NO20130778L - 3-[(2-{[4-Heksyloksykarbonylamino-Imino-Metyl)-Fenylamino]-Metyl}-1-Metyl-1H-Benzimidazol-5-Karbonyl)-Pyridin-2-yl-Amino]-Propansyre Etylester Metansulfonat og anvendelser av disse som medikamenter - Google Patents
3-[(2-{[4-Heksyloksykarbonylamino-Imino-Metyl)-Fenylamino]-Metyl}-1-Metyl-1H-Benzimidazol-5-Karbonyl)-Pyridin-2-yl-Amino]-Propansyre Etylester Metansulfonat og anvendelser av disse som medikamenterInfo
- Publication number
- NO20130778L NO20130778L NO20130778A NO20130778A NO20130778L NO 20130778 L NO20130778 L NO 20130778L NO 20130778 A NO20130778 A NO 20130778A NO 20130778 A NO20130778 A NO 20130778A NO 20130778 L NO20130778 L NO 20130778L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- phenylamino
- imino
- carbonyl
- Prior art date
Links
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 5
- 238000002483 medication Methods 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 13
- -1 2 - {[4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenylamino] -methyl} -1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- XETBXHPXHHOLOE-UHFFFAOYSA-N dabigatran etexilate methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(C(\N)=N/C(=O)OCCCCCC)=CC=C1NCC1=NC2=CC(C(=O)N(CCC(=O)OCC)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N1C XETBXHPXHHOLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 10
- UANOJLOYSTZABR-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.CS(O)(=O)=O UANOJLOYSTZABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N dabigatran etexilate Chemical compound C1=CC(C(N)=NC(=O)OCCCCCC)=CC=C1NCC1=NC2=CC(C(=O)N(CCC(=O)OCC)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N1C KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 18
- 229960000288 dabigatran etexilate Drugs 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- SEGHHPAKTYKSLB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[2-[[4-[(hexoxycarbonylhydrazinylidene)methyl]anilino]methyl]-1-methylbenzimidazole-5-carbonyl]-pyridin-2-ylamino]propanoate Chemical compound C1=CC(C=NNC(=O)OCCCCCC)=CC=C1NCC1=NC2=CC(C(=O)N(CCC(=O)OCC)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N1C SEGHHPAKTYKSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- UITNIDFEANEWPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(pyridin-2-ylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC1=CC=CC=N1 UITNIDFEANEWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000009861 stroke prevention Effects 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelsen etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino- 5 imino-metyl)- fenylamino]-metyl}-1 -metyl-1 H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat i de krystallinske modifikasjonene I og II, og som hemihydrat, samt anvendelse derav som farmasøytisk preparat.
Description
3-[(2-{[4-(Heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsyre-etylester-metansulfonat og dens anvendelse som medikament
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelsen etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat med formel A og anvendelsen derav som farmasøytisk preparat.
Basen av forbindelsen med formel A er allerede kjent fra WO 98/37075, hvor forbindelser med en trombin-hemmende effekt og en trombin-tidsforlengende aktivitet med navnet 1-metyl-2-[A/-[4-(A/-n-heksyloksykarbonylamidino)fenyl]-amino-metyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-A/-(2-pyridyl)-A/-(2-etoksykarbonyletyl)-amid er beskrevet. Forbindelsen med formel I er en dobbelt prodroge av forbindelsen dvs. forbindelsen med formel A (BIBR 1048 MS) vil kun omdannes til den aktuelle effektive forbindelse, dvs. forbindelsen med formel B, i kroppen. Hovedanvendelsen av forbindelsen med kjemisk formel A er postoperativ forebygging av dyp venetrombose og forhindring av slag.
Ovennevnte farmakologisk fordelaktige egenskaper ved de disubstituerte bicykliske, heterocykliske grupper, beskrevet i tidligere kjent teknikk, er den viktigste forutsetningen for effektive anvendelser av forbindelsene som farmasøytiske preparater. En aktiv substans må imidlertid også tilfredsstille andre krav for å kunne anvendes som farmasøytiske preparater. Disse parametere er til en stor grad forbundet med de fysikalsk-kjemiske egenskapene til den aktive substans.
Uten å være begrensende er eksempler på disse parametere effektstabiliteten til utgangsmaterialet under forskjellig omgivelsesbetingelser, stabilitet under frem-stillingen av de farmasøytiske formulering og stabilitet i den endelige sammensetning av det farmasøytiske preparatet. Den farmasøytiske aktive substans som anvendes til fremstilling av de farmasøytiske preparater bør derfor ha en god stabilitet, som også bør være gjeldende under forskjellige miljøbetingelser. Dette er absolutt essensielt for forhindre anvendelse av farmasøytiske preparater som inneholder, i tillegg til den aktive substans selv, for eksempel nedbrytningsprodukter av denne. I slike tilfeller kan innholdet av aktiv substans i den farmasøytiske formulering være mindre enn spesifisert.
Absorpsjon av fuktighet reduserer innholdet av farmasøytisk aktiv substans som et resultat av den økte vekten forårsaket av vannopptak. Farmasøytiske preparater med en tendens til å absorbere fuktighet må beskyttes mot fuktighet under lagring, f.eks. ved tilsetning av egnede tørkemidler eller ved å lagre medikamentet i omgivelser hvor det er beskyttet mot fuktighet. I tillegg kan opptak av fuktighet redusere innholdet av farmasøytisk aktiv substans under fremstilling om den farmasøytiske substans eksponeres for omgivelsene uten på noen måte å beskyttes mot fuktighet. Fortrinnsvis bør derfor en farmasøytisk aktiv substans kun i liten grad være hygroskopisk.
Siden krystallmodifikasjonen av en aktiv substans er viktig for reproduserbarheten av aktivsubstans-innehold av et preparat, er det behov for så langt som mulig, å avklare hvilke eksisterende polymorfismer av en aktiv substans som er tilstede i krystallinsk form. Om det finnes forskjellige polymorfe modifikasjoner av en aktiv substans må man sørge for å sikre at den krystallinske modifikasjon av substansen ikke gir endringer i det farmasøytiske preparatet som produseres fra dette. I motsatt fall kan dette ha en skadelig effekt på reproduserbarhetspotensialet til medikamentet. Mot denne bakgrunn er aktive substanserkarakterisertmed beskjeden grad av polymorfisme foretrukket.
Et annet kriterium som kan være av svært stor betydning under visse omstendigheter, avhengig av valg av formulering eller valg av fremstillingsprosess, er løseligheten av den aktive substans. Hvis for eksempel farmasøytiske løsninger blir fremstilt (f.eks. for infusjoner) er det essensielt at den aktive substans må være tilstrekkelig løselig i fysiologisk akseptable løsemidler. Det er også meget viktig for medikamenter som skal inntas oralt at den aktive substans er tilstrekkelig løselig.
Problemet ifølge foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en farmasøytisk aktiv substans som ikke bare erkarakterisert vedhøy farmakologisk potens, men også tilfredsstiller ovennevnte fysikalsk-kjemiske krav som langt som mulig.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Problemet beskrevet ovenfor blir løst gjennom etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonyl-amino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonatsalt med formel A.
Det har overraskende vært funnet at den krystallinske modifikasjon I av dette saltet kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, og at krystallinsk modifikasjon II av dette saltet kan fremstilles selektivt og uniformt, i hvert tilfelle, ved prosessene beskrevet i Eksemplene 2 til 4.
Videre, under visse syntesebetingelser som beskrevet for eksempel i Eksempel 5, kan det oppnås en hydratform med et vanninnhold som indikerer et hemihydrat.
For anvendelse av det farmasøytiske preparatet er det essensiell at den aktive substans i denne er i en uniform krystallinsk modifikasjon for å sikre pålitelig biotilgjengelighet.
Metansulfonatet, ifølge oppfinnelsen, erkarakteriserti alle tre krystallinske modifikasjoner med god krystallinitet og lav amortisering under maling og pressing. Videre er den ikke-hygroskopisk i alle tre krystallinske modifikasjoner og løses meget lett i fysiologisk akseptable, sure, vandige media.
De krystallinske former av metansulfonatet av forbindelsen
etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat, ifølge oppfinnelsen, erkarakterisert vedet smeltepunkt på TSm.P.= 180 ± 3°C (form I), TSm.P. = 190 ± 3°C (form II) eller Tsm.p.= 120 ± 5°C (hemihydrat) (bestemt ved DSC = Differensiell Skanningkalorimetri; evaluering ved toppmaksimum; oppvarmningshastighet: 10°C/min). De angitte verdiene ble bestemt ved anvendelse av en DSC 821e fra Messrs Mettler Toledo.
I et første aspekt angår foreliggende oppfinnelse derfor de tre ovenfor nevnte polymorfe former av saltet etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat, fortrinnsvis i krystallinsk form,karakterisert vedsmeltepunkter på Tsm.p. = 180 ± 3°C, Tsm.P. = 190 ± 3°C eller Tsm.P. = 120 ± 5°C (bestemt ved DSC; evaluering ved toppmaksimum; oppvarmningshastighet: 10°C/min). Polymorf I med et smeltepunkt på Tsm.p. = 180 ± 3°C er foretrukket.
Oppfinnelsen angår også metoder for selektiv fremstilling av de polymorfe former samt modifikasjonene som kan oppnås ved disse metodene.
Ifølge oppfinnelsen oppnås BIBR 1048 MS polymorf I ved
a) langsom tilsetning av en løsning med et svakt underskudd (for eksempel 0,98 ekvivalenter) av metansulfonsyre i aceton, til en løsning av BIBR 1048-base i aceton ved en temperatur på ca. 30 °C til 36 °C, b) røring av blandingen i ca. 1 time ved en temperatur på ca. 26 °C til 33°C, c) avkjøling til ca. 17 °C til 23 °C og røring i ytterligere 40 til 80 minutter ved denne temperatur,
d) sugefiltering av de utfelte krystaller av BIBR 1048 MS form I og
e) tørking av det oppnådd produktet /' vakuum i minst 4 timer ved maksimalt 50
°C.
Ifølge oppfinnelsen oppnås BIBR 1048 MS polymorf II ved
a) langsom tilsetning av en løsning med et svakt underskudd (for eksempel 0,98 ekvivalenter) av metansulfonsyre i aceton til en løsning av BIBR 1048-base i aceton ved en temperatur på ca. 40°C til 46 °C,
b) eventuelt inokulering med BIBR 1048 polymorf ll-krystaller,
c) røring av blandingen i ca. 1 time ved en temperatur på ca. 40°C til 46°C, d) avkjøling til ca. 17 °C til 23 °C og røring i ytterligere 40 til 80 minutter ved denne temperatur,
e) sugefiltering av de utfelte krystaller av BIBR 1048 MS form II og
f) tørking av det oppnådd produktet /' vakuum i minst 4 timer ved maksimalt 50
eller ved
a) oppvarming av en suspensjon av BIBR 1048 MS polymorf I i aceton til 45 °C - 50°C i ca. 4 timer med røring, b) eventuelt i) inokulering med BIBR 1048 polymorf ll-krystaller, eller ii) inokulering med BIBR 1048 polymorf ll-krystaller og i tillegg
tilsetning av en liten mengde av BIBR 1048-base,
c) deretter avkjøling til ca. 15 °C,
d) sugefiltering av de utfelte krystaller av BIBR 1048 MS form II og
e) tørking av det oppnådd produktet /' vakuum i minst 4 timer ved maksimalt 50
eller ved
a) overføring av BIBR 1048 MS polymorf I til aceton og
b) eventuelt i) inokulering med en liten mengde av BIBR 1048 polymorf II, eller ii) inokulering med BIBR 1048 polymorf ll-krystaller, og i tillegg tilsetning av en liten mengde av BIBR 1048-base, c) varmning av den oppnådde blandingen til 40 °C - 46 °C i minst én time med røring, d) deretter avkjøling til ca. 17 °C til 23 °C og røring i ytterligere 40 til 80 minutter ved denne temperatur,
e) separasjon av de utfelte krystaller av BIBR 1048 MS form II og
f) tørking av det oppnådde produktet /' vakuum i minst 4 timer ved maksimalt 50 °C.
Ifølge oppfinnelsen oppnås BIBR 1048 MS hemihydrat ved
a) langsom tilsetning av en løsning av én ekvivalent av metansulfonsyre i etylacetat til en løsning av BIBR 1048-base i en blanding av 90% vandig
etanol og etylacetat i et volumforhold på ca. 2:5 ved en temperatur på ca.
35 °C til 40 °C,
b) eventuelt tilsetning av mer etylacetat som et fortynningsmiddel ved starten av utkrystallisering av produktet,
c) røring i ytterligere ca. 30 minutter ved ca. 35 °C til 40 °C,
d) deretter røring i ytterligere 30 minutter ved omgivelsestemperatur,
e) sugefiltering av fellingen av BIBR 1048 MS hemihydrat og
f) tørking ved ca. 40 °C i et varmeskap med sirkulerende luft.
De krystallinske former av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]- propionat - metansulfonat, ifølge oppfinnelsen, ble undersøkt mer detaljert ved røntgenpulverdiffraksjon. De oppnådde diagrammene er vist i Figur 1.
Følgende tabeller 1 til 3 viser dataene oppnådd ved denne analyse:
I de foregående Tabeller 1 til 3 betyr verdien "2 © [°]" vinkelen til diffraksjonen i grader og verdien "dhk| [Å]" betyr den spesifiserte avstanden i Å mellom gitterplanene.
Røntgenpulverdiagrammene ble opptatt, innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse, ved anvendelse av en Bruker D8 Advanced diffractometer utstyrt med en lokasjons-sensitiv ("location-sensitive") detektor (OED) og en Cu-anode som røntgenkilde (CuKotlstråling, X = 1,5406 Å, 40 kV, 40 mA).
Hydratet av forbindelsen etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat, ifølge oppfinnelsen, forekommer i form av hemihydrat under standardbetingelser, fra hvilken vann unnslipper ved en temperatur på ca. 120°C, samtidig med smelting av denne formen.
Figur 2 viser termoanalyse av de tre formene.
Eksperimentelt
Eksempel 1
Etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-
1 H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat form I
(BIBR 1048 MS polymorfi)
52,6 kg etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-m metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionatbase (som fortrinnsvis har vært renset på forhånd ved omkrystallisering fra etylacetat) blir plassert i et agitatorapparat som er gjort inert og deretter blir 293 kg aceton tilsatt. Innholdet av apparatet blir varmet til 40 - 46°C med røring. Etter dannelse av en klar løsning blir innholdet av apparatet filtrert over i et annet agitatorapparat gjennom et linsefilter og deretter avkjølt til 30 - 36°C. 33 kg aceton, på forhånd avkjølt til 0 - 5°C, 7,9 kg 99,5% metansulfonsyre, og til skylling ytterligere 9 kg aceton blir overført til en kolbe på det andre apparatet. Innholdet av denne kolbe blir tilsatt i oppmålt mengder til løsningen av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionatbase ved 26 til 36°C i løpet av 15 til 40 minutter. Deretter blir blandingen rørt i 40 til 60 minutter ved 26 til 33°C. Denne blir deretter avkjølt til 17 til 23°C og rørt i ytterligere 40 til 80 minutter. Krystallsuspensjonen blir filtrert gjennom en filtertørke og vasket med totalt 270 I aceton. Produktet blir tørket i vakuum ved maksimalt 50°C i minst 4 timer.
Utbytte: 54,5 - 59,4 kg; 90 - 98% av teoretisk, basert på etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionatbase
Eksempel 2
BIBR 1048 MS polymorf II ved omdannelse fra BIBR 1048 MS polymorf I
4 g BIBR 1048 MS polymorf I og 35 ml aceton blir plassert i en glasskolbe med rører og tilbakeløpskjøler. Suspensjonen blir varmet til 45 - 50°C med røring og holdt ved denne temperaturen i 4 timer. Denne blir deretter avkjølt til 15°C og krystallene blir sugefiltrert gjennom en Buchnertrakt, vasket med 20 ml aceton og tørket i vakuum ved 45°C.
Note: Syntesen kan også utføres ved inokulering med BIBR 1048 MS polymorf II. Om omdannelseshastigheten er lav kan den akselereres ved tilsetning av en liten mengde av BIBR 1048-base (for eksempel ca. 50 g BIBR 1048-base til omtrent 90 kg BIBR 1048 MS polymorf I, i industriell skala) i tillegg til inokulering med BIBR 1048 MS polymorf II.
Eksempel 3
Etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-
1 H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat form II
(BIBR 1048 MS polymorf II)
52,6 kg etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionatbase (som fortrinnsvis har vært renset på forhånd ved omkrystallisering fra etylacetat) blir plassert i et agitatorapparat som er gjort inert og deretter blir 293 kg aceton tilsatt. Innholdet av apparatet blir varmet til 40 - 46°C med røring. Etter dannelse av en klar løsning blir innholdet av apparatet filtrert over i et annet agitatorapparat gjennom et linsefilter. 33 kg aceton, avkjølt på forhånd til 0 til 5°C, 7,9 kg 99,5% metansulfonsyre, og for skylling ytterligere 9 kg aceton blir overført til en kolbe på det andre apparatet. Innholdet av denne kolben blir tilsatt i oppmålte mengder til løsningen av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1 -metyl-1 H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionatbase ved 40 til 46°C over 15 til 40 minutter og inokulert med 10 g BIBR 1048 MS polymorf II (fremstilt for eksempel i henhold til Eksempel 2). Deretter blir blandingen rørt i 40 til 60 minutter ved 40 til 46°C. Den blir deretter avkjølt til 17 - 23°C og rørt i ytterligere 40 til 80 minutter. Krystallsuspensjon blir filtrert gjennom en filtertørke og vasket med totalt 270 I aceton. Produktet blir tørket i vakuum ved maksimalt 50°C i minst 4 timer.
Utbytte: 54,5 - 59,4 kg; 90 - 98% av teoretisk, basert på etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1 H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionatbase
Note: Syntesen kan også utføres uten inokulering med BIBR 1048 MS polymorf II. Imidlertid er metoden ved anvendelse av inokulering foretrukket.
Eksempel 4
BIBR 1048 MS polymorf II ved omdannelse fra BIBR 1048 MS polymorf I
30,7 kg BIBR 1048 MS polymorf I blir plassert i et agitatorapparat som er gjort
inert og deretter blir 199 kg aceton tilsatt. Innholdet av apparat inokuleres med 10 g BIBR 1048 MS polymorf II (f.eks. fremstilt i henhold til Eksempel 2), oppvarmet til 40 - 46°C med røring og holdt ved denne temperaturen i minst 1 time. Deretter blir blandingen avkjølt til 17 til 23°C og rørt i ytterligere minst 40 til 80 minutter.
Krystallsuspensjonen blir separert ifra ved anvendelse av en horisontalsentrifuge og vasket med totalt 45 kg aceton. Produktet blir tørket i et vakuumtørkeskap ved en maksimal temperatur på 50°C i minst 4 timer.
Utbytte: 27,7 - 30,1 kg; 90 - 98% av teoretisk.
Note: Syntesen kan også utføres uten inokulering med BIBR 1048 MS polymorf II. Imidlertid er metoden ved anvendelse av inokulering foretrukket. Hvis omdannelseshastigheten er lav kan en liten mengde av BIBR 1048-base (for eksempel ca. 50 g BIBR 1048-base til omtrent 90 kg BIBR 1048 MS polymorf I) tilsettes, i tillegg til inokulering med BIBR 1048 MS polymorf II.
Eksempel 5
Etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionatmetansulfonat-hemihydrat
En løsning av 1,53 g (15,93 mmol) metansulfonsyre i 15 ml etylacetat ble satt dråpevis til en løsning av 10,0 g (15,93 mmol) etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonyl-amino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1 -metyl-1 H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionatbase (fremstilt som beskrevet i WO 98/37075) i 16,5 ml 90% vandig etanol og 40 ml etylacetat, med røring, ved 35-40°C. Etter noen få minutter begynte produktet å utkrystallisere og ble fortynnet med 30 ml etylacetat. Dette ble rørt i ytterligere 30 minutter ved 35-40°C og ytterligere i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. Deretter ble fellingen sugefiltrert, vasket med ca. 20 ml etylacetat og tørket ved 40°C i tørkeskap med sirkulerende luft.
Utbytte: 99% av teoretisk
Kort beskrivelse av figurene
Figur 1 viser røntgenpulverdiffraktogrammer av de tre krystallinske former av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1 -metyl-1 H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionatmetansulfonat. Figur 2 viser termoanalyse og måling av smeltepunktet (DSC) for tre krystallinske former av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1 H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionatmetansulfonat.
Claims (5)
1. Etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino] metyl-1 H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-m i krystallinsk form, karakterisert ved et smeltepunkt på Tsm .p. = 120 H5 °C (hemihydrat) (bestemt ved DSC; evaluering ved toppmaksimum; oppvarm ingshastighet: 10°C/min).
2. Farmasøytisk preparat, inneholdende saltet etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1 H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat ifølge krav 1, eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
3. Anvendelse av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1 -metyl-1 H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat ifølge krav 1, til fremstilling av et farmasøytisk preparat som er egnet for postoperativ forebygging av dyp venetrombose og forhindring av slag.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 2, karakterisert ved å innkooperere saltet etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1 H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat ifølge krav 1, ved en ikke-kjemisk metode, i én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1 H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat hemihydrat ifølge krav 1,
karakterisert ved at
a) en løsning av én ekvivalent metansulfonsyre i etylacetat settes langsomt til en løsning av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)- fenylamino]-metyl}-1 -metyl-1 H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat base i en blanding av 90% vandig etanol og etylacetat, i et volumforhold på ca. 2:5, ved en temperatur på ca. 35 °C til 40 °C,
b) eventuelt blir ytterligere etylacetat tilsatt for fortynning, når produktet begynner å krystallisere ut,
c) blandingen blir rørt i ytterligere 30 minutter ved ca. 35 °C til 40 °C,
d) deretter rørt i ytterligere 30 minutter ved omgivelsestemperatur,
e) utfellingen av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1 -metyl-1 H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat hemihydrat blir sugefiltrert og
f) tørket ved ca. 40 °C i tørkeskap med sirkulerende luft.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10339862A DE10339862A1 (de) | 2003-08-29 | 2003-08-29 | 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP2004/009432 WO2005028468A1 (de) | 2003-08-29 | 2004-08-24 | 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester -methansulfonat und dessen verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20130778L true NO20130778L (no) | 2006-03-28 |
Family
ID=34202202
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20061420A NO334115B1 (no) | 2003-08-29 | 2006-03-28 | Etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat i krystallinsk form, fremgangsmåte for fremstilling samt farmasøytisk preparat inneholdende samme |
| NO20130778A NO20130778L (no) | 2003-08-29 | 2013-06-05 | 3-[(2-{[4-Heksyloksykarbonylamino-Imino-Metyl)-Fenylamino]-Metyl}-1-Metyl-1H-Benzimidazol-5-Karbonyl)-Pyridin-2-yl-Amino]-Propansyre Etylester Metansulfonat og anvendelser av disse som medikamenter |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20061420A NO334115B1 (no) | 2003-08-29 | 2006-03-28 | Etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat i krystallinsk form, fremgangsmåte for fremstilling samt farmasøytisk preparat inneholdende samme |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050234104A1 (no) |
| EP (2) | EP1660482B1 (no) |
| JP (2) | JP5348842B2 (no) |
| KR (1) | KR101331039B1 (no) |
| CN (2) | CN102167695B (no) |
| AR (2) | AR045520A1 (no) |
| AT (2) | ATE529420T1 (no) |
| AU (2) | AU2004274139B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0413849A (no) |
| CA (2) | CA2537054C (no) |
| CO (1) | CO5660265A2 (no) |
| CY (2) | CY1109299T1 (no) |
| DE (2) | DE10339862A1 (no) |
| DK (2) | DK1660482T3 (no) |
| EA (1) | EA009736B1 (no) |
| EC (2) | ECSP066399A (no) |
| ES (2) | ES2375896T3 (no) |
| HK (2) | HK1096682A1 (no) |
| HR (2) | HRP20090311T1 (no) |
| IL (1) | IL173885A (no) |
| ME (1) | ME00340B (no) |
| MX (1) | MXPA06001959A (no) |
| MY (2) | MY145696A (no) |
| NO (2) | NO334115B1 (no) |
| NZ (2) | NZ578586A (no) |
| PE (1) | PE20050348A1 (no) |
| PL (2) | PL1660482T3 (no) |
| PT (2) | PT1660482E (no) |
| RS (2) | RS20060136A (no) |
| SG (1) | SG145734A1 (no) |
| SI (2) | SI1660482T1 (no) |
| TW (2) | TWI375674B (no) |
| UA (1) | UA85686C2 (no) |
| UY (2) | UY28493A1 (no) |
| WO (1) | WO2005028468A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200600518B (no) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030181488A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| US20050070537A1 (en) * | 2002-10-10 | 2005-03-31 | Chris Rundfeldt | Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs |
| DE10337697A1 (de) * | 2003-08-16 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze |
| DE102005020002A1 (de) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester |
| DE102005025728A1 (de) * | 2005-06-04 | 2006-12-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester |
| DE102006054005A1 (de) * | 2006-11-16 | 2008-05-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester |
| AU2009228795B2 (en) * | 2008-03-28 | 2014-02-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing orally administered dabigatran formulations |
| EP2296631A1 (en) | 2008-07-14 | 2011-03-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for manufacturing medicinal compounds containing dabigatran |
| EP2328581A1 (en) * | 2008-08-19 | 2011-06-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension |
| MX2011004614A (es) | 2008-11-11 | 2011-05-31 | Boehringer Ingelheim Int | Metodo para tratar o prevenir la trombosis usando etexilato de dabigatran o una sal del mismo con un perfil de seguridad mejorado sobre la terapia con warfarina convencional. |
| EP2429520A1 (en) | 2009-05-14 | 2012-03-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
| HUP1000069A2 (en) * | 2010-02-02 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag | New salts for the preparation of pharmaceutical composition |
| SI2542224T1 (sl) * | 2010-03-01 | 2014-10-30 | Ratiopharm Gmbh | Oralni farmacevtski sestavek, ki vsebuje dabigatran eteksilat |
| CA2792273A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-09-15 | Ratiopharm Gmbh | Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition |
| EA022969B1 (ru) | 2010-07-01 | 2016-03-31 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место | Пероральные фармацевтические лекарственные формы, содержащие дабигатрана этексилат и его фармацевтически приемлемые соли |
| WO2012027543A1 (en) | 2010-08-25 | 2012-03-01 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof |
| PL2603503T3 (pl) | 2010-09-27 | 2015-12-31 | Ratiopharm Gmbh | Sól bismesylanowa eteksylanu dabigatranu, postacie stałe i sposób ich otrzymywania |
| US9006448B2 (en) | 2010-12-06 | 2015-04-14 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts |
| HUP1100244A2 (hu) | 2011-05-11 | 2012-11-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra |
| US20120301541A1 (en) | 2011-05-24 | 2012-11-29 | Haronsky Elina | Compressed core for pharmaceutical composition |
| EA201400737A1 (ru) | 2011-12-22 | 2014-12-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Система доставки на основе множества пеллет с немедленным высвобождением активного вещества |
| US9212166B2 (en) | 2012-01-20 | 2015-12-15 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof |
| EP2806858A1 (en) | 2012-01-24 | 2014-12-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel orally administered dabigatran formulation |
| CN104114158A (zh) | 2012-02-21 | 2014-10-22 | 埃斯特韦实验室有限公司 | 达比加群酯的口服药物组合物 |
| EP2631234A1 (en) | 2012-02-23 | 2013-08-28 | Esteve Química, S.A. | Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation |
| WO2013144971A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Cadila Healthcare Limited | New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them |
| US9273030B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-01 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof |
| US9365544B2 (en) * | 2012-07-16 | 2016-06-14 | Interquim, S.A. | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of Dabigatran Etexilate, and crystalline forms of said intermediates |
| US9150542B2 (en) | 2012-08-31 | 2015-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline form I of methanesulfonate salt of dabigatran etexilate |
| CN103664882A (zh) * | 2012-09-20 | 2014-03-26 | 天津药物研究院 | 结晶变体形态的达比加群酯及其制备方法和用途 |
| CN103864756B (zh) * | 2012-12-11 | 2018-06-15 | 四川海思科制药有限公司 | 丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途 |
| EP2835370A1 (en) | 2013-08-08 | 2015-02-11 | Medichem, S.A. | New crystals of dabigatran etexilate mesylate |
| CN104418840A (zh) * | 2013-09-05 | 2015-03-18 | 天津汉瑞药业有限公司 | 甲磺酸达比加群酯无水化合物 |
| IN2014MU00675A (no) | 2014-02-26 | 2015-10-23 | Megafine Pharma P Ltd | |
| CN104892574A (zh) * | 2014-03-04 | 2015-09-09 | 浙江海正药业股份有限公司 | 达比加群酯甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途 |
| US9820988B2 (en) | 2014-03-24 | 2017-11-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of epileptic disorders in feline animals |
| CN108864049A (zh) * | 2014-04-04 | 2018-11-23 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 达比加群酯甲磺酸盐新晶型及其制备方法 |
| CN105461686A (zh) * | 2014-08-25 | 2016-04-06 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 制备高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的方法 |
| CN104825422B (zh) * | 2014-09-29 | 2017-12-12 | 普济生物科技（台州）有限公司 | 含达比加群酯甲磺酸盐的药物组合物及其制备方法 |
| EP4205743A1 (en) | 2014-12-31 | 2023-07-05 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical composition and preparation method therefor |
| CN104725360A (zh) * | 2015-04-09 | 2015-06-24 | 重庆东得医药科技有限公司 | 一种甲磺酸达比加群酯ⅰ晶型的制备方法 |
| WO2017111637A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| US10449195B2 (en) | 2016-03-29 | 2019-10-22 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof |
| CN107778291A (zh) * | 2016-08-31 | 2018-03-09 | 亚宝药业集团股份有限公司 | 一种甲磺酸达比加群酯晶型ⅱ的制备方法 |
| AU2019371209A1 (en) | 2018-10-29 | 2021-05-27 | Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences, Ltd. | Novel dipeptide compounds and uses thereof |
| JP2020193184A (ja) * | 2019-05-30 | 2020-12-03 | ダイト株式会社 | ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態ｉの製造方法 |
| EP3771465A1 (en) | 2019-08-01 | 2021-02-03 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate |
| CN114306245A (zh) | 2020-09-29 | 2022-04-12 | 深圳市药欣生物科技有限公司 | 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法 |
| CN114380793B (zh) * | 2020-10-20 | 2024-02-23 | 北京澳合药物研究院有限公司 | 一种甲磺酸达比加群酯晶型i的制备方法及其应用 |
| US11446286B1 (en) * | 2022-02-28 | 2022-09-20 | King Faisal University | Treatment of fungal infections using dabigatran etexilate |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6087380A (en) * | 1949-11-24 | 2000-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions |
| US4427468A (en) * | 1976-01-16 | 1984-01-24 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada | Curable propellant binding systems with bonding agent combination |
| DE3000979A1 (de) * | 1980-01-12 | 1981-07-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3124090A1 (de) * | 1981-06-19 | 1983-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale dipyridamolformen |
| DE3126703A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS58134033A (ja) | 1982-02-02 | 1983-08-10 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 医薬組成物 |
| US4675405A (en) * | 1984-09-21 | 1987-06-23 | American Home Products Corporation | Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents |
| DE4129603A1 (de) * | 1991-09-06 | 1993-03-11 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5416099A (en) * | 1991-10-29 | 1995-05-16 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| ZA928276B (en) | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
| SG42869A1 (en) * | 1992-08-05 | 1997-10-17 | Faulding F H & Co Ltd | Pelletised pharmaceutical composition |
| JPH06340619A (ja) | 1993-05-03 | 1994-12-13 | Bristol Myers Squibb Co | グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤 |
| CA2134192A1 (en) | 1993-11-12 | 1995-05-13 | Michael L. Denney | 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists |
| PE121699A1 (es) * | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina |
| US6414008B1 (en) * | 1997-04-29 | 2002-07-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions |
| DE19752843C2 (de) | 1997-11-28 | 2003-01-09 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Arzneimittelzubereitung in Tabletten- oder Pelletform für Pantoprazol und Omeprazol |
| DE10133786A1 (de) | 2001-07-16 | 2003-02-06 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis |
| US6627646B2 (en) * | 2001-07-17 | 2003-09-30 | Sepracor Inc. | Norastemizole polymorphs |
| US20030181488A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| ME00325B (me) * | 2002-03-07 | 2011-05-10 | Boerhringer Ingelheim Int Gmbh | Oblik za oralnu primjenu etilestra 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonjlaminoimino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-ih-benzimidazol-5-carbonil)-piridin- 2-yl-amino]-propionsk kisjeline i njihovih soli |
| DE10245624A1 (de) * | 2002-09-30 | 2004-04-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze |
| DE10209982A1 (de) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe |
| DE10235639A1 (de) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| JP2006524203A (ja) * | 2003-04-24 | 2006-10-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | トロンビンの過剰形成及び／又はトロンビンレセプターの発現上昇により生じる血栓塞栓性疾病及び疾患の治療及び予防のためのジピリダモール又はモピダモールの使用 |
| DE10337697A1 (de) * | 2003-08-16 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze |
| US20050107438A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoiminomethyl) phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester or a salt therefore |
| EP1609784A1 (de) * | 2004-06-25 | 2005-12-28 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen |
| US20060222640A1 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis |
| DE102005020002A1 (de) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester |
| DE102005025728A1 (de) * | 2005-06-04 | 2006-12-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester |
| DE102005061624A1 (de) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen |
| DE102005061623A1 (de) * | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen |
-
2003
- 2003-08-29 DE DE10339862A patent/DE10339862A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-08-13 US US10/918,017 patent/US20050234104A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-24 JP JP2006524316A patent/JP5348842B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-24 DK DK04764411T patent/DK1660482T3/da active
- 2004-08-24 SI SI200431177T patent/SI1660482T1/sl unknown
- 2004-08-24 MX MXPA06001959A patent/MXPA06001959A/es active IP Right Grant
- 2004-08-24 AT AT09153155T patent/ATE529420T1/de active
- 2004-08-24 RS YUP-2006/0136A patent/RS20060136A/sr unknown
- 2004-08-24 WO PCT/EP2004/009432 patent/WO2005028468A1/de active Application Filing
- 2004-08-24 CA CA2537054A patent/CA2537054C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-24 SI SI200431794T patent/SI2060569T1/sl unknown
- 2004-08-24 EP EP04764411A patent/EP1660482B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-24 ES ES09153155T patent/ES2375896T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-24 PT PT04764411T patent/PT1660482E/pt unknown
- 2004-08-24 DK DK09153155.8T patent/DK2060569T3/da active
- 2004-08-24 PL PL04764411T patent/PL1660482T3/pl unknown
- 2004-08-24 ME MEP-2008-506A patent/ME00340B/me unknown
- 2004-08-24 RS RS20060136A patent/RS53370B/en unknown
- 2004-08-24 AT AT04764411T patent/ATE430145T1/de active
- 2004-08-24 CA CA2749579A patent/CA2749579C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-24 PT PT09153155T patent/PT2060569E/pt unknown
- 2004-08-24 DE DE502004009431T patent/DE502004009431D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-24 EA EA200600381A patent/EA009736B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-08-24 CN CN2011100536316A patent/CN102167695B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-24 ES ES04764411T patent/ES2326654T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-24 NZ NZ578586A patent/NZ578586A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-24 NZ NZ545984A patent/NZ545984A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-24 SG SG200805933-9A patent/SG145734A1/en unknown
- 2004-08-24 UA UAA200603253A patent/UA85686C2/ru unknown
- 2004-08-24 AU AU2004274139A patent/AU2004274139B2/en not_active Expired
- 2004-08-24 KR KR1020067003994A patent/KR101331039B1/ko active IP Right Grant
- 2004-08-24 BR BRPI0413849-0A patent/BRPI0413849A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-08-24 CN CN2004800249521A patent/CN1845917B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-24 PL PL09153155T patent/PL2060569T3/pl unknown
- 2004-08-24 EP EP09153155A patent/EP2060569B1/de not_active Revoked
- 2004-08-26 MY MYPI20093734A patent/MY145696A/en unknown
- 2004-08-26 MY MYPI20043499A patent/MY145632A/en unknown
- 2004-08-27 TW TW093125929A patent/TWI375674B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 AR ARP040103089A patent/AR045520A1/es active Pending
- 2004-08-27 UY UY28493A patent/UY28493A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-27 PE PE2004000824A patent/PE20050348A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-27 TW TW100125555A patent/TWI418553B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-18 ZA ZA2006/00518A patent/ZA200600518B/en unknown
- 2006-02-23 IL IL173885A patent/IL173885A/en active IP Right Grant
- 2006-02-28 CO CO06019918A patent/CO5660265A2/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-01 EC EC2006006399A patent/ECSP066399A/es unknown
- 2006-03-28 NO NO20061420A patent/NO334115B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-15 HK HK07102805.4A patent/HK1096682A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-03-15 HK HK11112042.0A patent/HK1157760A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-30 US US12/022,655 patent/US7932273B2/en active Active
-
2009
- 2009-05-27 HR HR20090311T patent/HRP20090311T1/xx unknown
- 2009-07-23 CY CY20091100788T patent/CY1109299T1/el unknown
- 2009-08-28 AR ARP090103316A patent/AR073225A2/es unknown
- 2009-12-18 UY UY0001032342A patent/UY32342A/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-04-13 AU AU2010201457A patent/AU2010201457B2/en not_active Expired
-
2011
- 2011-05-09 JP JP2011104428A patent/JP5566332B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2011-11-21 EC EC2011006399A patent/ECSP11006399A/es unknown
-
2012
- 2012-01-10 HR HR20120028T patent/HRP20120028T1/hr unknown
- 2012-01-11 CY CY20121100024T patent/CY1112222T1/el unknown
-
2013
- 2013-06-05 NO NO20130778A patent/NO20130778L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO20130778L (no) | 3-[(2-{[4-Heksyloksykarbonylamino-Imino-Metyl)-Fenylamino]-Metyl}-1-Metyl-1H-Benzimidazol-5-Karbonyl)-Pyridin-2-yl-Amino]-Propansyre Etylester Metansulfonat og anvendelser av disse som medikamenter | |
| JP5289948B2 (ja) | ４−メチル−ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態 | |
| RU2483065C2 (ru) | Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино) бензамида | |
| JP6609065B2 (ja) | １−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（（３−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メトキシ−１ｈ−ピロール−３−イル）−ｎ−メチルメタンアミンの新規な酸付加塩 | |
| US20100144796A1 (en) | New polymorphs of ethyl 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino- methyl)-phenylamino]-methyl-1-methyl-1h-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino]-propionate | |
| JP2010521477A (ja) | イマチニブメシレート | |
| NZ561027A (en) | 7-(2-(4-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoline besylate salt, preparation and therapeutic use thereof | |
| CN107922385A (zh) | Cgrp受体拮抗剂 | |
| US6740669B1 (en) | Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic | |
| US8067421B2 (en) | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α | |
| US2704757A (en) | 5-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydropyriminines | |
| MXPA02002356A (es) | Intermediarios para la produccion de derivados de acido quinoloncarboxilico. | |
| AU2007309558A1 (en) | Crystal modifications -3- (1H-indol-3-yl) -4- [2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -quinazolin-4-yl] -pyrrole-2, 5-dione | |
| CN111732586B (zh) | 含炔基化合物盐的晶型、制备方法及应用 | |
| US9550732B2 (en) | Salt of pyrrolidin-3-yl acetic acid derivative and crystals thereof | |
| US20230106142A1 (en) | Crystals of alkynyl-containing compound, salt and solvate thereof, preparation method, and applications | |
| CA2504796A1 (en) | Polymorphs of pantoprazole sodium salt and process for the preparation thereof | |
| KR20130041381A (ko) | ３－［（２－｛［４－（헥실옥시카보닐아미노－이미노－메틸）－페닐아미노］－메틸｝ －１－메틸－１ｈ－벤즈이미다졸－５－카보닐）－피리딘－２－일－아미노］－프로피온산 에틸에스테르－메탄설포네이트 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application |