[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO309812B1 - Makrocykliske forbindelser, fremgangsmÕte ved fremstilling derav, anvendelse derav og farmasøytisk preparat inneholdende slike - Google Patents

Makrocykliske forbindelser, fremgangsmÕte ved fremstilling derav, anvendelse derav og farmasøytisk preparat inneholdende slike Download PDF

Info

Publication number
NO309812B1
NO309812B1 NO962325A NO962325A NO309812B1 NO 309812 B1 NO309812 B1 NO 309812B1 NO 962325 A NO962325 A NO 962325A NO 962325 A NO962325 A NO 962325A NO 309812 B1 NO309812 B1 NO 309812B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methylene
phenylenebis
tetraazacyclotetradecanyl
compound
formula
Prior art date
Application number
NO962325A
Other languages
English (en)
Other versions
NO962325L (no
NO962325D0 (no
Inventor
Gary James Bridger
Sreenivasan Padmanabhan
Renato Tony Skerlj
Pedro Emilio Hernandez-Abad
Milind Prabhakar Sant
Original Assignee
Anormed Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anormed Inc filed Critical Anormed Inc
Publication of NO962325D0 publication Critical patent/NO962325D0/no
Publication of NO962325L publication Critical patent/NO962325L/no
Publication of NO309812B1 publication Critical patent/NO309812B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
    • C07D255/02—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D259/00—Heterocyclic compounds containing rings having more than four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
  • Earth Drilling (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår makrocykliske forbindelser, fremgangsmåte ved fremstilling derav, anvendelse derav og farmasøytisk preparat inneholdende slike. Mer spesielt angår den derivater av monocykliske polyaminer som har aktivitet ved standard-tester mot HIV-infiserte celler.
Sykdommen kjent som ervervet immunsvikt-syndrom (AIDS) forårsaket av infeksjon med HIV har gitt opphav til enorme forskningsanstrengelser på grunn av virkningen av sykdommen på infiserte individer, og faren for at sykdommen skal spre seg til en større gruppe av befolkningen. Selv om forskjellige kjemoterapeutiske behandlinger har vært beskrevet, og noen forbindelser har vist seg som et potensielt grunnlag for behandling, er det generelt fortsatt behov for alternativer. Spesielt har de fleste behandlinger, så som AZT høy toksisitet overfor celler, og det ville være ønskelig å finne forbindelser som er mindre giftige. Hos mennesker er utvikling av resistens mot AZT blitt identifisert som et ytterligere klinisk problem.
Det er funnet en gruppe forbindelser som viser beskyttende egenskaper ved in vitra undersøkelser av celler påvirket med HIV-1 og/eller HIV-2, og som derfor forventes å ha potensiale for behandling av AIDS og AIDS-relatert kompleks og andre virale og spesielt retrovirale infeksjoner. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig forbindelser med den generelle formel I, definert nedenfor, som har aktivitet mot HIV. Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I. Oppfinnelsen tilveiebringer videre anvendelse av forbindelsene med formel I for fremstilling av et medikament for behandling av HIV-infiserte pasienter. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel I i kombinasjon med eller sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller tilsetningsstoff, for behandling av HIV-infiserte pasienter. En HIV-infisert pasient kan behandles ved at en effektiv dose av forbindelsen administeres til pasienten. Det skal forstås at behandling omfatter profylaktisk behandling av risiko-pasienter på grunn av de beskyttende egenskapene som er observert ved tester. Anvendelse av forbindelsene kan også sies å omfatte en metode for behandling av HIV-infiserte eller HIV-utfordrede humane celler for å hindre eller modulere formering av HIV, innbefattet administrering av en effektiv dose av forbindelsen til cellene.
Søkerens USP 5.021.409 beskriver lenkede cykliske polyaminer som aktive mot HIV-1 og -2 ved in vitro tester. Vår WO93/12096 angir at utvalgte lenkede polyamin-forbindelser har meget betydelige selektivitets-indekser (Sl), f.eks. større enn 5-10 x 104 ved tester mot HIV-1 og -2 Vi har også beskrevet, i W092/16494, at visse "lang-kjede antivirale forbindelser" har antiviral aktivitet. Slike langkjede-forbindelser hadde en polyheteroalkyl-kjede på 9 til 32 ledd, eventuelt bundet gjennom et bindings-atom eller -gruppe, bundet til et cyklisk polyamin. Den ene forbindelsen som var undersøkt viste en beskjeden Sl på 13.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en makrocyklisk forbindelse med den generelle formel I
hvor
R er hydrogen eller metyl,
R<8> er en pyridin-, pyrazin-, 5-metylpyrazin, imidazol-, tiofen-, tiofenyl-, aminobenzyl-, aminofenyl, fenyl eller merkaptan-gruppe;
x er 1 eller 2; og
syreaddisjonssaltene derav.
Oppfinnelsen omfatter også det som betegnes "pro-drugs", dvs. beskyttede former av forbindelsene, som frigjør forbindelsen etter administrering til en pasient. Forbindelsen kan f.eks. ha en beskyttelsesgruppe som avspaltes ved hydrolyse i kroppsvæsker, f.eks. i blodstrømmen, og således frigjør den aktive forbindelsen, eller oksyderes eller reduseres i kroppsvæsker for å frigjøre forbindelsen. En beskrivelse av prodrugs kan finnes i "Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design", H. J. Smith, Wright, 2. utg., London 1988.
Syreaddisjonssalter, f.eks. hydroklorider, og ugiftige labile metallkomplekser av forbindelsene med formel I er også aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Ugiftig i denne sammenheng må betraktes i forhold til prognosen for den infiserte pasienten uten behandling. Kobber- og sink-kompleksert er foretrukket, selv om andre metaller så som nikkel kan komme i betraktning, mens mindre labile metaller så som kobolt og rhodium er mindre foretrukket på grunn av sannsynlig lavere selektivitet.
Forbindelsene med formel I er nye. Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er således en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som omfatter de følgende trinn:
(i) nukleofilt angrep av 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan som har et enkelt ubeskyttet amin-nitrogen, mens alle andre amin-nitrogenatomer er beskyttet, på et overskudd av forbindelsen med formel II
hvor hver Y er en aktiv substituent som kan erstattes av det ubeskyttede nitrogenet,
(ii) fulgt av nukleofilt angrep av en forbindelse med formel III
hvor R<8> og x er om ovenfor definert, på reaksjonsproduktet angitt under (i) ovenfor, og påfølgende avbeskyttelse av amin-nitrogenatomene.
Det er velkjent for en utdannet syntese-kjemiker å beskytte amin-nitrogenatomer i cykliske polyaminer, og det er foretrukket å anvende substitusjon med metansulfonyl og/eller toluensulfonyl og/eller dietoksyfosfonyl (se Bridger et al, J. Med. Chem. 1995, 38, 366-378; Bridger et al, WO 93/12096).
Det beskyttede 1,4,8,11-teteraazacyklotetradekan omsettes først med et 5J\ t 10 ganger overskudd av en forbindelse med formel II i et oppløsningsmiddel så som acetonitril eller dimetylformamid, tetrahydrofuran eller dioksan og i nærvær av en base, f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat. Omsetningen utføres generelt ved romtemperatur til forhøyet temperatur, hvilket gir 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan hvor alle amin-nitrogenatomene er beskyttet. Generelt vil en blanding av produkter oppnås, og vi har funnet at produktet hensiktsmessig kan renses ved silikagelkromatografi eller krystallisasjon.
(ii) Nukleofilt angrep av en forbindelse med formel III
hvor R<8> og x er som ovenfor definert, på reaksjonsproduktet beskrevet under (i) ovenfor og påfølgende avbeskyttelse av amin-nitrogenene. Omsetning med et overskudd av forbindelsen med formel III utføres under tilsvarende betingelser som omsetningen med 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan.
Avbeskyttelsestrinnet utføres hensiktsmessig ved tilbakeløpsbehandling av det beskyttede molekylet i en blanding av vandig HBr og eddiksyre eller konsentrert svovelsyre, eller for dietoksyfosfonyl, i nærvær av gassformig hydrogenklorid eller gassformig hydrogenbromid i eddiksyre.
Som angitt ovenor har forbindelsene ifølge oppfinnelsen aktivitet mot virale infeksjoner, særlig retrovirus-infeksjoner og spesielt HIV. Et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringer følgelig en forbindelse med formel I for anvendelse innen medisin. Mer spesielt anvendes en forbindelse med formel I for fremstilling av et medikament for behandling av HIV-infiserte psienter. En HIV-infisert pasient kan_ behandles ved administrering av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I til pasienten. Selv om forbindelsene med formel I kan administreres i form av råmaterialet, er det foretrukket å gi dem i form av et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel I som aktiv bestanddel sammen med et farrmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel, og eventuelt én eller flere andre terapeutiske bestanddeler, idet slike preparater utgjør et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen.
Ved alle aspekter av oppfinnelsen skal det forstås at meso-former, enantiomerer og spaltede, optisk aktive former av forbindelsene med formel I er omfattet. Forbindelser med formel I fortynnet med ikke-toksiske eller andre aktive stoffer skal også omfattes av oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse illustreres nå ved de følgende preparative eksempler.
Generell fremgangsmåte A 1 -[1 -Metylen-4-(brommetylen)fenyien]-4,8,11 -tris(dietoksyfosforyl)-1,4,8,11 -tetraazacyklotetradekan.
Til en omrørt oppløsning av 4,8,11-tris(dietoksyfosforyl)-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan (se Bridger et. al. J Med. Chem. 1995, 38, 366-378) (6,1g, 0,01 mol) og K2C03 (1,89g, 0,013mol) i CH3CN (150ml) ble satt a,a'-dibrom-p-xylene (13,2g, 0,05mol), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70°C i 1 time. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom saltoppløsning (50ml) og CH2CI2 (100ml). Den organiske fasen ble fraskilt, tørret (Na2S04) og konsentrert til minimalt volume. Det faste stoffet ble filtrert fra og oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, hvilket ga råproduktet som en blekgul olje. Rensning ved kolonnekromatografi på silikagel (CH2CI2\CH3OH, 25:1) ga 1-[1-metylen-4-(brom-metylen)fenylen]-4,8,11-tris(dietoksyfosforyl-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan (4,7g, 59%) som en blekgul olje. <1>H NMR (CDCI3) d 1,21 -1,37 (m, 18H), 1,66 -1,74 (m, 2H), 1,82 - 1,91 (m, 2H), 2,30 - 2,35 (m, 2H), 2,58 - 2,63 (m, 2H), 2,99 - 3,16 (m, 12H), 3,48 (s, 2H), 3,95 - 4,07 (m, 12H), 4,48 (s, 2H), 7,21 - 7,35 (4H).
Generell fremgangsmåte B
Andre alkylering av brombenzyl-cyklam-mellomproduktet med et amin (se Skjema 2)
Til en oppløsning av det passende amin (5,0 ekv.) i tørr CH3CN (5 ml) inneholdende en suspensjon av K2C03 (1,5 ekv.) ved 80°C ble under omrøring dråpevis satt en oppløsning av 1-[1-metylen-4-(brommetylen)fenylen]-4,8,11-tris(dietoksyfosforyl-1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan (0,6mmol) i CH3CN (10ml) i løpet av 15-20 min. Etter omrøring i ytterligere 1 time ved 80°C ble oppløsningen
konsentrert til tørrhet og residuet ble fordelt mellom CH2CI2 og vann. Det oganiske laget ble fraskilt og vasket med vann (3x) og deretter tørret (MgS04) og inndampet. Det rå residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med 5-15% MeOH/CH2CI2 hvilket ga en viskøs olje.
Generell fremgangsmåte C
Avbeskyttelse av dietoksyfosforamidat-gruppene ved anvendelse av HBr/HOAc ved romtemperatur (se Skjema 2, se også Bridger et al J. Med. Chem. 1995, 38, 366-378).
Til en omrørt oppløsning av det beskyttede cyclam-derivat fra fremgangsmåte B (0,1-0,5mmol) i eddiksyre (3ml) ble satt 30% HBr i eddiksyre (Aldrich, 5ml) og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Det resulterende utfelte stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med eddiksyre og deretter Et20. Det faste stoffet ble deretter oppløst i H20 (3 ml) og behandlet med trekull (100mg), og blandingen ble oppvarmet til 80°C i 30 min. Den vanne oppløsningen ble filtrert gjennom celite, og filtratet ble konsentrert til ca. 1 ml, hvoretter eddiksyre ble tilsatt, hvilket umiddelbart resulterte i dannelse av et hvitt utfelt stoff. Det hvite, faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og tørret i vakuum.
De følgende forbindelsene ble fremstilt ved disse metodene:
EKSEMPEL 1
,4,8,11-tetraazacyklotetradekany 1-1,4-fenylenbis(metylen)]-2-(amino-metyl)pyridin heksahydrobromid
Sm.p. 200-205°C (dek.); <1>H NMR (D20) d 2,04 (m, 4H), 3,20-3,40 (m, 8H), 3,40-3,60 (m, 8H), 4,34 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,75 (t, 1H, J=6,6 Hz), 7,82 (d, 1H, J=7,9 Hz), 8,26 (t, 1H, J=7,9 Hz), 8,63 (d, 1H, J=5,3 Hz);13C NMR (D20) d 18,30, 18,96, 37,04, 37,28, 37,40, 40,92, 41,13, 41,49, 44,26, 47,61, 48,01, 51,29, 58,88, 127,46, 127,75, 130,40, 131,05,131,23, 131,47, 132,10, 132,44, 144,95, 145,81, 146,01; FAB MS m/z 493 (M+H<81>Br, 7), 491 (M+H<79>Br, 7), 411 (M+H, 100);
Analyse (C24H38N6.6HBr);
Beregnet: C, 32,36; H, 4,98; N, 9,44; Br, 53,21.
Funnet: C, 32,20; H, 5,00; N, 9,30; Br, 53,10.
EKSEMPEL 2
N-[1,4,8,11 -tetraazacyklotetradekanyl-1,4-feny lenbis(metylen)]-A/-metyl-2- -
(aminometyl)pyridin heksahydrobromid-hydrat
Sm.p. 220-225°C (dek.); <1>H NMR (D20) d 2,06 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 3,20 - 3,65 (m, 16H), 4,47 (bs, 4H), 4,65 (s, 2H), 7,54 (bs, 4H), 7,80 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,28 (t, 1H), 8,68 (d, 1H); <13>C NMR (D20) d 18,14, 18,75, 18,89, 36,74, 37,04, 37,15, 37,62, 40,38, 40,72, 40,91, 41,28, 44,05, 47,50, 56,98, 58,88, 60,28, 127,60, 128,86, 130,78, 130,96, 132,16, 132,64, 144,91, 145,04, 146,12; FAB MS m/ z 507 (M+H81 Br, 27), 507 (M+H<79>Br, 22), 425 (M+H, 100);
Analyse (C25H4oN66HBr1.5H20);
Beregnet: C, 32,04; H, 5,27; N, 8,97; Br, 51,16.
Funnet: C, 31,88; H, 5,30; N, 8,93; Br, 51,00.
EKSEMPEL 3
Af-[1,4,8,11 -tetraazacy klotetradekany 1-1,4-feny lenbis(metylen)]-4-(amino-metyl)pyridin heksahydrobromid
Hvitt fast stoff: sm.p. 201-204°C (dek.); <1>H NMR (D20) d 1,91-2,12 (m, 4H), 3,00 - 3,49 (m, 16H), 4,13 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 7,39 - 7,57 (m, 4H), 8,02 (d, 2H, >6,3 Hz), 8,74 (d, 2H, J=6,3 Hz);13C NMR (D20) d 18,26, 18,88, 36,94, 37,29, 37,36, 40,89, 41,06, 41,44, 44,21, 47,61, 49,17, 51,43, 59,02, 127,84, 130,21, 131,64, 132,15, 132,45, 142,19, 151,67; FAB MS m/ z 493 (M+H81 Br, 8), 491 (M+H<79>Br, 10), 411 (M+H, 83), 320 (37), 247 (58), 201 (100). Analyse (C24H38N6.6HBr).
Beregnet: C, 32,17; H, 4,95; N, 9,34; Br, 53,50.
Funnet: C, 32,16; H, 5,03; N, 9,41; Br, 53,28.
EKSEMPEL 4
,4,8,11 -tetraazacy klotetradekanyH ,4-feny len bis(metylen)]-3-(am i no-metyl)pyridin-heksahydrobromid
Hvitt fast stoff: sm.p. 198-202°C (dek.); <1>H NMR (D20) d 1,83 - 2,07 (m, 4H), 2,96 - 3,47 (m, 16H), 4,11 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,38 - 7,56 (m, 4H), 8,04 (t, 1H, J=6,4 Hz), 8,63 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,76 (d, 1H, J=5,6 Hz), 8,86 (s, 1H); <13>C NMR (D20) d 18,23, 18,87, 36,92, 37,29 (2C), 40,88, 41,05, 41,43, 44,17, 47,22, 47,60, 51,18, 59,04, 128,29, 130,01, 131,49, 132,14, 132,66 (2C), 142,55, 142,76, 148,98; FAB MS m/ z 493 (M+H81 Br, 7), 491 (M+H<79>Br, 6), 411 (M+H, 100), 320 (33), 247 (24).
Analyse (C24H38N6.6HBr).
Beregnet: C, 32,17; H, 4,95; N, 9,34; Br, 53,50.
Funnet: C, 32,08; H, 5,02; N, 9,25; Br, 53,28.
EKSEMPEL 5
,4,8,11 -tetraazacy klotetradekanyl-1,4-fenylenbis(mety len)]-(2-aminometyl-5-metyl)pyrazin-pentahydrobromid
Hvitt fast stoff: sm.p. 194-197°C (dek.); <1>H NMR (D20) d 1,93 - 2,12 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 3,25 (s, 8H), 3,48 (s, 8H), 4,28 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 7,44 (s, 4H), 8,33 (s, 1H), 8,46 (s, 1H); <13>C NMR (D20) d 18,01, 18,72, 19,80, 36,66, 37,05, 37,13, 40,70, 40,89, 41,27, 43,99, 47,47, 48,14, 50,61, 59,06, 129,97, 131,43, 132,04, 132,99, 140,93, 144,98, 146,49, 153,51; FAB MS m/ z 509 (M+H81 Br, 17), 507 (M+H<79>Br, 15), 426 (M+H, 100), 320 (21), 247 (20).
Analyse (C24H39N7.5.5HBr).
Beregnet: C, 33,10; H, 5,15; N, 11,26; Br, 50,47.
Funnet: C, 32,80; H, 5,41; N, 11,00; Br, 50,58.
EKSEMPEL 6
W-[1,4,8,11 -tetraazacyklotetradekanyl-1,4-fenylenbis(mety len)]-2-(amino-etyl)pyridin heksahydrobromid
Hvitt fast stoff: sm.p. 195-198X (dek.); <1>H NMR (D20) d 1,98-2,17 (m, 4H), 3,20 - 3,38 (m, 8H), 3,38 - 3,63 (m, 12H), 4,27 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 7,50 (s, 4H), 7,80-7,89 (m, 2H), 8,42 (m, 1H), 8,58 (d, 1H, J=5,8 Hz); <13>C NMR (D20)d 18,51, 19,14, 29,85, 37,56 (3C), 41,21, 41,41, 41,82, 44,57, 45,27, 47,83, 51,10, 58,74, 126,35, 127,93, 130,66, 131,27, 131,99, 132,69, 141,89, 147,79, 150,91; FAB MS m/ z 507 (M+H81 Br, 40), 505 (M+H<79>Br, 34), 425 (M+H, 100).
Analyse (C25H4oN6.6HBr).
Beregnet: C, 32,99; H, 5,09; N, 9,23; Br, 52,67.
Funnet: C, 32,79; H, 5,34; N, 9,11; Br, 52,45.
EKSEMPEL 7
A/-[1,4,8,11 -tetraazacy klotetradekany 1-1,4-feny lenbis(mety len)]-2-(amino-metyl)tiofen pentahydrobromid
Hvitt fast stoff: sm.p. 245-248°C (dek.); <1>H NMR (D20) d 1,87 - 2,12 (m, 4H), 3,02 - 3,51 (m, 16H), 4,17 (s, 4H), 4,38 (s, 2H), 6,97 (t, 1H, J=3,9 Hz), 7,13 (d, 1H, J=3,1 Hz), 7,41 (s, 5H); <13>C NMR (D20) d 18,80, 19,52, 38,03, (3C), 41,59 (2C), 42,21, 44,89 (2C), 48,15, 49,83, 58,52, 128,13, 129,12, 131,15, 131,47, 131,50, 131,90, 132,42, 132,87; FAB MS m/ z 498 (M+H81 Br, 11), 496 (M+H<79>Br, 9), 416 (M+H, 53), 218 (100), 201 (64).
Analyse (C23H37N5S.5HBr).
Beregnet: C, 33,68; H, 5,16; N, 8,54; Br, 48,71.
Funnet: C, 33,85; H, 5,22; N, 8,50; Br, 48,52.
EKSEMPEL 8
W-[1,4,8,11 -tetraazacyklotetradekany 1-1,4-fenyienbis(metylen)]-2-(amino-etyl)merkaptan-pentahydrobromid-dihydrat
Hvitt fast stoff: sm.p. 234 - 236°C (dek.); <1>H NMR (D20) d 1,75 - 2,05 (m, 4H), 2,75 - 3,45 (m, 20H), 4,05 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 7,35 (s, 4H), FAB MS m/ z 462 (MH+H8<1>Br, 15), 460 (MH+H<79>Br, 15), 380 (M+H, 100), 300 (64), 279 (47), 239 (49), Analyse (C20H37N5S.5HBr.2H2O.0.5HOAc)
Krevet: C, 29,67; H, 5,69; N, 8,24; Br, 46,99.
Funnet: C, 29,31; H, 5,72; N, 8,25; Br, 46,64.
EKSEMPEL 9
,4,8,11 -tetraazacy klotetradekanyl-1,4-feny lenbis(metylen)]-2-amino-benzylamin- pentahydrobromid.
Hvitt fast stoff: sm.p. 203-206°C (dek.); <1>H NMR (D20) d 1,85 - 2,13 (m, 4H), 3,02 - 3,58 (m, 16H), 4,23 (s, 2H), 4,31 (s, 4H), 7,23 - 7,54 (m, 8H); <13>C NMR (D20) d 18,03, 19,29, 37,78, (3C), 41,37 (2C), 42,00, 44,82, 46,25, 47,96, 51,16, 58,68, 124,04, 124,40, 129,40, 130,75, 131,21 (2C), 131,88, 131,96, 132,46, 132,83; FAB MS m/ z 507 (M+H81 Br, 15), 505 (M+H<79>Br, 18), 425 (M+H, 100), 320 (30), 201 (51). Analyse (C25H40N6.5.75HBr.0.5H2O).
Beregnet: C, 33,42; H, 5,19; N, 9,35; Br, 51,14.
Funnet: C, 33,69; H, 5,35; N, 9,00; Br, 51,13.
EKSEMPEL 10
W-[1,4,8,11 -tetraazacyklotetradekanyl-1,4-fenylenbis(metylen)]-4-amino-benzylamin heksahydrobromid.
Gult fast stoff, sm.p. = 120-125°C; <1>H NMR (D20) d 1,8 - 2,0 (m, 4H), 2,9 - 3,4 (m, 16H), 4,1 (s, 2H), 4,18 (s, 4H), 7,2 - 7,5 (m, 8H); <13>C NMR (D20) d 18,86, 19,57, 38,14, 41,76, 43,74, 45,14, 48,24, 50,14, 50,42, 51,49, 58,38, 124,13, 131,13, 131,30, 131,83, 131,92, 131,96, 132,67; FAB MS m/ z 507 (MH+H<81>Br, 5),
505 (MH<+>H<79>Br, 5), 425 (M+H, 45), 201 (47), 155 (75), 106 (100).
Analyse (C25H40Ne.6HBr.HOAc)
Krevet: C, 33,43; H, 5,19; N, 8,66; Br, 49,42; O, 3,30.
Funnet: C, 33,42; H, 5,49; N, 8,62; Br, 49,23.
EKSEMPEL 11
N-[1,4,8,11 -tetraazacyklotetradekanyl-1,4-fenylenbis(metylen)]-4-(amino-etyl)imidazol-heksahydrobromid.
Gråhvitt, fast stoff, sm.p. = 135-140°C (dek.); <1>H NMR (D20) d 1,75 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,70 - 3,27 (m, 20H), 3,77 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J=7,97 Hz), 7,37 (d, 2H, J=7,97 Hz), 8,48 (s, 1H); FAB MS m/ z 496 (MH+H<81>Br, 5), 494 (MH<+>H<79>Br, 5), 414 (M+H, 17), 201 (15),
Analyse (C23H39N7.6HBr)
Krevet: C, 30,73; H, 5,04; N, 10,91; Br, 53,32.
Funnet: C, 30,39; H, 5,41; N, 10,41; Br, 53,66.
EKSEMPEL 12 A/-[1,4,8,11-tetraazacyklotetradekanyl-1,4-fenylenbis(metylen)]-benzylamin-pentahydrobromid
Gråhvitt, fast stoff, sm.p. = 245 - 250°C (dek.); <1>H NMR (D20) d 1,9 - 2,1 (m, 4H), 3,2 - 3,6 (m, 16H), 4,12 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 7,30 (s, 5H), 7,41 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,46 (d, 2H, J=8,3 Hz); <13>C NMR (D20) d 18,43, 19,06, 37,29, 37,46, 37,63, 41,09, 41,32, 41,68, 44,46, 47,74, 50,18, 51,00, 58,79, 129,53, 129,97, 130,18, 130,35, 130,68, 131,18, 131,92, 133,14. FAB MS m/ z 492 (MH+H<81>Br, 13), 490 (MH<+>H<79>Br, 13), 410 (M+H, 100), 201 (36).
Analyse (C25H39N5.5HBr)
Krevet: C, 36,88; H, 5,45; N, 8,60; Br, 49,07.
Funnet: C, 36,79; H, 5,56; N, 8,48; Br, 48,79.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble undersøkt i en test ved MTT metoden (J. Virol. Methods 120: 309 - 321 [1988]. MT-4 celler (2.5 x 104 / brønn) ble påvirket med HIV-1 (HTLV-IIIB) eller HIV-2 (LAV-2 ROD) i en konsentrasjon på 100 CCID50 og inkubert i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsene, som ble tilsatt umiddelbart etter påvirkningen med virus. Etter 5 dagers dyrking ved 37°C i en C02 inkubator, ble antall levedyktige celler bedømt ved MTT- (tetrazolium) metoden. Antiviral aktivitet og cytotoksisitet til forbindelsene er angitt i tabellen nedenfor som henholdsvis EC50 (ug/ml) 09 CC50 (M9/m0- Den potensielle terapeutiske anvendbarheten ble bedømt ved å beregne en selektivitetsindeks (Sl) svarende til forholdet mellom CC50 og EC5o-
Ved denne undersøkelsen er enhver forbindelse som oppviser en selektivitetsindeks over 100 funnet å ha betraktelig potensiale for videre undersøkelse. HIV er et av de mest utfordrende vimser å bekjempe, og resultatene angitt ovenfor gir en indikasjon på aktiviteten mot andre retrovirus og mot andre virus generelt.
De aktive forbindelsene kan administreres i form av farmasøytiske preparater fremstilt i henhold til velkjente prinsipper, og omfatter forbindelsen, fortrinnsvis i enhetsdoseform, sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller tilsetningsstoff. Slike preparater kan være i form av oppløsninger eller suspensjoner for injeksjon eller irrigasjon, eller kan være en kapsel, tablett, dragé eller et annet fast preparat eller oppløsning eller suspensjon for oral administrering, eller de kan fremstilles i pessarier eller suppositorier eller i former med forsinket frigjøring av en av de ovenstående, for administrering. Egnede fortynningsmidler, bærere, tilsetningsstoffer og andre komponenter er velkjente. Det kan være ønskelig å fremstille preparatet for topisk administrering, så som i form av en salve eller krem. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i form av et preparat eller alene.
De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i enhetsdoser bestemt i henhold til konvensjonelle farmakologiske metoder, hensiktsmessig for å gi de aktive forbindelsene i en dose i området 0,1 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag til mennesker, i en enkel dose eller i flere mindre doser. Foretrukne doser er i området 1 til 30 mg/kg kroppsvekt pr. dag iv. eller ip. Andre aktive forbindelser kan anvendes i preparatene, eller slike aktive forbindelser eller supplementær terapi kan inkluderes i løpet av behandlingen.

Claims (7)

1. Makrocyklisk forbindelse, karakterisert ved den generelle formel I, hvor R er hydrogen eller metyl, R<8> er en pyridinyl-, pyrazinyl-, 5-metylpyrazinyl, imidazolyl-, tienyl-, aminobenzyl-, aminofenyl-, fenyl- eller merkaptan-gruppe; x er 1 eller 2; og syreaddisjonssaltene derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[1,4,8,11 -tetraazacyklotetra-dekanyl-1,4-fenylenbis-(metylen)]-2-(aminometyl)-pyridin; N-[1,4,8,11-tetraazacyklotetra-dekanyl-1,4-fenylenbis(metylen)]-N-metyl-2-(aminometyl)pyridin; N-[1,4,8,11-tetraazacyklotetra-dekanyl-1,4-fenylenbis(metylen)]-4-(aminometyl)pyridin; N-[1,4,8,11-tetraazacyklotetra-dekanyl-1,4-fenylenbis(metylen)]-3-(aminometyl)pyridin; N-[1,4,8,11 -tetraazacyklotetra-dekanyl-1,4-fenylenbis(metylen)]-(2-aminometyl-5-metyl)pyrazin; N-[1,4,8,11-tetraazacyklotetra-dekanyl-1,4-fenylenbis(metylen)]-2-(aminoetyl) pyridin; N-[1,4,8,11-tetraazacyklotetra-dekanyl-1,4-fenylenbis(metylen)]-2-(aminometyl)tiofen; N-[1,4,8,11-tetraazacyklotetra-dekanyl-1,4-fenylenbis(metylen)]-2-(aminoetyl)merkaptan; N-[1,4,8,11-tetraazacyklotetra-dekanyl-1,4-fenylenbis(metylen)]-2-aminobenzylamin; N-[1,4,8,11-tetraazacyklotetra-dekanyl-1,4-fenylenbis(metylen)]-4-aminobenzylamin; N-[1,4,8,11-tetraazacyklotetra-dekanyl-1,4-fenylenbis(metylen)]-4-(aminoetyl)imidazol; eller N-[1,4,8,11-tetraazacyklotetra-dekanyl-1,4-fenylenbis(metylen)]-benzylamin.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn: (i) nukleofilt angrep av 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan som har ett ubeskyttet aminnitrogen i 1-stilling, mens alle andre amin-nitrogenatomer er beskyttet, med et overskudd av en forbindelse med formel II hvor hver Y er en aktiv substituent som kan erstattes av det ubeskyttede nitrogenet, (ii) fulgt av nukleofilt angrep av en forbindelse med formel III hvor R<8> og x er om ovenfor definert, på reaksjonsproduktet angitt under (i) ovenfor, og påfølgende avbeskyttelse av amin-nitrogenatomene.
4. Kjemisk forbindelse for anvendelse innen medisin, karakterisert ved at den har formel I som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 3.
5. Anvendelse av en forbindelse med formel I som definert i hvilket som helst av kravene 1 og 2 for fremstilling av et medikament for behandling av HIV-infiserte pasienter.
6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 og 2, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bæremiddel eventuelt sammen med én eller flere terapeutiske bestanddeler.
7. Preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at det foreligger i enhetsdoseform.
NO962325A 1995-06-06 1996-06-05 Makrocykliske forbindelser, fremgangsmÕte ved fremstilling derav, anvendelse derav og farmasøytisk preparat inneholdende slike NO309812B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9511357.7A GB9511357D0 (en) 1995-06-06 1995-06-06 Improved antiviral compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO962325D0 NO962325D0 (no) 1996-06-05
NO962325L NO962325L (no) 1996-12-09
NO309812B1 true NO309812B1 (no) 2001-04-02

Family

ID=10775536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO962325A NO309812B1 (no) 1995-06-06 1996-06-05 Makrocykliske forbindelser, fremgangsmÕte ved fremstilling derav, anvendelse derav og farmasøytisk preparat inneholdende slike

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5817807A (no)
EP (1) EP0747368B1 (no)
JP (1) JP3510955B2 (no)
KR (1) KR100420725B1 (no)
AT (1) ATE360623T1 (no)
AU (1) AU713320B2 (no)
CA (1) CA2178272C (no)
DE (1) DE69637040T2 (no)
GB (1) GB9511357D0 (no)
HK (1) HK1013995A1 (no)
NO (1) NO309812B1 (no)
NZ (1) NZ286711A (no)
TW (1) TW467744B (no)
ZA (1) ZA964548B (no)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6506770B1 (en) 1996-06-06 2003-01-14 Anormed, Inc. Antiviral compounds
TW381385B (en) * 1997-08-20 2000-02-01 Advantest Corp Signal transmission circuit, CMOS semiconductor device and circuit board
WO2000043004A1 (en) * 1999-01-26 2000-07-27 Fox Chase Cancer Center 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane derivatives as radiodiganostic agents and their use in determining hypoxia and radioresistance of tumors
US6365583B1 (en) 1999-02-02 2002-04-02 Anormed, Inc. Methods to enhance white blood cell count
EP1035117A1 (en) 1999-03-08 2000-09-13 Dsm N.V. Method for preparing melamine from urea
JP2003524620A (ja) * 1999-03-24 2003-08-19 アノーメッド インコーポレイティド ケモカインレセプター結合複素環化合物
US6750348B1 (en) * 1999-03-24 2004-06-15 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
AU4692400A (en) * 1999-05-03 2000-11-17 Smithkline Beecham Corporation Cxcr-4 receptor antagonists - thrombopoietin mimetics
AU2334301A (en) 1999-12-17 2001-06-25 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
CA2421796A1 (en) * 2000-09-15 2002-05-02 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
BR0113931A (pt) * 2000-09-15 2004-01-13 Anormed Inc Compostos heterocìclicos ligantes receptores de quimiocinas
CA2419224A1 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Anormed Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
US7052676B2 (en) * 2000-09-26 2006-05-30 The Regents Of The University Of Michigan Methods for inhibition of HIV replication using a small molecule inhibitor
US7169750B2 (en) * 2001-07-31 2007-01-30 Anormed, Inc. Methods to mobilize progenitor/stem cells
PL364673A1 (en) * 2001-07-31 2004-12-13 Anormed Inc. Methods to mobilize progenitor/stem cells
JP4431389B2 (ja) * 2001-09-12 2010-03-10 アノーメッド インコーポレイティド 鏡像異性的に純粋なアミノ置換縮合二環式環の合成
MXPA04006136A (es) * 2001-12-21 2004-11-01 Anormed Inc Compuestos heterociclicos que se unen a receptor de quimiocina con eficacia incrementada.
US7354932B2 (en) 2001-12-21 2008-04-08 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
US7291631B2 (en) * 2003-04-11 2007-11-06 Genzyme Corporation CXCR4 chemokine receptor binding compounds
EP1615633B1 (en) 2003-04-22 2012-08-15 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
US7501518B2 (en) * 2003-04-22 2009-03-10 Genzyme Corporation Methods of making 2,6-diaryl piperidine derivatives
EP2210612B1 (en) 2003-06-18 2016-10-05 Ocera Therapeutics, Inc. Macrocyclic antagonists of the motilin receptor
US7498346B2 (en) * 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
WO2005059107A2 (en) * 2003-12-11 2005-06-30 Anormed Inc. Chemokine receptor binding compounds
KR20060131899A (ko) * 2004-03-15 2006-12-20 아노르메드 인코포레이티드 Ｃｘｃｒ４ 길항제의 합성방법
CA2577046A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Anormed Inc. Chemokine combinations to mobilize progenitor/stem cells
TW200619206A (en) * 2004-09-29 2006-06-16 Anormed Inc Chemokine-binding heterocyclic compound salts, and methods of use thereof
US7790747B2 (en) * 2005-06-15 2010-09-07 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
BRPI0614801A2 (pt) * 2005-08-16 2009-05-19 Genzyme Corp compostos de ligação a receptor de quimiocina
EP1951046B1 (en) * 2005-08-19 2012-07-18 Genzyme Corporation Methods to enhance chemotherapy
EP1991221B1 (en) 2006-02-24 2014-05-21 Genzyme Corporation Methods for increasing blood flow and/or promoting tissue regeneration
EP2056853A1 (en) * 2006-08-07 2009-05-13 Genzyme Corporation Combination therapy
WO2012037034A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Glycomimetics, Inc. E-selectin antagonists
JP2014513727A (ja) 2011-05-16 2014-06-05 ジェンザイム・コーポレーション Ｃｘｃｒ４拮抗薬の使用
CN104039805B (zh) 2011-12-22 2016-11-16 糖模拟物有限公司 E-选择蛋白拮抗剂化合物、组合物及使用方法
JP6392773B2 (ja) 2012-12-07 2018-09-19 グリコミメティクス， インコーポレイテッド 造血細胞の動員のためにｅ−セレクチンアンタゴニストを使用する化合物、組成物および方法
JP6689854B2 (ja) 2014-12-03 2020-04-28 グリコミメティクス， インコーポレイテッド Ｅ−セレクチンおよびｃｘｃｒ４ケモカイン受容体のヘテロ二官能性阻害剤
AU2016269839B2 (en) 2015-06-03 2021-07-08 The University Of Queensland Mobilizing agents and uses therefor
EP3389652B1 (en) 2015-12-14 2022-09-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
US10953003B2 (en) 2015-12-14 2021-03-23 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
WO2017112894A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating immunodeficiency disease
US11291678B2 (en) 2016-03-02 2022-04-05 Glycomimetics, Inc Methods for the treatment and/or prevention of cardiovascular disease by inhibition of E-selectin
JP2019510785A (ja) 2016-04-08 2019-04-18 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌を処置する方法
JP6994767B2 (ja) 2016-06-21 2022-01-14 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
US10988465B2 (en) 2016-06-21 2021-04-27 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
ES2870920T3 (es) 2016-06-21 2021-10-28 X4 Pharmaceuticals Inc Inhibidores de CXCR4 y usos de los mismos
EP3497131B1 (en) 2016-08-08 2022-03-09 GlycoMimetics, Inc. Combination of t-cell checkpoint inhibitors with inhibitors of e-selectin or cxcr4, or with heterobifunctional inhibitors of both e-selectin and cxcr4.
WO2018068010A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Glycomimetics, Inc. Highly potent multimeric e-selectin antagonists
US11197877B2 (en) 2017-03-15 2021-12-14 Glycomimetics. Inc. Galactopyranosyl-cyclohexyl derivauves as E-selectin antagonists
US11712446B2 (en) 2017-11-30 2023-08-01 Glycomimetics, Inc. Methods of mobilizing marrow infiltrating lymphocytes and uses thereof
US11548908B2 (en) 2017-12-29 2023-01-10 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3
US11707474B2 (en) 2018-03-05 2023-07-25 Glycomimetics, Inc. Methods for treating acute myeloid leukemia and related conditions
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
WO2020139962A1 (en) 2018-12-27 2020-07-02 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of e-selectin and galectin-3

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5021409A (en) * 1989-12-21 1991-06-04 Johnson Matthey Plc Antiviral cyclic polyamines
GB9105489D0 (en) * 1991-03-15 1991-05-01 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9126677D0 (en) * 1991-12-16 1992-02-12 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9400411D0 (en) * 1994-01-11 1994-03-09 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
US6506770B1 (en) * 1996-06-06 2003-01-14 Anormed, Inc. Antiviral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0747368A1 (en) 1996-12-11
AU5245596A (en) 1996-12-19
KR100420725B1 (ko) 2004-06-12
JPH0912560A (ja) 1997-01-14
NO962325L (no) 1996-12-09
JP3510955B2 (ja) 2004-03-29
EP0747368B1 (en) 2007-04-25
ATE360623T1 (de) 2007-05-15
TW467744B (en) 2001-12-11
AU713320B2 (en) 1999-11-25
DE69637040D1 (de) 2007-06-06
NO962325D0 (no) 1996-06-05
GB9511357D0 (en) 1995-08-02
HK1013995A1 (en) 1999-09-17
KR970000250A (ko) 1997-01-21
CA2178272A1 (en) 1996-12-07
DE69637040T2 (de) 2007-12-27
US5817807A (en) 1998-10-06
CA2178272C (en) 2003-12-16
ZA964548B (en) 1996-12-12
NZ286711A (en) 1998-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO309812B1 (no) Makrocykliske forbindelser, fremgangsmÕte ved fremstilling derav, anvendelse derav og farmasøytisk preparat inneholdende slike
US5583131A (en) Aromatic-linked polyamine macrocyclic compounds with anti-HIV activity
US5698546A (en) Cyclic polyamines
JP3447292B2 (ja) イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用
CZ295618B6 (cs) Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
EP2367809B1 (en) Derivatives of [(3-hydroxy-4 pyron-2-yl)methyl]-amine and use thereof as anti-neoplastic drugs
CA2046874C (en) Derivatives of n-phenylbenzamide with anti-ulcer and anti-allergy activity and a method for their preparation
KR20030008151A (ko) 이미다조피리딘 및 이미다조피리미딘 항바이러스제
NO309567B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 1,1&#39;-[1,4-fenylenbis-
KR900001194B1 (ko) N-아미노피리디늄 베타인 유도체의 제조방법
DK168386B1 (da) N-(23-vinblastinoyl)derivater af 1-aminomethylphosphonsyre og en fremgangsmåde til deres fremstilling
WO1992016494A1 (en) Long chain antiviral compounds
ES2298077B1 (es) Nuevos sistemas polinitrogenados como agentes anti-vih.
US4521606A (en) 5-Indolyl substituted aminoethanols
US4562200A (en) 5(Indolyl) and 5(2,3-dihydroindolyl) substituted aminoethanols and their use as anti-hypertensives
JPS62212386A (ja) ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体
JP3009716B2 (ja) 新規なカンプトテシン誘導体
DK158463B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af glycerol-1,2-bis-aminoalkylethere
US4622399A (en) Bicyclo-heterocyclic nitrogen substituted aminoethanol derivatives
KR850000431B1 (ko) 피롤 유도체의 제조방법
CN115403624A (zh) 一种二芳基硫代乙内酰脲化合物及其制备方法与应用
TW200940559A (en) Novel crystalline form B of (2R)-(3-amino-2-fluoropropyl)phosphinic acid
JPS62175483A (ja) 新規なテオフイリン誘導体
JPS5920274A (ja) セレン含有化合物及びそれを有効成分とする医薬
ZA200210104B (en) Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees