[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO180482B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyrer og N-hydroksyurinstoffer - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyrer og N-hydroksyurinstoffer Download PDF

Info

Publication number
NO180482B
NO180482B NO924045A NO924045A NO180482B NO 180482 B NO180482 B NO 180482B NO 924045 A NO924045 A NO 924045A NO 924045 A NO924045 A NO 924045A NO 180482 B NO180482 B NO 180482B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
compound
methylurea
formula
hydroxylamine
Prior art date
Application number
NO924045A
Other languages
English (en)
Other versions
NO924045D0 (no
NO180482C (no
NO924045L (no
Inventor
Rodney William Stevens
Takafumi Ikeda
Hiroaki Wakabayashi
Masami Nakane
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO924045D0 publication Critical patent/NO924045D0/no
Publication of NO924045L publication Critical patent/NO924045L/no
Publication of NO180482B publication Critical patent/NO180482B/no
Publication of NO180482C publication Critical patent/NO180482C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03G—ELECTROGRAPHY; ELECTROPHOTOGRAPHY; MAGNETOGRAPHY
    • G03G15/00—Apparatus for electrographic processes using a charge pattern
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Treating Waste Gases (AREA)
  • Projection Apparatus (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye hydroksamsyre- og N-hydroksyurinstoff-derivater og deres anvendelse. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hemmer virkningen av lipoksygenase-enzym og er nyttige for behandling av inflammatoriske sykdommer eller tilstander generelt, f.eks. allergier og kardiovaskulære sykdommer hos pattedyr, innbefattet mennesker.
Arachidonsyre er kjent for å være den biologiske forløper for flere grupper endogene metabolitter, prostaglandiner innbefattet prostacykliner, tromboksaner og leukotriener. Det første trinn i arachidonsyre-metabolisme er frigjøring av forestret arachidonsyre og beslektede umettede fettsyrer fra membran-fosfolipider via virkningen av fosfolipase. Frie fettsyrer metaboliseres derefter enten ved cykloksygenase for å produsere prostaglandiner og tromboksaner eller ved lipoksygenase for å danne hydroperoksy-fettsyrer som kan omdannes videre til leukotriener. Leukotriener har vært implisert i patofysiologien til inflammatoriske sykdommer, innbefattet reumatoid artritt, gikt, astma, ischemi reperfusjons-skade, psoriasis og inflammatorisk tarm-sykdom. Ethvert legemiddel som hemmer lipoksygenase forventes å gi betydningsfull ny terapi både for akutte og kroniske inflammatoriske tilstander.
I det senere er flere oversiktsartikler vedrørende lipoksygenase-inhibitorer blitt angitt. Se f.eks. H. Masamune and L. S. Melvin, Sr., i Annual Reports in Medicinal Chemistry, 24, 71-80 (Academic Press, 1989) og B. J. Fitzsimmons and J. Rokach i Leukotrienes and Lipoxygenases, 427-502 (Elsevier, 1989) .
Videre beskriver EP 279.263 A2, EP 196.184 A2, JP 63502179 og US patent 4.822.809 lipoksygenase-inhibitorer.
Oppfinnerne har arbeidet for å fremstille forbindelser som er i stand til å hemme virkningen av lipoksygenase, og efter utstrakt forskning, har de lykkes i å syntetisere en serie forbindelser som er beskrevet i detalj i her.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling og anvendelse av nye hydroksamsyrer og N-hydroksyurinstoff-derivater med formelen
hvor hver Y er knyttet til piperidin-delen, og
A er knyttet til fenyl-delen av ringstrukturen;
R<1> er C1-C4 alkyl eller amino;
R 5 er hydrogen, C3-C6 alkenyl, aryl, arylalkyl, aroyl eller C4-C8 cykloalkyl;
A er eventelt forgrenet C1-C6 alkylen;
hver Y er uavhengig hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy eller C3-C6 alkenyloksy, og
aryl er pyridyl, tienyl eller fenyl, som hver kan være substituert med substituenter valgt fra halogen, cyano, C1-G4 alkyl, C1-C6 alkoksy, C3-C6 alkenyloksy, C1-C4 alkoksy-karbonyl, aminokarbonyl, trifluormetyl og difluormetoksy; og
Z er hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl eller C1-C4 alkoksy.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Betegnelsen "halogen" som anvendt her, betyr fluor, klor, brom eller jod.
Betegnelsen "cykloalkyl" som anvendt her betyr en cyklisk gruppe med 4 til 8 karbonatomer, så som cyklopropyl, cyklo-butyl, cyklopentyl og cykloheksyl.
Betegnelsen "alkyl" omfatter rettkjedet eller forgrenet.
Betegnelsen "farmasøytisk godtagbart kation" som anvendt her betyr ikke-toksiske kationer, innbefattet slike av alkali-og jordalkalime.taller så som natrium, litium, kalium, kalsium og magnesium, og organiske kationer basert på ammonium-forbin-
deiser og aminer.
Noen av forbindelsene med formel I kan danne syreaddisjonssalter. De farmasøytisk godtagbare syreaddisjons-saltene er de som dannes fra syrer som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, f.eks. hydroklorid-, hydrobromid-, sul-fat- eller bisulfat-, fosfat- eller syrefosfat-, acetat-, citrat-, fumarat-, glukonat-, laktat-, maleat-, succinat-, tartrat-, metansulfonat-, benzensulfonat-, toluensulfonat- og forimat-salter.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i farmasøytiske preparater for behandling av inf lammatoriske sykdommer'/.allergier og kardiovaskulære sykdommer hos pattedyr. Slike preparater omfatter en farmasøy-tisk godtagbar bærer eller fortynningsmiddel og en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
De farmasøytiske preparater kan også anvendes for å hemme virkningen av lipoksygenase-enzym i pattedyr.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene med formel I kjennetegnes ved
(I) når.R<1> er Cl til C4 alkyl,
(A) fremstilling av et diacyl med formelen
fra et hydroksylamin med formelen hvor Q betyr ved omsetning av hydroksylaminet med acylklorid eller acylanhydrid, med en base i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel; (B) isolering av diacyl-forbindelsen; (C) selektiv hydrolyse av diacyl-forbindelsen ved omsetning med en base for å fremstille forbindelsen; og (D) isolering av forbindelsen;
idet "acyl" er R<1>CO; eller
(II) når R<1> er amino,
(A) behandling av et hydroksylamin med formelen
hvor Q er som under (I),
med trimetylsilylisocyanat i et ikke-reaktivt opp-løsningsmiddel ; og
(B) isolering av forbindelsen; eller
(C) behandling av et hydroksylamin med formelen
hvor Q er som under (I),
med gassformig hydrogenklorid i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel; (D) påfølgende behandling med fosgen og vandig ammoniakk; og
(E) isolering av forbindelsen.
Ved en utførelsesform av alternativ (I) fremstilles
forbindelser med formel IV i henhold til reaksjons-trinnene angitt i Skjema 1 nedenfor.
I trinn 1 fremstilles diacetyl-forbindelsen (III) ved standard metoder kjent innen teknikken. F.eks. omsettes hydroksylaminet (II) med acetylklorid eller eddiksyreanhydrid i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av en egnet base. Foretrukne baser er trietylamin og pyridin. Egnede reaksjons-inerte oppløsningsmidler omfatter metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, benzen og toluen. Omsetningen utføres vanligvis i et temperaturområde fra 0°C til omgivelsestemperatur. Reaksjonstider fra 30 minutter til noen få timer er vanlig. Produktet kan isoleres og renses ved konvensjonelle metoder, f.eks. omkrystallisering eller kromatografi.
Trinn 2 omfatter selektiv hydrolyse av diacetyl-forbindelsen (III) med en egnet base. Baser som hensiktsmessig anvendes ved denne omsetning omfatter ammoniakk, ammonium-hydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og litium-hydroksyd, fortrinnsvis i metanol, etanol, isopropylalkohol eller vann, selv om binære oppløsningsmiddel-systemer så som alkohol-vann, tetrahydrofuran-vann og lignende kan anvendes. Reaksjonstemperaturer er vanligvis i området fra -10°C til omgivelsestemperatur, og reaksjonen er vanligvis fullstendig i løpet av noen få minutter til flere timer. Produktet, som har strukturen vist ved formel IV, isoleres ved standard metoder, og rensning kan oppnås ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved omkrystallisering og kromatografi.
Ved en utførelsesform av alternativ (II) fremstilles forbindelser med formel V som illustrert i reaksjonsskjema 2 nedenfor.
Ved dette trinnet behandles hydroksylaminet (II) med trimetylsilylisocyanat i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, vanligvis ved omgivelsestemperatur til tilbakeløpstemperatur. Egnede oppløsningsmidler som ikke reagerer med reaktantene og/eller produktene omfatter f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, metylklorid og benzen. En alternativ metode anvender behandling av hydroksylaminet (II) med gassformig hydrogenklorid i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel så som benzen eller toluen og derefter påfølgende behandling med fosgen. Reaksjonstemperaturene er vanligvis i området fra omgivelsestemperatur til oppløsningsmidlets kokepunkt. Mellomprodukt-karbamoylkloridet isoleres ikke, men underkastes (f.eks. in situ) omsetning med vandig ammoniakk. Det således oppnådde produkt, som har strukturen vist ved formel V, isoleres ved standard metoder, og rensning kan oppnås ved konvensjonelle metoder så som omkrystallisering og kromatografi.
Det. ovennevnte hydroksylamin (II) fremstilles lett ved standard synteser fra lett tilgjengelige karbonyl-forbindelser, f.eks. ketoner eller aldehyder, eller fra alkoholer eller halogen-forbindelser. F.eks. omdannes en egnet karbonyl-forbindelse til dens oksim og reduseres derefter til det nødvendige hydroksylamin (II) med et egnet reduksjonsmiddel (se f.eks. R. F. Borch et al., J. Am. Chem. Soc, 93, 2897
(1971). Foretrukne reduksjonsmidler omfatter natriumcyano-borhydrid og boran-komplekser så som bor-pyridin, bor-trietylamin og bordimetylsulfid. Trietylsilan i trifluoreddiksyre kan også anvendes.
Alternativt kan hydroksylaminet (II) fremstilles ved
behandling av den tilsvarende alkohol med N,O-bis(tert-butyloksy-karbonyl)hydroksylamin under Mitsunobu-type reaksjonsbetingelser fulgt av syrekatalysert hydrolyse av det N,O-beskyttede mellomprodukt (se JP 1045344). Det kan også være verd å legge merke til at N,O-diacetyl-forbindelsen (III) kan fremstilles under anvendelse av N,O-diacetylhydroksylamin istedenfor N,O-bis(tert-butyloksy-karbonyl)hydroksylamin, og således gir en hensiktsmessig vei til produktet med formel IV.
Det ovennevnte hydroksylamin (II) kan også fremstilles fra en egnet halognid-forbindelse ved omsetning med 0-beskyt-tet hydroksylamin og påfølgende avbeskyttelse (se W. P. Jack-son et al., J. Med. Chem., 31, 499 (1988)). Foretrukne 0-beskyttede hydroksylaminer omfatter O-tetrahydropyranyl-, 0-trimetylsilyl- og O-benzylhydroksylamin.
Hydroksylaminet med formel II således oppnådd ved de ovenfor angitte representative fremgangsmåter isoleres ved standard metoder, og rensning kan oppnås ved konvensjonelle metoder, så som omkrystallisering og kromatografi.
De farmasøytisk godtagbare salter av de nye forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles lett ved å kontakte forbindelsene med en støkiometrisk mengde av en passende mineral- eller organisk syre enten i vandig oppløs-ning eller i et egnet organisk oppløsningsmiddel. Saltet kan derefter oppnås ved utfelling eller ved avdampning av opp-løsningsmidlet.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen hemmer akti-viteten av lipoksygenase-enzymet. Denne inhibering er demon-strert ved et forsøk under anvendelse av rotte-bukhule-resi-dente celler som bestemmer virkningen av forbindelsene på
metabolismen av arachidonsyre.
Ved dette forsøk indikerer noen foretrukne forbindelser lave IC50-verdier, i området 0,1 til 30 piM, med hensyn til lipoksygenase-inhibering. IC5q' som anvendt her, angir den konsentrasjon av test-forbindelsen som er nødvendig for å bevirke en 50% inhibering av lipoksygenase.
Evnen til forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse til å hemme lipoksygenase-enzym gjør dem nyttige til å kontrollere symptomer fremkalt av endogene metabolitter som oppstår fra arachidonsyre hos pattedyr. Forbindelsene er derfor nyttige for å hindre og behandle slike tilstander og sykdommer hvor akkumulering av arachidonsyre-metabolitter er en forårsakende faktor. Eksempler på slike sykdomstilstander omfatter allergisk bronkial astma, hud-sykdommer, reumatisk artritt, osteoartritt og trombose.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter er således av spesiell nytte ved behandling eller lindring av inflammatoriske sykdommer, allergier, kardiovaskulære sykdommer hos mennesker så vel som hemning av lipoksygenase-enzymet.
For behandling av de forskjellige tilstander beskrevet ovenfor, kan forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter administreres til et menneske enten alene eller, fortrinnsvis, i kombinasjon med farmasøytisk godtagbare bærere eller fortynningsmidler i et farmasøytisk preparat, i henhold til standard farmasøytisk praksis. En forbindelse kan administreres ved en rekke konvensjonelle administrerings-veier, innbefattet oralt, parenteralt eller ved inhalering. Når forbindelsene administreres oralt vil doseområdet normalt være fra ca. 0,1 til 20 mg/kg kroppsvekt av individet som skal behandles, pr. dag, fortrinnsvis fra ca. 0,1 til 1,0 mg/kg/dag i enkle eller oppdelte doser. Dersom parenteral administrering er ønsket, er en effektiv dose vanligvis fra ca. 0,1 til 1,0 mg/kg kroppsvekt til individet som skal behandles, pr. dag. I noen tilfeller kan det være nødvendig å anvende doser utenfor disse grenser, eftersom dosen nødvendigvis vil variere efter alder, vekt og respons til den individuelle pasient så vel som efter alvorlighetsgraden av pasientens symptomer og styrken til den spesielle forbindelse som administreres.
For oral administrering kan forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter f.eks. administreres i form av tabletter, pulvere, pastiller, siruper eller kapsler, eller som en vandig oppløsning eller suspensjon. Når det gjelder tabletter for oral anvendelse, omfatter bærere som vanligvis anvendes, laktose og maisstivelse. I tillegg tilsettes normalt smøremidler, så som magnesiumstearat. Når det gjelder kapsler er nyttige fortynningsmidler laktose og tørret maisstivelse. Når vandige suspensjoner er nødvendig for oral anvendelse, blandes den aktive bestanddel med emulgerings-eller suspenderings-midler. Om ønsket kan visse søtnings-og/eller smaksgivende midler tilsettes. For intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intravenøs anvendelse fremstilles normalt injiserbare oppløsninger av den aktive bestanddel, og pH av oppløsningene er hensiktsmessig regulert og bufret. For intravenøs administrering bør den totale konsentrasjon av oppløst stoff kontrolleres for å gjøre preparatet isotonisk.
Foreliggende oppfinnelse illustreres ved de følgende eksempler. Det skal imidlertid forstås at oppfinnelsen ikke begrenses av de spesifikke detaljer i eksemplene. Proton-kjernemagnetiske resonans-spektra (NMR) ble målt ved 270 MHz hvis ikke annet er angitt for oppløsninger i perdeutero-dimetylsulfoksyd (DMSO-dg), og topp-posisjoner er uttrykt i deler pr. million (ppm) nedover fra tetrametylsilan. Formen på toppene er angitt som følger: s, singlett, d, dublett, t, triplett, q, kvartett, kvin, kvintett, m, multiplett, br, bred.
Eksempler
Eksempel 1
N- hydroksy- N-ri-( 1- benzyl- l, 2. 3. 4- tetrahydrokinolin- 6- yl)-etyll- urinstoff
Til en blanding av 1-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yletan-l-ol (2,82 g, 10,6 mmol), BocNH-OBoc (2,48 g, 11,1 mmol) og trifenylfosfin (3,62 g, 13,8 mmol) i toluen (20 ml) ble satt dietylazodikarboksylat (2,40 g, 13,8 mmol) ved -78°C under nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt ved -78°C til omgivelsestemperatur i 30 minutter. Blandingen ble konsentrert i vakuum for å gi en rødlig brun olje (11,87 g). Kromatografi på silikagel under eluering med heksan-etylacetat (15:1) for å gi N,O-dibutoksykarbonyl-N-[1-(1-benzyl-l, 2, 3, 4-tetrahydrokinolin-6-yl)etyl]hydroksylamin (2,57 g, 53,8%
utbytte).
NMR (CDC13) 6: 7,17-7,35 (m, 5H), 6,91-7,05 (m, 2H) , 6,43 (d, J=8,l Hz, 1H), 5,24 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,34 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,79 (t, J=5,9 Hz, 2H), 1,92-2,05 (m, 2H), 1,21-1,63 (m, 21H).
Til en oppløsning av N,O-dibutoksykarbonyl-N-[1-(1-benzyl-l, 2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl)etyl]hydroksylamin (2,57 g, 5,70 mmol) i CH2C12 (30 ml) ble satt trifluoreddiksyre (9 ml) ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, konsentrert i vakuum for å gi en viskøs olje som ble ekstrahert med etylacetat og vasket med vann og saltoppløsning. Oppløsningen ble tørret over MgS04 og konsentrert for å gi en gul olje (1,38 g). Uten rensning ble råproduktet oppløst i tetrahydrofuran (5 ml) og behandlet med 90% trimetylsilyl-isocyanat (1,1 ml, 7,33 mmol) i 1 time ved omgivelsestemperatur. Vann (1 ml) ble satt til blandingen som derefter ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat og uoppløselig materiale ble fjernet ved filtre-ring. Filtratet ble konsentrert i vakuum og krystallisert fra isopropyleter-etylacetat for å gi et hvitt, fast stoff. Omkrystallisering fra etylacetat-isopropyleter (4:1) ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,223 g, 12% utbytte).
Sm.p.: 127,8 - 128,2°C (dek.)
IR (KBr): 3500, 3460, 1645
NMR (DMSO) 6: 8,84 (s, 1H), 7,18-7,37 (m, 5H), 6,87 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,36 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 5,11 (q, J=7,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,20-3,56<*> (2H), 2,70 (t, J=6,2 Hz, 2H), 1,80-1,97 (m, 2H), 1,30 (d, J=7,0 Hz, 3H) ;<*> Denne toppen var skjult av H«0 i DMS0-d_.
Ved analoge metoder ble følgende fremstilt.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen hvor hver Y er knyttet til piperidin-delen, og A er knyttet til fenyl-delen av ringstrukturen,-R<1> er C1-C4 alkyl eller amino; R<5> er hydrogen, C3-C6 alkenyl, aryl, arylalkyl, aroyl eller C4-C8 cykloalkyl; A er eventelt forgrenet C1-C6 alkylen; hver Y er uavhengig hydrogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoksy eller C3-C6 alkenyloksy, og aryl er pyridyl, tienyl eller fenyl, som hver kan være substituert med substituenter valgt fra halogen, cyano, C1-C4 alkyl, C1-C6 alkoksy, C3-C6 alkenyloksy, C1-C4 alkoksy-karbonyl, aminokarbonyl, trifluormetyl og difluormetoksy; og Z er hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl eller C1-C4 alkoksy, karakterisert ved(I) når R<1> er Cl til C4 alkyl, (A) fremstilling av et diacyl med formelen fra et hydroksylamin med formelen hvor Q betyr ved omsetning av hydroksylaminet med acylklorid eller acylanhydrid, med en base i et ikke-reaktivt oppløsnings-middel ; (B) isolering av diacyl-forbindelsen; (C) selektiv hydrolyse av diacyl-forbindelsen ved omsetning med en base for å fremstille forbindelsen; og (D) isolering av forbindelsen; idet "acyl" er R<1>CO; eller (II) når R<1> er amino, (A) behandling av et hydroksylamin med formelen hvor Q er som under (I), med trimetylsilylisocyanat i et ikke-reaktivt oppløs- ningsmiddel ; og (B) isolering av forbindelsen; eller (C) behandling av et hydroksylamin med formelen hvor Q er som under (I), med gassformig hydrogenklorid i et ikke-reaktivt oppløs-ningsmiddel ; (D) påfølgende behandling med fosgen og vandig ammoniakk; og (E) isolering av forbindelsen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R<1> er NH2, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmateriale anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av en forbindelse med strukturen hvor R<5> er aryl eller arylalkyl, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3 for fremstilling av en forbindelse valgt fra N-hydroksy-N-[1-(3-metoksybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-6- yl]-metylurinstoff; N-hydroksy-N- [1-(3-trifluormetylbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro kinolin-6-yl]metylurinstoff; N-hydroksy-N-[1-(3,5-dimetoksybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydrokino lin-6-yl]metylurinstoff,• N-hydroksy-N-[1-(3-allyloksybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin- 6-yl]metylurinstoff; N=(1-fenyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl)metyl-N-hydroksy- urinstof f ; N-hydroksy-N-(3-metoksy-l-fenyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin- 6-yl)metylurinstoff; N-hydroksy-N-(3-allyloksy-1-fenyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-6- yl)metylurinstoff; N-hydroksy-N- [1-(3-metoksybenzyl)-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro kinolin-6-yl)metylurinstoff; N-hydroksy-N-[1-(3-difluormetoksybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro kinolin-6-yl] metylurinstof f N-hydroksy-N- [1-(3-difluormetoksybenzyl)-8-fluor-1,2,3,4- tetrahydrokinolin-6-yl]metylurinstoff; eller N-hydroksy-N-[1-(3-fenylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin- 6-y1 ] metylurinstof f; karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
NO924045A 1990-04-20 1992-10-19 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyrer og N-hydroksyurinstoffer NO180482C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10504890 1990-04-20
PCT/US1991/002674 WO1991016298A1 (en) 1990-04-20 1991-04-18 Antiinflammatory hydroxamic acids and n-hydroxyureas

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO924045D0 NO924045D0 (no) 1992-10-19
NO924045L NO924045L (no) 1992-10-19
NO180482B true NO180482B (no) 1997-01-20
NO180482C NO180482C (no) 1997-04-30

Family

ID=14397114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO924045A NO180482C (no) 1990-04-20 1992-10-19 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyrer og N-hydroksyurinstoffer

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5256789A (no)
EP (1) EP0525111B1 (no)
JP (1) JPH075560B2 (no)
KR (1) KR900016822A (no)
CN (1) CN1033325C (no)
AT (1) ATE123764T1 (no)
AU (1) AU646865B2 (no)
BR (1) BR9106367A (no)
CA (1) CA2078216A1 (no)
CS (1) CS110491A3 (no)
DE (1) DE69110460T2 (no)
DK (1) DK0525111T3 (no)
EG (1) EG19608A (no)
ES (1) ES2073755T3 (no)
FI (1) FI924725A (no)
GR (1) GR3017078T3 (no)
HU (1) HUT61723A (no)
IE (1) IE66530B1 (no)
IL (1) IL97866A (no)
MY (1) MY106510A (no)
NO (1) NO180482C (no)
NZ (1) NZ237884A (no)
PL (1) PL165843B1 (no)
PT (1) PT97422A (no)
RU (1) RU2108324C1 (no)
TW (1) TW206221B (no)
WO (1) WO1991016298A1 (no)
YU (1) YU48329B (no)
ZA (1) ZA912935B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
IE910980A1 (en) * 1990-03-27 1991-10-09 Smithkline Beecham Corp 5-lipoxygenase inhibitors
US5350761A (en) * 1991-07-30 1994-09-27 Ciba-Geigy Corporation Indolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5260316A (en) * 1991-07-30 1993-11-09 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5334600A (en) * 1991-07-30 1994-08-02 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
DE69306770T2 (de) * 1992-04-07 1997-06-12 Merrell Pharmaceuticals Inc N Hydrazid-derivate von 3,4-dihydro-2h-1-benzopyranen
JP2661841B2 (ja) * 1992-07-23 1997-10-08 ファイザー製薬株式会社 インドリン誘導体
DK0850215T3 (da) 1995-07-26 2000-11-20 Pfizer N-(aroyl)glycinhydroxamsyrederivater og beslægtede forbindelser
US7229986B2 (en) 2000-05-16 2007-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
CN101437524B (zh) * 2004-09-14 2012-01-11 法莫赛特股份有限公司 2＇-氟-2＇-烷基-取代的或其它任选取代的呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
EP1807080A1 (en) * 2004-10-29 2007-07-18 AstraZeneca AB Use of unsaturated quionoline or naphtalene derivatives as medicaments
FR2881137B1 (fr) * 2005-01-27 2007-03-02 Servier Lab Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ATE527998T1 (de) * 2005-08-03 2011-10-15 Univ California Illudin-analoga als krebsmittel
US8512464B2 (en) 2009-12-02 2013-08-20 3M Innovative Properties Company Functionalized zirconia nanoparticles and high index films made therefrom
US20130096159A1 (en) * 2010-05-18 2013-04-18 The United States of America, as represented the Secretary Department of Health & Human Service Inhibitors of human 12-lipoxygenase
BR112013017060A2 (pt) * 2011-01-05 2016-09-20 Syngenta Participations Ag derivados de pirasol-4-il carboxamida como microbiocidas
PL3071203T3 (pl) 2013-11-18 2021-08-23 Forma Therapeutics, Inc. Kompozycje tetrahydrochinolinowe jako inhibitory bromodomeny bet
CN106029076B (zh) 2013-11-18 2019-06-07 福马疗法公司 作为bet溴域抑制剂的苯并哌嗪组合物
EP3448519A4 (en) * 2016-04-29 2020-01-22 Board Of Regents, The University Of Texas System SIGMA RECEIVER BINDERS

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2559699B2 (ja) * 1985-03-16 1996-12-04 ザ ウエルカム フアウンデ−シヨン リミテツド 新規なアリ−ル誘導体
US4728670A (en) * 1986-06-04 1988-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Biphenyl hydroxamic acids
EP0279263B1 (en) * 1987-02-10 1993-08-04 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
US4897422A (en) * 1987-02-10 1990-01-30 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
CA1336099C (en) * 1987-04-24 1995-06-27 James B. Summers, Jr. Urea based lipoxygenase compounds
US4822809A (en) * 1987-11-13 1989-04-18 Abbott Laboratories Benzazole lipoxygenase inhibiting compounds
DK418289A (da) * 1989-08-24 1991-02-25 Micro Matic As Sikringssystem for anstikker

Also Published As

Publication number Publication date
FI924725A0 (fi) 1992-10-19
NO924045D0 (no) 1992-10-19
CN1033325C (zh) 1996-11-20
HU9203286D0 (en) 1992-12-28
RU2108324C1 (ru) 1998-04-10
EP0525111B1 (en) 1995-06-14
IL97866A0 (en) 1992-06-21
IL97866A (en) 1997-11-20
ZA912935B (en) 1992-11-25
AU7798691A (en) 1991-11-11
KR900016822A (ko) 1990-11-14
GR3017078T3 (en) 1995-11-30
CA2078216A1 (en) 1991-10-21
PL165843B1 (pl) 1995-02-28
IE66530B1 (en) 1995-01-24
PT97422A (pt) 1992-01-31
DK0525111T3 (da) 1995-08-07
EP0525111A1 (en) 1993-02-03
CS110491A3 (en) 1992-02-19
NO180482C (no) 1997-04-30
HUT61723A (en) 1993-03-01
DE69110460D1 (de) 1995-07-20
DE69110460T2 (de) 1995-10-05
CN1060286A (zh) 1992-04-15
US5256789A (en) 1993-10-26
NO924045L (no) 1992-10-19
TW206221B (no) 1993-05-21
NZ237884A (en) 1993-08-26
EG19608A (en) 1995-08-30
MY106510A (en) 1995-06-30
ATE123764T1 (de) 1995-06-15
JPH075560B2 (ja) 1995-01-25
YU71091A (sh) 1994-04-05
FI924725A (fi) 1992-10-19
JPH0665204A (ja) 1994-03-08
WO1991016298A1 (en) 1991-10-31
YU48329B (sh) 1998-05-15
IE911310A1 (en) 1991-10-23
AU646865B2 (en) 1994-03-10
ES2073755T3 (es) 1995-08-16
BR9106367A (pt) 1993-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180482B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyrer og N-hydroksyurinstoffer
US5716967A (en) Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents
EP0439265B1 (en) Novel 1,3-dicarbonyl compounds and their use
US5464849A (en) N-hydroxyurea derivatives as antiallergy and antiinflammatory agents
US4960778A (en) Benzoxazolinone compounds
JPH0791280B2 (ja) アミノベンゾサルタム誘導体およびその用途
JPS64396B2 (no)
FI91638B (fi) Menetelmä tetrasyklisten masennuslääkkeiden valmistamiseksi
NO151893B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 3h-nafto(1,2-d)imidazolderivater
EP0570401B1 (en) Lipoxygenase-inhibiting hydroxamic acid and n-hydroxyurea derivatives
DE69103773T2 (de) Derivate von hydroxaminsäure die lipoxygenase hemmen.
US5071863A (en) 4,5,6,7-trisubstituted benzoxazolones
EP0591255B1 (en) Tetrahydrobenzazepine derivatives which inhibit lipoxygenase
DE69315069T2 (de) Phenylsubstituierte cycloalkyl-hydroxyharnstoffderivate als lipoxygenase-hemmer
JPS6252740B2 (no)
EP0062919B1 (de) Neue Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten
US5384320A (en) N-hydroxyurea derivatives which inhibit lipoxygenase
US5104874A (en) Benzoquinone antiallergy and antinflammatory agents
EP0663395A1 (de) 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel
EP0625140B1 (en) Cyclopropyl n-hydroxyurea and n-hydroxyacetamides which inhibit lipoxygenase
JP3048643B2 (ja) ５，７−ジヒドロ−３−［２−｛１−ベンジルピペリジン−４−イル｝エチル］−６Ｈ−ピロロ−［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オンの製造方法及び中間体
KR20020041520A (ko) 신규한 벤즈이미다졸 유도체