 alkylsulonylhalid, halosulfonylhalid, eller et passende aryleringsmiddel slik som arylhalid, eller et passende acyleringsmiddel slik som Ci-C4 per-fluoralkanoylhalid eller Ci-C4 alkanoylhalid), slik som i et passende løsningsmiddel Fortrinnsvis er halidsubsti-tuenten i det overnevnte klorid, og fortrinnsvis skjer også reaksjonen i nærvær av en base Forbindelser med formel (VII) (hvori Y=OH og V=OH) kan dannes fra forbindelser

(VIII) og et hydrolysermgsmiddel, fortrinnsvis en hydrok-sidbase (ideelt to molarekvivalenter), mer foretrukket et metallhydroksid slik som natriumhydroksid, i et passende løsningsmiddel, slik som vann Metallet i hydroksidbasen kan være som definert tidligere for Z (i ZOR) Dette vil også gjelde for andre reaksjoner i skjema 1, 2 og 3 heretter hvor hydroksidbase/hydrolyseringsmiddel anvendes. Selv om hydrolyseringsmidlet normalt vil virke for å intro-dusere et hydroksid i D og i P, kan det være noen beskyttelsesgrupper innen rammen av oppfinnelsen som ikke kan hy-drolyseres, i hvilket tilfelle et separat avbeskyttelsesreagens kan anvendes Forbindelser med formel (VI) hvor X= klor, kan dannes fra (VII) hvori Y=C1 og V=P (slik som OEt)(det vil si formel VIII) og et avbeskyttelsesreagens

Fortrinnsvis er avbeskyttelsesreagenset som anvendt her i overensstemmelse med oppfinnelsen et hydrolyseringsmiddel, mer foretrukket en hydroksidnukleofil, fordelaktig en hy-droksidbase, (ideelt 1 molarekvivalent), slik som natriumhydroksid fortrinnsvis i et passende løsningsmiddel, slik som vann

Forbindelser med formel (VI) hvori X=diazomum, kan dannes fra (VII) (hvori Y=NH2,V=OH) og salpetersyrlig Forbindelser med formel (VII)(hvori Y=NH2, V=OH) kan dannes fra forbindelser med formel (VII) Y=NH2, V=P, for eksempel OEt) og et avbeskyttelsesreagens Intermediat (VII)(Y=NH2, V=P, for eksempel OEt) dannes fra (VIII) og en ammoneringsmiddel, slik som ammoniakk i et passende løsningsmiddel, slik som vann.

Forbindelser med formel (VI) hvori X=(diarylsulfonyl)amino, kan dannes fra (VII)(hvori Y=NH2, V=OH) og et passende de-rivatisenngsmiddel, fortrinnsvis et passende sulfonyleringsmiddel slik som arylsulfonylhalid, fortrinnsvis aryl-sulfonylklorid (ideelt minst 2 molarekvivalenter) fortrinnsvis i nærvær av en base (ideelt 2 molarekvivalente derav), slik som trietylamin i et passende løsningsmiddel

Forbindelser med formel (VI) hvori X er OR som er CVe (fortrinnsvis Ci-C4) fortrinnsvis primær eller sekundær alkoksy, kan dannes fra (VII) (hvori Y=Ci-6(fortrinnsvis Ci-C4)pnmær eller sekundær alkoksy og V=P (slik som OEt)og et avbeskyttelsesreagens. Forbindelser med formel (VII)(hvori Y=Ci-6(fortrinnsvis Ci-C4)primær eller sekundær alkoksy, V=P(for eksempel OEt) kan dannes ved å reagere en forbindelse med formel (VIII) i nærvær av "OR, som er et passende alkoksid (Ci-6 mer foretrukket Ci-C4) mer foretrukket primær eller sekundær alkoksid), slik som natriumetoksid fortrinnsvis i et passende løsningsmiddel slik som toluen Mest foretrukket P=X(hvor X er en alkoksy) siden denne unn-går transestifiseringsspørsmål

Forbindelsene med formel (VIII) kan dannes fra forbindelser med formel (IX) ved reaksjon med et amm NH(R3) (R4) valgfritt i nærvær av en ekstra base (det vil si annen enn NH(R3)(R4)) fortrinnsvis i et passende løsningsmiddel, slik som toluen "D" i forbindelse (VIII) og (IX) er Cl eller Br Der en ekstra base anvendes reagerer den enten ikke med sulfonylkloridenheten (slik som et metalloksid, karbonat eller bikarbonat) eller den reagerer med sulfonylkloridenheten på en slik måte at den holder den aktivert for nuk-leofilt angrep (for eksempel et tertiært amin slik som trietylamin) Aminet NH(R3)(R4) kan også virke som en base, i hvilket tilfelle fortrinnsvis mer enn en ekvivalent er tilstede, mer foretrukket ca 2 ekvivalenter (eller mer)

Forbindelsene med formel (IX) kan dannes fra forbindelser med formel (X) i nærvær av et klorerings- eller bromenngs-middel slik som tionylklorid eller tionylbromid mer foretrukket i nærvær av en halogeneringskatalysator, enda mer foretrukket tionylklorid eller tionylbromid i nærvær av dimetylformamid Tionylklor/brom kan også virke som løs-ningsmidlet, men mer foretrukket skjer reaksjonen i et annet passende løsningsmiddel slik som toluen I slike til-feller vil bare støkiometriske mengder tionylklorid/bromid være krevd, fortrinnsvis som minst 2 molarekvivalenter, mer foretrukket minst 5 molarekvivalenter

Det er mulig å foreta firetrinnskonversjonen av (X) til (VI)(mer spesielt (XA) til (VIA) og (XB) til (VIB)) i et enkelt sammentrukket trinn, uten mtermediatproduktisole-ring, ved å anvende det samme løsningsmiddel tvers igjennom (heretter "sammentrekningsløsningsmiddel"). Således kan der X er en alkoksy, trinn (X) til (VI) trekkes sammen ved å anvende et enkelt løsningsmiddel slik som et vannubland-bart, inert organisk løsningsmiddel Mer foretrukket et hydrokarbonløsningsmiddel (slik som toluen, xylener, anisol, klorbenzen, heksan, heptan, oktan, nonan, dekan, cykloheksan, metylcykloheksan) eller etere (slik som dibutyleter, difenyleter) eller ketoner (slik som metylisobutylketon, metyletylketon) eller estere (slik som etylacetat, butylacetat) eller dimetylformamid Enda mer foretrukket et hydrokarbonløsningsmiddel (slik som toluen, xylener, anisol, klorbenzen, oktan, nonan, dekan, metylcykloheksan) eller etere (slik som dibutyleter, difenyleter) eller estere (slik som etylacetat, butylacetat). Enda mer foretrukket er sammentrekningsløsningsmidlet toluen

Intermediatet med formel (X) dannes fra en forbindelse med formel (XI) eller et salt derav i nærvær av et beskyttelsesdannende middel hvilket vil danne en beskyttelsesgruppe (P) for karboksylsyren (det vil si å danne -COP gruppen) Fortrinnsvis er det beskyttelsesdannende middel et foreste-rmgsmiddel, for å danne en karboksylsyreester (hvori, for eksempel P vil være alkoksy og det beskyttelsesdannende middel vil være en alkohol) slik som en Ci_6 karboksyl syre-ester som vil bli båret gjennom reaksjonsskjemaet og hydro-lyseres under basiske betingelser til karboksylsyrefunksjonen i forbindelse (VI) Mest foretrukket er forestenngs-midlet etanol. Et ytterligere løsningsmiddel slik som toluen kan være passende

Intermediatet med formel (XI) dannes fra 2-hydroksynikotinsyre eller et salt derav i nærvær av S03 (ideelt minst 1 molarekvivalent av S03) , for eksempel ved å anvende S03 i et aprotisk løsningsmiddel (for eksempel nitrobenzen, nitrometan, 1,4-dioksan, diklormetan) eller i en mineralsyre som løsningsmiddel (for eksempel svovelsyre) eller i en flytende karboksylsyre som løsningsmiddel (for eksempel eddiksyre) eller THF eller heptan. Enda mer foretrukket er sulfonylermgsmidlet oleum (S03 i svovelsyre) slik som ca 20% til 30% oleum

(III) dannes ved reaksjon av intermediat (VI) med forbindelse (V) i nærvær av et koblingsmiddel, slik som N, N'-karbonyldnmidazol og et passende løsningsmiddel, slik som etylacetat

Forbindelser med den generelle formel (V) fremstilles i henhold til metoden vist i eksempel la til lf heretter (det vil si for dannelsen av forbindelse VA)

Skjema 2 illustrerer en foretrukket utførelse for dannelsen av forbindelse (VIA) hvor X er en alkoksy (og så Y i forbindelse VHA representerer X), mer foretrukket en Ci-6 primær eller sekundær alkoksy, slik som etoksy. For andre utgående grupper vil imidlertid fremgangsmåten i skjema 1 gjelde

Med referanse til skjema 2, dannes intermediatet med formel (VIA) fra en forbindelse med formel (VHA) ved fjerning av beskyttelsesgruppe P med et avbeskyttelsesreagens, fordelaktig ved forsåpning i nærvær av et hydrolyseringsmiddel (som definert over for skjema 1) slik som natriumhydroksid, fortrinnsvis i et passende løsningsmiddel slik som vann eller toluen.

Intermediatet med formel (VHA) dannes fra en forbindelse med formel (VIIIA) i nærvær av et passende Ci-6 alkoksid (slik som et primært eller sekundært alkoksid), fortrinnsvis et metallalkoksid hvor metallet (Z) er som definert tidligere for ZOR slik som natriumetoksid, fortrinnsvis i et passende løsningsmiddel slik som toluen eller XH, hvor X er som definert tidligere "D" i forbindelse (VIIIA) og (IXA) er Cl eller Br

Intermediatet med formel (VIIIA) dannes fra en forbindelse med formel (IXA) ved reaksjon med N-etylpiperazm i nærvær av en base, slik som trietylamin, fortrinnsvis i et passende løsningsmiddel slik som toluen

Intermediatet med formel (IXA) dannes fra en forbindelse med formel (XA) i nærvær av et klorerings- eller bromeringsmiddel som definert for det samme trinn i skjema 1, mest foretrukket tionylklorid eller -bromi-d/dimetylformamid

Intermediatet med formel (XA) dannes fra en forbindelse med formel (XI) i nærvær av et reagens hvilket vil danne en beskyttelsesgruppe (P) for karboksylsyre (det vil si å danne

-COP-gruppen) som definert tidligere Mest foretrukket er foresteringsmidlet etanol. Et ytterligere løsningsmiddel slik som toluen kan være passende

Intermediatet med formel (XI) dannes fra 2-hydroksynikotinsyre med et sulfonyleringsmiddel (som definert tidligere) slik som 20 til 3 0% oleum

Igjen kan firetrinnskonversjonen av (XA) til (VIA) slås sammen (som fremsatt tidligere), uten mtermediatprodukt-lsolenng, ved å anvende det samme løsningsmiddel Listen med løsningsmidler beskrevet med hensyn på skjema 1 er direkte appliserbar her Mest foretrukket er løsningsmidlet toluen

Etter dannelse av forbindelse (IXA), kunne for eksempel overskuddet klorerings-/bromeringsmiddel azeotropifiseres av ved azeotroptemperaturen til nevnte middel og sammen-treknmgsløsningsmidlet Etter dannelse av forbindelse (VIIIA) , kunne HBr/HCl (det vil si HD) saltene som dannes vaskes ut (i vandig) eller filtreres fra reaksjonskaret og resten av det vandige løsningsmiddel azeotropifiseres av med noe av sammentrekningsløsningsmidlet I dannelsen av forbindelse (VHA), hvis alkoksidet anvendt for å introdu-sere X er løst i løsningsmidlet (slik som etanol), så kunne dette løsningsmiddel igjen azeotropifiseres av med noe av sammentrekningsløsningsmidlet før dannelse av forbindelse (VIA) for å lette isolasjon Hvis fast alkoksid anvendes, så er ikke dette sistnevnte azeotropifiseringstrinn krevd

Mest foretrukket er sammentrekningsløsningsmidlet for et hvilket som helst av de sammentrukne trinn i skjema 1 og mer spesielt skjemaene 2 og 3, toluen

(HIA) dannes ved reaksjon av intermediat (VIA) og 4-amino-5-etyl-l-(2-pyridylmetyl)-lH-pyrazol-3-karboksamid (forbindelse VA) i nærvær av et koblingsreagens slik som l-(3-di-metylaminopropyl)-3-etyl karbodnmidhydroklorid og hvor ønskelig også i nærvær av en base og/eller en akselerator. I et eksempel på et koblingssystem aktiveres først av alt karboksylsyrefunksjonen til (VIA) ved å anvende molarekvivalent av et reagens slik som N,N'-karbonyldimidazol (som koblingsreagens) i et egnet løsningsmiddel, for eksempel etylacetat, ved fra ca. romtemperatur til ca 80°C, etterfulgt av reaksjon av intermediat lmidazolidet med (IXA) ved fra ca 35 til ca. 80°C. I et annet eksempel kunne intermediat (VIA) kobles til pyrazolen (VA) i nærvær av 1-hydrok-sybenzotriazol, trietylamin og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidhydroklorid

Forbindelse (IB) (skjema 3) hvor X også representerer en Ci-e alkoksy (fortrinnsvis en primær eller sekundær alkoksy, slik som etoksy) kan dannes på en analog måte til den av forbindelse (IA) Reagensene etc for skjema 2 er også direkte anvendbare på skjema 3

Det vil bli verdsatt at salter av forbindelsene i skjemaene 1 til 3 kan dannes i overensstemmelse med oppfinnelsen ved å konvertere den relevante forbindelse til et salt derav (enten insitu eller som et separat trinn) For eksempel kan baseaddisjonssalter av forbindelsene med formel (VI) og (XI) dannes og er i overensstemmelse med oppfinnelsen. Også et syreaddisjonssalt av forbindelsen med formel (I) kan dannes i overensstemmelse med oppfinnelsen

I lllustrasjonsøyemed kan syreaddisjonssaltene av forbindelser med formel (I) (mer spesielt IA og IB) dannes ved å reagere en forbindelse med formel (I) med en ekvimolar eller en overskuddsmengde med syre Saltet kan deretter presipiteres ut av løsningen og isoleres ved filtrering eller løsningsmidlet kan fjernes ved konvensjonelle meto-der. Typiske salter som kan anvendes i skjemaene 1 til 3 er gitt i PCT/IB99/00519 Et eksempel på et salt av forbindelser IA og IB er henholdsvis tosylatet og besylatet

Egnede beskyttelsesgrupper for anvendelse i overensstemmelse med oppfinnelsen kan bli funnet i "Protecting Groups" redigert av P J Kocienski, Thieme, New York, 1994 - se spesielt kapittel 4, sidene 118-154 for karboksybeskyttende grupper, og "Protective Groups in Organic Synthesis" 2

utg , T W Greene & P G M Wutz, Wiley - Interscience

(1991) - se spesielt kapittel 5 for karboksybeskyttende grupper

Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet eksempelvis bare med re-feranser til de følgende eksempler

Eksempel 1

(la) Etyl 3- etyl- lH- pyrazol- 5- karboksylat

Etanolisk natriumetoksidløsning (21% vekt/vekt; 143 ml, 0,39 mol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt, iskjølt løsning av dietyloksalat (59,8 ml, 0,44 mol) i absolutt etanol (200 ml) under nitrogen, og den resulterende løsning ble omrørt i 15 minutter Butan-2-on{39 ml, 0,44 mol) ble deretter tilsatt dråpevis, kjølebadet ble fjernet, reaks j onsblandmgen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og deretter i 6 timer ved 40°C, deretter ble kjølebadet satt tilbake Deretter ble iseddik (25 ml, 0,44 mol) tilsatt dråpevis, den resulterende løsning ble omrørt i 30 minutter ved 0°C, hydrazinhydrat (20 ml, 0,44 mol) ble tilsatt dråpevis, deretter ble reaks j onsblandmgen tillatt å varme til romtemperatur og holdt der over en periode på 18

timer, før den ble dampet inn under redusert trykk Residuet ble fordel mellom diklormetan (300 ml) og vann (100 ml), deretter ble den organiske fase separert, vasket med vann (2 x 100 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbmdelsen (66,0 g) 5 (CDCI3) l,04(3H,t), l,16(3H,t), 2,70(2H,q), 4,36(2H,q), 6,60{lH,s)

LRMS• m/z 169 (M+l)<+>

l(b) 3- etyl- lH- pyrazol- 5- karboksylsyre

Vandig natriumhydroksidløsning (10 M, 100 ml, 1,0 mol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av tittelforbindelsen fra eksempel (4a)(66,0 g, 0,39 mol) i metanol og den resulterende løsning varmet under refluks i 4 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble konsentrert under redusert trykk til ca 200 ml, fortynnet med vann (200 ml) og denne blandingen ble vasket med toluen (3 x 100 ml) Den resulterende vandige fase ble surgjort med konsentrert saltsyre til pH 4 og det hvite presipitat samlet og tørket ved sug for

å gi tittelforbindelsen (34,1 g)

6(DMSOd6) l,13(3H,t), 2,56(2H,q), 6,42(lH,s)

(lc) 3- etyl- 4- nitro- lH- pyrazol-5- karboksylsyre Rykende svovelsyre (17,8 ml) ble tilsatt dråpevis til omrørt, isavkjølt rykende salpetersyre (16,0 ml), den resulterende løsning ble varmet til 50°C, 3-etyl-lH-pyrazol-5-karboksylsyre ble tilsatt porsjonsvis over 30 minutter mens reaksjonstemperaturen ble holdt under

60°C Den resulterende løsning ble varmet i 18 timer ved 60°C, tillatt å kjøle, deretter helt på is. Tittelforbindelsen ble erholdt som et brunt fast stoff (64%) 6(DMSOd6) .1,18 (3H, t) , 2,84(2H,m), 13,72(lH,s)

(ld) 3- etyl- 4- nitro- lH- pyrazol- 5- karboksamid

En løsning av tittelforbindelsen fra eksempel (lc)(l5,4 g, 0,077 mol) i tionylklorid (75 ml) ble varmet under refluks i 3 timer og deretter ble den av-kjølte reaksjonsblanding dampet inn under redusert trykk. Residuet ble azeotropifisert med tetrahydrofuran (2x 50 ml) og deretter suspendert i tetrahydrofuran (50 ml), deretter ble den omrørte suspensjon isav-kjølt og behandlet med gassformig ammoniakk i 1 time. Vann (50 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding dampet inn under redusert trykk for å gi et fast stoff hvilket, etter triturenng med vann og tørking ved sug, ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (90%) 6(DMSOd6) *l,17(3H,t) , 2,87(2H,m), 7,40(lH,s), 7,60{lH,s), 7,90(1H,S).

LRMS m/z 185 (M+l)<+>.

(le) 5- etyl- 4- nitro- l-( 2- pryidylmetyl)- lH- pyrazol- 3- karboksamid

Cesiumkarbonat (1,414 kg, 4,34 mol) ble tilsatt i en suspensjon av tittelforbindelsen fra eksempel (ld)(800 g, 4,34 mol) i acetonitril (51) og blandingen ble varmet til 60°C 2-klormetylpyridin (664,7 g, 5,23 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandmgen varmet ved 70°C i 7 timer, deretter ble vann (9,5 1) tilsatt og reaksjonsblandmgen avkjølt til 10°C Granulering av denne blanding ga et presipitat hvilket ble filtrert og tørket for å gi 3-etyl-4-nitro-l-(pyridin-2-yl)metyl-pyrazol-5-karboksamid (367 g) Natriumklond (1,58 kg) ble tilsatt til filtratet og løsningen ekstrahert med etylacetat (4 x 1,75 1) De kombinerte organiske eks-trakter ble destillert for å fjerne omtrent 10 1 løs-ningsmiddel, toluen (5,6 1) ble tilsatt over 35 minutter til den varme (69-76°C) løsning og blanding ble tillat å kjøle Den resulterende suspensjon ble granulert ved <10°C i 30 minutter, filtrert, det faste stoffet vasket med etylacetat. toluen (50:50)(600 ml) tørket (60°C) for å gi tittelforbindelsen (624 g, 52%) som et lysebrunt fast stoff 5(DMSO<i6) l,08(3H,t), 3,02(2H,q), 5,53(2H,s), 7,34(2H,m), 7,65(lH,s), 7,82(lH,m), 7,93(lH,s), 8,52{lH,d)

LRMS. m/z 276 (M+l)<+>

(lf) 4- amino- 5- etyl- l-( 2- pyridylmetyl)- lH- pyrazol- 3- karboksamid. ( forbindelse VA)

En blanding av Lindlar-katalysator (2 g) og tittelforbindelsen fra eksempel (le)(20 g, 72,7 mmol) i etanol (160 ml) ble hydrogenert i 48 timer ved 345 kPa(50psi) og 50°C, deretter avkjølt og filtrert Filtratet ble kombinert med en IMS-vask (50 ml) av filterduken og konsentrert under et redusert trykk til et volum på 100 ml Den gjenværende etanol ble fjernet ved destillasjon og erstattet med etylacetat inntil en hovedtem-peratur på 77°C hadde blitt oppnådd Den avkjølte blanding ble granulert ved 4°C, filtrert og tørket for å gi tittelforbmdelsen (13,17g, 73%) som et lysebrunt fast stoff o(DMSOd6) 0,90(3H,t), 2,54(2H,q), 4,48(2H,s), 5,31(2H,s), 6,89(lH,d), 6,95(lH,s), 7,11(1H,S), 7,28(lH,m), 7,74 (lH,m), 8,50{lH,d). LRMS: m/z 246 (M+l)<+>

(lg) 2- hydroksy- 5- sulfonikotinsyre ( forbindelse XIA)

2-hydroksynikotinsyre (27 kg, 194,2 mol) ble tilsatt porsjonsvis til 30% oleum (58,1 kg) ved 50°C over 1 time. Dette forårsaket en eksoterm på 82°C Reaksjons-blandingen ble varmet ytterligere til 140°C Etter å ha holdt denne temperaturen i 12 timer ble reaktorinn-

holdet avkjølt til 15°C og filtrert Filterkaken ble deretter reslemmet med aceton (33 kg) ved romtemperatur, filtrert og tørket for å gi tittelforbindelsen (35,3 kg, 83%) som et hvitt fast stoff Dekomponeringspunkt 273°C 6(DMS0d6) 7,93(lH,d), 8,42{2H,d) m/z (funnet 220 [M+H]\ 100% C6H6N06S krever 220).

(ln) Etyl 2- hydroksy- 5- sulfonikotinat ( forbindelse XA)

2-hydroksy-5-sulfonikotinsyre (XIA)(500 g, 2,28 mol) ble løst i etanol (2,5 1) med omrøring og varmet til 80°C. Etter 30 minutter ble 0,5 1 løsningsmiddel destillert av, deretter erstattet med frisk etanol (0,5 1) og tatt tilbake til 80°C Etter ytterligere 60

minutter ble 1,0 1 løsningsmiddel destillert av, deretter erstattet med frisk etanol (1,0 1) og tatt tilbake til 80°C Etter ytterligere 60 minutter ble 1,0 1 løsningsmiddel destillert av, reaksjonen avkjølt til 22°C og omrørt i 16 timer Det presipiterte produkt ble filtrert, vasket med etanol (0,5 1) og tørket ved 50"C under vakuum for å gi tittelforbindelsen (416 g, 74%) som et hvitt fast stoff Dekomponeringspunkt 237°C 5(DMSOd6) l,25(3H,t), 4,19(2H,q), 7,66{lH,d), 8,13 (lH,d) (funnet 248 [M+H]<+>, 100% CBHioN06S krever 248).8,14

(li) Etyl 2- klor- 5- klorsulfonylnikotinat ( forbindelse IXA)

Etyl 2-hydroksy-5-sulfonikotinat (XA)(24,7 g, 0,1 mol) ble slemmet i tionylklorid (238 g, 2,0 mol) og dimetylformamid (1,0 ml) med omrøring Reaksjonsblandmgen ble deretter varmet til refluks i 2,5 timer Største-delen av tionylkloridet ble fjernet under vakuum, resten av tionylkloriden ble fjernet med en toluen-azeotrop for å gi den ubehandlede tittelforbindelse (30,7g, 108%) som en gul olje

6(CDCT3) l,46(3H,t), 4,50(2H,q), 8,72{lH,d), 9,09(lH,d). Denne ble tatt direkte til neste trinn

(1]) E tyl 2- klor- 5- ( 4- etyl- l- piperazinylsulfonyl) nikotmat

( forbindelse VIIIA)

Ubehandlet etyl 2-klor-5-klorosulfonikotinat (IXA) (30,7 g, antatt 0,1 mol) ble løst i etylacetat (150 ml) med omrøring og deretter isavkjølt Til dette ble det forsiktig tilsatt over 30 minutter en løsning av N-etylpiperazin (11,4 g, 0,1 mol) og trietylamin (22,5 g, 0,22 mol) i etylacetat (50 ml), som holder den indre temperaturen under 10°C Med en gang tilset-tingen var fullført ble reaksjonen tillatt å varme til 22°C og omrørt i 1 time Det faste stoff ble filtrert fra og det gjenværende filtrat ble konsentrert under vakuum for å gi den ubehandlede tittelforbindelse (37,1 g, 103%) som en ubehandlet gul gummi 6{CDCI3) l,10(3H,t), l,42(3H,m, 2,50(2H,m), 2,60(4H,m), 3,19 (4H,m), 4,43 (2H,q), 8,40 (lH,d), 8,80 (lH,d) . m/z (funnet:362 [M+H]<+>, 100% Ci4H2iCIN304S krever 362)

(lk) Etyl 2- etoksy- 5-( 4- etyl- l- piperazinylsulfonyl) nikotmat ( forbindelse VHA X=OEt)

En løsning av etyl 2-klor-5-(4-etyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotmat (VIIIA) (36,1 g, 0,1 mol) i etanol (180 ml) ble avkjølt til 10°C med omrøring. Natriumetoksid (10,2 g, 0,15 mol) ble tilsatt porsjonsvis hvilket holder temperaturen under 20°C Reaksjonsblandmgen ble deretter omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer Presipitatet ble filtrert fra og vann (180 ml) tilsatt til filtratet. Filtratet ble deretter varmet til 40°C i 1 time Etanol (180 ml) ble deretter destillert av ved omgivelsestemperatur og den gjenværende vandige løsning tillatt å kjøle til omgivelsestemperatur. Det presipiterte produkt ble deretter filtrert fra, vasket med vann og tørket under vakuum ved 50°C for å gi tittelforbindelsen (12,6 g, 34%) som et lysebrunt fast stoff Smp 66-68°C 6{CDCT3) l,04(3H,t), l,39(3H,t), l,45(3H,t), 2,41{2H,q), 2,52 (4H,m), 3,08{4H,m), 4,38 (2H,q), 2,57 (2H,q), 8,38(lH,d),

8,61(lH,d) m/z (funnet 372 [M+H]<+>, 100% Ci6H26N305S krever 372)

(11) 2- etoksy- 5-( 4- etyl- 1- piperaziny 1sulfonyl) nikotinsyre ( forbindelse VIA, X=OEt)

Etyl 2-etoksy-5- (4-etyl-l-piperazmylsulfo-nyDnikotinat (VHA) (10,2 g, 0,0275 mol) ble løst i toluen (50 ml) og en løsning av natriumhydroksid (1,1 g, 0,0275 mol) i vann (20 ml) tilsatt dertil Denne tofaseblandingen ble deretter omrørt kraftig ved omgivelsestemperatur over natten Den vandige fase ble separert fra og justert til pH=5,6 ved tilsetting av konsentrert saltsyre Det presipiterte produkt ble slemmet med iskjøling i 15 minutter, filtrert, vann-vasket og tørket under vakuum ved 50°C for å gi tit-telf orbindelsen som et off-white faste stoff Smp 206-207°C. 6(CDCI3) l,25(3H,t), l,39(3H,t), 2,82(2H,q), 3,03{4H,m), 3,25(4H,m), 4,50(2H,q), 8,25{lH,d), 8,56{lH,d) m/z (funnet 344 [M+H]<+>, 100%.

C14H22N305S krever 344)

Dette trinn (11) er allerede fremsatt i fremstilling 23 i PCT/IB99/00519 (her inkorporert ved referanse) og det opp-nådde utbytte er 88% (lm) N-[ 3- karbamoyl- 5- etyl- l-( 2- pyridylmetyl)- lH- pyrazol-4yl]- 2- etoksy- 5-( 4- etyl- l- piperazinylsulfonyl) nikotinamid ( forbindelse HIA, X=OEt)

2 - et oksy- 5 - {4 - etyl -1 - piperazmyl sul f onyl) nikot insyre

(VIA)(0,875Kg, 2,55mol) etterfulgt av etylacetat (71,

8 ml/g) ble fylt i reaktorkaret og 2 ml/g ble destillert av ved atmosfærisk trykk for å sikre at reaksjonssystemet var tørt Slurryen ble avkjølt til romtemperatur under en nitrogenatmosfære og karbonyldnmidazol (0,43 kg, 2,65 mol) tilsatt i en porsjon Slurryen ble varmet til 35°C og holdt her i en halv time Reaksjonen ble ytterligere varmet til 45-50°C og holdt her i ytterligere en halv time Reaksjonen ble deretter varmet til refluks, og omrørt ved refluks i en time. Ved bekreftelse av fullstendig lmidazolid dannelse ble reaksjonen avkjølt til 45-50°C under nitrogen og 4-amino-5-etyl-l-(2-pyridylmetyl)-lH-pyrazol-3-karboksamid(VA)(0,59 kg, 2,42 mol) tilsatt i en porsjon før retur til refluks og ytterligere 1 ml/g ble

destillert av ved atmosfæretrykk. Reaksjonen ble om-rørt ved refluks i 16 timer Reaksjonen ble avkjølt til 10-15°C og granulert i en time Reaksjonsslurryen ble filtrert og vasket (etylacetat) som ble tørket under vakuum ved 50°C for å gi tittelforbindelsen (1,252 kg, 90,7%) som et hvitt fast stoff Smp 178-179°C 6(CDCI3) l,04(3H,t), l,06(3H,t), l,59(3H,t), 2,40(2H,q), 2,50(4H,m), 2,90{2H,q), 3,08(4H,m), 4,78(2H,q), 5,35(lH,s), 5,48(2H,s), 6,68(lH,s), 6,92(lH,d), 7,22(lH,m), 7,65(lH,m), 8,58(lH,d), 8,64(lH,d), 8,83(lH,d) m/z (funnet:571 [M+H]<+>, 100% C26H35N805S krever 571)

(ln) 4- f 6- etoksy- 5- [ 3- etyl- 6, 7- dihydro- 7- okso- 2- ( 2- pyndyl-metyl) - 2H- pyrazolo [ 4, 3- d] pyrimidin- 5- yl] - 3- pyridylsulfonyl}- l- etylpiperazm ( forbindelse HA, X=OEt) Kaliumetoksidløsning (86 g, 0,25 mol, 24% vekt/vekt i etanol) ble fylt i karet og etanol (235 ml) tilsatt Etylacetat (10,8 g) ble tilsatt i reaksjonsblandmgen ved omgivelsestemperatur N-[3-karbamoyl-5-etyl-l-(2-pyridylmetyl)-lH-pyrazol-4-yl] -2-etoksy-5-(4-etyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinamid(IIIA)(70 g, 0,122 mol) ble tilsatt i en porsjon til løsmngsmiddelblandingen og reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur Reaksjonsblandmgen ble varmet i et forseglet kar til en temperatur på 120°C, hvilket frembrakte et indre trykk på omtrent 50-60 psi., trykket ble deretter forhøyet til 80 p s i ved å anvende et nitrogentrykk og reaksjonen ble omrørt i 8 timer Reaksjonen ble av-kjølt etter 8 timer og etanol reduseres deretter under atmosfærisk destillasjon til et volum på ca 720 ml (3 ml/g) Etylacetat (840 ml) ble tilsatt til et etanol-

løsningen og deretter redusert under atmosfærisk destillasjon til et volum på 1920 ml {8 ml/g) Fortynnet vandig saltsyre ble tilsatt for å justere pH i reaksj onsblandmgen fra ca pH=13 til pH=8 Denne ble tilsatt over 30 minutter Blandingen ble omrørt i 5 minutter, varmet til 50°C og fasene ble separert Vann (140 ml) ble tilsatt til etylacetatfasen, omrørt, varmet til 50°C og fasene ble separert. Etylacetatfasen ble avkjølt fra 50"C til 0-5°C over to timer, og omrørt i ytterligere 1 time, det faste stoff ble filtrert fra og vasket med etylacetat (3) 0-5°C og tørket under vakuum ved 60°C for å gi tittelforbindelsen (83%) som et hvitt fast stoff Smp 178-180°C

o(CDCI3) l,02(3H,t), l,30(3H,t), l,58{3H,t), 2,41(2H,q), 2,55(4H,m), 3,04(2H,q), 3,10(4H,m), 4,75(2H,q), 5,69{2H,s), 7,10(lH,d), 7,22(lH,m), 7,63(lH,m), 8,57{lH,d), 8,63(lH,d), 9,02(lH,d) m/z (funnet 553 [M+H]<+>, 100% C26H33N804S krever 553).

(lp) l- etyl- 4-{ 5- [ 3- etyl- 6, 7- dihydro- 7- okso- 2- ( 2- pyndylme-tyl) - 2H- pyrazolo [ 4, 3- d] pynmidin- 5- yl] - 6- ( 2- metoksy-etoksy)- 3- pyridylsulfonyl} piperazin ( forbindelse IA fra forbindelse HA, X-OEt

4-{etoksy-5- [3-etyl-6,7-dihydro-7-okso-2- (2-pyridylme-tyl) -2H-pyrazolo [4, 3d] pyrimidm-5-yl] -3-pyridylsulfonyl}-l-etylpiperazin (HA) (100 g, 0,18 mol) ble tilsatt i en porsjon til 2-metoksyetanol (600 ml) og reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter for å frembringe en heterogen blanding Til blandingen ble det tilsatt 2-metoksyetylacetat (42,8 g, 0,36 mol) Kalium t-butoksid (30,52 g, 0,27 mol) ble tilsatt i en porsjon til den omrørte reaksjons-blandmg, dette ble funnet å frembringe en eksoterm på 20-30°C Reaksjonen ble omrørt inntil en stabil temperatur ble oppnådd Reaksjonsblandmgen ble varmet til reflukstemperatur (115-125°C) og holdt ved reflukstemperatur i 15 minutter. Temperaturen ved refluks bør være 123-125"C, hvis ikke, destiller av løsningsmiddel

inntil temperaturen er i det krevde området og hold denne reflukstemperatur i 4 timer Reaksjonen ble deretter avkjølt til 60°C og resten av løsningsmidlet ble redusert under vakuumdestillasjon til et volum på 3 ml/g Den viskøse løsning ble omrørt og avkjølt i omgivelsestemperatur Vann (533 ml) ble tilsatt til den viskøse løsning og omrørt for å frembringe en homogen løsning Vann (266 ml) og konsentrert saltsyre (25,82

g) ble forhåndsblandet og tilsatt over 1 time for å justere pH i reaksj onsblandmgen fra ca pH=13 til

pH=8 Blandingen ble avkjølt fra omgivelsestemperatur til 0-5°C og omrørt i en ytterligere time, det faste stoff ble filtrert fra, vasket med vann (200 ml) og tørket under vakuum ved 60"C for å gi tittelforbindelsen

(98,12 g, 92,7%) som et hvitt fast stoff Smp 157-158°C o(CDCI3) l,02(3H,t), l,30(3H,t), 2,40(2H,q), 2,55{4H,m), 3,03(2H,q), 3,12(4H,m), 3,55(3H,s), 3,85(2H,m), 4,77(2H,m), 5,66(2H,s), 7,10(lH,d), 7,21{lH,m), 7,63(lH,m), 8,57(lH,d), 8,62(lH,d), 8,97(lH,d), (funnet 583 [M+H]<+>, 100% C27H35Ne05S krever 583)

Eksempel 2

1- etyl- 4-{ 5-[ 3- etyl- 6, 7- dihydro- 7- okso- 2-( 2- pyridylmetyl)-2H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 5- yl]- 6-( 2- metoksyetoksy)- 3- py-ridylsulfonylIpiperazm ( IA) fra N- [ 3- karbamoyl- 5- etyl- l-( 2- pyridylmetyl)- lH- pyrazol- 4- yl]- 2- etoksy- 5-( 4- etyl- l- piperazinylsulfonyl) nikotinamid ( forbindelse HIA, X=0Et) N-[3-karbamoyl-5-etyl-l-(2-pyridylmetyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2- etoksy-5-(4-etyl-1-piperazinylsulfonyl)nikotinamid (HIA) (11,41 g, 0,02 mol) ble tilsatt under nitrogen i en porsjon til 2-metoksyetanol (45 ml) og reaksjonen ble om-rørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter. Etylpivalat (6,5 g, 0,05 mol) ble deretter vasket mn med 2-metoksyetanol (5 ml) Kaliumtert-butoksid (5,4 g, 0,048 mol) ble tilsatt porsjonsvis over 10 minutter til den omrørte reak-

sjonsblanding, som ble funnet å frembringe en eksoterm (på 20-50°C) Reaksjonen ble omrørt inntil en stabil temperatur ble oppnådd. Reaksjonsblandmgen var en klar blek gul løs-ning Reaksjonsblandmgen ble varmet til refluks temperatur (115-125°C) og holdt ved reflukstemperatur i 5 timer Resten av løsningsmidlet reduseres deretter under vakuumdestillasjon til et volum på 2 ml/g Den viskøse løsning ble omrørt og avkjølt i omgivelsestemperatur Vann (70 ml,6 ml/g) ble tilsatt i den viskøse løsning og omrørt for å frembringe en homogen løsning Fortynnet vandig saltsyre ble tilsatt for å justere pH i reaksj onsblandmgen fra ca. pH=13 til pH=8. Dette var en langsom tilsetting over 1 time Den presipiterte produktsuspensjon ble isavkjølt og granulert i 1 time, filtrert, vasket med vann og tørket under vakuum ved 50"C for å gi tittelforbindelsen (9,7 g, 83,3%) som et hvitt fast stoff Smp 157-158°C

6(CDCT3) l,02(3H,t), l,30(3H,t), 2,40{2H,q), 2,55(4H,m), 3,03{2H,q), 3,12(4H,m), 3,55(3H,s), 3,85{2H,m), 4,77(2H,m), 5,66(2H,s), 7,10(lH,d), 7,21(lH,m), 7,63(lH,m), 8,57{lH,d), 8,62{lH,d), 8,97(lH,d) m/z (funnet 583 [M+H]<+>, 100% C27H35NbOsS krever 583)

Reaksjonen over kunne også blitt gjentatt med forskjellige hydroksidfangende reagenser Dersom etylpivalatet (2,5 molarekvivalenter) ble byttet med 2-metoksyetylacetat (2,5 molarekvivalenter) eller 2-metoksypivalat (2,5 molarekvivalente) ble det resulterende utbytte henholdsvis 76,3% og 84,8%.

Eksempel 3

l- etyl- 4-{ 5-[ 3- etyl- 6, 7- dihydro- 7- okso- 2-( 2- pyridylmetyl)-2H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimidin- 5- yl]- 6-( 2- metoksyetoksy)- 3- pyridylsulfonyl} piperazm ( forbindelse IA) fra N-[ 3- carba-moyl-5-etyl-1-( 2- pyridylmetyl)- lH- pyrazol- 4- yl]- 2- etoksy- 5-( 4- etyl- l- piperazinylsulfonyl) nikotinamid ( forbindelse

HIA, X=OEt)

N-[3-karbamoyl-5-etyl-l-(2-pyridylmetyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-etoksy-5-{4-etyl-1-piperaziny1sulfonyl)nikotinamid (HIA) (500 g, 0,876 mol) ble tilsatt under nitrogen i en porsjon til 2-metoksyetanol (2,5 ml, 5 ml/g) og reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter. Kalium tert-butoksid (236 g, 2,103 mol) ble tilsatt porsjonsvis over 10 minutter til den omrørte reaksjonsblanding, dette ble funnet å frembringe en eksoterm (på 20-50°C). Reaksjonen ble omrørt inntil en stabil temperatur ble oppnådd. Reaksjonsblandmgen var en klar blek gul løsning Etylpivalat (285 g, 2,190 mol) ble deretter vasket mn med 2-metoksyetanol (0,31) Reaksjonsblandmgen ble varmet til refluks temperatur (115-125°C) og holdt ved reflukstemperatur i seks timer Det resterende løsningsmiddel reduseres deretter under vakuumdestillasjon til et volum på 2 ml/g Den viskøse løsning ble omrørt og avkjølt i omgivelsestemperatur Vann (3 1, 6 ml/g) ble tilsatt i den viskøse løsning og omrørt for å frembringe en homogen løsning. Fortynnet vandig saltsyre ble tilsatt for å justere pH i reaksjonsblandmgen fra ca pH=13 til pH=8 Dette var en langsom tilsetting over en time. Metylisobutylketon (3 1) ble deretter tilsatt og blandingen varmet til 55°C Den nedre vandige fase ble separert fra mens den gjenværende organiske fase ble vasket med varmt vann (500 ml). Den organiske fase ble tatt og 1 1 destillert ut under vakuum Den gjenværende løsning ble avkjølt til 50°C, det resulterende presipitat ble granulert i 1 time, filtrert, vasket med metylisobutylketon (1 1) og tørket under vakuum ved 50°C for å gi tittelforbindelsen (400,3 g, 78,4%) som et hvitt fast Stoff Smp 157-158°C 5(CDCI3) l,02(3H,t), l,30(3H,t), 2,40(2H,q), 2,55{4H,m), 3,03(2H,q), 3,12(4H,m), 3,55(3H,s), 3,85(2H,m), 4,77(2H,m), 5,66(2H,s), 7,10(lH,d), 7,21(lH,m), 7,63(lH,m), 8,57(lH,d), 8,62(lH,d), 8,97(lH,d) m/z (funnet: 583 [M+H]<+>, 100% C27H35N805S krever 583)

Eksempel 4

2- etoksy- 5-( 4- etyl- 1- pyridylsulfonyl} nikotinsyre ( forbindelse VIA) - Sammentrukket fremgangsmåte i toluen fra etyl

2- hvdroksv- 5- sulfonikotinat ( forbindelse XA. X=OEt)

I en spesiell foretrukket utførelse av oppfinnelsen dannes forbindelse XA ved en sammentrukket fremgangsmåte som der-ved ytterligere reduserer det totale antall trinn for å danne forbindelse IA fra kommersielt tilgjengelige startmaterialer

Etyl 2-hydroksy-5-sulfonikotinat (XA)(441,5 g, 1,79 mol) ble løst i toluen (1,77 1) og tionylklorid (1,06 kg, 8,93 mol) og dimetylformamid (71,3 ml) ble deretter tilsatt Den omrørte suspensjon ble deretter varmet til refluks i 3 timer for å gi en gul løsning Tionylklorid (2,87 1) ble deretter destillert med kontinuerlig erstatning med toluen (2,15 1) Den blekgule løsning ble deretter avkjølt til 10°C og en omrørt løsning av N-etylpiperazin (198,9 g, 1,66 mol) og trietylamin (392,2 g, 3,88 mol) i toluen (700 ml) ble tilsatt dråpevis over 90 minutter som holder reaksj onsblandmgen under 10°C Reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer, deretter vasket med vann (2 x 700 ml) og saltløsning (2 x 350 ml) Toluenfasen ble azeotropisk tørket ved å destillere av 1750 ml som ble kontinuerlig erstattet med tørr toluen (1750 ml). Den gjenværende brune løsning ble avkjølt til 10°C og natriumetoksid (178,0 g) ble tilsatt porsjonsvis, hvilket holder temperaturen under 10°C Reaksjonen ble deretter omrørt ved 10°C i 1 time, deretter tillatt å varme til omgivelsestemperatur og omrørt i 18 timer Natriumhydroksid (34,9

g) løst i vann (1,5 1) ble deretter tilsatt til toluen-blandingen og tofaseblandingen ble kraftig omrørt i 18

timer ved 40°C Så snart blandingen var avkjølt til omgivelsestemperatur ble den vandige fase separert fra Denne ble tilsatt konsentrert saltsyre til pH=3 hvilket presipiterte et lysebrunt fast stoff som ble granulert i 2 timer med iskjøling Presipitatet ble filtrert, vasket med vann (300 ml) og tørket under vakuum ved 50"C for å gi tittelforbindelsen (338,4 g, 57,4%) som et hvitt fast stoff. Smp 206-207°C 6(CDCI3) l,25(3H,t), l,39(3H,t), 2,82(2H,q),

3,03{4H,m), 3,25{4H,m), 4,50(2H,q), 8,25(lH,d), 8,56(lH,d) m/z (funnet 344 [M+H]<+>, 100% Ci4H22N305S krever 344)

Eksempel 5

(5a) N-[ 3- karbamoyl- 5- etyl- l-( 2- pyridylmetyl)- lH- pyrazol- 4-yl] - 5-( 4- etyl- l- piperazinylsulfonyl)-2-( 2- metoksyetok-sy) nikotinamid ( forbindelse IVA)

5-(4-etyl-l-piperazinylsulfonyl)-2-(2-metoksy)nikotinsyre (37,3 g, 0,1 mol) ble fremstilt fra den frie base i fremstilling 29 i PCT/IB99/00519 og ble fylt i reaksjonskaret etterfulgt av etylacetat (7 1, 8 ml/g) og 2 ml/g etylacetat ble destillert av ved atmosfæretrykk for å sikre at reaksjonssystemet var tørt Slurryen ble avkjølt til romtemperatur under en nitrogenatmosfære og karbonyldnmidazol (16,87 g, 0,104 mol) ble tilsatt i en porsjon Slurryen ble varmet til 35°C og holdt i 30 minutter Reaksjonen ble ytterligere varmet til 45-50°C og holdt i ytterligere 30

minutter. Reaksjonen ble deretter varmet til refluks, omrø-ring ved refluks i en time Ved bekreftelse på fullstendig lmidazoliddannelse ble reaksjonen avkjølt til 40-43°C under nitrogen og 4-amino-5-etyl-l-(2-pyridylmetyl)-lH-pyrazol-3-karboksamid (fremstilling 40 i PCT/IB99/00519; 0,59 kg, 2,42 mol) ble deretter fylt i en porsjon før retur til refluks og ytterligere 1 ml/g ble destillert av ved atmosfæretrykk Reaksjonen ble omrørt ved refluks i 20 timer Reaksjonen ble dampet inn for å gi en olje hvilken krystal-liserte ved henstand natten over Det resulterende faste stoff ble løst i 5 ml/g diklormetan og vasket med 5 ml/g vann Den organiske fase ble dampet inn for å gi tittelforbindelsen (42 g, 70% utbytte) som et hvitt krystallinsk fast stoff. Smp 145-148°C

5(CDCI3) l,02(3H,t), l,07(3H,t), l,64(3H,s), 2,39(2H,q), 2,51(4H,t), 2,85(2H,q), 3,09(3H,t), 3,40(3H,s), 3,95(2H,t), 4,85(2H,t), 5,34(lH,s), 5,47(2H,s), 6,68(lH,s), 6,90(lH,d), 7,23(lH,m), 7,65(lH,m), 8,58(lH,d), 8,64(lH,d),

10,48 (1H,S) m/z (funnet 600,9 [M+H]<+>, 100% C27H36N806S krever 600,7)

(5b) l- etvl- 4-{ 5-[ 3- etyl- 6, 7- dihvdro- 7- okso- 2-( 2- pvndvl-metyl)- 2H- pyrazolo[ 4, 3- d] pyrimxdin- 5- yl]- 1. 2- dihvdro- 6-( 2-metoksyetoksy)- 3- pyndylsulfonyl} piperazxn ( forbindelse IA) N-[3-karbamoyl-5-etyl-l-(2-pyridylmetyl)-lH-pyrazol-4-yl]-5-(4-etyl-l-piperazinylsulfonyl)-2-(2-metoksyetoksy) niko-tmamid (4,1 g, 6,8 tnmol) ble fylt etterfulgt av 3-metyl-3-pentanol (21 ml, 5 ml/g), kalium t-butoksid (1,5 g, 13,6 mmol) og metoksyetylpivalat (2,18 g, 13,6 mmol) i denne rekkefølge for å danne en løsning og deretter varmet til refluks Etter 2 0 timer ved refluks indikerte en væskekro-matograflprøve at 70% av tittelforbindelsen hadde blitt dannet (i overensstemmelse med referansestandarden av tit-telf orbindelsen hvilken ble vertifisert LCMS) (Funnet.

582,96, 100% C27H34NB05S krever 582,69)

Eksempel 6

( 6a) 5- etyl- 1- metyl- 4- nitro- lH- pyrazol- 3- karboksamid

En slurry av 3-etyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboksamid (100 g, 0,54 mol) i aceton (l 1) ved romtemperatur ble behandlet med kaliumkarbonat (150 g, 1,08 mol) i vann (0,7 1) for å danne en gul løsning Løsningen ble deretter behandlet med metyljodid (37 ml, 0,58 mol) og reaksjonen tillat å omrøre i omtrent 48 timer Reaksjonen ble filtrert og væskefåsene separert Den vandige fasen ble kastet og den organiske fase ble konsentrert til å presipitere fast stoff. Slurryen ble avkjølt, granulert, filtrert og vasket med aceton (100 ml). Det resulterende faste stoff ble tørket under vakuum for å gi et hvitt fast stoff, 47,5 g, 39%. Smp=188°C

6(DMS0-d6) l,19(3H,t), 2,95{2H,q), 3,85(3H,s), 8,31 (2H, s.br) . m/z = 199 [M+H]<+>, C7HioN403 krever 198,18

(6b) 4-amino-5- etyl- 1- metyl- lH- pyrazol- 3- karboksamid ( forbindelse VB)

5-etyl-l-metyl-4-nitro-lH-pyrazol-3-karboksamid (1,0 kg, 5,05 mol) ble tilsatt til (15 1) IMS og blandingen hydroge-nerert ved romtemperatur, 55 p s i natten over, over 5% Pd/C(15% vekt/vekt) Katalysatoren ble filtrert fra og

fxltratet dampet inn for å gi et fast stoff hvilket ble slemmet i iso-propylalkohol (750 ml), varmet til refluks, avkjølt til omgivelsestemperatur, filtrert og vasket med iso-propylalkohol (1 1) Det faste stoff ble tørket under vakuum natten over for å gi 529 g, 84,5% av et off-white til rosa fast stoff smp = 155°C

5(CDCT3) l,19(3H,t), 2,60(2H,q), 3,76(3H,d), 3,96{2H,s), 5,27(1H,S), 6,55(lH,s)

m/z = 169 [M+H]<+>, 100% C7Hi2N40 krever 168,2

(6c) N-( 3- karbamoyl- 5- etyl- l- metyl- lH- pyrazol- 4- yl)- 2-etoksy- 5-( 4- etyl- l- piperazinylsulfonyl) nikotinamid ( forbindelse IIIB)

2-etoksy-5-(4-etyl-l-piperazinylsulfonyl)nikotinsyre (17,3 g, 0,05 mol) ble fylt i reaktoren etterfulgt av etylacetat (137 ml) og 2 ml/g ble destillert av ved atmosfæretrykk for å sikre at systemet var tørt Slurryen ble avkjølt i romtemperatur under en nitrogen atmosfære og 1,1-karbonyldii-midazol (8,51 g, 52,0 mmol) tilsatt i en porsjon. Slurryen ble varmet til 35 °C og holdt i en halv time Reaksjonen ble varmet til 45-50°C og holdt i ytterligere 30 minutter. Reaksjonen ble deretter varmet til refluks, omrørt ved refluks i 0,5 timer Ved bekreftelse på fullstendig imida-zoliddannelse, ble reaksjonen avkjølt til 40-43°C under nitrogen og 4-amino-5-etyl-l-metyl-lH-pyrazol-3-karboksa-mide (7,98 g, 47,5 mmol) fylt i en porsjon før retur til refluks Ytterligere 1 ml/g ble destillert av ved atmosfæretrykk Reaksjonen ble omrørt ved refluks i ca 6 timer Reaksjonsslurryen ble avkjølt og granulert ved 10-15<8>C i en time, filtrert og vasket med 1,5 ml/g(2% vann i etylacetat) Det faste stoff ble tørket under vakuum over natten ved 50°C for å gi 21,2 g, 90,5% av et hvitt krystallinsk stoff Smp = 180°C.

6(CDCI3) :1, 04 (3H, t) , l,24(3H,t), l,59(3H,t), 2,42(2H,q), 2,54(4H,t), 2,91{2H,q), 3,12(411,t), 3,88(3H,s), 4,79(2H,q), 5,38(lH,s), 6,67(lH,s), 8,66(lH,m), 8,86(lH,m), 10,56(1H,s)

m/z = 493,2 [M+H]<+>, 100% C2iH31N705S krever 493,5

(6d) ( R)- l- etyl- 4- [ 3-( 3- etyl- 6, 7- dihydro- 2- metyl- 7- okso- 2H-pyrazolo [ 4, 3- d] pynmidin- 5- yl)- 2-( 2- metoksy- l- metyletoksy)-5- pyridylsulfonyl] piperazin besylatsalt ( forbindelse IB)

N-(3-karbamoyl-5-etyl-l-metyl-lH-pyrazol-4-yl)-2-etoksy-5-(4-etyl-l-piperazinsulfonyl)nikotamid (20 g, 40,5 mmol) og (R)-2-hydroksy-3-metoksy-propan (200 ml) ble omrørt i et reaksjonskar under nitrogen ved omgivelsestemperatur Kalium tert-butoksid (10,9 g, 97,2 mmol) ble tilsatt porsjonsvis over 2 minutter Etylpivalat (15,4 ml, 0,1 mol) ble tilsatt og reaksjonen ble varmet til 120°C Løsnings-midlet ble kontinuerlig destillert mens ytterligere etylpivalat (0,3 mol) og (R)-2-hydroksy-3-metoksy-propan ble tilsatt for å holde løsningsmiddelvolumet på 200 ml Etter omtrent ni timer ble reaksjonen avkjølt til omgivelsestemperatur og fortynnet med CH2C12 (200 ml) pH ble justert til 8 ved langsom tilsetting av 6 M HC1 (aq) Til den resulterende suspensjon ble vann (200 ml) tilsatt og den organiske fase separert Den vandige fase ble ekstrahert med CH2C12 (2 x 150 ml) og kombinerte organiske faser ble overført til et separat kar Det flyktige organiske løsningsmiddel ble strippet av og erstattet med etylmetylketon (200 ml) og deretter holdt ved 50°C i 30 minutter I denne løsning ble benzensulfonsyre (7,7 g, 48,6 mmol) tilsatt dråpevis som en løsning i etylmetylketon (80 ml) Reaksjonen ble omrørt ved 80"C i 90 minutter før etylmetylketon (200 ml) ble destillert av Den resulterende slurry ble avkjølt i omgivelsestemperatur og granulert over natten Filtrering, vasking med iskald etylmetylketon (50 ml) og tørking under vakuum ga (R)-l-etyl-4-[3-(3-etyl-6,7-dihydro-2-metyl-7-okso-2H-pyrazolo [4, 3-d] pynmidin-5-yl) - 2- (2-metoksy-l-metyletoksy) - 5-pyridylsulfonyl]piperazin besylatsalt, 24,0 g, 79% som en blek gult fast stoff smp =212-214°C

5(CDCI3) *1, 16 (3H, t) , l,25(3H,t), l,3l(3H,d), 2,77(2H,m), 2,93{2H,m), 3,15(4H,m), 3,25(3H,s), 3,54(4H,m), 3,82(2H,d), 4,02{3H,s), 5,44(lH,m), 7,28(3H,m), 7,57(2H,m), 8,36(lH,m), 8,71{lH,m), 9,22(lH,s,br), 11,57(1H,s,br) m/z funnet 517.91 [M+H]*, (C23H33N705S krever 519,63, salt-fragmenter til fri base i MS).

Således er utbytte av sluttprodukt (IA) svært godt når det hydroksidfangende reagens anvendes. I overensstemmelse med en foretrukket utførelse av oppfinnelsen kan dessuten et materiale egnet for klinisk anvendelse frembringes direkte

I tillegg kan, i overensstemmelse med oppfinnelsen, intermediat forbindelsene VII og VI (mer spesielt VHA, VIA og VIIB, VIB) fremstilles fra kommersielt tilgjengelige startmaterialer (2-hydroksynikotinsyre) i bedre utbytte enn den tilsvarende reaksjonssekvens i PCT/IB99/00519 For eksempel dannes forbindelse VII (hvor P og X er OEt) i et utbytte på 14,5% i fremstillingen 18 i PCT/IB99/00519 (det vil si fra en reaksjonssekvens i fremstilling 1, 3, 5, 7 og 18) mens derimot den samme forbindelse fremstilles i et utbytte på 23% i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse (se eksempel lg til lk) Mer foretrukket kan hele eller en del av reaksjonssekvensen for dannelsen av forbindelser VII og VI sammentrekkes i overensstemmelse med oppfinnelsen for å gi et enda bedre utbytte Således fremstilles forbindelse VI (hvor X er OEt) i et utbytte på 35% (se eksempel 4 heri). Dessuten er reaksjonsskjemaet i den foreliggende oppfinnelse sikrere og billigere å operere, og i tilfellet av den sammentrukne prosess involverer den også færre trinn

(og prosesseringstid)

I et foretrukket aspekt fremstilles forbindelser med formel (I) , (IA) og (IB) fra nikotmsyre i overensstemmelse med skjema 1 til 3

I et foretrukket aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes det således en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelse med formel (I), (IA) og (IB) hvilken fremgangsmåte startes ved å reagere 2-hydroksynikotinsyre eller et salt derav i nærvær av S03 i et løsningsmiddel for å danne en forbindelse med formel (XI)

Claims (27)

1 Fremgangsmåte ved fremstillingen av en forbindelse med formel (I) hvori R er Cx til C6 alkyl valgfritt substituert med en eller to substituenter valgt fra C3 til C5 cykloalkyl, OH, Ci til C4 alkoksy, benzyloksy, NR<5>R<6>, fenyl, furanyl og pyridinyl; C3 til C6 cykloalkyl; 1-(Ci til C4 alkyl)piperldinyl, tetra-hydrofuranyl eller tetrahydropyranyl og hvori nevnte Ci til C6 alkyl- eller Cx til C4 alkoksygrupper er valgfritt subs-tituerte ved haloalkyl; R1 (som kan være bundet til begge nitrogener i pyrazol-ringen) er Ci til C3 alkyl, valgfritt substituert med fenyl, Het eller en N-bundet heterosyklisk gruppe valgt fra piperidinyl og morfolinyl og hvori fenylgruppen er valgfritt substituert med Ci til C4 alkyl som er valgfritt substituert med haloalkyl eller haloalkoksy, eller Ci til C4 alkoksy, eller halo eller CN, R2 er Ci til C6 alkyl, og Het er en C-bundet 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende ett eller to mtrogenatomer, valgfritt i form av dens mono-N-oksid, eller en C-bundet 5-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende to eller tre mtrogenatomer, hvori begge de heterocykliske grupper er valgfritt substituert med Cx til C4 alkyl eller Ci til C4 alkoksy eller NHR<7> hvor R7 er H, Ci til C4 alkyl eller Ci til C4 alkanoyl R3 og R<4>, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en 4-R<8->piperazinylgruppe valgfritt substituert med en eller to Ci til C4 alkylgrupper og valgfritt i form av dens 4-N-oksid, R<5> og R<6> er hver uavhengig valgt fra H og Cx til C4 alkyl valgfritt substituert med C3 til C5 cykloalkyl eller Ci til C4 alkoksy, eller, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en azetidmyl-, pyrrolidmyl-, piperidinyl- eller morfolinylgruppe, R<8> er H, Ci til C4 alkyl valgfritt substituert med en eller to substltuenter valgt fra OH, NR<S>R<6>, CONR5R6, fenyl valgfritt substituert med Ci til C4 alkoksy, benzodioksolyl og benzodioksanyl, C3 til C6 alkenyl, pyridinyl eller pyrimi-dinyl,

karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å reagere en forbindelse med formel (II), (III) eller (IV) i nærvær av "OR og et hydroksidfangende reagens eller i tilfellet av forbindelser med formel (IV) ved å reagere i nærvær av en hjelpebase og et hydroksidfangende reagens (det vil si "OR substitueres av hjelpebasen) hvori X er en utgående gruppe og R<1> til R<4> er som definert over 2 Fremgangsmåte ifølge krav l ved fremstillingen av forbindelse (IA) og (IB) omfattende å reagere en forbindelse med henholdsvis formel (HA), (HIA) eller (IVA), og (HB), (IIIB) eller (IVB) i nærvær av "OR og et hydroksidfangende reagens, eller alternativt i tilfelle av forbindelser med formelen (IVA) og (IVB) å reagere i nærvær av "OR og en hjelpebase hvori OR i tilfellet ved dannelse av forbindelser (IA) er CH30(CH2) 2O-, og OR 1 tilfelle med dannelse av forbindelse (IB) er (R) -CH3OCH2CH (CH3) O- og hvori X 1 formel (HA) til (IVA) og formel (HB) til (IVB) er en utgående gruppe

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvori det hydroksidfangende reagens er en ester

4 Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori det hydroksidfangende reagens er en ester med formel TOC(0)W hvori 1 OT er OR eller residuet av en omfangsrik alkohol eller en ikke-nukleofil alkohol eller TOH er en alkohol hvilken kan fjernes azeotropisk under reaksjonen; og C(0)W er residuet av en karboksylsyre

5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori X er valgt fra gruppen bestående av arylsulfonyloksy, C1-C4 alkylsulfonyloksy, nitro eller halo substituert benzensulfonyloksy, C1-C4 perfluoralkylsulfonyloksy, valgfritt substituert aroyloksy, Cx-C4 perfluoralkanoyloksy, C1-C4 alkanoyloksy, halo, diazonium, C1-C4 primær eller sekundær alkoksy, oksonium, perkloryloksy, kva-tenærtammonium Ci-C4 alkylsulfonyloksy, halosulfonyloksy, halonium og diarylsulfonylamino

6 Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvori X er en Ci-6 alkoksy

7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori "OR er til stede med en hjelpebase.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvori hjelpebasen velges fra gruppen bestående av en sterisk hindret base, et metallhydrid, metalloksid, metallkarbonat og metalibikarbo-nat

9 Fremgangsmåte ifølge krav 8, hvori den sterisk hindrede base er et metallsalt av en sterisk hindret alkohol eller amin

10 Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvori reaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel eller ROH eller en blanding av begge

11 Fremgangsmåte ifølge krav 10, hvori løsningsmidlet velges fra gruppen bestående av ROH, en sekundær eller tertiær C4-C12 alkanol, en C3-Ci2 cykloalkanol, en tertiær C4-Ci2 cykloalkanol, en sekundær eller tertiær {C3-C7 cykloalkyl) C2-C6 alkanol, en C3-C9 alkanon, l,2-dimetoksyetan, 1,2,-dietoksyetan, diglyme, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, toluen, xylen, klorbenzen, 1,2-diklorbenzen, acetonitril, dimetylsulfoksid, sulfolan, dimetylformamid, N-metylpyrro-lidin-2-on, pyridin, og blandinger derav

12 Fremgangsmåte ifølge krav 11, hvori løsningsmidlet er ROH

13 Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 2-12, hvori forbindelse (IA) dannes ved reaksjon av en forbindelse (HA) eller (HIA) a) med 2-metoksyetanol og hjelpebase, valgfritt i et inert løsningsmiddel og i nærvær av nevnte fangingsrea-gens, eller b) med ZO(CH2)2OCH3 og en hjelpebase i 2-metoksyetanol eller et inert løsningsmiddel eller begge, i nærvær av nevnte f an<g>mgsreagens; eller c) med ZO(CH2)2OCH3 og 2-metoksyetanol eller et inert løsningsmiddel eller begge, i nærvær av fangingsreagenset og hvori Z er et metall

14. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 2-12, hvori forbindelse (IB) dannes ved reaksjon av forbindelse (HB) eller (IIIB) : a) med (R)-CH3OCH2CH(CH3)OH og en hjelpebase, valgfritt i et inert løsningsmiddel og i nærvær av fangingsreagenset, eller b) med (R)-CH3OCH2CH (CH3) OZ og en hjelpebase i (R) - CH3OCH2CH(CH3)OH eller et inert løsningsmiddel eller begge, i nærvær av fangingsreagenset, eller c) med (R) -CH3OCH2CH (CH3) OZ og (R) -CH3OCH2CH (CH3) OH eller et inert løsningsmiddel eller begge, i nærvær av fangingsreagenset, og hvori Z er et metall

15 Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori en forbindelse med formel(III) dannes ved å koble en forbindelse med formel(V) med en forbindelse med formel (VI) eller salt derav.

16. Fremgangsmåten ifølge krav 15, hvori en forbindelse med formel (VI) eller et salt derav dannes fra en forbindelse med formel(VII) X ±,C02H V °2<S>vN^R3 R4 (VI) Y V °2<S>vN^.R3 R4 (VII) (a) for en forbindelse med formel(VI) hvori X er arylsulfonyloksy, Ci-C4 alkylsulfonyloksy, Ci-C4 perfluoralkylsulfonyloksy, aryloksy, C1-C4 perfluoralkanoyloksy, Ci-C4 alkanoyloksy, kvarternærammonium Ci-C4 alkylsulfonyloksy eller halosulfonyloksy, omfattende å reagere en forbindelse med formel (VII) hvori Y og V er OH i nærvær av et passende sulfonylerings-, arylerings- eller acyleringsmiddel av X, (b) for en forbindelse med formel (VI) hvori X er Cl, omfattende reaksjon av en forbindelse med formel (VII) hvori Y er Cl og V er P og P er en beskyttelsesgruppe, med et av-beskyttelse reagens, (c) for en forbindelse med formel (VI) hvori X er diazonium, omfattende å reagere en forbindelse med formel (VII) hvori Y er NH2, V er OH med saltpetersyring, (d) for en forbindelse med formel (VI) hvori X er (diaryl-sulfonyl)amino omfattende å reagere en forbindelse med formel (VII) hvori Y=NH2 og V=OH i nærvær av et passende sulfonyleringsmiddel, (e) for en forbindelse med formel (VI) hvori X er OR som er Ci-6 alkoksy, omfattende å reagere en forbindelse med formel (VII) hvori V er P hvor P er en beskyttelsesgruppe og Y er en Ci_6 primær eller sekundær alkoksy med et avbeskyttelsesreagens

17 Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (VII) som vist i krav 16 fra forbindelser med formel (VIII) hvori D er Cl eller Br og P er en beskyttelsesgruppe, (a) hvori for forbindelser med formel (VII) hvori Y er OH og V er OH, omfattende å reagere en forbindelse med formel (VIII) med et hydrolysenngsmiddel og valgfritt et ytterligere avbeskyttelsesreagens hvor P ikke avbeskyttes med hydrolysermgsmidlet; (b) hvori for forbindelser med formel (VII) hvori Y er NH2 og V er OH, omfattende å reagere en forbindelse med formel (VIII) med et ammoneringsmiddel for å danne en intermediat forbindelse med formel (VII) hvori Y er NH2 og V er P (en beskyttelsesgruppe) og deretter reagere intermediatet (VII) med et avbeskyttelsesreagens, og (c) hvori for forbindelser med formel (VII) hvori Y er OR som er en d-6 alkoksy og V er P, omfattende å reagere en forbindelse med formel (VIII) i nærvær av "OR

18 Fremgangsmåte ved fremstillingen av en forbindelse med formel (VIII) ifølge krav 17, omfattende reaksjon av forbindelser med formel (IX) i nærvær av et amin NH(R3)(R4) hvori R<3> og R<4> er som definert i krav 1, hvori D og P er som definert i krav 17

19 Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelse med formel (IX) ifølge krav 18, omfattende å reagere en forbindelse med formel (X) med et klorerings- eller bromeringsmiddel hvori P er som definert i krav 17

2 0 Fremgangsmåte ifølge krav 19 ved fremstilling av forbindelse med formel (X) omfattende å reagere en forbindelse med formel (XI) i nærvær av et middel hvilket vil danne en beskyttelsesgruppe (P) på karboksylsyren

21 Fremgangsmåte ifølge krav 2 0 for fremstilling av forbindelse med formel (XI) omfattende å reagere 2-hydroksynikotinsyre eller et salt derav i nærvær av S03 i et løs-ningsmiddel .

22 Fremgangsmåte ifølge krav 21, hvori S03 er i et aprotisk løsningsmiddel, en mineralsyre eller en flytende karboksylsyre

23 Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 16 til 22, hvori i forbindelsene med formel (VI), (VII) og (VIII) er henholdsvis (VIA) , (VHA) og (VIIIA) hvori X er et Ci-6 alkoksy, D og P er som definert i krav 16 og 17, og forbindelsene (VIA) og (VHA) dannes ifølge henholdsvis krav 16(e) og krav 17 (c) og forbindelse (VIIIA) dannes ifølge krav 18 ved å reagere forbindelse (IX) med N-etyl piperazin eller et salt derav

24 Fremgangsmåte ifølge krav 23, hvori X er OEt og forbindelsen (VIA) dannes ved reaksjon av forbindelse (VHA) med et avbeskyttelsesreagens, og forbindelse (VHA) dannes ved reaksjon av forbindelse (VIIIA) i nærvær av OEt.

25 Fremgangsmåte ifølge krav 23 eller 24, hvori forbindelse (X) dannes ved å reagere forbindelse (XI) eller et salt derav med etanol for å danne en beskyttelsesgruppe OEt.

26 Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 23-25, hvori to eller flere etterfølgende trinn i dannelsen av (VIA) , (VHA) eller (VIIIA) utføres i toluen og trekkes sammen i et enkelt sammentrekkende trinn uten intermediatisolering

27 Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav ved fremstillingen av forbindelse med formel (I),(IA) eller (IB) omfattende å starte fra kommersielt tilgjengelig 2-hydroksynikotinsyre eller et salt derav og å reagere i nærvær av S03 i et løsningsmiddel for å danne en forbindelse med formel (XI)