NO309654B1 - Nye ellipticinforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling, samt farmasöytiske blandinger som inneholder dem - Google Patents
Nye ellipticinforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling, samt farmasöytiske blandinger som inneholder dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO309654B1 NO309654B1 NO976101A NO976101A NO309654B1 NO 309654 B1 NO309654 B1 NO 309654B1 NO 976101 A NO976101 A NO 976101A NO 976101 A NO976101 A NO 976101A NO 309654 B1 NO309654 B1 NO 309654B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- meanings
- chain
- give
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N ellipticine Chemical class N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC=CC=3)C4=C(C)C2=C1 CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- LOOIINNSDYRCAT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6,10-trimethylpyrido[4,3-b]carbazole-1-carboxamide Chemical group CN1C2=CC=C(O)C(C)=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C(=O)NCCN(C)C)C1=C2 LOOIINNSDYRCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims description 2
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 claims 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 claims 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- -1 cyclic anhydride Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- FQJDVLDWKKMAJM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-10-propylpyrido[4,3-b]carbazole-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NCCN(C)C)=C2C=C(C=3C(CCC)=C(O)C=CC=3N3C)C3=C(C)C2=C1 FQJDVLDWKKMAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007075 allylic rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- UGRRIVPCBZXHNN-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-hydroxy-5,6-dimethyl-10-propylpyrido[4,3-b]carbazole-1-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OCC)=C2C=C(C=3C(CCC)=C(O)C=CC=3N3C)C3=C(C)C2=C1 UGRRIVPCBZXHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- DPUXJEJEFXMRCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 9-hydroxy-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazole-1-carboxylate Chemical compound CN1C2=CC=C(O)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C(=O)OC)C1=C2 DPUXJEJEFXMRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULDIVZQLPBUHAG-UHFFFAOYSA-N n',n',2,2-tetramethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CN(C)CC(C)(C)CN ULDIVZQLPBUHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylmethanediamine Chemical compound CN(C)CN(C)C VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVQAUINWBCCEAS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-10-[(dimethylamino)methyl]-9-hydroxy-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazole-1-carboxamide Chemical compound CN1C2=CC=C(O)C(CN(C)C)=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C(=O)NCCN(C)C)C1=C2 DVQAUINWBCCEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNYQXSARNZQSNS-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]-9-hydroxy-5,6-dimethylpyrido[4,3-b]carbazole-1-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1C2=CC=C(O)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C(=O)NCC(C)(C)CN(C)C)C1=C2 PNYQXSARNZQSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
-Forbindeloonc med formel:. hvor: Rj. betyr et rettkjedet eller forgrenet, alkylradi-. kal med 1-6 karbona tomer; Ra, R, og S„ som kan være li-. ke eller forskjellige, hver betyr et hydrogenatom eller et rettkjedet eller forgrenet ( C^ C^ alkylradikal; R. -betyr: et hydrogenatom, et rettkjedet eller forgrenet (Cj-Cg) alkylradikal som valgfritt kan være substituert på karbonatomet som er bundet til tetracyklusen, med en difC-Calkylaminogruppe, eller et (Cs-C)alkenylradikal; Rog R,, som kan være like eller forkjellige, hver betyr et hydrogenatom eller et (C-Cg)alkylradikal, i hvert tilfelle i en rett eller forgrenet kjede, og Rg og Rsammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, sammen kan danne et hetero-. cyklisk radikal som valgfritt inneholder et andre hete-. roatom utvalgt fra atomene nitrogen, oksygen og svovel,. og dessuten Rkan være bundet til Rfor å sammen dan-. ne en bro -(CH)-, hvor m har verdien 2 eller 3; og A. betyr en mettet rettkjedet eller forgrenet hydrokarbon - kjede som inneholder 1-10 karbonatomer, imidlertid lin-der det forbehold at A ikke betyr en mettet rettkjedet hydrokarbonkjede med 1-6 karbonatomer når Rsamtidig. betyr hydrogen;. deres optiske isomerer, N-oksyder og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base,. samt deres anvendelse som anti-svulst-midler.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye ellipticinforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøy-tiske blandinger som inneholder dem. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en verdifull terapeutisk anvendelse på grunn av sin anti-tumorsaktivitet.
Enkelte ellipticinforbindelser er allerede kjent for sine anti-kreftegenskaper. Som eksempel kan nevnes patentbeskrivelsen EP 0.591.058 Al.
Behovet for terapeutika krever en konstant utvikling av nye anti-kreftmidler med det mål å erholde molekyler som både er mer aktive og tolereres bedre.
Foreliggende oppfinnelse vedrører ellipticinforbindelser som sammenlignet med de kjente forbindelser, spesielt opp-viser en høyere grad av in vitro-cytotoksisitet, hvilket er et tegn på en bedre terapeutisk anvendelse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nærmere bestemt forbindelser med den generelle formel I:
hvor:
Ri betyr et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med
1-6 karbonatomer;
R2 betyr et rettkjedet eller forgrenet (Ci-C6)alkylradikal;
R4 og R5 betyr hydrogen;
R3 betyr:
et hydrogenatom,
et rettkjedet eller forgrenet (Ci-C6)alkylradikal som valgfritt kan være substituert på karbonatomet som er bundet til tetracyklusen, med en di(Ci-C6)-alkylaminogruppe, eller
et (C2~C6) alkenylradikal;
R6 og R7, som kan være like eller forskjellige, hver betyr et (Ci-C6)alkylradikal, i hvert tilfelle i en rett eller forgrenet kjede; og
A betyr en mettet rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonkjede som inneholder 1-10 karbonatomer, imidlertid under det forbehold at A ikke betyr en mettet rettkjedet hydrokarbonkjede med 1-6 karbonatomer når R3 samtidig betyr hydrogen;
samt N-oksyder og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav med en syre eller base.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelsene med formel I, kjennetegnet ved at:
en forbindelse med formel II:
hvor:
Ri, R2, R3 og R4 har de ovennevnte betydninger, og
R8 betyr et rettkjedet eller forgrenet (Ci-C6) alkylradikal,
omsettes
• med et hydrazid, så som f.eks. saltsyre, eller med et alkalisk middel, så som f.eks. natriumhydroksyd,
• for å gi en forbindelse med formel III:
hvor Ri, R2, R3 og R4 har de ovennevnte betydninger, • som omsettes med en forbindelse med formel IV:
hvor R5, R6, R7 og A har de ovennevnte betydninger, • for å gi en forbindelse med formel V:
hvor Ri, R2, R3, R4, R5, R6/ R7 og A har de ovennevnte betydninger, • som demetyleres ved hjelp av en Lewis-syre, så som f.eks.
bortribromid,
for å gi den tilsvarende forbindelse med formel I.
Hydrolysen av forbindelsene II med et alkalisk middel så som natriumhydroksyd, bevirkes fortrinnsvis ved å utføre omsetningen i et oppløsningsmiddel, så som vandig etanol.
Omsetningen av forbindelsene med formel III med et amin med formel IV, kan med fordel utføres i nærvær av et peptidkob-lingsmiddel, så som dicykloheksylkarbodiimid, i et aprotisk oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid, eller i nærvær av det cykliske anhydrid av 1-propanfosfonsyre (hvilken reagens er tilgjengelig i handelen) i et aprotisk oppløs-ningsmiddel, så som dimetylformamid, i henhold til fremgangsmåten som beskrives av H. WISSMANN og H.J. KLEINER, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 19, 133-134 (1980), eller i nærvær av benzotriazol-l-yloksytripyrrolidinfosfonium-heksafluorfosfat, som er et kommersielt tilgjengelig produkt, i henhold til fremgangsmåten som beskrives av J. COSTE, D. LE NGUYEN og B. CASTRO, Tetrahedron Letters, 31, 2, 205-208 (1990).
Demetyleringen av forbindelsene med formel V kan utføres på egnet måte i nærvær av en Lewis-syre, så som bortribromid, i et aprotisk oppløsningsmiddel, så som diklormetan eller toluen, for å gi forbindelsene med formel I.
Avhengig av betydningen av variablene Ri til R7, kan forbindelsene med formel I også fremstilles ifølge andre vari-anter, som alle utgjør en del av foreliggende oppfinnelse.
Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel I, som kjennetegnes ved at:
a) en forbindelse med formel Ila:
hvor Ri, R2, R3, R4 og Re har de ovennevnte betydninger,
omsettes
• med en forbindelse med formel IVa:
hvor R6, R7 og A har de ovennevnte betydninger,
• for å gi en forbindelse med formel Ia:
hvor Ri, R2, R3, R4, R6, R7 og A har de ovennevnte betydninger,
eller
b) en forbindelse med formel Ib:
hvor Ri, R2, R4, R5, R6, R7 og A har de ovennevnte betydninger,
omsettes
• enten med en forbindelse med formel VI:
(VI)
hvor:
R9 og Rio, som kan være like eller forskjellige, hver
betyr et rettkjedet eller forgrenet (Ci-C6) alkylradikal, og
Rn betyr et radikal med formel: CnH2n+i, hvor n betyr
null eller et heltall fra og med 1 til og med 5,
• eller med en forbindelse med formel VII:
hvor Rg og Ri0 har de ovennevnte betydninger,
i nærvær av et aldehyd som inneholder 1-6 karbonatomer,
• for å gi en forbindelse med formel Ic:
Ri, R2, Ro R5, R6/ R7 og A har de ovennevnte betydninger, og R'3 betyr: et (Ci-C6) alkylradikal som er substituert på karbonatomet som er bundet til tetracyklusen, med en di (Ci-C6)alkylaminogruppe (dvs. et radikal:
hvor Rg, Rio og Rn har de ovennevnte betydninger) ;
eller
c) en forbindelse med formel Ic som ble definert ovenfor, omsettes med hydrogen
• for å gi en forbindelse med formel Id:
hvor: Ri/ R2/ R4/ Rsf R6/ R7 og A har de ovennevnte betydnin
ger, og R"3 betyr et (Ci-C6) alkylradikal (dvs. radikalet -CH2-R11, hvor Rn har den ovennevnte betydning) ;
eller
d) en forbindelse med formel II<f>a:
hvor Ri, R2, R4 og Re har de ovennevnte betydninger,
omsettes
• med en forbindelse med formel VIII:
hvor X betyr en nukleofugal gruppe, så som f.eks. et halo-genatom eller en alkylsulfonat- eller arylsulfonatgruppe,
• for å gi en forbindelse med formel IX:
hvor Ri, R2, R4 og Re har de ovennevnte betydninger,
• som ved hjelp av termal omleiring (allyl-transposisjon) gir forbindelsen med formel Ilb:
hvor Ri, R2, R4 og Rq har de ovennevnte betydninger,
• som omsettes med et amin med formel IVa som definert ovenfor,
• for å gi en forbindelse med formel le:
hvor Rx, R2, R4, R6/ R7 og A har de ovennevnte betydninger,
eller
e) en forbindelse med formel Ilb som definert ovenfor, hydrogeneres for å gi en forbindelse med formel lic:
hvor Ri, R2, R4 og R8 har de ovennevnte betydninger,
• som omsettes med et amin med formel IVa som definert ovenfor, • for å gi en forbindelse med formel If:
hvor Ri, R2, R4, R6/ R7 og A har de ovennevnte betydninger.
Forbindelsene med formel Ila, Ilb og lic tilhører gruppen av alle forbindelser med formel II, og alle forbindelser med formel IVa utgjør likeledes en del av gruppen av alle forbindelser med formel IV.
Forbindelsene med formel Ia, Ib, Ic, Id, le og If tilhører alle gruppen av alle forbindelser med formel I.
Det er spesielt fordelaktig å omsette en forbindelse med formel Ila med en forbindelse med formel IVa, enten ved bruk av et overskudd av forbindelsen med formel IVa, eller ved å utføre omsetningen i et egnet oppløsningsmiddel, så som f.eks. en alkohol med lavt kokepunkt, eller et aprotisk oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran eller diklormetan, ved en temperatur på 80-150°C.
Omsetningen av en forbindelse med formel Ib med en forbindelse med formel VI, kan utføres i et eteralt oppløsnings-middel så som dioksan, i nærvær av et surt middel, så som eddiksyre.
Omsetningen av en forbindelse med formel Ib med en forbindelse med formel VII, utføres i henhold til metoden som beskrives i Organic Synthesis, Collective Volume IV, s. 626.
Den katalytiske hydrogenering av forbindelsene med formel Ic for å gi forbindelser med formel Id, kan utføres i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, så som palladium-på-kull, palladium-på-bariumsulfat eller palladiumhydroksyd-på-kull, valgfritt i nærvær av en syre, f.eks. i nærvær av saltsyre i et oppløsningsmiddel med lavt kokepunkt, eller i eddiksyre.
Omsetningen av forbindelsene med formel II'a og VIII kan utføres i et aprotisk oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid, tetrahydrofuran, aceton eller pyridin, i fravær eller nærvær av en hydracidmottaker, så som et alkalimetall-karbonat, f.eks. kaliumkarbonat, eller av et tertiært amin, så som trietylamin eller dimetylaminopyridin.
Allylomleiringsreaksjonen av forbindelsen med formel IX kan utføres på egnet måte i et aprotisk oppløsningsmiddel med høyt kokepunkt, f.eks. dietylamin eller 1,2-diklorbenzen, ved koketemperaturen for det brukte oppløsningsmiddel.
Den katalytiske hydrogenering av forbindelsen med formel Ilb for å gi en forbindelse med formel Ile, kan utføres i en alkohol med lavt kokepunkt, så som f.eks. etanol, ved en temperatur på 20-60°C, under et trykk på 1,10<5> til 5, IO5 Pa, i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, så som f.eks. palladium-på-kull eller Raney-nikkel.
Fremgangsmåtene ved fremstilling av forbindelsene med formel II og Ila, beskrives i patentbeskrivelsen EP 0.591.058 Al.
Forbindelsene med formel IV er enten handelstilgjengelige produkter, eller de er forbindelser som er lette å frem-stille ifølge konvensjonelle metoder som anvendes innen den organiske kjemi.
De således fremstilte forbindelser med formel I kan renses ved enten lavtrykks kromatografi (flash-kromatografi) på kiselgel (AMICON 35-70 |im) ved anvendelse av f.eks. etyl-acetat eller en blanding av diklormetan og metanol, som elueringsmiddel, i fravær eller nærvær av ammoniakk, eller ved omkrystallisasjon av forbindelsene eller av deres salter fra et vanlig oppløsningsmiddel, så som f.eks. etanol, vann eller dimetylformamid.
Forbindelsene med formel I gir salter med fysiologisk akseptable syrer eller baser, og disse salter omfattes som sådanne i foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel I gir også N-oksydforbindelser, som også omfattes som sådanne i foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har farmako-logiske egenskaper som er spesielt verdifulle, spesielt en utmerket in vitro-cytotoksisitet og en god anti-tumorakti-vitet, som sammen med det faktum at forbindelsene tåles
spesielt godt, tillater deres bruk ved behandling av kreft.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske blandinger omfattende som aktiv ingrediens minst én forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, blandet med eller kombi-nert med en eller flere farmasøytiske eksipienter og/eller et eller flere inerte, ikke-toksiske bærerstoffer.
De farmasøytiske blandinger foreligger generelt i enhetsdo-seform som er egnet for oral, rektal eller parenteral admi-nistrasjon, og spesielt i form av tabletter, dragéer, gela-tinkapsler, suppositorier og injiserbare eller drikkbare
oppløsninger.
Doseringen varierer ifølge pasientens alder og vekt, admi-nistrasjonsformen, naturen av den terapeutiske indikasjon og eventuelle assosierte behandlinger, og varierer fra 0,1-400 mg pr. dag, administrert i én eller flere doser.
De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse. Smeltepunktene ble bestemt ved bruk av en Kofler-varmeplate (K) eller ved hjelp av et kapillærrør (kap.).
Eksempel 1
l-[(3-Dimetylamino-2,2-dimetylpropyl)aminokarbonyl]-5, 6-dimetyl-9-hydroksy-6H-pyrido[4, 3-b]karbazoldihydroklorid
8 g 1-(metoksykarbonyl)-5,6-dimetyl-9-hydroksy-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol i 120 ml N,N,2,2-tetrametyl-l,3-propandi-amin omrøres ved 130°C i 20 timer. Inndamping til tørrhet utføres under et skovlpumpevakuum, og residuet (gjort til en pasta med 40 g kiselgel) kromatograferes på 720 g kiselgel under anvendelse av en diklormetan/etanol-blanding (90/10) som elueringsmiddel. De rene fraksjoner inndampes til tørrhet, og residuet suspenderes i 60 ml etanol. 20 ml etanolisk hydrogenklorid tilsettes, og man observerer først oppløsning og deretter krystallisasjon. Blandingen sugefiltreres ved 50°C under 66,6 Pa. Man erholder 1 g av det ønskede produkt, smp. (kap.): 275-280°C. Utbytte: 10%. Eksempel 2 l-[ (2-Dimetylaminoetyl) aminokarbonyl]-5, 6-dimetyl-9-hydroksy-10-dimetylaminometyl-6H-pyrido[4, 3-b]karbazoltri-
hydroklorid 0,9 g l-[ (2-dimetylaminoetylaminokarbonyl)-5, 6-dimetyl-9-hydroksy-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol, 3,25 g N,N,N',N'-tetra-metyldiaminometan, 0,3 ml eddiksyre og 72 ml dioksan oppvarmes under tilbakeløp i 30 minutter. Det utføres en inndamping til tørrhet. Residuet tas opp i vann, nøytraliseres med konsentrert ammoniakk og ekstraheres med diklormetan ved tilsetning av etanol inntil oppløsningen er fullstendig. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes deretter til tørrhet. Residuet omrøres i dietyleter, sugefiltreres og tas opp i etanol. Etanolisk hydrogenklorid tilsettes inntil pH < 3. Det uoppløselige materiale sugefiltreres og vaskes deretter med etanol og med eter, og tørkes ved 50°C under vakuum. Man erholder 1,04 g av det ønskede produkt; smp. (K) : > 250°C. Utbytte: 80%. Eksempel 3 l-[ (2-Dimetylaminoetyl) aminokarbonyl]-5, 6,10-trimetyl-9-
hydroksy-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol
2,6 g l-[ (2-dimetylaminoetyl) aminokarbonyl]-5, 6-dimetyl-9-hydroksy-10-dimetylaminometyl-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol hydrogeneres i 1,2 liter etanol i nærvær av 2,2 g 10% palladi-
um-på-kull ved 30°C i 4 timer (etter dette tidsrom er det kun igjen en ubetydelig mengde utgangsstoff) under et hyd-rogentrykk på 1,10<5> Pa. Filtrering utføres, og felningen vaskes med en diklormetan/etanolblanding. De sammenslåtte filtrater inndampes til tørrhet. Residuet kromatograferes på kiselgel under anvendelse av først en diklormetan/- etanolblanding og deretter en diklormetan/etanol/trietylamin-blanding som elueringsmiddel. Det erholdes 0,23 g av det ønskede produkt; smp. (K) : 170°C. Utbytte: 10%.
Eksempel 4
l-[ (2-Dimetylaminoetyl) aminokarbonyl]-5, 6-dimetyl-9-hydroksy-10-allyl-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol
2 g l-etoksykarbonyl-5,6-dimetyl-9-allyloksy-6H-pyrido-[4,3-b]karbazol oppløses i 80 ml 1,2-diklorbenzen, og opp-løsningen oppvarmes under refluks i 10 timer. Blandingen avkjøles, og det observeres felning. Felningen sugefiltreres og kromatograferes på kiselgel under anvendelse av først diklormetan og deretter en diklormetan/etanolblanding som elueringsmiddel. 1,27 g l-etoksykarbonyl-5,6-dimetyl-9-hydroksy-10-allyl-6H-pyrido[4 , 3-b]karbazol erholdes.
Denne forbindelse ble omdannet til l-[ (2-dimetylaminoetyl)-aminokarbonyl]-5, 6-dimetyl-9-hydroksy-10-allyl-6H-pyrido[4,3-b]karbazol ved anvendelse av fremgangsmåten som ble beskrevet i eksempel 1, med et utbytte på 75%; smp.
(K): 222°C.
Eksempel 5
l-[ (2-Dimetylaminoetyl) aminokarbonyl]-5, 6-dimetyl-9-hydroksy-10-propyl-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol
0,7 g l-etoksykarbonyl-5,6-dimetyl-9-hydroksy-10-allyl-6H-pyrido[4,3-b]karbazol hydrogeneres i 200 ml etanol i nærvær av 0,3 g 10% palladium-på-kull ved 40°C under et hydrogen-trykk på 1,10<5> Pa i 30 minutter. Filtrering utføres, kata-lysatoren vaskes med etanol, og de samlede filtrater inndampes til tørrhet. Residuet kromatograferes på kiselgel under anvendelse av først diklormetan og deretter en diklormetan/etanolblanding (98/2) som elueringsmiddel. 0,362 g l-etoksykarbonyl-5,6-dimetyl-9-hydroksy-10-propyl-6H-pyrido[4,3-b]karbazol erholdes. Utbytte: 51%.
Denne forbindelse omdannes til l-[ (2-dimetylaminoetyl)-aminokarbonyl]-5, 6-dimetyl-9-hydroksy-10-propyl-6H-pyrido[4,3-b]karbazol ved metoden som ble beskrevet i eksempel 1, i et utbytte på 69%; smp. (K): 211°C.
Eksempel 6: FARMAKOLOGISK UNDERSØKELSE
Cytotoksisk undersøkelse
Man brukte fire cellelinjer:
1 murin leukemi, L1210,
1 humant pulmonært karsinom, A54 9,
1 humant epidermisk karsinom, KB-3-1,
den tilsvarende resistente linje, KB-A1, hvis resis-tens mot flere legemidler er blitt indusert med adria-
mycin (ADR).
Cellene dyrkes i RPMI 1640 fullstendig kulturmedium som inneholder 10% føtalt kalveserum, 2 mM glutamin, 50 enhe-ter/ml penicillin, 50 ug/ml streptomycin og 10 mM Hepes, pH 7,4.
Cellene fordeles på mikroplater og behandles med de cytotoksiske forbindelser. Cellene innkuberes deretter i 2 dager (L1210) hhv. 4 dager (A549, KB-3-1, KB-A1). Antallet levedyktige celler telles deretter ved et kolorimetrisk assay, nemlig mikrokultur-tetrazol-assayet (Carmichael J., DeGraff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D. og Mitchell J.R., Evaluation of a tetrazolium-based semiautomated colori-metric assay: assessment of chemosensitivity testing, Can-cer Res., 47, 936-942, 1987).
Resultatene uttrykkes som ICso-verdier, hvilket er den kon-sentrasjon av det cytotoksiske middel som hemmer prolifera-sjonen av de behandlede celler med 50%. Resultatene som ble erholdt med de testede cellelinjer, er oppført i den føl-gende tabell.
Som eksempel vises resultatene som ble oppnådd med forbindelsen fra eksempel 3, som er spesielt representativt for oppfinnelsen, og med adriamycin (ADR) som referanseprodukt, nedenfor.
Cytotoksisiteten av forbindelsen fra eksempel 3 er større enn adriamycinets cytotoksisitet på de fire testede cellelinjer. Denne forbindelse og alle de andre forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor anvendes frem-gangsrikt mot svulster som er resistente mot adriamycin og som har multilegemiddel-resistent fenotype.
Claims (6)
1. Forbindelse karakterisert ved formel I:
hvor: Ri betyr et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med 1-6 karbonatomer; R2 betyr et rettkjedet eller forgrenet (Ci~C6) alkylradi
kal; Rj og R5 betyr hydrogen; R3 betyr: • et hydrogenatom, • et rettkjedet eller forgrenet (Ci-C6)alkylradikal som valgfritt kan være substituert på karbonatomet som er bundet til tetracyklusen, med en di(d-C6)-alkylaminogruppe, eller
et (C2-C6) alkenylradikal; R6 og R7, som kan være like eller forskjellige, hver betyr
et (Ci-C6)alkylradikal, i hvert tilfelle i en rett eller forgrenet kjede; og A betyr en mettet rettkjedet eller forgrenet hydrokar
bonkjede som inneholder 1-10 karbonatomer,
imidlertid under det forbehold at A ikke betyr en mettet rettkjedet hydrokarbonkjede med 1-6 karbonatomer når R3 samtidig betyr hydrogen; samt N-oksyder og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav med en syre eller base.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er l-[(2-dimetylaminoetyl) aminokarbonyl]-5, 6,10-trimetyl-9-hydroksy-6H-pyrido[4, 3-b]karbazol.
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse iføl-ge krav 1, karakterisert ved at: • en forbindelse med formel II:
hvor:
Ri, R2, R3 og R4 har betydningene som ble angitt i krav 1, og
R8 betyr et rettkjedet eller forgrenet (Ci-C6)alkyl
radikal,
omsettes • med et hydrazid eller med et alkalisk middel, • for å gi en forbindelse med formel III:
hvor Ri, R2, R3 og R4 har de ovennevnte betydninger, • som omsettes med en forbindelse med formel IV:
hvor R5, R6, R7 og A har betydningene som ble angitt i krav 1, • for å gi en forbindelse med formel V:
hvor Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 og A har de ovennevnte betydninger, • som demetyleres ved hjelp av en Lewis-syre,
for å gi den tilsvarende forbindelse med formel I.
4. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse iføl-ge krav 1, karakterisert ved at: a) en forbindelse med formel Ila:
hvor Ri, R2, R3/ R4 og Re har betydningene som ble angitt i krav 3,
omsettes • med en forbindelse med formel IVa:
hvor R6, R7 og A har betydningene som ble angitt i krav 1, • for å gi en forbindelse med formel Ia:
hvor Ri, R2, R3, R4, R6, R7 og A har de ovennevnte betydninger,
eller b) en forbindelse med formel Ib:
hvor Ri, R2, R4, R5, Re, R7 og A har betydningene som ble angitt i krav 1,
omsettes • enten med en forbindelse med formel VI:
hvor:
R9 og Rio, som kan være like eller forskjellige, hver
betyr et rettkjedet eller forgrenet (Ci-C6) alkylradikal, og
Rn betyr et radikal med formel: CnH2n+i, hvor n betyr
null eller et heltall fra og med 1 til og med 5, • eller med en forbindelse med formel VII:
hvor Rg og Rio har de ovennevnte betydninger,
i nærvær av et aldehyd som inneholder 1-6 karbonatomer, • for å gi en forbindelse med formel Ic:
hvor:
Ri, R2, Ri, Rs, R6, Ri og A har de ovennevnte betydnin
ger, og
R'3 betyr: et (Ci-C6) alkylradikal som er substituert på karbonatomet som er bundet til tetracyklusen, med en di (Ci-C6)alkylaminogruppe (dvs. et radikal:
hvor R9, Rio og Rn har de ovennevnte betydninger) ;
eller c) en forbindelse med formel Ic som ble definert ovenfor, omsettes med hydrogen • for å gi en forbindelse med formel Id:
hvor:
Ri/ R2, FU, R5, R6, R7 og A har de ovennevnte betydnin
ger, og
R"3 betyr et (C1-C6) alkylradikal (dvs. radikalet -CH2-Rii, hvor Rn har den ovennevnte betydning) ;
eller d) en forbindelse med formel II'a:
hvor Ri, R2, R4 og Re har de ovennevnte betydninger, omsettes • med en forbindelse med formel VIII:
hvor X betyr en nukleofugal gruppe, • for å gi en forbindelse med formel IX:
hvor Ri, R2, R4 og R8 har de ovennevnte betydninger, • som ved hjelp av termal omleiring (allyl-transposisjon)
gir forbindelsen med formel Ilb:
hvor Ri, R2, R4 og R8 har de ovennevnte betydninger, • som omsettes med et amin med formel IVa som definert ovenfor, • for å gi en forbindelse med formel le:
hvor Ri, R2, R4, R6, R7 og A har de ovennevnte betydninger, eller e) en forbindelse med formel Ilb som definert ovenfor,
hydrogeneres for å gi en forbindelse med formel lic:
hvor Ri, R2, R4 og R8 har de ovennevnte betydninger, • som omsettes med et amin med formel IVa som definert ovenfor, • for å gi en forbindelse med formel If:
hvor Ri, R2, R4, Re, Ri og A har de ovennevnte betydninger.
5. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den som aktiv ingrediens inneholder minst én forbindelse ifølge et av kravene 1 eller 2, blandet eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytiske eksipienser og/eller et eller flere inerte, ikke-toksiske bærerstoffer.
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling av kreft.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9616166A FR2757858B1 (fr) | 1996-12-30 | 1996-12-30 | Nouveaux derives d'ellipticine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO976101D0 NO976101D0 (no) | 1997-12-29 |
| NO976101L NO976101L (no) | 1998-07-01 |
| NO309654B1 true NO309654B1 (no) | 2001-03-05 |
Family
ID=9499262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO976101A NO309654B1 (no) | 1996-12-30 | 1997-12-29 | Nye ellipticinforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling, samt farmasöytiske blandinger som inneholder dem |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5919791A (no) |
| EP (1) | EP0850939B1 (no) |
| JP (1) | JPH10195073A (no) |
| CN (1) | CN1098851C (no) |
| AT (1) | ATE201023T1 (no) |
| AU (1) | AU735626B2 (no) |
| BR (1) | BR9706491A (no) |
| CA (1) | CA2227513C (no) |
| DE (1) | DE69704759T2 (no) |
| DK (1) | DK0850939T3 (no) |
| ES (1) | ES2157542T3 (no) |
| FR (1) | FR2757858B1 (no) |
| GR (1) | GR3036243T3 (no) |
| HK (1) | HK1011863A1 (no) |
| HU (1) | HUP9702541A3 (no) |
| NO (1) | NO309654B1 (no) |
| NZ (1) | NZ329511A (no) |
| PL (1) | PL324070A1 (no) |
| PT (1) | PT850939E (no) |
| ZA (1) | ZA9711708B (no) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2436786A1 (fr) * | 1978-09-21 | 1980-04-18 | Anvar | Nouveaux derives des pyrido (4,3-b) carbazoles (ellipticines), substitues en position 1 par une chaine polyaminee, leur obtention et leur application a titre de medicaments |
| US4851417A (en) * | 1988-05-26 | 1989-07-25 | Rensselaer Polytechnic Institute | 9-substituted 6H-pyrido[4,3-b]carbazoles |
| FR2696465B1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-12-23 | Adir | Nouveaux dérivés d'ellipticine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| AU666416B2 (en) * | 1993-01-29 | 1996-02-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Ellipticine derivative and process for preparing the same |
-
1996
- 1996-12-30 FR FR9616166A patent/FR2757858B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-18 JP JP9349006A patent/JPH10195073A/ja active Pending
- 1997-12-22 AT AT97403120T patent/ATE201023T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-22 ES ES97403120T patent/ES2157542T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 PT PT97403120T patent/PT850939E/pt unknown
- 1997-12-22 DK DK97403120T patent/DK0850939T3/da active
- 1997-12-22 EP EP97403120A patent/EP0850939B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-22 DE DE69704759T patent/DE69704759T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-24 NZ NZ329511A patent/NZ329511A/xx unknown
- 1997-12-29 HU HU9702541A patent/HUP9702541A3/hu unknown
- 1997-12-29 CN CN97123471A patent/CN1098851C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-29 CA CA002227513A patent/CA2227513C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-29 PL PL97324070A patent/PL324070A1/xx unknown
- 1997-12-29 NO NO976101A patent/NO309654B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-29 US US08/998,922 patent/US5919791A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-30 ZA ZA9711708A patent/ZA9711708B/xx unknown
- 1997-12-30 BR BR9706491A patent/BR9706491A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-30 AU AU49307/97A patent/AU735626B2/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-10 HK HK98113128A patent/HK1011863A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-19 GR GR20010401092T patent/GR3036243T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ329511A (en) | 1998-10-28 |
| CN1098851C (zh) | 2003-01-15 |
| ES2157542T3 (es) | 2001-08-16 |
| DK0850939T3 (da) | 2001-08-06 |
| FR2757858B1 (fr) | 1999-01-29 |
| HK1011863A1 (en) | 1999-07-23 |
| ZA9711708B (en) | 1998-06-25 |
| DE69704759D1 (de) | 2001-06-13 |
| NO976101L (no) | 1998-07-01 |
| US5919791A (en) | 1999-07-06 |
| NO976101D0 (no) | 1997-12-29 |
| HU9702541D0 (en) | 1998-03-02 |
| BR9706491A (pt) | 1999-05-18 |
| ATE201023T1 (de) | 2001-05-15 |
| AU735626B2 (en) | 2001-07-12 |
| EP0850939B1 (fr) | 2001-05-09 |
| AU4930797A (en) | 1998-07-02 |
| PL324070A1 (en) | 1998-07-06 |
| CN1188766A (zh) | 1998-07-29 |
| JPH10195073A (ja) | 1998-07-28 |
| EP0850939A1 (fr) | 1998-07-01 |
| DE69704759T2 (de) | 2002-02-28 |
| CA2227513A1 (fr) | 1998-06-30 |
| FR2757858A1 (fr) | 1998-07-03 |
| HUP9702541A2 (hu) | 1998-08-28 |
| GR3036243T3 (en) | 2001-10-31 |
| CA2227513C (fr) | 2003-04-29 |
| HUP9702541A3 (en) | 1998-11-30 |
| PT850939E (pt) | 2001-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0418099A2 (en) | 10, 11-Methylenedioxy-20 (RS) camptothecin and 10, 11-methylenedioxy-20 (S) - camptothecin analog | |
| CA2764653A1 (en) | Tetracyclic compounds | |
| BG61036B1 (bg) | Индолпиролокарбазолови производни | |
| EP0614898B1 (en) | Indole derivative, process for producing the same, and medicinal use thereof | |
| CN112300153A (zh) | 一种杂环化合物、药物组合物和用途 | |
| JPH08337584A (ja) | 縮合六環式アミノ化合物、これを含有する医薬及びその製法 | |
| Bisagni et al. | 1-Amino-substituted 4-methyl-5H-pyrido [4, 3-b] indoles (. gamma.-carbolines) as tricyclic analogs of ellipticines: a new class of antineoplastic agents | |
| US5498611A (en) | Ellipticine compounds | |
| JP3602050B2 (ja) | 新規１２，１３−（ピラノシル）インドロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール及び１２，１３−（ピラノシル）フロ〔３，４−ｃ〕インドロ〔２，３−ａ〕カルバゾール化合物、それらの製造法、及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| Knipmeyer et al. | Analgesics of the 6, 14-ethenomorphinan type. 6-Deoxy-7. alpha.-orvinol and 6-deoxy-8. alpha.-orvinol | |
| NO309654B1 (no) | Nye ellipticinforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling, samt farmasöytiske blandinger som inneholder dem | |
| JPH0641127A (ja) | 新規なアクリジン化合物 | |
| NO145238B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dihydrokarbostyril-derivater | |
| Smissman et al. | Conformational study of acetylcholine receptor sites. II. Syntheses of the dl-1-methyl-3-acetoxy-trans-decahydroquinoline methiodides | |
| CN116120291B (zh) | 吲唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| US4895854A (en) | Antitumor alkaloids | |
| EP1097934B1 (en) | Lk6-a derivatives | |
| CZ180699A3 (cs) | Nové fenantridiniové deriváty | |
| CN113912604B (zh) | 具有ido抑制活性的化合物、其制备方法、组合物及其用途 | |
| AU736292B2 (en) | New ellipticine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Honda et al. | Relative population of S-form and F-form conformers of bryonolic acid and its derivatives in equilibrium in CDCl3 solutions | |
| WO1989006235A1 (en) | Pyrimidine and purine 1,2-butadiene-4-ols as anti-retroviral agents | |
| US6656948B2 (en) | Cytotoxic compounds: derivatives of the pyrido[2,3,4-kl]acridine ring system | |
| EP0269339A2 (en) | Novel daunomycin and adriamycin sulfono and sulfoxo | |
| WO1998049165A1 (en) | CYTOTOXIC COMPOUNDS: DERIVATIVES OF THE PYRIDO[2,3,4-kl] ACRIDINE RING SYSTEM |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |