[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO180585B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive benzoksazinon- og benzotiazinonderivater og mellomprodukter - Google Patents

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive benzoksazinon- og benzotiazinonderivater og mellomprodukter Download PDF

Info

Publication number
NO180585B
NO180585B NO914938A NO914938A NO180585B NO 180585 B NO180585 B NO 180585B NO 914938 A NO914938 A NO 914938A NO 914938 A NO914938 A NO 914938A NO 180585 B NO180585 B NO 180585B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
dihydro
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
NO914938A
Other languages
English (en)
Other versions
NO914938D0 (no
NO914938L (no
NO180585C (no
Inventor
Alberto Sala
Francesca Benedini
Roberta Cereda
Piero Del Soldato
Original Assignee
Italfarmaco Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Italfarmaco Spa filed Critical Italfarmaco Spa
Publication of NO914938D0 publication Critical patent/NO914938D0/no
Publication of NO914938L publication Critical patent/NO914938L/no
Publication of NO180585B publication Critical patent/NO180585B/no
Publication of NO180585C publication Critical patent/NO180585C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapetisk aktive 2,3-dihydro-4H-l,3-benzoksazin-4-oner og 2,3-dihydro-4H-benzotiazin-4-oner med den generelle formel I
hvor R er hydrogen, (CM)alkyl; Rx og R2 betyr uavhengig hydrogen, halogen, (CM)alkyl, (C14)alkoksy eller trifluormetyl; X er et oksygen- eller et svovelatom, Y betyr en (C2-C6) alkylenkjede eller en cyklopentylen-, cykloheksylen-eller cykloheptylengruppe og de farmasøytisk akseptable syresalter derav.
Anvendt her betyr alkylgrupper ialt vesentlig metyl, etyl propyl, i-propyl, butyl, 2-metylpropyl, n-pentyl, 3-metyl-butyl, i-pentyl, n-heksil, 2-metylheksyl, 3-metylheksyl og lignende, mens alkoksygrupper fortrinnsvis velges fra metoksy, etoksy, propoksy, i-propoksy, butoksy, 2-metyl-butoksy og tert.-butoksy. En (C2.6) alkylenkjede kan være lineær eller forgrenet, og representeres ved etylen, 2-metylenetylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 2-etyletylen, 2-metylpropylen, 1,5-pentylen, 2-etylpropylen, 2-metylbutyl-en, 1,6-heksyelen, 1-etyl-l-metylpropylen, 3-metylpentylen og lignende.
En foretrukken gruppe av forbindelser omfatter forbindelser med formel I hvor R er hydrogen, (CM)alkyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, R! og R2 betyr uavhengig hydrogen, halogen, (CM)alkyl eller (Cw)alkoksy, X er et oksygen- eller et svovelatom, og Y betyr en (C2.6) alkylenkjede eller en cyklopentylen-, cykloheksylen- eller cykloheptylengruppe; og farmasøytisk akseptable salter derav.
En mest foretrukken gruppe av forbindelser omfatter forbindelsene med formel I hvor R er hydrogen, Rx og Rj betyr uavhengig hydrogen, halogen, (CM)alkyl eller (CM)alkoksy, X er et oksygen- eller et svovelatom, og Y er en (C2.6)-alkylenkjede, og de farmasøytisk akseptable salter derav. N-usubstituerte (2,3-dihydro-4H-l,3-benzoksazin-4-oner ble beskrevet av B.W. Horrom et al., J. Org. Chem., 72., 721
(1950). Denne artikkel rapporterer at 2,3-dihydro-2-fenyl-4H-1,3-benzoksazin-4-on er i besittelse av analgesisk aktivitet. Andre 2,3-dihydro-4H-l,3-benzoksazin-4-oner ble beskrevet av R.B. Gammil, J. Org. Chem., 46, 3340 (1981).
Derivater av den samme hetrocyklus, men med substituenter også på nitrogenatomet, ble beskrevet av J. Finkelstein et al., J. Med. Chem., 11, 1038 (1986); de synes å være i besittelse av antiinflammatoriskativitet. Til sist er det rapportert analoge derivater som har en aminogruppe i 6-stilling, men likevel med antiinflammatoriskaktivitet, av F. Fontanini et al., Riv. Farmacol. Ter., 4( 1 ). 119 (1973 (Chem. Abs. 73745n Vol.79, side 40, 1973).
Forbindelsene fremstilles ved at en molar mengde av et amid med formel II
kondenseres med et aldehyd med formel III
R-CHO III
eller et acetalderivat eller en polymer derav, i et surt medium, i nærvær av et organisk løsningsmiddel ved en temperatur som varierer fra -10°C til reaksjonsløsningens tilbakeløpstemperatur, under erholdelse av en forbindelse med formel IV
hvor R3 er hydrogen eller en (Cj^) acylgruppe, som når R3 er (C2Jt)acyl, omdannes til den tilsvarende forbindelse med formel V ved hydrolyse; og at en forbindelse med formel V omsettes med et halogeneringsmiddel for fremstilling av en forbindelsen med formel VI
hvor halo er et halogenatom, hvilken forbindelse omdannes til sluttforbindelsen med formel I ved behandling med et nitreringmiddel, såsom sølvnitrat i molart overskudd, i nærvær av et organisk løsningsmiddel ved en temperatur mellom reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur og romtemperatur .
Kondensasjonen skjer vanligvis i et surt medium f.eks. et system dannet av en sterk mineralsyre og en eddiksyre, hvorved forbindelsene med formel IV erholdes hvor R} er acetyl, eller ved hjelp av molekylsikter i nærvær av sul-fonsyrer såsom f.eks. p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, a- og B-naftalensulfonsyre, fosforsyre, estere og analoge forbindelser derav.
Anvendelse av molekylsikter er foretrukket når Rx og/eller Rj betyr en (CM) alkoksygruppe, for å unngå at det dannes reaksjonsbiprodukter som er vanskelige å eliminere.
Kondensasjonen utføres i nærvær av et organisk løsnings-middel, fortrinnsvis et inert organisk løsningsmiddel, såsom f.eks. benzen, toluen, nitrobenzen eller klorbenzen, halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan eller 1,1,2-trikloretylen, cyklo-heksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylacetamid og lignende.
Reaksjonstemperaturen kan variere innen et vidt område uten fare for reaksjonsforløpet. Det foretrukne temperaturom-rådet er mellom -10°C og reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur; reaksjonen er fullstendig i en tidsperiode fra ca 2 til 30 timer.
De molare mengder av reagensene med formel II og III er ikke kritiske for det gode cykliseringsforløp, idet slike reagenser kan anvendes i de bredest mulige resiproke støki-ometrikske forhold. Når 2,3-dihydro-4H-l,3-benzoksazinoner eller -benzotiazinoner hvor R er hydrogen eller metyl, er ønsket, anvendes fortrinnsvis forløpere av forbindelsen med formel III, såsom paraformaldehyd og paraldehyd.
Den 2,3-dihydro-l,3-benzoksazin eller -benzo-tiazinderivatene med formel IV hvor R3 er (CM)acyl, omdannes deretter til de ønskede forbindelser med formel I som vist i følgende reaksjonsskjema
hvor R, Rlf R2, X og Y er som definert ovenfor, og halo er et halogenatom.
Det er åpenbart for en fagmann at en forbindelse med formel IV, hvor R3 er hydrogen, erholdes ved å kondensere forbindelser med formlene II og III, kan den direkte settes inn i trinn ii) i skjema 1 ovenfor. Således omdannes i henhold til trinn i) i skjema 1 forbindelsene med formel IV til forbindelsene med formel V ved hydrolyse i et vandig, alkoholisk eller vandig/alkoholisk alkalisk medium, f.eks. ved behandling med et alkalisk eller jordalkalisk metall-karbonat eller hydrogenkarbonat i metanol eller etanol ved romtemperatur i ca 10 til 15 timer. Den frie OH-gruppe av forbindelsene med formel V erstattes deretter med et halogenatom ved hjelp av vanlige halogeneringsmidler, såsom f.eks. tionylklorid, svovelklorid, fosfortriklorid, fosfor-pentaklorid, fosforksytriklorid, fosfortribromid, svovel-bromid og lignende.
Reaksjonen foregår i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis et inert organisk løsningsmiddel som igjen velges fra de som er nevnt ovenfor i fremstillingen av hetrocyklusen med formel IV, ved en temperatur som varierer mellom ca romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstempera-tur. Således erholdes forbindelser med VI, som deretter omdannes til de ønskede forbindelser med formel I ved fremgangsmåte som er egnet for å innføre -ON02-gruppen, f.eks. ved behandling med sølvnitrat av et inert organisk-løsningsmiddel, såsom acetonitril. Fortrinnsvis anvendes et molart overskudd av sølvnitrat, beregnet i forhold til forbindelsen med formel VI, og omsetningen utføres ved en temperatur mellom reaksjonsblandingens koketemperatur og romtemperaturen. Reaksjonen er fullstendig i en tidsperiode som varierer fra ca 2 til 6 timer. De ønskede sluttproduk-ter med formel I erholdes deretter i henhold til vanlige teknikker.
Som angitt ovenfor har forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen cardiovaskulære aktivitet. Spesielt viser de markert vasorelakserende egenskaper in vitro og bemerkel-sesverdige vasodilaterende og antianginal aktivitet når de undersøkes i laboratoriedyr. Disse gunstige biologiske egenskaper kombineres med en ubetydelig hypotensiv effekt, som er kjent for å være en uønsket bieffekt av de kjente nitroderivater som anvendes i terapien.
Videre er det på overraskende måte funnet at den vasodilaterende aktivitet av foreliggende oppfinnelser er spesifikk for de koronare konduktive kar. Således kan forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen ansees som medisiner som er i besittelse av kraftige koronodilaterende og spesifikke antianginale virkninger. Det har også vist seg at de har antiarrytmisk aktivitet, og dette er en ytterligere gunstig egenskap, fordi anginale slagtilfelle ofte forbindes med mer eller mindre markerte arrytmier.
Den in vitro vasorelakserende aktivitet ble bestemt ved forsøk med kanin-aortastrimler som sammentrekkes med nor-adrenalin. Testen ble utført i henhold til metoden beskrevet av K. Murakami et al., Eur. J. Pharmacol., 141. 195
(1987).
IDjo -verdiene, det vil si konsentrasjonene av virkestoff som forårsaker en 50% hemming av sammentrekningen av kanin-strimmelen, ble bestemt. Resultatene erholdt med noen forbindelser som er representative for oppfinnelesen, er angitt i følgende tabell 1.
Den antianginale aktivitet in vitro ble bestemt på anaes-tetiserte Sprague Dawley rotter med en vekt på 350-40Og, i henhold til fremgangsmåten beskrevet av M. Leitold et al., Arzeim. Forsch., 3J5, 1454. (1986). Testen ble utført ved intravenøs administrering til dyrene med en I.U/kg, tilsvarende 3 mg/kg Arg-vasopressin, idet man således frem-kalte en koronar spasme som er reproduserbar og kan over-våkes elektrokardiografisk ved en økning i T-kurven. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble administrert ved gastrisk gavage i en dose av 3 mg/kg ca 10 timer før administrasjon av Arg-vassopressin. Den antianginale effekt ble uttrykt som prosentuell hemming av T-kurven i forhold til kontrollene. En annen gruppe dyr ble intravenøst gitt 4 økende doser av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen for å måle deres ED», det vil si dosen som gir 50% hemming av økingen av T-kurven.
Resultatene som ble erholdt for noen forbindelser som er representative for oppfinnelsen er angitt i tabell 2 og 3. Ovennevnte gunstige biologiske egenskaper er også ledsaget av lav toksisitet. I virkeligheten er LD^-verdiene bestemt i henholdt til fremgangsmåten beskrevet av Lichtfield og Wilcoxon, J. Pharm. Expt. Ther., 96./ 99 (1949) høyere enn 500 mg/kg i.p. i mus og 800 mg/kg per os i rotte.
De nye forbindelser kan anvendes som antianginale midler, i forbindelse med industrielt anvendelige lover og aspekter for nevnte anvendelse, hvilket omfatter å innlemme dem i farmasøytiske sammensetninger. Eksempler på slike farma-søytiske sammensetninger er tabletter, sukker- og film-belakte tabletter, siruper og ampuller, og sistnevnte er egnet både for oral og intramuskulær eller intravenøs egnet både for oral og intramuskulær eller intravenøs administrasjon. De inneholder den aktive substans alene eller i kombinasjon med de vanlige farmasøytiske akseptable bærestoffer og eksipienser.
Doseringen av den aktive forbindelse anvendt for å bekjempe de anginale angrep, kan variere innenfor vide grenser i henhold til den anvendte forbindelses art, de velges for å sikre den mest effektive terapeutiske dekning under døgnets 24 timer.
Utgangsamidene med formel II er kjente forbindelser eller kan fremstilles som vist i de etterfølgende eksempler, fra de tilsvarende salicylater eller tiosalisylater med formel
hvor Rlf Rj og X har overnevnte betydninger, og Rj er Ci~C4 alkyl fortrinnsvis metyl. Forbindelsene med formel VII er i sin tur kjent fra litteraturen eller syntetiseres i henhold til fremgangsmåter som er velkjent for en fagmann, utgående fra de tilsvarende salicyl- og tiosalicylsyrer.
Alle aldehydene med formel III, derivatene og forløpene derav, er kommersielle produkter eller de fremstilles i henhold til fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen.
'H-NMR-spektraene ble nedtegnet i dimetylsulfoksyd (DMSO) med et VARIAN GEMINI 200-spektrometer. <13>C-NMR-spektrene ble nedtegnet ved hjelp av et VARIAN GEMINI 200-spektometer, idet man tok 39,5 ppm toppen i dimetylsufoksid (DMSO) som referansetopp.
Oppfinnelsen kan illusterers bedre ved hjelp av følgende eksempler.
Del A
Fremstilling av amidene med formel II
Forbindelse 1: N-( 2'- Hydroksyety1)- salicylamid.
Den forbindelse ble fremstilt som beskrevet i Aust. J. Chem., 25, 1797 (1972).
Forbindelse 2: N-( 2'- Hydroksyetyl)- 5- metyl- salicylamid
8.5 g metyl-5-metyl-salcylat (J. Chem. Soc., 661, 1961) i 3.7 ml 2-aminoetanol ble oppvarmet ved 150°C i 3 timer. Etter avkjøling i romtemperatur ble reaksjonsblandingen opptatt i etylacetat, vasket med 5% saltsyre og tørket over natriumsulfat. Utbytte: 9g, S.m.p. 73-75°C (n-heksan).
Forbindelse 3; 4- Klor- N-( 2 /- hydroksyetyl)- salicylamid Denne forbindelse ble fremstilt ifølge fremgangsmåten for foregående eksempel utgående fra 20 g metyl-4-klorsalicylat (Chem. Abs. 81, 3624q) og 8ml 2-aminoetanol. Utbytte: 11 g S.m.p. 95-97°C kloroform).
Forbindelse 4: N-( 2'- Hydroksyetylen)- 4- metylsalisylamid Denne forbindelse ble fremstilt ifølge fremgangsmåte anvendt for fremstillingen av forbindelse 2 utgående fra 20 g metyl-4-metylsalicylat (Chem. Abs. 64, 6568d) og 9 ml av 2-aminoetanol. Utbytte: 16.7g S.m.p. 78-80°C (n-heksan).
Forbindelse 5: 5- Klor- N- f2'- hydroksyetyl)- alicylamid Forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten anvendt for fremstillingen av forbindelse 2 utgående fra 19 g metyl-5-klorsalicylat (Arch. Pharm. 296(10), 714, 1963) og 7,5 ml 2-aminoetanol. Utbytte: 13,8 g S.m.p. 100-102°C (n-heksan).
Forbindelse 6: N-( 5'- Hydroksypentyl) salicylamid Forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten anvendt for fremstillingen av forbindelse utgående fra 17,6 sali-cylsyremetylester og 8,5 ml 5-aminopentanol. Utbytte 11 g. Forbindelsen er olje og anvendes som sådan ved fremstillingen av forbindelsen i eksempel 8, del B.
Forbindelse 7: N-( 2 '- Hydroksyetyl)- 4- metoksysalicylamid Forbindelsen ble fremstilt ifølge fremgangsmåten anvendt for fremstillingen av forbindelse 2 utgående fra 16.9 g metyl-4-metoksysalicylat (J. Org. Chem., 23., 756, 1985) og 7ml av 2-aminoetanol. Utbytte: 9,5 g S.m.p. 92-94°C (n-heksan).
Frem<g>an<g>småte 8: N-( 2- Hydroksyetyl)- 2- merkaptobenzamid
En løsning av 5 g (0,03 mol metyltiosalicylat) (Synteti-sert, 59., 1974) i 4 ml (0,06 mol) etanolamin ble oppvarmet til 140°C mens den dannede metanol ble destillert av den formede metanol. Etter 2 timer ble løsningen helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Etter anhydrifisering og inndampning under vakuum av det organiske sjikt, ble 4,2 g (0,01 mol bis-(2-(2-hydroksy-etyl)karbonoksyamidofenyl)-disulfid erholdt og som sådan oppløst i 32ml etanol. Løs-ningen ble oppvarmet til 65°C og dråpevis tilsatt 0,4 (0,01 mol) natrium borhydrid i 21 ml etanol. Temperaturen for løsningen ble holdt ved 65°C i 1 time og deretter brakt til romtemperatur. Residuet erholdt ved inndampning av løs-ningsmiddelet ble kromotografert på kiselgel ved å eluere med etylacetat. 1,4 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en olje som hadde følgende karakteristika.
DEL B
Fremstilling av forbindelsene med formel I
Eksempel 1
2. 3- Dihydro- 3-( 2 '- nitrooksyetyl)-4H-1. 3- benzoksazin- 4- on
A) Til en løsning av 18,5 g (0,102 mol) av forbindelse 1 i 500 ml kloroform og 11 ml iseddik ble det tilsatt 5,5 g paraformaldehyd. Blandingen ble avkjølt til 0°C og tilsatt 10 g gassformig hydroklorsyre i 30 min., og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Det dannede oljeaktige sjikt ble kastet, og klor-oformsjiktet ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Det ubehandlede residuum som ble erholdt etter inndampning av løsningsmidlet, ble renset ved kisel-gelkolonnekromatografi ved å eluere med metylenklorid/- aceton = 85/15 (v/v). 13 g 3-(2'-acetoksyetyl)-2,3-dihydro-4H-l,3-benzoksazin-4-on ble erholdt. Smp. 49-51°C (aceton). B) Til en løsning av 13 g (0,055 mol) av forbindelsen fremstilt under A) i 230 ml metanol ble det tilsatt 2,75 g (0,026 mol) natriumkarbonat, og den resulterende blan-ding fikk stå ved romtemperatur i 12 timer. Det ubehandlede residuum som ble erholdt etter indampning av løs-ningsmidlet, ble opptatt i metylenklorid, og det resulterende organiske sjikt ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter inndampning av metylenklorid, ble 9,5 g 2,3-dihydro-3-(2'-hydroksyetyl)-4H-1,3-benzoksazin-4-on erholdt. Smp. 59-61°C (metylenklorid/aceton = 1/9 v/v). C) Produktet erholdt under B) (9 g, 0,046 mol) ble opp-løst i 70 ml kloroform, og til den resulterende løsning ble det tilsatt dråpevis 3,54 ml (0,048 mol) tionylklorid. Det hele ble oppvarmet ved 70°C i 3 timer.
Etter vasking med 5% natriumhydrogenkarbonat og vann, tørking over natriumsulfat, og påfølgende inndampning av løsningsmidlet ble det erholdt 9,3 g 3-(2'-kloretyl)-2,3-dihydro-4H-l,3-benzoksazin-4-on. Smp. 45-47°C (n-heksan) . D) Produktet erholdt under C) (5,0 g, 0,023 mol) ble oppløst i 50 ml acetonitril, og til den resulterende løsning ble det tilsatt 6 g (0,035 mol) sølvnitrat i 35 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 85°C i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. De dannede salter ble fjernet ved filtrering, og løsnings-midlet ble dampet bort. Det erholdte ubehandlede produkt ble tatt opp i metylenklorid, det organiske sjikt ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter inndampning av metylenklorid ble det erholdt 4,8 g av tittelproduktet. Smp. 49-51°C (n-heksan).
Følgende forbindelser ble fremstilt i alt vesentlig i henhold til fremgangsmåtene i de forskjellige trinn A >D vist i eksempel 1 utgående fra det passende salicylamid eller tiosalicylamid. Hvor intet annet er sagt må det være underforstått at enhver forbindelse A i alt vesentlig fremstilles i henhold til fremgangsmåte A) i eksempel 1, enhver forbindelse B fremstilles i alt vesentlig i henhold til fremgangsmåte B) osv..
Eksempel 2
2. 3- Dihvdro- 6- metyl- 3-( 2 '- nitrooksyetyl)- 4H- 1, 3- benzoksazin- 4- on
A) 3- f2'- acetoksvetyl)- 2. 3- dihvdro- 6- metyl- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on utgående fra 8,0 g (0,041 mol) i forbindelse 2 og 4,0 g paraformaldehyd. Utbytte: 6,01 g, smp. 53-55°C (n-heksan). B) 2, 3- dihydro- 3-( 2' hydroksyetyl)-6-metyl-4H-l. 3- benzoksazin- 4- on fra 6,0 g (0,024 mol) av foregående forbindelse. Utbytte: 4,2 g, smp. 59-61°C (dietyleter). C) 3- f2'- kloretvl)- 2. 3- dihvdro- 6- metvl- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 3,6 g (0,017 mol) av foregående forbindelse. Utbytte: 3,5 g, smp. 86-88°C (n-heksan). D) 2,7 g av tittelforbindelsen ble erholdt utgående fra 3,3 g (0,014 mol) av foregående forbindelse. Smp. 76-78°C (dietyleter/n-heksan = 1/9 v/v). Eksempel 3 7- Klor- 2. 3- dihydro- 3-( 2 '- nitrooksyetyl)- 4H- 1. 3- benzoksazin- 4- on A) 3-( 2 '- Acetoksvetvl)- 7- klor- 2. 3- dihvdro- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 11 g (0,051 mol) av forbindelse 3 og 4,5 g paraformaldehyd. Utbytte: 9 g, smp. 92-94°C (n-heksan). B) 7- Klor- 2. 3- dihvdro- 3-( 2 '- hvdroksvetvl)- 4H- 1. 3- benzoksazin- 4- on fra 8 g (0,030 mol) av foregående forbindelse. Utbytte: 6,1 g, smp. 104-106°C (n-heksan). C) 7- Klor- 3-( 2 '- kloretvl)- 2. 3- dihvdro- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 8 g (0,035 mol) av foregående forbindelse. Utbytte: 6,2 g, smp. 103-105°C (dietyleter). D) 5,8 g av tittelforbindelsen ble erholdt utgående fra 6 g (0,024 mol) av foregående forbindelse, smp. 86-88°C ( n-heksan). Eksempel 4 2. 3- Dihydro- 7- metvl- 3-( 2 '- nitrooksyetyl)- 4H- 1. 3- benzoksazin- 4- on A) 3-( 2- Acetoksyetyl)-7-metyl-2. 3- dihydro- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 16 g (0,081 mol) av forbindelse 4 og 4,5 g paraformaldehyd. Utbytte 13 g olje som viste følgende karakteristika: tø-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S (ppm): 7,59 (d, 1H) ; 6,98 (d, 1H); 6,91 (s, 1H) ; 5,19 (s, 2H) ; 4,18 (t, 2H); 3,68 (t, 2H); 2,01 (s, 3H) <13>C-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S (ppm): 171,86; 161,73; 156,03; 145,93; 127,61; 123,04; 116,98; 115,55; 79,04; 68,45; 45,28; 18,41 B) 2. 3- Dihydro- 3-( 2 '- hydroksyetyl)- 7- metyl- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 12 g av foregående forbindelse. Utbytte: 9 g produkt som en olje, anvendt som sådan i neste trinn. C) 3-( 2 '- Kloretvl)- 2. 3- dihvdro- 7- metvl- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 4 g av foregående forbindelse. Utbytte: 3,7 g, smp. 82-84°C (n-heksan). D) 2,5 g av tittelforbindelsen ble erholdt fra 3 g (0,013 mol) av foregående forbindelse. Smp. 89-91°C (etylacetat/n-heksan =1/9 v/v). Eksempel 5 2. 3- Dihvdro- 2- metyl- 3- f 2 nitrooksyetyl)- 4H- 1. 3- benzoksazin- 4- on A) 3- f 2'- Acetoksvetyl)-2-mety1-2. 3- dihydro- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on utgående fra 18,4 g (0,101 mol) av forbin-deise 1 og 8,13 mg (0,061 mol) paraformaldehyd. Utbytte: 6,7 g av en olje med følgende karakteristika: <t>ø-NMR - karakteristiske resonanstopper er oberservert ved følgende S (ppm): 7,74 (dd, 1H); 7,52 (dt, 1H); 7,17 (t, 1H); 7,02 (d,lH; 5,70 (q, 1H); 4,22 (t, 2H); 4,63-3,83 (m, 1H); 3,56-3,23 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 1,56 (d, 3H) <13>C-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S (ppm): 172,04; 161,58; 156,82; 134,68; 127,82; 122,45; 118,02; 116,93; 84,26; 68,10; 45,63; 22,34; 18,22 B) 2. 3~ Dihydro- 3-( 2 '- hydroksyetyl)- 2- metyl- 4H- l. 3- benzoksazin~ 4- on fra 6 g (0,029 mol) av foregående forbindelse. Utbytte: 3,8 g av et oljeaktig produkt anvendt som sådant i neste trinn. C) 3-( 2 '- Kloretvl)- 2. 3- dihvdro- 2- metvl- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 3,5 g av foregående forbindelse. Utbytte: 3,1 g av et oljeaktig produkt anvendt som sådant i neste trinn. D) 2,1 g av tittelforbindelsen ble erholdt utgående fra 2,5 g av foregående forbinelse. Produktet er en olje med følgende karakteristika:
tø-NMR - karakteristiske resonanstopper ble observert ved
følgende S(ppm)
7,77 (dd, 1H); 7,52 (dt, 1H); 7,12 (t, 1H); 7,02
(d, 1H); 5,72 (q, 1H); 4,70 (t, 2H); 4,12-3,97 (m, 1H); 3,66-3,51 (m, 1H); 1,49 (d, 3H)
<13>C-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S(ppm)
161,72; 156,83; 134,65; 128,09; 122,77; 118,71;
116,69; 83,68; 71,72; 40,08; 20,6
Eksempel 6
2. 3- Dihvdro- 2. 7- dimetyl- 3-( 2 '- nitrooksyetyl)- 4H- 1. 3- benzoksazin- 4- on
A) 3-( 2 '- Acetoksvetvl)- 2. 7- dimetvl- 2. 3- dihvdro- 4H- l. 3-benzoksazin- 4- on fra 6 g (0,030 mol) av forbindelse 4 og 2,4 ml (0,018 mol) paraldehyd. 2,5 g produkt ble erholdt som en olje med følgende karakteristika: <t>ø-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S (ppm) 7,63 (d, 1H) ; 6,92 (d, 1H) ; 6,88 (s, 1H) ; 5,66 (q, 1H) ; 4,28 (t, 2H); 4,08-3,78 (m, 1H); 3,52-3,22 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,52 (s, 3H) <13>C-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S (ppm): 171,79; 161,35; 144,81; 127,75; 124,08; 117,88; 115,57; 84,33; 67,96; 44,82; 21,75; 18,66; 18,14 B) 2. 3- Dihvdro- 3-( 2 '- hvdroksvetvl)- 2. 7- dimetvl- 4H- l. 3-benzoksazin- 4- on fra 2,3 g (0,009 mol) av foregående forbindelse. Utbytte: 2,1 g av en olje som ble anvendt som sådan i neste trinn. C) 3-( 2 '- Kloretvl)- 2. 3- dihvdro- 2. 7- dimetvl- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 3,4 g av foregående forbindelse. Utbytte: 3,2 g av en olje anvendt som sådan i neste trinn. D) 1,1 g av tittelforbindelsen ble erholdt utgående fra 3,1 g av foregående forbindelse. Produktet er en olje med følgende karakteristika: 'H-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S(ppm) 7,67 (d, 1H) ; 6,95 (d, 1H) ; 6,86 (s, 1H) ; 5,70 (q, 1H) ; 4,72 (t, 2H); 4,11-3,98 (m, 1H); 3,64-3,52 (m, 1H); 2,33 (s, 3H); 1,49 (d, 3H) <13>C-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S(ppm) 161,32; 155,73; 145,70; 127,66; 123,52; 117,28; 115,36; 84,77; 71,47; 40,01; 21,23; 18,59 Eksempel 7 5- Klor- 2. 3- dihydro- 3-( 2' nitrooksyetyl)- 4H- 1. 3- benzoksazin- 4- on A) 3-( 2 '- Acetoksvetvl)- 5- klor- 2. 3- dihvdro- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 13 g (0,060 mol) fra forbindelse 5 og 4,5 g paraformaldehyd. Utbytte: 11 g, smp. 93-95°C (n-heksan). B) 5- Klor- 2. 3- dihvdro- 3- f2'- hvdroksvetvl)- 4H- 1. 3- benzoksazin- 4- on fra 10 g (0,037 mol) av foregående forbindelse. Utbytte: 7 g, smp. 88-90°C (dietyleter) C) 5- Klor- 3-( 2 '- kloretyl)- 2. 3- dihvdro- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 8,5 g (0,037 mol) av foregående forbindelse.
Utbytte: 6,5 g, smp. 75-77°C (dietyleter).
D) 3,7 av tittelforbindelsen ble erholdt utgående fra 4 g (0,016 mol) av foregående forbindelse. Smp. 98-100°C (n-heksan). Eksempel 8 2. 3- Dihydro- 3-( 5'- nitrooksypentyl)- 4H- 1. 3- benzoksazin- 4-on A) N-( 5'- Acetoksypentyl)- 2. 3- dihydro- 4H- l. 3- benzoksazin-4- on fra 11,4 g (0,051 mol) av forbindelse 6 og 4,5 g paraformaldehyd. Utbytte: 9 g av produkt som en olje med følgende karakteristika: <t>ø-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S(ppm) 7,79 (dd, 1H); 7,51 (dt, 1H); 7,14 (t, 1H); 7,04 (d, 1H); 5,29 (s, 2H); 4,03 (t, 2H); 3,44 (t, 2H); 2,04 (s, 3H); 1,60-1,19 (m, 6H) <13>C-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S(ppm) 171,43; 162,04; 156,23; 134,35; 127,92; 123,01; 118,78; 116,32; 78,12; 68,03; 44,27; 29,72; 28,97; 23,84; 18,13 B) 2. 3- Dihydro- 3-( 5'- hydroksypentvl)- 4H- 1, 3- benzoksazin-4- on fra 8,5 g (0,031 mol) av foregående forbindelse. 5,3 g av produktet som en olje ble erholdt anvendt som sådan i neste trinn. C) 3-( 5'- Klorpentyl)- 2, 3- dihydro- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 7,3 g av foregående forbindelse.
Utbytte: 4,6 g, smp. 41-43°C (n-heksan).
D) 2,5 g av tittelforbindelsen ble erholdt utgående fra 8 g (0,031 mol) av det foregående produkt. Smp. 39-41°C (n-heksan). Eksempel 9 2. 3- Dihydro- 7- metoksy- 3-( 2'- nitrooksyetyl)- 4H- 1. 3- benzoksazin- 4- on A) 3-( 2 '- Hvdroksvetvl)- 7- metoksv- 2. 3- dihvdro- 4H- l. 3-benzoksazin- 4- on. 9 g (0,042 mol) av forbindelse 7 og 0,81 g (0,004 mol) p-toluensulfonsyre ble oppløst i 130 ml benzen, og 4 Å molekylsikt og 1,55 g paraformaldehyd ble tilsatt til den resulterende oppløsning. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og, etter avkjø-ling til romtemperatur, ble det tilsatt 300 ml etylacetat. Molekylsikten ble fjernet ved filtrering, løsningen ble vasket med vann, det organiske sjikt ble gjenvunnet og tørket over natriumsulfat. Etter inndampning av løs-ningsmidlet ble det erholdt 10,3 g av et residuum som ble renset gjennom en kiselgelkolonne ved å eluere med etylacetat/ n-heksan = 8/2 (v/v). Utbytte: 2,1 g av produktet som en olje med følgende karakteristika:
<t>ø-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved følgende S (ppm)
7,83 (d, 1H); 6,63 (dd, 1H); 6,42 (d, 1H); 5,36 (s, 2H); 4,88 (t, 1H); 3,62-3,47 (m, 4H); 3,8 (s, 3H)
13C-NMR - karakteristiske resonanstopper observeres ved
følgende S (ppm)
163,18; 157,36; 154,28; 132,48; 130,76; 115,13; 109,78; 77,39; 59,42; 47,19 C) 3- f2'- Kloretvl)- 2. 3- dihvdro- 7- metoksv- 4H- l. 3- benzoksazin- 4- on fra 2 g (0,009 mol) av foregående forbindelse. Utbytte: 1,9 g av produkt som olje anvendt som sådan i neste trinn. D) 1,7 g av tittelforbindelsen ble erholdt utgående fra 2 g (0,008 mol) av foregående forbindelse. Smp. 97-99°C (n-heksan).
Eksempel 10
3( 2'- Nitrooksyetyl)- 2. 3- dihydro- 4H- l. 3- benzotiazin- 4- on
A) 3 - ( 2'- Hvdroksvetvl)- 2. 3- dihvdro- 4H- l. 3- benzotiazin- 4-on
Til en løsning av 3,5 g (0,017 mol) av forbindelse 8 i 50 ml dioksan ble det tilsatt 1,59 g (0,053 mol) paraformaldehyd. Løsningen som var avkjølt til 0°C, ble mettet med gassformig hydroklorsyre, deretter brakt til romtemperatur og omrørt i 3 dager. Etter fortynning med vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat.
Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inn-dampet under vakuum, og det erholdte residuum ble kroma-tografert gjennom kiselgel (etylacetat/heksan 8/2 (v/v) som elueringsmiddel). 1,5 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en olje som ble anvendt som sådan i det på-følgende trinn.
B) 3-( 2'- Kloretyl)- 2. 3- dihydro- 4H- l. 3- benzotiazin- 4- on
Forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1C) utgående fra 1 g (0,0048 mol) av produktet erholdt under
B) . 0,980 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en olje som ble anvendt som sådan i det påfølgende trinn. C) 3-( 2 '- Nitrooksyetyl)- 2. 3- dihydro- 4H- l. 3- benzotiazin-4- on Forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel ID) utgående fra 0,700 g (0,003 mol) av produktet erholdt under C). 0,530 g av tittelproduktet ble erholdt. Smp. 68-69°C
<!>H-MR i DMSO
7,96 (dd, 1H); 7,52-7,29 (m, 3H); 4,88 (s, 2H); 4,76 (t, 2H); 3,94 (t, 2H)

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I hvor R er hydrogen, (C,.6)alkyl; Rt og R2 betyr uavhengig hydrogen, halogen, (ClJt)alkyl, (C^)alkoksy eller trifluormetyl; X er et oksygen- eller et svovelatom, Y betyr en (C2-C6) alkylenkjede eller en cyklopentylen-, cykloheksylen- eller cykloheptylengruppe og de farmasøytisk akseptable syresalter derav, karakterisert ved at en molar mengde av et amid med formel II kondenseres med et aldehyd med formel III eller et acetalderivat eller en polymer derav, i et surt medium, i nærvær av et organisk løsningsmiddel ved en temperatur som varierer fra -10°C til reaksjonsløsningens tilbakeløpstemperatur, under erholdelse av en forbindelse med formel IV hvor R3 er hydrogen eller en (C2^) acylgruppe, som når R3 er (C2_4)acyl, omdannes til den tilsvarende forbindelse med formel V ved hydrolyse; og at en forbindelse med formel V omsettes med et halogeneringsmiddel for fremstilling av en forbindelsen med formel VI hvor halo er et halogenatom, hvilken forbindelse omdannes til sluttforbindelsen med formel I ved behandling med et nitreringmiddel, såsom sølvnitrat i molart overskudd, i nærvær av et organisk løsningsmiddel ved en temperatur mellom reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur og romtemperatur.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvor R er hydrogen, (C^Jalkyl; Rt og R2 uavhengig betyr hydrogen, halogen, (Cw)alkyl eller (C^ 4)alkoksy; X er et oksygen- eller et svovelatom og Y betyr en (C2.6)alkylenkjede eller en cyklopentylen-, cykloheksylen- eller cykloheptylengruppe; og de farmasøytiske akseptable salter derav, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte ut-gangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, ved fremstilling av forbindelser hvor R er hydrogen, Rt og Rj uavhengig betyr hydrogen, halogen, (Cw)alkyl eller (CM)alkoksy; X er et oksygen- eller et svovelatom; og Y er en (C2.6)-alkylenkjede; og de farmaøsytisk akseptable salter derav, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2,3-dihydro-3-(2'-nitrooksyetyl)-4H-1,3-benzoksazin-4-on, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2,3-dihydro-6-metyl-3-(2'-nitrooksyetyl)-4H-1,3-benzoksazin-4-on, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2,3-dihydro-7-klor-3-(2'-nitrooksyetyl)-4H-1,3-benzoksazin-4-on, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2,3-dihydro-7-metyl-3-(2'-nitrooksyetyl)-4H-1,3-benzoksazin-4-on, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2,3-dihydro-4-(2'-nitrooksyetyl)-4H-1,3-benz otiaz in-4-on, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
9. Forbindelser karakterisert ved formel IV hvor R betyr hydrogen, (C^Jalkyl; R! og R2 uavhengig betyr hydrogen, halogen, (ClJt)alkyl, (CM)alkoksy eller trifluormetyl; R3 er hydrogen eller (C^acyl; X er et oksygen-eller svovelatom; Y betyr en (C2.6) alkylenkjede eller et cyklopentylen, cykloheksylen av cykloheptylengruppe; og syresaltene derav.
NO914938A 1990-12-14 1991-12-13 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive benzoksazinon- og benzotiazinonderivater og mellomprodukter NO180585C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT02239490A IT1244472B (it) 1990-12-14 1990-12-14 Benzossazinoni e benzotiazinoni ad attivita' cardiovascolare

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO914938D0 NO914938D0 (no) 1991-12-13
NO914938L NO914938L (no) 1992-06-15
NO180585B true NO180585B (no) 1997-02-03
NO180585C NO180585C (no) 1997-05-14

Family

ID=11195702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO914938A NO180585C (no) 1990-12-14 1991-12-13 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive benzoksazinon- og benzotiazinonderivater og mellomprodukter

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5189034A (no)
EP (1) EP0490183B1 (no)
JP (1) JP2512845B2 (no)
KR (1) KR960016124B1 (no)
AT (1) ATE121392T1 (no)
AU (1) AU644254B2 (no)
CA (1) CA2056814C (no)
DE (2) DE69109066T2 (no)
DK (1) DK0490183T3 (no)
ES (1) ES2051674T3 (no)
FI (1) FI95796C (no)
GR (2) GR920300088T1 (no)
HU (1) HUT63398A (no)
IE (1) IE67625B1 (no)
IT (1) IT1244472B (no)
LV (1) LV11029B (no)
MX (1) MX9102540A (no)
NO (1) NO180585C (no)
NZ (1) NZ240978A (no)
PT (1) PT99790B (no)
TW (1) TW233296B (no)
ZA (1) ZA919496B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1245351B (it) * 1991-03-19 1994-09-20 Italfarmaco Spa Isoindoli ad attivita' cardiovascolare
IT1254884B (it) * 1992-04-16 1995-10-11 Italfarmaco Spa Benzossazinoni e benzotiazinoni ad attivita' cardiovascolare
IT1256023B (it) * 1992-06-10 1995-11-20 Italfarmaco Spa Derivati benzossazinonici e benzotiazinonici ad attivita' cardiovascolare
CH685700A5 (fr) * 1993-03-16 1995-09-15 Cermol Sa Esters nitriques de 1,2-benzo-isothiazolyl-3(2H)one-1,1-dioxyde, procédé de préparation de ces esters et médicaments contenant ces esters.
IT1264812B1 (it) * 1993-07-28 1996-10-10 Italfarmaco Spa Derivati benzossazinonici e benzotiazinonici terapeuticamente attivi
JP4613082B2 (ja) 2005-03-14 2011-01-12 ヤンマー株式会社 作業車両のボンネット構造
US8148368B2 (en) * 2010-09-07 2012-04-03 Shaikh Riazuddin 7-nitro-2-(3-nitro phenyl)-4H-3,1-benzoxazin-4-one or derivatives thereof for treating or preventing antiviral infections
JP6158194B2 (ja) * 2011-10-24 2017-07-05 ニコックス サイエンス アイルランド キノン系一酸化窒素供与化合物
KR102288434B1 (ko) * 2018-10-18 2021-08-12 에이치케이이노엔 주식회사 신규한 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체 및 이의 용도

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459748A (en) * 1967-04-28 1969-08-05 Squibb & Sons Inc Hydroxyalkylene-substituted benzoxazines and benzothiazines
US3513166A (en) * 1967-05-22 1970-05-19 Robins Co Inc A H 3-(omega-aminoalkyl)-4-substituted-1,3-benzoxazine-2-ones
GB1274553A (en) * 1969-05-06 1972-05-17 Squibb & Sons Inc Hydroxyalkylene-substituted benzoxazines and benzothiazines
JPS6137766A (ja) * 1984-07-31 1986-02-22 Sankyo Co Ltd フタルイミド誘導体およびその製造法
FR2636065B1 (fr) * 1988-09-08 1993-05-07 Fabre Sa Pierre Nouveaux derives de dihydro-2,3 arylacoylaminoalcoyl-3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
EP0490183B1 (en) 1995-04-19
CA2056814C (en) 1997-01-14
IT1244472B (it) 1994-07-15
ES2051674T1 (es) 1994-07-01
FI95796B (fi) 1995-12-15
EP0490183A1 (en) 1992-06-17
HUT63398A (en) 1993-08-30
DE69109066D1 (de) 1995-05-24
ES2051674T3 (es) 1995-06-16
ZA919496B (en) 1992-08-26
KR920012052A (ko) 1992-07-25
JPH0532642A (ja) 1993-02-09
IE914343A1 (en) 1992-06-17
LV11029B (en) 1996-06-20
FI915875A0 (fi) 1991-12-13
DK0490183T3 (da) 1995-06-26
NO914938D0 (no) 1991-12-13
NO914938L (no) 1992-06-15
HU913950D0 (en) 1992-02-28
DE69109066T2 (de) 1995-09-21
FI95796C (fi) 1996-03-25
JP2512845B2 (ja) 1996-07-03
NO180585C (no) 1997-05-14
IT9022394A1 (it) 1992-06-14
AU644254B2 (en) 1993-12-02
DE490183T1 (de) 1992-12-17
NZ240978A (en) 1993-07-27
PT99790B (pt) 1999-05-31
LV11029A (lv) 1996-02-20
IE67625B1 (en) 1996-04-17
TW233296B (no) 1994-11-01
CA2056814A1 (en) 1992-06-15
ATE121392T1 (de) 1995-05-15
GR3015901T3 (en) 1995-07-31
MX9102540A (es) 1992-06-01
PT99790A (pt) 1992-12-31
IT9022394A0 (it) 1990-12-14
KR960016124B1 (ko) 1996-12-04
FI915875A (fi) 1992-06-15
GR920300088T1 (en) 1992-12-30
AU8972291A (en) 1992-06-18
US5189034A (en) 1993-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR890001544B1 (ko) 벤자제핀 유도체의 제조방법
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
US4789675A (en) 1,4-benzoxazine derivatives and pharmaceutical use
EP0243018B1 (en) Thiolactam-n-acetic acid derivatives, their production and use
NO180585B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive benzoksazinon- og benzotiazinonderivater og mellomprodukter
CA1165762A (en) Naphthimidazole and naphthoxazole derivatives their preparation, and their use in pharmaceuticals
US5480882A (en) Benzoxazinone and benzothiazinone derivatives having cardiovascular activity
US3450700A (en) 2-tertiary amino-4h-3,1-benzoxazin-4-ones
AU616608B2 (en) 4,5,6,7-tetrasubstituted benzoxazolones
EP0711286A1 (en) Benzoxazinones and benzothiazinones endowed with therapeutic activity
JP3524133B2 (ja) 含窒素縮合複素環化合物、その製造法及び剤
US4035495A (en) Pyrrolobenzoxazines, pyrrolobenzothiazines and process therefor
HU194193B (en) Process for preparing new 4-/amino-methylidene/-3-aryl-5/4h/-isoxazolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
ITMI952522A1 (it) Benzossazinoni ad attivita&#39; antitrombotica
HU190019B (hu) Eljárás 8-(alkoxi&#39;karbonil-amino)-4-áril-2-metil-tetrahidro -izokinolin-származékok előállítására
NO146281B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 3-amino-4-karbamyl-pyrrolderivater
ITMI942219A1 (it) &#34;composti ad attivita&#39; cardiovascolare&#34;
ITMI942220A1 (it) &#34;derivati benzossazinonici e benzotiazinonici e loro uso terapeutico&#34;
FR2722196A1 (fr) Nouveaux derives amines de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2 (3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutique qui les contiennent
WO1993021163A1 (en) Quinazolones having cardiovascular activity
JPH05132463A (ja) ヘテロ環アミン誘導体、その製造法及びａｃａｔ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN JUNE 2002