NO314126B1 - Farmasöytisk preparat i gelform for behandling av hudsykdommer og for desinfisering av huden, samt anvendelse av en kombinasjon av et polymer-geldannelsesmiddels og en lavere alkanol ved fremstilling av et preparat oganvendelse av enlavere alk - Google Patents

Abstract

Gel for lokal behandling av hudsykdommer og for profylakse,at den inneholder mer enn 90% av en tørkende og/eller protein-koagulerende, kortkjedet alkohol eller alkoholblanding, primært etanol, og eventuelt hjelpe- stoffer eller additiver, og ved at den inneholder et geldannelsesmiddel som har gode hud-tilheftende egenskaper, som gir en matriksdannelse av alkohol eller alkoholblandinger, som frembringer en fordampnings-inhiberende effekt, gir langvarig effekt og danner et beskyttende plaster når gelen har tørket.

Description

Farmasøytisk preparat i gelform for behandling av hudsykdommer, samt anvendelse av en kombinasjon av et polymer-geldannelsesmiddel og en lavere alkanol ved fremstilling av et preparat og anvendelse av en lavere alkanol ved fremstilling av et preparat.

Denne patentsøknad angår en matriksdannende, fordampnings-motvirkende gel som kleber fast til huden, for lokal behandling av hudsykdommer, for både primær og sekundær profylaktisk behandling av sår og for hud-desinfisering eller liknende både for mennesker og dyr. Mer presist angår oppfinnelsen en gel som er karakterisert ved at den inneholder lavere alkanol i en konsentrasjon høyere enn 90%, og ved at den inneholder et geldannelsesmiddel så som etyl-(hydroksyetyl)cellulose eller et annet egnet geldannelsesmiddel, og eventuelle additiver, hvorved gelen kan påføres på huden effektivt, lettvint og uten komplikasjoner.

Infeksiøse hudsykdommer, både mikrobielle og parasittiske, er alminnelig. En del eksempler på hudsykdommer er virus-hudinfeksjoner forårsaket av for eksempel Herpes simplex-virus eller Varicellae Zoster-virus, bakterielle hudinfeksjoner forårsaket av for eksempel Staphylococcus aureus, soppinfeksjoner forårsaket av for eksempel Trichophyton rubrum, for fjerning av hudparasitter så som Sarcoptes scabiei var. hominis. Virusinfeksjonen Herpes simplex alene forekommer med ca. 100 millioner nye tilfeller pr. år.

Herpes simplex forårsakes av Herpes simplex-virus (HSV). Dette virus finnes i to antigent forskjellige typer, type 1 og type 2. Herpes på leppene og rundt munnen (Herpes labialis) forårsakes vanligvis av type 1; de fleste tilfeller av Herpes på og rundt genitalia (Herpes genitalis) forårsakes av type 2.

Den første infeksjon med HSV (primær-infeksjon) varierer symptomatologisk. Den forekommer vanligvis i barndommen. Ved denne første infeksjon innlemmes HSV-DNA i cellene. Virus-formeringen skjer periodisk, og resulterer i Herpes-utbrudd fra denne inn-lemmede HSV-DNA (disse utbrudd kalles sekundær-infeksjoner). De fleste Herpes-utbrudd hos voksne er sekundære, hvor infeksjonen blomstrer opp på grunn av redusert motstand, febersykdommer (f.eks. lungebetennelse), skader eller virkninger av kulde, varme eller lys.

Utbruddet starter med rødhet, opphovning, kløe og smerte i det infiserte område, fulgt av nekrose og en sårdannelse med væskeutsondring, som er det mest plagsomme symptom. En spontan tilheling av sårene vil skje innen ca. 10-14 dager.

Utbrudd av Herpes genitalis - nevnt ovenfor - er identisk med utbrudd av Herpes labialis, bortsett fra at Herpes genitalis finnes på og rundt genitalia.

Antallet terapeutiske midler for eksempel for HSV-hudinfeksjoner er meget begrenset, og den antivirus-kjemoterapi som finnes for tiden, er ikke på noen overbevisende måte blitt påvist å være effektiv. Det finnes videre noen få produkter for fremskyndelse av tilhelingen av etablerte HSV-sår og inhibering av ytterligere utbrudd. Ingen av disse produkter har imidlertid noen overbevisende virkning.

Bakterie-infeksjoner så som kviser, isolert eller i forbindelse med Acne vulgaris, er eksempler på andre hudsykdommer som det for tiden ikke er tilfredsstillende behandlinger for. Når det gjelder akner, antas det for tiden at lipolyse av triglycerider ved Propionibacterium-akner frigjør fettsyrer; det antas at disse fettsyrer er i stand til å sette i gang en inflammatorisk prosess i follikkel-veggen, som så kan briste. Uttømming av follikkel-innholdet fører til perifollikulær inflammasjon. Benzoylperoksyd, som fortiden anvendes for behandling av akner, har en virkningsmåte som avhenger av dets bredspektrede antimikrobielle effekt både på primær-inflammasjon og sekundær-infeksjon. Det er knyttet uløselig forbundne problemer til alminnelig utbredte behandlinger basert på benzoylperoksyd, innbefattende mangel på effektivitet og uheldige reaksjoner så som erytem, sviing og avskalling av huden.

Fra litteraturen er det kjent å anvende alkohol som desinfeksjonsmiddel for eksempel overfor virus innbefattende HSV - se for eksempel R. Tyler: Journal of Hospital Infection (8: 22-29; 1987). Ved anvendelse av alkoholer som normale væsker, oppnås det en dårlig og meget kortvarig virkning på grunn av den meget hurtige fordampning av alkoholene. Anvendelse av alkoholer i konsentrasjoner på under 90 vekt% gir også utilfredsstillende resultater.

Videre sammenlikner Moldenhauer i Zbl. Bakr. Hug., I Abt. Orig. B 179, 544-554 (1984) overflatedesinfeksjons-egenskaper hos etanol, isopropanol, formaldehyd og benzalkoniumklorid ved oppslemming av virus-suspensjon (innbefattende HSV, influensa, cocksackie B og kusma) i disse forbindelser eller løsninger.

Alkoholkonsentrasjoner på over 90% ble ikke undersøkt. I disse to referanser anvendes videre alkohol på grunn av overflatedesinfeksjons-egenskapene og ikke for behandling av infeksjoner og symptomene på disse.

I US-patent 5 145 663 er det nevnt et desinfeksjonsmiddel som består av 65-75% isopropylalkohol, 8-12% propylenglykol og poten-sielle inerte bestanddeler eller desinfeksjonsmidler eller anti-septiske midler. Patentet nevner ikke geler.

I GB-A-2017491 anvendes en gel inneholdende alkohol som hånd-vaskemiddel for bakteriell desinfeksjon.

I de ovenstående referanser som beskriver anvendelse av alkohol, enten som sådan eller som løsningsmiddel for andre aktive desinfeksjonsmidler, ved overflatedesinfeksjon av huden, vil alkoholen forbli i kontakt med huden i et forholdsvis kort tidsrom. Hvis preparatene er vaskepreparater og kan inneholde et fortykningsmiddel så som natriumklorid, skylles de vanligvis bort med vann. Ved behandling med ikke-skyllepreparater og alkoholtørkekluter anvendes det en forholdsvis liten mengde preparat, og alkoholen fordamper hurtig. Alkoholen er spesielt ikke i kontakt med huden lenge nok til at den trenger gjennom til lag under hornlaget (dermis og epidermis).

Etanol er blitt anvendt i stor utstrekning i farmasøytiske preparater som anvendes fortopisk påføring på huden. Preparater som innebefatter et geldannelsesmiddel er likeledes blitt anvendt for slik påføring. Imidlertid anvendes ikke alkoholen i noen av disse beskrivelser i seg selv som et middel for behandling av hudsykdommer. Følgende referanser er aktuelle.

I US-patenter 3 016 328 og 4 590 214 nevnes en blanding av et dialdehyd og en alkohol. Uten å vurdere effekten, kan det påvises at ingen av disse produkter innbefatter alkohol og geldannende midler.

WO 93/00114 beskriver en fremgangsmåte for redusering av varigheten av HSV-infeksjon ved påføring av en blanding av et bedøvelsesmiddel og en overflateaktiv bestanddel med egnet anti-virusaktivitet. Det nevner ikke geldannelsesmidler.

US-patent 4 247 547 nevner anvendelse av geler som inneholder alkoholer og det dermatologisk aktive tretinoin for behandling av akner. Tretinoin er et irritament, og preparatene vil være fullstendig uegnet for behandling av hud infisert med HSV. Konsentrasjonen av vann i preparatene er også uklar.

I Chemical Abstracts 90:76564r (1979) er det beskrevet en antiseptisk pasta som inneholder ca. 80 vekt% etanol, 13% vann og etfortykningsmiddel.

US-patent 5 013 545 beskriver en gel som består av 60-90% etanol, 0,5-30% vann og en aktiv bestanddel så som et anti-histamin. Dette patent nevner ikke aktivitet når det gjelder virus-hudinfeksjoner så som Herpes. Videre lærer ingen av de utarbeidede eksempler hvordan det lages en stabil gel med mer enn 80% alkohol.

US-patent 5 098 717 beskriver en gel basert på 60-90% etanol og som aktive bestanddeler et antihistamin og et antiklømiddel.

Bærergeler for farmasøytiske preparater basert på etanol og vann er beskrevet i patentlitteraturen; se for eksempel SE 466134.1 US-patent 4 593 048 er det nevnt at inntrenging av farmasøytiske preparater, oppløst i etanol og påført topisk, i sirkulasjonen, akselereres når det anvendes forskjellige hjelpestoffer. Utformningen inneholder overflateaktive bestanddeler som inntrengings-hjelpemidler for farmasøytiske preparater for perkutan systematisk administrering. Produktene anvendes ikke ved behandling av hud-sykdommer.

En artikkel av B. Rodu og F. Lakeman ("In vitro virucidal activity by component of a topical film-forming medication", J. Oral Pathology 17: 324326; 1988) nevner in vitro-forsøk med et preparat som består av ca. 80% etanol, 7% garvesyre, 2,5% salicylsyre og 1% borsyre. Forsøkene var ment å skulle vurdere in vitro-egenskapene hos produktet Zilactin, som inneholder disse bestanddeler og et hydroksypropylcellulose-geldannelsesmiddel. Gelens in vivo-yteevne overfor HSV er imidlertid blitt funnet å være begrenset.

Et spesifikt antivirus-preparat for topisk behandling av Herpes er Zovir/- Zovirax-krem (Zovir er et registrert varemerke), som inneholder 5% aciclovir. Effektiviteten er ikke blitt påvist på overbevisende måte i forbindelse med hudinfeksjoner med Herpes simplex, og det er videre blitt publisert rapporter om at det begynner å utvikles resistens.

Acyclovir er blitt administrert systemisk for behandling av Varicellae Zoster-virus. Rapporter har imidlertid tydet på at behandlingen begrenset immun-responsen, og som en følge av dette utvikles det ikke resistens overfor syk-dommen.

Det har nå, overraskende nok, vist seg at det er mulig å fremstille en effektiv gel for behandling av hudsykdommer og for bekjempelse av hudparasitter uten anvendelse av antihistaminer, bedøvetsesmidler eller anti-inflammatoriske midler, og fullstendig uten anvendelse av farmasøytiske preparater, innbefattende biocider mot hud parasitter.

Etylhydroksyetylcellulose (EHEC) fremstilles ved at naturlig cellulose først svelles i alkali, deretter tilsettes etylenoksyd til cellulosehydroksylgrupper aktivert i det første trinn, og deretter foretres hydroksylgrupper i produktet ved at de omsettes med etylklorid etter alkalibehandling. I etylenoksydbehandlings-trinnet kan det tilsettes etoksyenheter til hydroksylgruppen på en fremspringende gruppe som stammer fra den tidligere reaksjon mellom et etylenoksydmolekyl og en cellulosehydroksylgruppe. I foretringstrinnet kan hydroksylgrupper på fremspringende grupper og cellulosehydroksylgrupper omsettes. Polymerproduktet inneholder således fremspringende etoksy-2-etoksyetylenoksy- og etoksypoly-(etylenoksy)-grupper. Reaksjonene kan reguleres slik at det tilveiebringes EHEC-produkter med mange forskjellige grader av substitusjon, og molar substitusjon (d.v.s. et mål for de gjennomsnittlige etylenoksyenheter pr. foretret gruppe). Disse parametere samt graden av polymerisering/molekylvekt påvirker egenskapene hos polymeren i løsning.

Yteevnen hos EHEC i vandige systemer, hvor den anvendes som fortykningsmiddel og dispergeringsmiddel, for eksempel i malinger og sement-basert mørtel, er blitt undersøkt (J. Tornquist, Farg och Lack Scandinavia, 31, 291-295 (1985), A. Carlsson et al.. Polymer, 27, 431^36 (1986)). Vi vet ikke om at anvendelse av den til forrykking eller geldannelse av ikke-vandige alkoholer er blitt undersøkt.

Et nytt farmasøytisk preparat i gelform for behandling av hudsykdommer ifølge oppfinnelsen, omfatter en væske og et høymolekylært polymergel-dannelsesmiddel oppløst i væsken, kjennetegnet ved at preparatet omfatter mer enn 90 vekt% av en lavere alkanol som har opp til fire karbonatomer basert på den totale vekt av preparatet, og mindre enn 10 vekt% vann, basert på den totale vekt av preparatet.

Preparatet omfatter eventuelt ett (eller flere) forbedringsmidler som forbedrer virkningen av alkoholen. Preparatet er fortrinnsvis praktisk talt fritt for antihistaminer, bedøvelsesmidler, anti-inflammatoriske midler, irritamenter og eventuelle immunogene forbindelser eller forbindelser som forstyrrer immun-systemet. Følgelig vil konsentrering og krystallisering av medikamenter (som er et potensielt problem når det gjelder preparater ifølge teknikkens stand hvor alkohol holdes som et løsningsmiddelbærermateriale for slike aktive forbindelser) ikke forekomme når løsningsmidlet fordamper. Følgelig unngås lokal overdosering som resulterer i irritasjonsubehag, fullstendig.

Den lavere alkanol inneholder opp til 4, fortrinnsvis opp til 3, karbonatomer. Den kan være en glykol eller polyol, men er fortrinnsvis en monohydroksy-forbindelse. Den kan være en blanding av slike forbindelser. Mest foretrukket innbefatter den etanol, eventuelt i kombinasjon med andre lavere alkanoler.

Det er nå, overraskende nok, blitt funnet at en gel som inneholder mer enn 90% etanol eller annen lavere alkanol, er meget effektiv for lokal behandling av for eksempel hudinfeksjoner og hudparasitter.

Ved anvendelse av egnede geldannelsesmidler er det mulig å omdanne en konsentrert alkohol til en meget egnet, effektiv og stabil gel. Oppfinnelsen er spesielt verdifull ved behandling av virusinfeksjoner hvis systemer innbefatter hudutslett, spesielt herpes-infeksjoner.

Preparatet ifølge oppfinnelsen består således av konsentrert alkohol i en slik form at det er egnet som topisk preparat for umiddelbar påføring på det infiserte område av huden, innbefattende mukøse membraner. Skjønt etanol i lavere konsentrasjoner, for eksempel i konsentrasjoner på under 60%, gir en tydelig smertereaksjon, er anvendelse av den konsentrerte alkohol, for eksempel i konsentrasjoner på over 90% ifølge oppfinnelsen, nesten smertefri selv når den anvendes i åpne sår. Preparatet har en kombinert effekt som utnyttes optimalt og over et langvarig tidsrom ved oppfinnelsen. Det oppnås således en effektiv kombinasjon av tørking av det ødematøse vev, koagulering av proteiner og dreping av det infeksiøse middel, og senere, når geldannelsesmidlet har tørket, virker det som et plaster som beskytter mot infeksjon.

Gelene ifølge oppfinnelsen frembringer en matriksdannelse som forhindrer at alkoholen lekker ut av gelen og strømmer bort fra stedet hvor gelen er blitt påført. På samme tid er gelen mild mot huden og lett å påføre. Det er mulig og foretrukket at preparatet er transparent og at den tørkede film av polymer-geldannelsesmiddel som er tilbake etter at preparatet er tørket på huden, er transparent og gir mulighet for at den underliggende hud blir synlig gjennom hele behandlingen.

Når gelen er tørket, danner den en beskyttende film over et sår så som et HSV-utbrudd. Hver for seg bidrar alle disse virkninger til unngåelse av sekundær bakterieinfeksjon. Med dannelse av den fordampningsbegrensende matriks danner gelen en barrierefilm på overflaten mellom gelen og luften, ved hjelp av hvilken fordampningen av alkohol drastisk reduseres. På denne måte forblir alkoholen i kontakt med huden i lang tid, hvorved etanolen har mulighet til å diffundere inn i huden og utøve sin virkning i dybden. Videre forhindrer gelens plastervirkning hurtig fordampning av alkoholen som er diffundert inn i vevet, og endelig vil gelens plastereffekt etter tørking gi beskyttelse mot gjeninfisering av det angrepne område. Ved valg av et geldannelsesmiddel eller en blanding av geldannelsesmidler som danner en matriks med etanolen og som danner en film på overflaten av gelen mot atmosfæren, oppnås således den usedvanlig langvarige effekt av gelen ifølge oppfinnelsen.

Innholdet av vann er viktig når det gjelder effektiviteten. Innholdet bør være under 10%, fortrinnsvis under 5%, og eventuelt i noen tilfeller under 1%. Vann-mengden bør være under likevektsinnholdet for preparatet under omgivelses-betingelser, det vil si under normale lagringsbetingelser ved 20-24°C og en relativ fuktighet på 50-100%, samt ved slike fuktighetsnivåer ved temperaturer opp til kroppstemperatur (f.eks. 37°C). Preparatet som helhet bør således i virkeligheten være hygroskopisk. Hygroskopisiteten skyldes fortrinnsvis at konsentrasjonen av alkanol er høyere enn konsentrasjonen av alkanol i nærvær av fuktig luft. Likevektskonsentrasjonen av vann i etanol under disse betingelser er i området 3-7 vekt% av summen av vann og etanol. Geldannelsesmidlet kan også bidra med en viss hygroskopisitet. Hvis inneholdet av vann er for høyt, reduseres tørkings-effekten og den antimikrobielle effekt og særlig antiviruseffekten, noe som betyr at gelens effektivitet reduseres. Likeledes er konsentrasjonen av alkanol avgjørende for effekten på ytre hudparasitter. Det ser ut som om den høye konsentrasjon av alkanol kan muliggjøre at alkanolen kan trenge inn i hudlag under hornlaget.

Det kan anvendes ett geldannelsesmiddel eller en kombinasjon av flere geldannelsesmidler som vanligvis er løselig(e) i alkanolen. Geldannelsesmidlet er en polymer, som kan være lineær, forgrenet eller kryssbundet og kan ha naturlig opprinnelse, et derivat av slike polymerer, eller fullstendig syntetisk. Molekyl-vekten er vanligvis høy, for eksempel minst 10<4>, fortrinnsvis minst 5 x 10<5>, og opp til flere millioner, foreksempel mer enn 10<6>. Polymeren er fortrinnsvis ikke-ionisk i preparatet. Egnede geldannelsesmidler innbefatter cellulosederivater, særlig celluloseetere, så som etylcellulose, metylcellulose; hydroksy-etylceltulose, særlig etyl(hydroksyetyl)cellulose (EHEC), alkyl- og hydroksyalkylcellulose, karboksy-metylcellulose, andre polysakkarider så som naturlig forekommende polysakkarider og derivater av disse, innbefattende modifisert karragenan; og syntetiske polymerer så som polyetylenglykoler, polyetylenoksyder, polyvinylpyrrolidoner og polyakrylsyre.

Cellulosederivatene som er egnet ved oppfinnelsen, har vanligvis høy molekylvekt, for eksempel høyere enn 10<6>, skjønt polymerer med molekylvekt på fra 10<5> og oppover kan være egnet. Graden av substitusjon/derivatisering av celluloseeterderivater som er egnet ved oppfinnelsen, er fortrinnsvis forholdsvis høy, foreksempel høyere enn 1,0.

Et spesielt egnet cellulose-geldannelsesmiddel for en sterkt konsentrert etanol er EHEC, etyl(hydroksyetyl)cellulose, som er et derivat av cellulose med CA-registreringsnummer 9004-58-4. EHEC selges for eksempel under varemerket BERMOCOLL fra Berol Kemi AB, så som BERMOCOLL OS. Det oppnås for eksempel en effektivt geldannende EHEC ved en polymerisasjonsgrad på ca. 3 200, en substitusjonsgrad på ca. 1,7 for etylen (DS-etyl = 1,7) og på ca. 1,5 for hydroksyetyl (MS-hydroksyetyl = 1,5). Celluloseetere innbefattende EHEC er mer nøyaktig beskrevet i Kirk-Othmer: "Encyclopedia of Chemical Technology", 5:143, 1979 (3. utgave).Se også "Faerg och Lack Scandinavia" 31:291-298; 1985.

Akrylsyre-polymerforbindelser er også spesielt egnet som geldannelsesmidler. Akrylsyre-polymerforbindelser selges for eksempel under varemerket Carbopot fra BF Goodrich, så som Carbopol 940 og 941, Carbopol 940 NF og 941 NF, Carbopol 980 NF og 981 NF, eller Carbopol 1342 og 1382. Disse Carbopol-preparater er høymolekylære, ikke-lineære polymerforbindelser av akrylsyre kryssbundet med polyalkenylpolyeter. Akrylsyre-polymerforbindelser er mer nøyaktig beskrevet i Kirk-Othmer: "Encyclopedia of Chem. Tech.", 20:216;1982 og i "Ullmanns Encyclopedia of Ind.Chem.", A21:752;1992.

Polyvinylpyrrolidoner er et tredje eksempel på et spesielt egnet

geldannelsesmiddel. Polyvinylpyrrolidoner selges foreksempel under varemerket PVP K-30 og PVP K-90 fra GAF. Polyvinylpyrrolidoner er høymolekylære polymerforbindelser som er beskrevet mer detaljert i "Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chem.

Tech.", 23:963;1983, og i "Ullmanns Encyclopedia of Ind.Chem.", A21:143;1992 og andre.

Geldannelsesmidlene anvendes i mengder på mellom 0,1 og 10%, avhengig av valget av geldannelsesmiddel eller blanding av geldannelsesmidler, avhengig av sammensetningen, den ønskede konsistens o.s.v. Mengden bør fortrinnsvis være tilstrekkelig til å gjøre preparatet gellignende ved romtemperatur og ved normal kroppstemperatur slik at den forblir på plass på huden og ikke spres eller uttappes etter påføring. Den gellignende konsistens, som skyldes de viskoelastiske egenskaper hos polymerløsninger i løsningsmidler, avhenger av molekylvekt, substitusjonsgrad samt, når det gjelder derivater så som EHEC hvor de atskillige enheter av derivatiseringsmiddel kan tilsettes til hver derivatisert sakkarid-hydroksylgruppe, den molare substitusjon og type substituent samt konsentrasjonene av polymer i preparatet. Preparatene bør generelt ha høy viskositet under lav skjærkraftpåvirkning, men bør fortynnes ved skjærkraftpåvirkning for optimal håndtering under fremstilling og anvendelse. Denne kombinasjon av egenskaper kan oppnås ved hensiktsmessig utvelging av egenskaper, som illustrert for eksempel i de medfølgende eksempler. Den viskosi-tetsøkende effekt av EHEC avhenger for eksempel av polymerisasjonsgraden og av substitusjonsgraden, og når det gjelder EHEC med en polymerisasjonsgrad på 3200, nevnt ovenfor, er en egnet konsentrasjon i etanol 0,5-2,0%, for eksempel rundt 1,0%.

Dette gjelder for eksempel pH-regulerende midler så som baser, f.eks. alkaliske uorganiske forbindelser eller organiske baser og blandinger ved hvilke virkningen av alkoholen økes under visse forhold. Uorganiske baser som kan anvendes, innbefatter natrium- og kaliumhydroksyd og karbamat. Organiske baser innbefatter trietylamin, trietanolamin og andre alkanolaminer. Et innhold på 0,02% NaOH vil for eksempel øke etanolens antivirusvirkning. Ved én utførelsesform av oppfinnelsen har preparatet således en pH i området 6-9,5, fortrinnsvis alkalisk pH. Andre additiver som kan nevnes, er substansene som utgjør en del av medisinske geler, så som bløtgjøringsmidler, fargestoffer, parfymer, mentol, kamfer, V-beskyttende midler o.s.v., og liknende, ved hvilke gelen kan suppleres med ytterligere funksjonelle egenskaper.

Preparatet bør imidlertid være hovedsakelig fritt for andre farmakologisk aktive bestanddeler enn disse valgfrie forbedringsmidler.

Preparatet leveres fortrinnsvis i en luft- og fuktighets/fuktighetsdamp-ugjennomtrengelig beholder. Slike beholdere er for eksempel klembare tuber, særlig utformet av metallfolier eller plastmaterialer med fuktighetsbarriere-egenskaper. Slike beholdere forhindrer preparater hvis vanninnhold er slik at preparatet er hygroskopisk, fra å absorbere fuktighet fra atmosfæren under lagring og før bruk. Ved bruk av slike beholdere minimaliseres derfor tap av gelenes tørkeaktivitet.

Ifølge oppfinnelsen har vi ikke bare lykkes i å fremstille en gel - med et konsentrert innhold av alkanol - som er meget effektiv og egnet for behandling av hudsykdommer, som kleber fast til huden og er mild for huden, og som fortrinnsvis ikke inneholder andre medikamenter eller farmasøytiske midler. Bare utelukkelse av medikamenter og farmasøytiske midler så som anti-histaminer o.s.v. har den følge at det ikke oppstår noen reverserte virkninger eller bivirkninger og at allergiske reaksjoner fullstendig utelukkes. Som en følge av den spesielle mekanisme ved virkningen av etanol, kan det videre absolutt ikke utvikles noen resistens blant de ansvarlige mikroorganismer eller parasitter. Ved at det velges en gel med matriksstruktur, oppnås det at etanolen etter påføring ikke opphopes for eksempel i nese-leppe-furen ved munnvikene eller i lysken, men at den forblir der hvor den er påført. Videre er gelen meget lett å påføre, siden den viser pseudoplastiske (viskoelastiske) egenskaper, og på samme tid gjenvinner den sin matriksstruktur og sin strukturelle fasthet og forblir nettopp på grunn av dette, som nevnt, på påføringsstedet.

På grunn av den høye alkoholkonsentrasjon, har gelen andre overraskende egenskaper. De hudtilheftende egenskaper viser seg å være meget gode, delvis på grunn av det høye alkanolinnhold, men også på grunn av valget av geldannelsesmiddel, hvor særlig EHEC, ASP og PVP eller kombinasjoner av disse har lipofile og hydrofile egenskaper som gir alkoholen meget god kontakt med huden.

Geldannelsesmidlene, særlig EHEC, ASP og PVP eller kombinasjoner av disse, har hydrofobehydrofile egenskaper ved hvilke frigjøringen av alkohol mot huden fra gelens langsomt frigjørende matriksstruktur kan justeres. Ved at dette gjøres, kan det oppnås at det ikke dannes noen frigjøringsinhiberende film mellom alkoholgelen og huden/de mukøse membraner. Dette er selvfølgelig viktig for den kontinuerlige effekt av alkoholgelen på påføringsstedet.

Det er således ikke nødvendig å tilsette overflateaktive midler for oppnåelse av den riktige kontakt mellom huden og gelen, noe som er tilfellet i US-patent 4 593 048. Preparatet bør stort sett være fritt for tilsatte overflateaktive midler.

Det er likeledes ikke nødvendig å tilsette spesielle bindemidler eller å anvende plaster eller klebebånd for at gelen skal klebe til huden.

Geler ifølge oppfinnelsen er fysikalsk og kjemisk stabile i minst 12 måneder ved 50°C. Blant annet er dette et resultat av at tilsetting av andre aktive bestanddeler eller hjelpestoffer, som sammen med medikament eller biocid kan være labile under fremstilling og lagring, ikke er nødvendig. Det er ikke nødvendig å tilsette virkelige medikamenter som i sin tur vil fordre beskyttende antioksydanter o.s.v. for å sikre den kjemiske stabilitet av nettopp disse medikamenter under fremstilling og lagring.

Siden gelen ikke inneholder virkelige hudirriterende stoffer, er det, som nevnt, ikke nødvendig å tilsette anti-irritamenter så som antihistaminer, anti-inflammatoriske midler eller liknende midler.

På grunn av det konsentrerte innhold av alkohol, er gelen selvkonserver-ende. Det er derfor ikke nødvendig å tilsette antimikrobekonserveringsmidler mot soppvekst, eller preparater mot bakterier eller andre mikroorganismer, og det er ikke nødvendig å lagre gelen i kjøler eller liknende. Utelatelse av alle disse additiver i gelen betyr at uønskede bivirkninger av slike additiver unngås.

To meget viktige egenskaper oppnås ved oppfinnelsen ved utelatelse av overflateaktive midler, hudklebemidler, farmasøytiske midler, medikamenter, antioksydanter, antihistaminer eller andre anti-inflammatoriske midler, og på grunn av at det ikke er nødvendig å tilsette konserveirngsmidler mot sopp, bakterier eller andre mikroorganismer til gelen. For det første, består gelen ganske enkelt av ikke-allergene substanser. For det annet gir ikke etanol opphav til utvikling av resistens, på grunn av dens spesielle virkningsmåte overfor de infeksiøse midler. Videre forstyrrer ikke preparatet vertens immunrespons.

For fullstendighets skyld bør det nevnes at mange hudsykdommer, for eksempel Herpes simplex, kompliseres ved sekundære, vanligvis bakterielle infeksjoner. Det er ikke nødvendig å tilsette andre farmasøytiske midler til gelen for unngåelse av sekundære infeksjoner, siden alkoholen i gelen med den langvarige effekt desinfiserer området og beskytter det mot gjeninfisering via plaster-effekten av den tørkede gel før såret er tilhelet.

Særlig når det gjelder Herpes-infeksjoner, er den tørkende og protein-koagulerende effekt av stor betydning. Under primærfasen er de gjentatte herpesutbmdd (sekundære infeksjoner) karakterisert ved dannelse av blemmer som er fulle av væske. Bortsett fra en umiddelbar forbedring av kløen og smertereaksjonen, oppnås en tørkende virkning på blemmene som allerede er dannet, når preparatet påføres på et tidlig stadium, og blemmene vil således hurtig forsvinne. Hvis herpes-utbruddet ikke behandles tidlig nok, vil blemmene briste, noe som resulterer i dannelse av væske-utsondrende, åpne sår som er karakte-ristiske for den sekundære fase. Ved anvendelse under denne fase har preparatet en umiddelbar tørkende effekt, ved hjelp av hvilken utsondringen slutter, og den proteinkoagulerende virkning ødelegger de overflatiske, nekrotiske celler. Den tørkende effekt gjør preparatet egnet på fuktige hudområder. Her har den tørkende effekt en umiddelbar profylaktisk virkning i forbindelse med bakterie-infeksjoner ved en reduksjon av vekstbetingelsene.

Liknende fordeler sees når gelen anvendes til behandling av hudutslett som er forbundet med andre virusinfeksjoner så som vannkopper. Ved påføring på slike hudutslett forhindres dannelse av blemmer, eller de tørkes og kløe minimaliseres. Sprekking av huden med etterfølgende risiko for infeksjon forhindres således.

I denne forbindelse kan vi også nevne hudskader ved ulykker så som sår og hudavskrapninger hvor den antimikrobielle effekt kombinert med gelens plastervirkning etter tørking har en udiskuterbar preventiv virkning i forbindelse med sårinfeksjoner.

Gelen er videre egnet for profylaktisk behandling av fysiske hudskader så som kutt, avskrapninger o.s.v. Denne angivelse er ikke bare basert på preparatets antimikrobielle egenskap, men også på den beskyttende effekt av den tørkede gel med den "innebygde" plastereffekt som oppnås når preparatet har tørket.

Det antas at anvendelse av preparatet i forbindelse med behandling av brannsår vil ha en egnet infeksjonsprofylaktisk effekt. En del eksematøse sykdommer innbefattende allergiske hudsykdommer er karakterisert ved sekundære infeksjoner. Oppfinnelsen vil også her ha stor betydning, ikke minst på grunn av preparatets ikke-allergene egenskap.

Som nevnt ovenfor, er gelen egnet for bekjempelse av eksternt parasittiske og plagsomme organismer. Gelen er for eksempel egnet for ekstern behandling av skabb, midd og andre ektoparasitter.

Et meget effektivt preparat mot hudinfeksjoner og for fjerning av eksterne hudparasitter kan fås ved anvendelse av en gel hvor væsken består av konsentrert etanol eller en konsentrert blanding av etanol og andre kortkjedede alkoholer så som isopropanol eller propylenglykol, og som i tillegg inneholder additiver så som tørkende og desinfiserende midler samt geldannelsesmidlet, men ingen andre bestanddeler.

Gelen er også funnet egnet for påføring på stedet for insektbitt og -stikk. Virkningen antas i det minste delvis å skyldes funksjonen av den konsentrerte alkohol ved at den bevirker at toksoide proteiner i stikket koagulerer og gjøres inaktive.

Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er anvendelse av en kombinasjon av et polymer-geldannelsesmiddel og en lavere alkanol som har opp til fire karbonatomer ved fremstilling av et preparat i gelform inneholdende minst 90 vekt% av den lavere alkanol og mindre enn 10% vann, basert på vekten av det totale preparat, for behandling av hud infisert med et virus.

I et ytterligere aspekt, omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelse av en lavere alkanol som har opp til fire karbonatomer, som en farmasøytisk aktiv bestanddel ved fremstilling av et preparat for anvendelse ved en fremgangsmåte for behandling av sykdommer i hudlag under homlaget, ved topisk påføring på huden.

Oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved følgende eksempler.

EKSEMPLER

Eksempler på sammensetninger av gelen:

Eksempel 1

Carbopol 980 NF (varemerke, BF Goodrich) har en molekylvekt på rundt 7,5 x 10<5>.

Eksempef 2

Eksempel 3<*> Carbopol 940 NF (registrert varemerke) er en akrylsyrepolymer fra BF Goodrich Eksempel 4 ;<*> Bermocoll OS (registrert varemerke) fra Berol-Nobel

= etyl(hydroksyetyl)cellulose

Eksempel 5

Eksempel 6 Eksempel 7 Eksempel 8

Hydroksypropylcellulosen velges på grunn av sin løselighet i væsken.

Eksempel 9

Alle celluiosederivatene velges på grunn av sin løselighet i væsken.

Eksempel 10

Eksempler på anvendelse av gelene:

Eksempel 11

Lokal behandling av Herpes simplex

Ved anvendelse for lokal behandling av Herpes simplex avhenger effekten av påføringstidspunktet i forhold til infeksjonens begynnelse. Geler med spesielt høy konsentrasjon av alkohol er egnet, for eksempel geler nevnt i eksempel 3,4 eller 10.

I de første timer av den første fase som er karakterisert ved kløe, lett smerte og prikking, fulgt av dannelse av blærer påføres gelen på det angrepne område omtrent én gang i timen. De subjektive symptomer blir umiddelbart mindre, og etter 3-5 påføringer, stoppes utbruddet og blærene forsvinner. Etter dette påføres gelen på nytt hver 3-5 timer i 24 timer for å sikre at utbruddet er stoppet helt.

Når behandling ikke startes før blærene har bristet, og gelen påføres med en hyppighet på omtrent hver 3. time, holdes sårene tørre uten væskeutsondring. Behandlingen fortsettes med avtakende påføringshyppighet inntil alle sår har begynt å tilheles.

Alle de tre gelene gir gode resultater når de anvendes ved disse stadier av infeksjonen.

Eksempel 12

Behandling av Herpes zoster

Ved anvendelse for behandling av lokale hudutbrudd av Herpes zoster, er gelen nevnt i eksempel 2 og 9 blitt påført på det angrepne område. I løpet av de første 24 timer påføres gelen omtrent hver 2. time, og etter dette med lengre mellomrom etter behov. Blærene tilheles, og pasientens besvær vil hurtig opphøre.

Eksempel 13

Behandling av bakterielle hudinfeksioner

Behandling av hudinfeksjoner i forbindelse med Acne vulgaris bør nevnes som et eksempel på behandling av bakterielle hudinfeksjoner.

Gel ifølge eksempler 1 og 6 ifølge oppfinnelsen påføres på de infiserte hudområder. I begynnelsen påføres gelen 3 ganger pr. dag, og etter dette, når de infiserte områder er tørket, påføres den omtrent én eller to ganger pr. dag. Ved hjelp av denne behandling med hver av gelene oppnås det hurtig tilheling. I vanskelige tilfeller kan det anvendes en gel ifølge eksempel 3 direkte på sterkt infiserte områder.

Eksempel 14

Behandling av mykologiske hudinfeksjoner

Behandling av epidermofytose (Tinea pedis) bør nevnes som et eksempel på behandling av mykologisk betingede infeksjoner. Hurtig tilheling av sprekker og etterfølgende helbredelse av soppinfeksjonen oppnås når en gel ifølge eksempel 4, 7 og 8 påføres to ganger pr. dag primært, og etter noen få dager bare én gang pr. dag.

Eksempel 15

Bekjempelse av eksterne parasitter

Et tynt eller tykt lag av en gel i henhold til eksempel 3 og 9 ifølge oppfinnelsen, påføres på det infiserte område med de eksterne parasitter så som lus, fnattmidd, blodmidd og flatlus. Parasittene utslettes på kort tid.

På grunn av gelens antimikrobielle egenskap, blir også sekundære infeksjoner etter bitt hurtig tilhelet.

Eksempel 16

Profvlaktikum mot hudinfeksjoner

Behandling av vanlige skrubbsår bør nevnes som eksempel på anvendelse av gelen som profylaktikum. Først rengjøres såret med vann/såpe ifølge klassiske prinsipper. Deretter påføres gel, for eksempel gelen nevnt i eksempel 1.1 løpet av de første 24 timer påføres gelen 3 ganger. Deretter påføres gelen én gang daglig inntil sårene begynner å heles. På grunn av egenskapene hos den tørkede gel, som virker som et elastisk, fastgjort plaster på såret, oppnås god beskyttelse av sårene mellom påføringene.

Eksempel 17

Behandling av vannkopper ( Variola)

Gelen ifølge eksempel 4 påføres direkte på de individuelle utbrudd på huden hos en pasient med vannkopper så snart som mulig etter utbruddet og hver 2-4. time deretter. Dette vil umiddelbart lindre huden, redusere kløe, forhindre blemmedannelse og gjøre pasienten ikke-smittsom innen et kort tidsrom. Gelen ifølge eksempler 3 og 10 har liknende aktivitet.

Eksempel 18

Bistikk- og annen insektbitt- behandlinq

Gelen ifølge eksempel 4 påføres direkte på huden på bistikkstedet så snart som mulig etter at stikket er kommet. Ubehaget og oppsvulmingen reduseres umiddelbart, og kløe utvikles ikke. Denne aktivitet antas å skyldes en effekt av den konsentrerte alkohol ved hvilken proteinet i insektgiften som er innsprøytet i huden, koaguleres. Gelene ifølge eksempler 3 og 10 har liknende yteevne.

Claims (16)

1. Farmasøytisk preparat i gelform for behandling av hudsykdommer, som omfatter en væske og et høymolekylært polymer-geldannelsesmiddel oppløst i væsken, karakterisert ved at preparatet omfatter mer enn 90 vekt% av en lavere alkanol som har opp til fire karbonatomer, basert på den totale vekt av preparatet, og mindre enn 10 vekt% vann, basert på den totale vekt av preparatet.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at konsentrasjonen av vann i preparatet er under likevektsinnholdet ved temperaturer i området 20-24°C og en relativ fuktighet på 50-100%.

3. Preparat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det hovedsakelig bare består av geldannelsesmidlet, alkanolen og vann.

4. Preparat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det videre omfatter en effektiv mengde av et forbedringsmiddel som forbedrer effekten av alkoholen ved behandling av nevnte hudsykdom, og at det er hovedsakelig fritt for andre farmasøytisk aktive komponenter.

5. Preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at det omfatter en base, fortrinnsvis i en slik mengde at det fås en pH i området 6-9,5, så som et uorganisk alkali eller en organisk base, fortrinnsvis valgt blant natrium- og kaliumhydroksyd og trietylamin.

6. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at alkanolen er valgt blant etanol, isopropanol og blandinger av disse, og fortrinnsvis er etanol.

7. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at geldannelsesmidlet er et derivat av cellulose, fortrinnsvis en celluloseeter, mer foretrukket etylhydroksyetylcellulose.

8. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at konsentrasjonen av vann er under 5%, fortrinnsvis under 3,3%, basert på vekten av alkanol pluss vann.

9. Preparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det holdes i en beholder som er ugjennomtrengelig for fuktighet og fuktighetsdamp.

10. Anvendelse av en kombinasjon av et polymer-geldannelsesmiddel og en lavere alkanol som har opp til fire karbonatomer ved fremstilling av et preparat i gelform inneholdende minst 90 vekt% av den lavere alkanol og mindre enn 10% vann, basert på vekten av det totale preparat, for behandling av hud infisert med et virus.

11. Anvendelse ifølge krav 10, hvor virusinfeksjonen er av Herpes simplex-virus.

12. Anvendelse av en kombinasjon av et polymer-geldannelsesmiddel og en lavere alkanol som har opp til fire karbonatomer ved fremstilling av et preparat i gelform, inneholdende minst 90 vekt% lavere alkanol og under 5 vekt% vann, basert på det totale preparat og geldannelsesmiddel, for behandling av hud infisert med ektoparasitter.

13. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 10-12, innbefattende de ytterligere trekk definert i hvilket som helst av kravene 2-9.

14. Preparat, karakterisert ved at det inneholder minst 90 vekt% av en lavere alkanol som har opp til fire karbonatomer og en effektiv geldannende mengde av etylhydroksyetylcellulose.

15. Preparat ifølge krav 14, for anvendelse som medikament.

16. Anvendelse av en lavere alkanol som har opp til fire karbonatomer som en farmasøytisk aktiv bestanddel ved fremstilling av et preparat for anvendelse ved en fremgangsmåte for behandling av sykdommer i hudlag under hornlaget, ved topisk påføring på huden.