NO171707B - Fremgangsmaate og forpakning for fremstilling av aerosoler - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår fremstilling av aerosoler og

spesielt fremstilling in situ av liposomer under anvendelse av et trykksatt aerosolsystem.

Visse terapeutisk aktive forbindelser gis pasienter

ved inhalering, hvilket innebærer at de gis til åndedretts-systemet via nesen eller munnen i form av en damp eller gass, eller i form av en tåke sammen med et bærermateriale i form av en damp eller gass. Ved visse behandlinger av huden, f.eks. for behandling av åpne sår eller forstuinger, for behandling av dermatologiske tilstander eller for kosmetiske formål kan det på lignende måte være ønskelig å tilføre en aktiv forbindelse ved påsprøyting i form av en gass eller damp eller tåke. I ethvert tilfelle er det ønskelig at en så høy andel som mulig av den intakte aktive forbindelse når frem til det beregnede påvirkningssted, og av og til bør da denne aktive forbindelse holde seg intakt i en viss tid på det beregnede påvirkningssted. Dette innebærer at den aktive forbindelse bør gis uten å brytes ned enten ved overføring eller umiddelbart ved kontakt med pasienten.

Således er det f.eks. ved tilførsel av den antiastmatiske bronkodilatåtorforbindelse som er kjent som bitolterol (beskrevet i britisk patentskrift nr. 1298771) ønskelig å tilføre forbindelsen på en slik måte at maksimal inntrengning i bronkiene finner sted for derved å oppnå de mest effektive konsentrasjoner av aktiv forbindelse på de nødvendige på-virkningssteder.

Det er tidligere blitt foreslått å fremstille liposom-materialer som inneholder biologisk aktive forbindelser,

og slike materialer er beskrevet f.eks. i britiske patentskrifter nr. 1575343, nr. 1575344 og nr. 2013609A. I slike kjente blandinger er imidlertid det liposomale materiale et materiale som er blitt fremstilt på forhånd og tørket, typisk ved lyofilisering (frysetørking). Det liposomale materiale blir derefter rekonstituert ved blanding med vann.

Også aerosolblandinger som inneholder en rekke kosmetiske og terapeutiske materialer er kjente, se f.eks. britiske patentskrifter 780885, 993702, 1302671, 1381184, 1516195 og 2001334A. Selv om slike kjente aerosolblandinger kan inneholde lipoidej bestanddeler, er imidlertid disse bestanddeler alltid tilstede ganske enkelt som dispergerings-, suspenderings-, emulgerings- eller lignende midler. Dessuten er slike blandinger beregnet å skulle gi en tørrdusj slik at ingen liposomal dannelse er mulig, eller som tilfellet er ved underlagskremen ifølge britisk patentskrift nr. 780885, skal de frembringes i form av en emulgert forblanding av et hvilket som helst lipoid og vann.

Som beskrevet i US patentskrift nr. 3594476 er det dessuten blitt foreslått å fremstille lecitinaerosoler som er nyttige for å behandle lungesykdommer og som eventuelt kan inneholde andre terapeutiske midler, som antibiotika. Ifølge den beskrevne fremstillingsmetode blir først en suspen-: sjon av DL dipalmitoyl-a-lecitin i vann (eller i en salt-oppløsning) fremstilt, idet en eventuell medisin er oppløst i vannet eller saltoppløsningen, og denne suspensjon blir derefter omformet til en tåke, dvs. omdannet til en aerosol,

i en ultralydgenerator som forsynes med en luftbærerstrøm. Den beskrevne metode er således avhengig av et forholdsvis kostbart ultralydutstyr for å frembringe den nødvendige sluttblanding av lecitin og vann, og dessuten av anvendelsen av en opprinnelig blanding som omfatter lecitin suspendert i vann. Dessuten kan ultralydutstyr være støyende, og det vil være uegnet for anvendelse på generell basis.

Det er dessuten som beskrevet i US patentskrift

nr. 4371451 blitt foreslått å fremstille lecitinbaserte slipp-midler for kokekaroverflater, omfattende vann, lecitin og dimethylether som drivmiddel. Selv om ifølge dette US patentskrift oppløsningene utdeles fra en aerosolbeholder, beror igjen den beskrevne metode på bruk av en opprinnelig blanding av lecitin dispergert i vann. Dessuten tas det sikte på å oppnå en hurtig tørking og tynn belegning av lecitin som ikke fører til skumdannelse, snarere enn et liposomalt materiale som sådant.

Det har nu overraskende vist seg at ved å anvende et trykksatt aerosolsystem kan liposomale materialer dannes på bestilling fra adskilte vandige og lipoide komponenter, og at aktive materialer av forskjellige typer kan tilføres med forbedret virkning ved å utdele disse i form av en sprøytet blanding med en liposomal bærer dannet in situ efterhvert som sprøyteblandingen utdeles. Dessuten er et slikt liposomalt materiale dannet in situ når en dusjblanding utdeles, av nytte som sådant, f.eks. for behandling av lungesykdommer som kjent innen den angjeldende teknikk.

Det tilveiebringes derfor ved oppfinnelsen en fremgangsmåte ved fremstilling av liposomer fra et lipoid materiale og vann, fortrinnsvis et fosforlipoid materiale som er valgt slik at det gir et positivt ladet, et negativt ladet eller et nøytralt liposom, og fremgangsmåten er særpreget ved at minst to adskilte komponenter bringes sammen under trykk, idet det anvendes en første komponent som omfatter vann og en annen komponent som omfatter et lipoid materiale, og ved at blandingen ledes under trykk gjennom et munnstykke eller en annen anordning for derved å frembringe en aerosoldusj som inneholder liposomer.

Ved den foreliggende fremgangsmåte fremstilles liposomer in situ eller ekstemporært under anvendelse av et trykksatt aerosolsystem. Ifølge oppfinnelsen blir en vandig første komponent og en annen komponent som omfatter et tørt lipoid materiale, blandet for frembringelse av en dusj hvori liposomene kan være tilstede som sådanne eller som et liposomalt bærermateriale for ett eller flere andre materialer. Ifølge en foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen fremstilles således en liposomal aerosol som innbefatter en liposomal bærer og et adskilt aktivt materiale som generelt vil være et materiale som er biologisk aktivt og/eller kan anvendes for behandling eller pleie av det menneskelige legeme eller av et dyrelegeme. Et slikt aktivt materiale vil også generelt være et ikke-lipoid materiale selv om et lipoid i enkelte tilfeller kan anvendes for å bære en aktiv gruppe, f.eks. festet til dette.

Oppfinnelsen kan alternativt anvendes for å fremstille og tilveiebringe en liposomal aerosol som sådan, dvs. uten en egen aktiv forbindelse eller et annet materiale. Slike aerosoler vil finne anvendelse på en rekke forskjellige måter enten for å fremstille liposomer som sådanne for en rekke forskjellige anvendelser eller innen terapien. De vil spesielt være nyttige ved barnefødsler hvor nyfødte barn med pustevanskeligheter' (åndedrettslidelsessyndrom)

vil kunne hjelpes til å puste mer normalt ved tilførsel av et lipoid materiale til barnas bronkieområder for å supplere de lave konsentrasjoner av naturlig tilstedeværende lungeoverflateaktivt middel som forekommer hos disse barn.

Imidlertid tilveiebringes fortrinnsvis et eget aktivt materiale som til å begynne med kan være tilstede enten i den første eller mer foretrukket i den annen komponent.

Et slikt aktivt materiale kan være tilstede i form av en suspensjon, f.eks. et tørt pulver, i den første eller den annen komponent, men det befinner seg fortrinnsvis oppløst i én av komponentene. Ved å anvende en oppløsning av aktivt materiale er det mulig å unngå en eventuell utskillelse hvilket ville ha vært tilfelle ved anvendelse av en suspensjon, og en eventuell derav følgende variasjon i doseringsmengden på grunn av utskillelse.

Ved den foreliggende fremgangsmåte fører virkningen av

å danne og/eller sprøyte blandingen til at det fremstilles et liposomalt materiale. Det antas således at efterhvert som blandingen dannes, frembringes en emulsjon som omfatter lipoide miceller suspendert i vann og som derefter gir liposomer ved dusjing. Når dessuten et aktivt materiale er tilstede, innbefatter det liposomale materiale et aktivt materiale som er båret av et vandig medium og enten opp-fanget i innkapslet tilstand mellom de lipoide lag eller klemt sammen mellom molekyler av lipoid. Ved å variere betingelse^under hvilke de to komponenter blandes og/eller dusjes ut kan liposomenes størrelse og de relative mengder av fritt og innarbeidet aktivt materiale varieres innenfor vide grenser, og i det sistnevnte tilfelle opp til en til-nærmet 100% innarbeidelse. Ved f.eks. å danne og/eller sprøyte aerosolblandingen under forskjellige blandings-aktivitetsgrader, f.eks. som tilveiebragt ved turbulente betingelser dannet f.eks. i et blandekammer og/eller en mate-anordning tilknyttet til dette, og/eller i et sprøytemunn-stykke kan således en dusj dannes enten i form av en dusj med en høy andel av fritt aktivt materiale, hvilket gir hurtig virkning sammen med en reserve av et langsomt frigjør-

ingsbart aktivt materiale, eller som en dusj med en lavere andel av fritt aktivt materiale, hvilket gir en lang-

sommere virkning sammen med en mer forlenget og regulert frigjøring av aktivt materiale. I det sistnevnte til-

felle kan det således frembringes en blanding som omfatter aktivt materiale og hvori en høy andel av materialet kan bæres i "beskyttet" form til det beregnede påvirkningssted, og/eller på annen måte virke på en måte med understøttet frigjøring.

Den foreliggende fremgangsmåte kan anvendes for fremstilling av blandinger i en form som er egnet for umiddel-

bar tilførsel og som omfatter en rekke forskjellige biologisk aktive materialer og/eller andre materialer som er nyttige for behandling eller pleie av det menneskelige legeme eller av dyr. Den foreliggende fremgangsmåte kan typisk anvendes for å fremstille blandinger som omfatter terapeutisk aktive forbindelser, innbefattende slike som anvendes for behandling av dyr, såvel som biologisk aktive reagenser, kosmetisk aktive materialer, forbindelser med næringsverdi og andre materialer som anvendes for å behandle eller pleie det menneskelige legeme eller dyr.

Egnede kosmetisk aktive materialer innbefatter produkter som er beregnet for pleie av hud og hår, f .eks. fuktighets-bevarende midler, syntetiske solbruningsmidler (eventuelt sammen med farvegivende materialer), vannoppløselige midler for å hindre solbrenthet, antitranspirasjonsmidler, deodoranter,

astringerende midler eller oppfriskende produkter, tonings-midler, arrskjermende midler, keratolytiske produkter og hårfjerningsprodukter, parfymert; vann, ekstrakter av dyre-

vev eller plantevev, vannoppløselige hårfarvestoffer, flass-bekjempelsesmidler, antiseborremidler, oxydasjonsmidler f.eks. blekemidler, eller reduksjonsmidler.

Terapeutisk aktive forbindelser som kan nevnes, innbefatter vitaminer, steroider, f.eks. corticosteroider, hormoner, aktive peptider, enzymer, vaksiner, antiinflammatoriske midler, antibiotica eller baktericider. Den foreliggende fremgangsmåte er imidlertid spesielt anvendbar for tilførsel av terapeutisk aktive forbindelser som anvendes ved inhalerings-behandling, som bronkodilatatorer eller antiastmaforbindelser, såvel som antisvulstmidler. Slike forbindelser innbefattet i eller sammen med den liposomale bærer er istand til å trenge gjennom de bronkiale grener og således gjøre det mulig på fordelaktig måte å modifisere effektiviteten av behandlingen. På lignende måte kan den liposomale bærer ved behandling av hudsår eller andre hudbehandlinger eller ved kosmetisk behandling anvendes for å frembringe (fordelaktig) en modifisert virkning, f.eks. en virkning med opprettholdt frigjøring, hvorved et spesielt behandlings-nivå kan opprettholdes i lengre tid.

I overensstemmelse med det ovenstående og bare i form

av eksempler kan de følgende spesifikke forbindelser og til-førs^lsmetoder nevnes:

Fagmannen vil selvfølgelig forstå at en rekke forskjellige andre aktive materialer kan anvendes såvel som andre tilførselsmetoder. For eksempel kan blandinger fremstilt ved den foreliggende fremgangsmåte og inneholdende egnede aktive materialer tilføres direkte, f.eks. til øyet eller endog

intravenøst.

I tillegg kan biologisk aktive materialer nevnes som også kan være terapeutisk aktive, som vaksiner, eller andre biologisk aktive materialer som er anvendbare som reagenser, som antigener og/eller antilegemer, f.eks. anti-kanin IgG. Reagenser av denne type kan være nyttige som markører f.eks. for undersøkelse av blodprøver, typiske for nærvær eller fravær av sykdom.

Det liposomale materiale fremstilt ved den foreliggende fremgangsmåte kan være et materiale som er positivt eller negativt ladet eller som er nøytralt. Materialet omfatter partikkelformig lipoid materiale som forekommer i vandig dispersjon eller suspensjon, og det kan innbefatte ett eller flere andre aktive materialer. Dessuten kan det lipoide materiale foreligge i form av énlamellære og/eller flerlammelære lipoide bilag som i^tilknytning til disse kan bære et hvilket som helst av de nevnte andre aktive materialer.

Det liposomale materiale omfatter typisk et fosforlipoid, og det er fortrinnsvis et fosforlipoid som omfatter et fosfatidylchoJLin, f.eks. dipalmitoylfosfatidyicholin som sådant eller i form av lecitin, et fosfatidylethanolamin eller et fosfatidylserin. Det liposomale materiale kan være dannet fra et fosforlipoid alene eller sammen med kolesterol og/eller minst én forbindelse som kan bibringe ladning på det liposomale materiale. Således kan f.eks. ladning bibringes det liposomale materiale ved å anvende dicetylfosfat eller fosfatidinsyre som kan gi et negativt ladet lipoid materiale, eller stearylamin som kan gi et positivt ladet lipoid materiale.

Anvendelsen av de ovennevnte materialer og de forholdsvise mengder av disse såvel som det store valg av materialer og variasjonene i de forholdsvise mengder av disse som kan anvendes, er velkjent for fagmannen. Som et eksempel kan imidlertid nevnes at ifølge én foretrukken ut-førelsesform av den foreliggende fremgangsmåte anvendes som den annen komponent en komponent som kan omfatte et fosforlipoid bestående av et fosfatidylcholin og kolesterol, typisk i molforhold av 8: fra 1 til 2, f.eks. ca. 8,5:1.

Ifølge en annen foretrukken utførelsesform av den foreliggende fremgangsmåte kan det som den annen komponent anvendes en komponent som omfatter et fosforlipoid bestående av et fosfatidyicholin, kolesterol og dicetylfosfat, typisk i molforhold av 8: fra 1 til 2: fra 1 til 0,05, f.eks. ca. 8,5:1: fra 0,7 til 0,07.

Ifølge en ytterligere foretrukken utførelsesform av

den foreliggende fremgangsmåte kan det som den annen komponent anvendes en komponent som kan omfatte et fosforlipoid bestående av et fosfatidyicholin, kolesterol og fosfatidinsyre, typisk i molforhold av 8: fra 1 til 2: fra 1 til 0,1, f.eks. ca. 8,5:1: ca.0,1.

Ifølge en ytterligere foretrukken utførelsesform av

den foreliggende fremgangsmåte kan det som den annen komponent anvendes en komponent som kan omfatte et fosfor-

lipoid bestående av et fosfatidyicholin, kolesterol og stearylamin, typisk i molforhold av 8: fra 1 til 2: fra 1 til 0,05, f.eks. ca. 8,5:1 .' ca. 0,06.

Alternativt kan den annen komponent omfatte f.eks. en blanding av et fosfatidyicholin, f.eks. lecitin, og fosfatidinsyre, f.eks. i et forhold av ca. 60:1, eller en blanding av et fosfatidyicholin, f.eks. lecitin, og dicetylfosfat, f.eks.

i et forhold av ca. 15:1.

Det vandige liposomale materiale fremstilt ved den foreliggende fremgangsmåte bør fortrinnsvis ha en pH-verdi innen det fysiologiske område og således fortrinnsvis innen området 6,8-7,4 og mer foretrukket 7-7,4. For dette formål kan det også inneholde en puffer eller et puffersystem i en egnet mengde til å opprette og opprettholde den ønskede pH, og " én" puffer"meget egnet for dette formål er en fosfat-puffer som typisk kan omfatte natriumdihydrogenfosfat og dinatriumhydrogenfosfat. Dessuten kan en slik puffer fortrinnsvis innbefattes i den vandige første komponent. I enkelte tilfeller, f.eks. hvor det aktive materiale omfatter et reagens, som en prøvningsmarkør, kan imidlertid pH ligge utenfor det fysiologiske område.

I avhengighet av bestanddelene i den annen komponent

kan det være nødvendig eller foretrukket å innbefatte en fysiologisk aksepterbar flytende bærer, fortrinnsvis en bærer hvori såvel det lipoide materiale som eventuelt annet aktivt materiale er oppløselige. I dette henseende er foretrukne flytende bærere forholdsvis flyktige organiske oppløsningsmidler, f.eks. ethanol, kloroform (avhengig av lokale forskrifter), ether eller isopropylalkohol.

Dessuten kan den første komponent også innbefatte en fysiologisk aksepterbar flytende bærer foruten vann. En slik bærer kan være et flyktig organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel, og av disse er ethanol foretrukken.

Ifølge en foretrukken utførelsesform av den foreliggende fremgangsmåte blir den første og den annen komponent blandet under trykk ved anvendelse av ett eller flere aerosoldrivmidler som kan utgjøre en bestanddel av én eller begge komponenter og/eller tilføres separat. Fortrinnsvis anvendes imidlertid et drivmiddel som en bestanddel av den annen komponent, og trykk påføres på den første komponent via et drivmiddel som holdes adskilt fra denne.

Ett drivmiddel eller hvert drivmiddel kan typisk omfatte et hydrocarbon eller et halogenert hydrocarbon eller en blanding av slike hydrocarboner. Eksempler på slike drivmidler er propan, butan, dimethylether eller drivmiddel 11 (triklorfluormethan), selv om diklordifluormethan eller diklortetrafluorethan eller blandinger derav er foretrukne. Drivmidlet kan foreligge som et lavtrykksdrivmiddel som utvikler trykk av opp til f.eks. fra 1,76 til 2,11 kg/cm 2, som en 20:8 blanding (på vektbasis) av diklordifluormethan og diklortetrafluorethan, eller drivmidlet kan være et forholdsvis høytrykksdrivmiddel som utvikler trykk av opp til f.eks. ca. 4,0 kg/cm , som f.eks. en 80:20 blanding (på vektbasis) av diklordifluormethan og diklortetrafluorethan. Det vil selvfølgelig forstås at de forholdsvise doseringsmengder mellom komponentene kan reguleres og varieres blant annet i avhengighet av det drivmiddeltrykk som anvendes for hver komponent.

Ved utførelsen av den foreliggende fremgangsmåte foretrekkes det at den første og den annen komponent begge tilveiebringes isolert fra den annen, at hver av komponentene tilføres i regulerte, adskilte porsjoner til et blandekammer under deres eget drivtrykk, og at den således dannede blanding uttømmes fra blandekammeret via åpning under trykk fra minst ett av de nevnte drivmidler. Det foretrekkes dessuten at den første og den annen komponent blandes på en slik måte at det fås en utmålt porsjon av et hvilket som helst av de nevnte aktive materialer.

Det foretrekkes ennu mer at den annen komponent tilføres i en utmålt porsjon til eh utmålt porsjon av den første komponent og fortrinnsvis bringes i kontakt med i det minste hovedmassen av den første komponent på en rekke steder innen den utmålte porsjon. Den foreliggende fremgangsmåte omfatter således spesielt mer foretrukket de følgende trinn utført i rekkefølge, nemlig: den første komponent tilføres til et blandekammer i en utmålt mengde,

en utmålt mengde av den annen komponent tilføres til blandekammeret på en slik måte at det oppnås turbulent blanding av de to komponenter, fortrinnsvis ved å bringe den annen komponent inn i blandekammeret på en rekke steder, og blandingen uttømmes fra blandekammeret.

Den utmålte mengde av den første komponent kan bekvemt reguleres ved å tilføre den første komponent til blandekammeret i en slik mengde at kammeret fylles, og ved å velge kammervolumet slik at det gir den ønskede utmålte mengde av den første komponent.

Den foreliggende oppfinnelse innbefatter også en forpakning for anvendelse for fremstilling av en liposomal aerosol, idet forpakningen omfatter i det minste et første og et annet kammer, idet ett kammer er beregnet å skulle inneholde en første komponent som omfatter vann og som kan være et pufret vandig materiale, mens det annet kammer er beregnet å skulle inneholde en annen komponent som omfatter et lipoid materiale, idet én av komponentene eventuelt innbe-

fatter, fortrinnsvis i suspensjon eller oppløsning i komponenter ett av de nevnte aktive materialer, f.eks. for anvendelse ved behandling eller pleie av det menneskelige legeme eller av dyr, og idet ett eller begge av kamrene og/eller et tredje kammer

er beregnet å skulle inneholde et drivmateriale, og forpakningen innbefatter en dusjutdelingsanordning som er innrettet for å kommunisere med det minst ene første og det annet kammer, for i form av en dusj å utdele en blanding av den første komponent og den annen komponent innmatet fra deres respektive kamre under trykk utviklet av drivmaterialet eller -materialene.

Utdelingsanordningen er fortrinnsvis slik at blande-forholdet mellom komponentene reguleres (f.eks. til en utmålt mengde eller til innenfor et snevert utmålt område av forhold), hvorved den ønskede utmålte porsjon av et hvilket som helst av de nevnte aktive materialer kan utdeles.

Det foretrekkes igjen at det aktive materiale foreligger suspendert eller oppløst i den annen komponent som omfatter et lipoid materiale, og det er mer foretrukket at den aktive forbindelse foreligger i oppløsning for å unngå bunnavsetning. Det aktive materiale, den første komponent og den annen komponent og drivmidlet er generelt som beskrevet ovenfor i forbindelse med den foreliggende fremgangsmåte.

Forpakningen ifølge oppfinnelsen innbefatter fortrinnsvis en uttømningsåpning og et blandekammer og en ventilanordning for å gjøre det mulig å tilføre den første komponent og den annen komponent fra deres respektive kamre under trykk utviklet av ett eller flere drivmidler og inn i blandekammeret, og for å regulere forholdet mellom komponentene (f.eks. til en utmålt mengde eller til innenfor et snevert utmålt område av forhold), hvorved den ønskede utmålte porsjon av blanding, dvs. aktivt materiale pluss liposombærer eller liposom som sådant, kan utdeles via uttømningsåpningen.

Ventilanordningen omfatter fortrinnsvis en anordning (f.eks. av to ventiler) for i rekkefølge å gjøre det mulig å tilføre den første komponent til blandekammeret for å fylle kammeret, å tilføre en utmålt porsjon av den annen komponent til blandekammeret på en slik måte at det fås turbulent blanding av de to komponenter, og for å uttømme blandingen via uttømningsåpningen. Ventilanordningen omfatter fortrinnsvis også en anordning for å gjøre det mulig å tilføre den annen komponent til blandekammeret på en rekke steder i kammeret.

Om ønsket kan det også tilveiebringes en ytterligere blandeanordning oppstrøms eller nedstrøms i forhold til blandekammeret for å opprette ytterligere intime og/eller turbulente blandebetingelser for å befordre dannelse av emulsjon før uttømningen via uttømningsåpningen. Således kan uttømningsåpningsanordningen f.eks. som sådan innbefatte et subsidiært blandekammer i hvilket blandingen innmates på en slik måte at det opprettes ytterligere turbulente betingelser, f.eks. ved tangensial innmating i kammeret via ett eller en rekke innløp, før uttømning.

I pakningen ifølge oppfinnelsen kan det første kammer utgjøres av en første aerosolboks eller -pose, det annet kammer kan utgjøres av en annen aerosolboks eller -pose,

og boksene eller andre første og andre stengte kammere kan være anordnet: Ende-mot-ende med den respektive ventilanordning og blandekammer anordnet mellom eller over boksene eller andre kammere,

side-ved-side med den respektive ventilanordning og blandekammer anordnet mellom eller over boksene eller andre kammere, eller

det første innenfor det annet (eller omvendt), med ventilanordningen og blandekammeret anordnet i eller over den ytre boks eller annet kammer. Aerosolbeholdere hvori denne type av anordning benyttes, er beskrevet f.eks. i US patentskrifter 3325056 og 3326416.

I pakningen ifølge oppfinnelsen kan et ytre hus, f.eks. en beholder, foreligge, og i det kan de stengte kammere være anordnet, og via dette kan ventilanordningen betjenes. I

en slik pakning foretrekkes det at den annen komponent innbefatter et drivmiddel og er anordnet i et indre, stengt kammer med stive vegger, idet den første komponent er anordnet i et ytre stengt kammer med fleksible vegger, hvor det ytre kammer fortrinnsvis omgir det indre kammer, og hvor huset er et hus med stive vegger og rommet mellom det ytre stengte kammer og det omgivende hus innbefatter et drivmiddel. En spesielt foretrukken anordning av en to-komponentpakning som er egnet for tilveiebringelse av disse trekk er den som er

beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 84-10-4589.1 og i norsk patentsøknad 843276 innlevert 16. august 1984 og begge basert på sveitsisk patentsøknad nr. 4450/83. Om ønsket kan imidlertid anordningen av det indre kammer være den samme som anordningen av det ytre kammer, dvs. hvor det indre kammer er utformet som et kammer med fleksible vegger og omgitt av et kammer med stive vegger og inneholdende drivmiddel.

Det vil forstås fra den ovenstående beskrivelse at ved utførelsen av den foreliggende fremgangsmåte kan doseringsmengden av aktivt materiale som utdeles ved hver betjening av den ovenfor beskrevne pakning, variere sterkt i avhengighet av en rekke faktorer, og spesielt 1. Konsentrasjon av aktivt materiale i den første og/eller annen komponent, og 2. blandingsforholdet mellom den første og den annen

komponent.

Hva gjelder blandingsforholdet mellom komponentene vil dette være avhengig av størrelsen av de utmålte mengder av den første og den annen komponent som tilføres for blanding,

og disse vil på sin side være avhengige av den spesielle blandeanordning og/eller ventilanordninger som anvendes. I det spesielle tilfelle av den spesielt foretrukne anordning som er nevnt ovenfor, har blandekammeret fortrinnsvis et volum av fra 25 eller 50 til 100, f.eks. fra 75 til 100, mikroliter,

og ventilen som regulerer utporsjoneringen av den annen komponent avleverer fortrinnsvis til blandekammeret fra 25 eller 50 til 100 mikroliter pr. betjening.

Hva gjelder liposomstørrelsen,- antas det at denne vil reguleres hovedsakelig av det trykk som utvikles av drivmidlet eller drivmidlene og/eller av komponentenes viskositet. Generelt vil jo kraftigere komponentene blandes med hverandre, desto mindre liposomenes størrelse være. Størrelsen av ut-tømnings- eller utdelingsåpningen for ventilen som anvendes for å utdele de blandede komponenter kan også påvirke størrelsen av de fremstilte liposomer, og en slik uttømningsåpning har fortrinnsvis en størrelse av 350-450^um.

Når på den annen side de ovennevnte parametre er blitt bestemt, kan den erholdte dosemengde lett fastslås, på samme måte som innarbeidelsesgraden av et eventuelt aktivt materiale

og størrelsen av de fremstilte liposomer.

Det vil forstås av fagfolk som er fortrolige med fremstilling av aktive materialer sammen med bærermaterialer at ved den foreliggende oppfinnelse kan innarbeidelseskonsentrasjonen av aktivt materiale i den liposomale bærer utøve en markert virkning på den faktiske dosemengde som velges for den fullstendige blanding. En slik faktisk dosemengde vil derfor bero på valg av sammensetning i avhengighet av de kriterier som det forutses at en hvilken som helst spesiell blanding skal tilfredsstille.

I de nedenstående eksempler er den foreliggende fremgangsmåte og aerosolpakning ifølge oppfinnelsen nærmere beskrevet.

I de nedenstående eksempler innbefatter en hovedmengde av blandingene aramoniummolybdat som et electrontett materiale, og dette ble innarbeidet ganske enkelt som en markør for å lette detekteringen av liposomene og måling av deres diameter ved anvendelse av et elektronmikroskop. Det vil selvfølgelig forstås av fagfolk som beskjeftiger seg med farmasøytiske oppskrifter at ammoniummolybdat som er moderat giftig, ikke bør utgjøre en del av en faktisk bruksblanding for tilførsel til en pasient. Det fremgår av en sammenligning mellom f.eks. det nedenstående eksempel 19 og eksempel 20 at det ikke har noen uheldig virkning på innarbeidelseskonsentrasjonen av aktiv bestanddel å sløyfe ammoniummolybdat, og innarbeidelseskonsentrasjonen er i virkeligheten noe høyere ifølge eksempel 20. I hvilken som helst av de oppskrifter som er gjengitt i eksemplene, kan derfor molybdatmarkøren

sløyfes uten skadelig virkning, og de angitte resultater kan oppnås i fravær av molybdatmarkøren.

Selv om en rekke konsentrasjoner av aktiv bestanddel er eksemplifisert og selv om disse på sin side gir en rekke forskjellige konsentrasjoner av fri og innarbeidet aktiv bestanddel pr. betjening, vil det dessuten forstås av fagfolk i som beskjeftiger seg med slike oppskrifter, at dosemengden og typen av oppskrift valgt for en spesiell arbeidspakning vil være avhengige av den spesielle Ønskede dosemengde som skal oppnås såvel som av en eventuell nødvendig eller ønsket balanse mellom uinnarbeidet og innarbeidet aktivt materiale.

Dersom det antas at en gjennomsnittsperson gjennom-snittlig vil påføre en kremblanding på huden f.eks. i en mengde av 2,2 mg/cm 2 og dersom det antas at en enkelt aerosol betjening eller "dusjing" vil dekke 25 cm 2 av huden, kan den nedenstående sammenligning foretas mellom de eksemplifiserte blandinger og standardblandinger:

Det aktive materiale kan således utdeles i en samlet dosemengde over eller under (eller endog ved) den kjente standardmengde for å oppnå en hvilken som helst ønsket virkningsvariasjon, idet denne virkningsvariasjon lettes av den valgte innarbeidelsesgrad.

På lignende måte kan den samlede dosemengde varieres

i avhengighet av den krevede virkning ved anvendelse av blandinger som er beregnet for inhalering. Således kan f.eks. som vist i eksempel 31 salbutamol utdeles effektivt pr. betjening i form av 125^ug langsomt frigjøringsbart materiale og 125yug fritt materiale, sammenlignet med lOO^ug pr. betjening fra en standard utdelingsanordning. Dessuten kan som vist i hhv. eksempel 29 og eksempel 30 aktivt materiale tilføres i langt større eller langt mindre dosemengder pr. betjening enn hva som er standard, dvs. 9 33^ug i forhold til 200yug (standard) hva gjelder bitolterol ifølge eksempel 29, og 200yug i forhold til 2 mg (standard) hva gjelder natrium-

kromglycat ifølge eksempel 30, selv om dosemengden i begge tilfeller kan reguleres til standardmengden ved å forandre den samlede mengde av aktivt materiale som bæres av hhv. den annen eller den første komponent.

Eksempel 1

240 mg egglecitin og 28 mg kolesterol ble oppløst i

4 ml ethanol og op<p>løsningen tilsatt til 25 g av en 20:80 (basert på vekt) blanding av diklordifluormethan og diklor-tetraf luorethan som drivmiddel. Blandingen ble forseglet i en første beholder som var forsynt med en ventil. 25 ml av en 3,3 millimol vandig natriumfosfatoppløsning, pH 7,2,

ble innført i en aluminiumpose som derefter ble forseglet i en egen beholder forsynt med en ventil og inneholdende 25 g av det ovennevnte drivmiddel. Beholderne ble forbundet med hverandre via et blandekammer, og ved hver betjening av ventilmekanismen ble en aliquot av den lipoide oppløsning og en aliquot av fosfatoppløsningen frigitt og innført i blandekammeret og derfra til den omgivende atmosfære via en smal åpning. Den erholdte aerosol inneholdt multilamellære og énlamellære liposomer med en midlere diameter av 40-1000 nm.

Eksempel 2

Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at det anvendte drivmiddel var en 40:60' blanding (basert på vekt) av diklordifluormethan og diklortetrafluorethan og at den første beholder som var forsynt med en ventil, inneholdt en blanding av 240 mg egglecitin, 28 mg kolesterol og 4 mg fosfatidinsyre oppløst i 4 ml ethanol, sammen med 25 g av den nevnte 40:60 blanding av diklordifluormethan-og diklortetrafluorethandrivmiddel.

Den erholdte anordning kunne anvendes for å fremstille en aerosol som inneholdt negativt ladede multilamellære og énlamellære liposomer med en midlere diameter av 40-1000 nm.

Eksempel 3

Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at den første beholder som var forsynt med en ventil, inneholdt en blanding av 240 mg egglecitin, 28 mg kolesterol og 1,6 mg stearylamid oppløst i 4 ml ethanol, sammen med 2 5 g av en 20:80 blanding (basert på vekt) av diklordifluormethan- og diklortetrafluorethandrivmiddel.

Den erholdte anordning kunne anvendes for å fremstille en aerosol som inneholdt positivt ladede multilamellære og énlamellære liposomer med en midlere diameter av 40-1000 nm.

Eksempel 4

Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at den første beholder som var forsynt med en ventil, inneholdt en blanding av 240 mg egglecitin og 4 mg fosfatidinsyre oppløst i 4 ml ethanol, sammen med 25 g av en 20:80 blanding (basert på vekt) av diklordifluormethan- og di-klortetraf luorethandrivmiddel.

Den erholdte anordning kunne anvendes for å fremstille en aerosol som inneholdt negativt ladede multilamellære og énlamellære liposomer med en midlere diameter av 40-1000 nm.

Eksempel 5

Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at det anvendte drivmiddel var en 40:60 blanding (basert på vekt) av diklordifluormethan og diklortetrafluorethan og at den første beholder som var forsynt med en ventil, inneholdt en blanding av 24 mg dipalmitoylfosfatidyicholin, 2,8 mg kolesterol, 2 mg dicetylfosfat og 2 mg bitolterolmesylat oppløst i 4 ml ethanol, sammen med 25 g av den nevnte 40:60 blanding av diklordifluormethan- og diklortetrafluorethandrivmiddel .

Den erholdte anordning kunne anvendes for å fremstille en aerosol som inneholdt negativt ladede multilamellære og énlamellære liposomer med en midlere diameter av 40-1000 nm. Dessuten var over 50% av bitolterolmesylatet innarbeidet i liposomene.

Eksempel 6

Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at det anvendte drivmiddel var en 40:60 blanding (basert på vekt) av diklordifluormethan og diklortetrafluorethan og at den første beholder som var forsynt med en ventil, inneholdt en blanding av 240 mg egglecitin, 28 mg kolesterol, 2 mg dicetylfosfat og 20 mg bitolterolmesylat oppløst i 4 ml ethanol, sammen med 25 g av den nevnte 40:60 blanding av diklordifluormethan- og diklortetrafluorethandrivmiddel.

Den erholdte anordning kunne anvendes for å fremstille en aerosol som inneholdt multilamellære og énlamellære liposomer med en diameter av 40-1000 nm. Dessuten var over 50% av bitolterolmesylatet innarbeidet i liposomene.

Eksempel 7

50 mg egglecitin ble oppløst i ethylalkohol (96% BP),

og volumet ble øket til 1,0 ml med ethylalkohol for å tilveiebringe en lipoid komponent. Den erholdte oppløsning ble overført til en glassbeholder, og 7,0 g diklordifluormethan ble tilsatt til denne. Glassbeholderen ble derefter stengt med en 65^ul doseringsventil som var tilknyttet et 75yul blandekammer innrettet for å motta lipoid komponent uttømt via doseringsventilen og selv dannende en del av et annet ventilsystem.

Den således dannede montasje ble anbragt i en annen fleksibel beholder (en rørformig pose) som inneholdt 40 ml ammoniummolybdatoppløsning (0,5% vekt/volum i avionisert vann) for å gi en vandig komponent, og denne komponent be-fant seg i forbindelse med blandekammeret med den annen ventil i sin stengte stilling. Den annen beholder ble derefter krympet inn i en boks som inneholdt 2,0 g diklordifluor-methandrivmiddel, på en slik måte at det annet ventilsystem (som var tilknyttet posen og blandekammeret) kunne når det selv ble aktivert, også aktivere den første ventil for ut-tømning av lipoid komponent over i blandekammeret og derved tilveiebringe uttømning av blandede komponenter fra den samlede aerosolboksmontasje, f.eks. som beskrevet i den ovennevnte norske patentsøknad nr. 842756 basert på sveitsisk patentsøknad nr. 4450/83. En standard knappaktivator med en 450yiim åpning ble derefter innarbeidet i det annet ventilsystem.

Den erholdte aerosolboksmontasje kunne anvendes for fremstilling av en aerosoldusj som inneholdt énlamellære og multilamellære liposomer med diametere av 40-400 nm.

Eksempel 8

Fremgangsmåten ifølge eksempel 7 ble gjentatt, bortsett fra at glassbeholderen var forsynt med en 50^ul doseringsventil som var tilknyttet et lOO^um blandekammer. Den erholdte aerosolboksmontasje kunne anvendes for fremstilling av en aerosoldusj som inneholdt énlamellære og multilamellære liposomer med en diameter av 40-1000 nm.

Eksempel 9

Fremgangsmåten ifølge eksempel 7 ble gjentatt, bortsett fra at glassbeholderen var forsynt med en lOO^ul doseringsventil som var tilknyttet et lOO^ul blandekammer. Den erholdte aerosolboksmontasje kunne anvendes for fremstilling av en aerosoldusj som inneholdt énlamellære og multilamellære liposomer med en diameter av 50-1000 nm.

Eksempel 10

60 mg egglecitin og 7 mg kolesterol ble oppløst i 1 ml ethylalkohol (96% BP). Den erholdte oppløsning ble overført til en glassbeholder, og 6 g av en 20:80 blanding (basert på vekt) av diklordifluormethan og diklortetrafluorethan ble tilsatt til denne. Glassbeholderen ble derefter stengt med en 50^ul doseringsventil som var tilknyttet et 100^ul blandekammer, på samme måte som i eksempel 7.

Den således dannede montasje ble anbragt i en annen fleksibel beholder som inneholdt 40 ml av en 3,3 millimolar vandig natriumfosfatoppløsning med en pH av 7,2. På samme måte som i eksempel 7 ble den annen beholder igjen sammen-presset i en aerosolboks som inneholdt 2,0 g diklordifluor-methandrivmiddel, på en slik måte at det annet ventilsystem kunne bevirke uttømning fra den samlede aerosolboksmontasje. En standard knappaktivator med en 450^um åpning ble derefter innarbeidet i det annet ventilsystem.

Den erholdte aerosolboksmontasje kunne anvendes for fremstilling av en aerosoldusj som inneholdt énlamellære og multilamellære liposomer med en diameter av 40-1000 nm.

Eksempler 11- 15

Fremgangsmåten ifølge eksempel 10 ble gjentatt idet

en oppløsning av de følgende bestanddeler oppløst i 1 ml ethylalkohol (96% BP) ble anvendt i glassbeholderen, nemlig:

Eksempel nr.

11. 60,0 mg egglecitin, 1,0 mg fosfatidinsyre og 7,0 mg

kolesterol.

12. 60,0 mg egglecitin, 0,4 mg stearylamin og 7,0 mg

kolesterol.

13. 60,0 mg egglecitin og 1,0 mg fosfatidinsyre.

14. 0,5 mg bitolterolmesylat, 6,0 mg dipalmitoylfosfatidyicholin, 0,5 mg dicetylfosfat og 0,7 mg kolesterol. 15. 5,0 mg bitolterolmesylat, 60,0 mg egglecitin, 0,5 mg dicetylfosfat og 7,0 mg kolesterol.

Den erholdte aerosolboksmontasje for hvert av eksemplene 11-15 kunne anvendes for fremstilling av en aerosoldusj som inneholdt énlamellære og multilamellære liposomer med en

diameter av 40-1000 nm.

>

Eksempel 16

100 mg egglecitin og 6,0 mg stanozolol ble oppløst i ethylalkohol (96% BP) og volumet øket til 2,0 ml med ethylalkohol. Den erholdte oppløsning ble overført til en glass-

) beholder, og 9,0 g diklordifluormethan ble tilsatt til denne.

Glassbeholderen ble derefter stengt med en 50yUl doseringsventil som var tilknyttet et lOO^ul blandekammer, på samme måte som i eksempel 7.

Den således dannede montasje ble anbragt i en annen,

5 fleksibel beholder som inneholdt 40 ml ammoniummolybdat-oppløsning (0,5 vekt% i avionisert vann). Den annen beholder ble igjen på samme måte som ifølge eksempel 7 klemt inn i en aerosolboks inneholdende 2,0 g diklordifluormethandriv-middel på en slik måte at det annet ventilsystem kunne bevirke uttømning fra den samlede aerosolboksmontasje. En standard knappaktivator med en åpning av 450^um ble derefter innpasset i det annet ventilsystem.

Den erholdte aerosolboksmontasje kunne anvendes for fremstilling av en aerosoldusj som inneholdt énlamellære og multilamellære liposomer med en diameter av 40-110 nm.

Av de 50,0yUg stanozolol som ble frigitt ved hver betjening av det annet ventilsystem, viste en mengde av 21,6^ug seg å være tilknyttet liposomene.

Eksempel 17

Fremgangsmåten ifølge eksempel 16 ble gjentatt, bortsett fra at oppløsningen som ble fylt i glassbeholderen, omfattet 450 mg egglecitin og 60 mg stanozolol oppløst i ethylalkohol (96% BP), og volumet ble øket til 3,0 ml med ethylalkohol. 4,5 g diklordifluormethan ble tilsatt til beholderen, og knappaktivatoren hadde en 360^um åpning.

Den erholdte aerosolboksmontasje kunne anvendes for fremstilling av en aerosoldusj som inneholdt énlamellære og multilamellære liposomer med en diameter av 44-440 nm. Av de 500yug stanozolol som ble frigitt ved hver betjening av det annet ventilsystem, viste en mengde av 35,4^,ug seg å være tilknyttet liposomene.

Eksempel 18

Fremgangsmåten ifølge eksempel 17 ble gjentatt, bortsett fra at doseringsventilen var en 100^ul doseringsventil og at knappaktivatoren hadde en 450yUm åpning.

Den erholdte aerosolboksmontasje kunne anvendes for fremstilling av en aerosoldusj som inneholdt énlamellære og multilamellære liposomer med en diameter av 25-190 nm. Av de 1000yUg stanozolol som ble frigitt ved hver betjening av det annet ventilsystem, viste en mengde av 170,5^ug seg å være tilknyttet liposomene.

Eksempel 19

Fremgangsmåten ifølge eksempel 16 ble gjentatt, bortsett fra at oppløsningen som ble fylt i glassbeholderen, omfattet 900 mg egglecitin og 60 mg stanozolol oppløst i ethylalkohol (96% BP), og volumet ble øket til 3,0 ml med ethylalkohol, og 4,5 g diklordifluormethan ble tilsatt til beholderen.

Den erholdte aerosolboksmontasje kunne anvendes for fremstilling av en aerosoldusj som inneholdt énlamellære og multilamellære liposomer med en diameter av 40-350 nm. Av de 500^ug stanozolol som ble frigitt ved hver betjening av det annet ventilsystem, viste en mengde av 81,3^ug seg å være tilknyttet liposomene.

Eksempel 20

Fremgangsmåten ifølge eksempel 19 ble gjentatt, bortsett fra at den annen beholder bare inneholdt 40 ml avionisert vann.

Av de 500yug stanozolol som ble frigitt ved hver betjening av det annet ventilsystem, viste en mengde av

85yug seg å være tilknyttet liposomene.

i

Eksempel 21

Fremgangsmåten ifølge eksempel 20 ble gjentatt, bortsett fra at oppløsningen som ble fylt i glassbeholderen, inneholdt

12 mg stanozolol.

Den erholdte aerosolboksmontasje kunne anvendes for fremstilling av en aerosoldusj som inneholdt énlamellære og multilamellære liposomer med en diameter av 40-350 nm. Av de 100yug stanozolol som ble frigitt ved hver betjening

av det annet ventilsystem, viste en mengde av 76,8,ug seg å være tilknyttet liposomene.

Eksempel 22

Fremgangsmåten ifølge eksempel 21 ble gjentatt, bortsett fra at den annen beholder inneholdt 40 ml av en oppløsning av ethylalkohol (1% volum/volum) i avionisert vann.

Den erholdte aerosolboksmontasje kunne anvendes for fremstilling av en aerosoldusj som inneholdt énlamellære og multilamellære liposomer med en diameter av 30-500 nm. Av de lOOyUg stanozolol som ble frigitt ved hver betjening av det annet ventilsystem, viste en mengde av 77,3^ug seg å

være tilknyttet liposomene.

Eksempel 23

Fremgangsmåten ifølge eksempel 21 ble gjentatt, bortsett fra at den annen beholder inneholdt 40 ml av en oppløsning av ethylalkohol (5% volum/volum) i avionisert vann.

Den erholdte aerosolboksmontasje kunne anvendes for fremstilling av en aerosoldusj som inneholdt énlamellære og multilamellære liposomer med en diameter av 30-500 nm. Av de lOO^ug stanozolol som ble frigitt ved hver aktivering av det annet ventilsystem, viste en mengde av 76,3yum seg å

være tilknyttet liposomene.

Eksempel 24

Fremgangsmåten ifølge eksempel 21 ble gjentatt, bortsett fra at den annen beholder inneholdt 4 0 ml av en oppløsning av ethylalkohol (10% volum/volum) i avionisert vann.

Den erholdte aerosolboksmontasje kunne anvendes for fremstilling av en aerosoldusj som inneholdt énlamellære og multilamellære liposomer med en diameter av 30-500 nm. Av de 100yug stanozolol som ble frigitt ved hver aktivering av systemet, viste en mengde av 66,6^ug seg å være tilknyttet liposomene.

Eksempel 25

Fremgangsmåten ifølge eksempel 17 ble gjentatt, bortsett fra at oppløsningen som ble fylt i glassbeholderen, omfattet 900 mg egglecitin og 14,4 mg hydrocortison BP oppløst i ethylalkohol (96% BP), og volumet ble øket til 3,0 ml med ethylakohol.

Den erholdte aerosolboksmontasje kunne anvendes for fremstilling av en aerosoldusj som inneholdt énlamellære og multilamellære liposomer med en diameter av 44-220 nm. Av de 120^,ug hydrocortison BP som ble frigitt ved hver aktivering av det annet ventilsystem, viste en mengde av 54,0yug seg å være assosiert med liposomene.

Eksempel 26

Fremgangsmåten ifølge eksempel 16 ble gjentatt, bortsett fra at oppløsningen som ble fylt i glassbeholderen, omfattet 841 mg egglecitin, 54,8 mg dicetylfosfat og 14,4 mg hydrocortison BP oppløst i ethylalkohol (96% BP), og volumet ble øket til 3,0 ml med ethylalkohol, og 4,5 g diklordifluormethan ble tilsatt til beholderen.

Av de 120yUg hydrocortison BP som ble frigitt ved

hver aktivering av det annet ventilsystem, viste en mengde av 45,6yug seg å være assosiert med liposomene.

Eksempel 27

Fremgangsmåten ifølge eksempel 26 ble gjentatt, bortsett fra at oppløsningen som ble fylt i glassbeholderen, omfattet 841 mg egglecitin og 4,8 mg betamethasonvalerat BP/USP/NF opp-løst i ethylalkohol (96% BP), og volumet ble øket til 3,0 ml med ethylalkohol.

Den erholdte aerosolboksmontasje kunne anvendes for fremstilling av en aerosoldusj som inneholdt énlamellære og multilamellære liposomer med en diameter av 20-300 nm. Dessuten ble 16^ug betamethasonvalerat frigitt ved hver aktivering av det annet ventilsystem.

Eksempel 28

Fremgangsmåten ifølge eksempel 27 ble gjentatt, bortsett fra at betamethasonet ble sløyfet fra. oppløsningen som ble fylt i glassbeholderen.

Den erholdte aerosolboksmontasje kunne anvendes for fremstilling av en aerosoldusj som inneholdt énlamellære og multilamellære liposomer med en diameter av 30-1000 nm.

Eksempel 29

Fremgangsmåten ifølge eksempel 26 ble gjentatt, bortsett fra oppløsningen som ble fylt i glassbeholderen, omfattet 841 mg egglecitin og 112 mg bitolterolmesylat oppløst i ethylalkohol (96% BP), og volumet ble øket til 3,0 ml med ethylalkohol.

Den erholdte aerosolboksmontasje kunne anvendes for fremstilling av en aerosoldusj som inneholdt énlamellære og multilamellære liposomer med en diameter av 25-250 nm. Av de 933^ug bitolterolmesylat som ble frigitt ved hver aktivering av det annet ventilsystem, viste en mengde av 545^ug seg å være tilknyttet liposomene.

Eksempel 30

Fremgangsmåten ifølge eksempel 28 ble gjentatt, bortsett fra at den annen beholder inneholdt 40 ml av en oppløsning av natriumkromglycat USP XX, BP'80 (2 mg/ml) og ammoniummolybdat (5 mg/ml) i en 0,1 molar natriumfosfatpuffer ved en pH av 7,4.

Den erholdte aerosolboksmontasje kunne anvendes for fremstilling av en aerosoldusj som inneholdt énlamellære og multilamellære liposomer med en diameter av 35-700 nm.

Av de 200yug natriumkromglycat som ble frigitt ved hver aktivering av systemet, viste en mengde av 22^ug seg å være tilknyttet liposomene.

Eksempel 31

Fremgangsmåten ifølge eksempel 18 ble gjentatt, bortsett fra at de 60 mg stanozolol ble erstattet med 15 mg salbutamol-base BP.

Den erholdte aerosolboksmontasje kunne anvendes for fremstilling av en aerosoldusj som inneholdt énlamellære og multilamellære liposomer med en diameter av 30-300 nm.

Av de 250^ug salbutamol som ble frigjort ved hver aktivering av det annet ventilsystem, viste en mengde av 125yug seg å være tilknyttet liposomene.

Eksempel 32

Fremgangsmåten ifølge eksempel 28 ble gjentatt, bortsett fra at den annen beholder inneholdt 10 ml av en oppløsning av N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin {NALAG] (100^ug/ml) og ammoniummolybdat (5 mg/ml) i avionisert vann.

Den erholdte aerosolboksmontasje kunne anvendes for fremstilling av en aerosoldusj som inneholdt énlamellære og multilamellære liposomer. Dessuten ble lO^ug NALAG frigjort

ved hver aktivering av det annet ventilsystem.

Eksempel 33

841 mg egglecitin ble oppløst i ethylalkohol (96% BP)

og volumet øket til 3,0 ml med ethylalkohol. Den erholdte oppløsning ble overført til en glassbeholder, og 4,5 g diklordifluormethan ble tilsatt til denne. Glassbeholderen ble derefter stengt med en 50yUl doseringsventil som var tilknyttet et lOO^ul blandekammer, på samme måte som i eksempel 7.

Den således dannede montasje ble anbragt i en annen fleksibel beholder som inneholdt 35 ml av en fortynning (50^ul/ml) av anti-kanin IgG (1/64 titre i forhold til

1/640 normal kaninserum som bestemt ved agarblokkutfellings-titrering) og ammoniummolybdat (5 mg/ml) i avionisert vann. Igjen ble, som i eksempel 7, den annen beholder derefter klemt inn i en boks inneholdende 2,0 g diklordifluormethan som drivmiddel, på en slik måte at et annet ventilsystem kunne tilveiebringe uttømning fra den samlede aerosolboksmontasje. En standard knappaktivator med en 450^um åpning ble derefter innpasset i det annet ventilsystem.

Den erholdte aerosolboksmontasje kunne anvendes for å tilveiebringe en aerosoldusj som inneholdt énlamellære og multilamellære liposomer. 5^um anti-kanin IgG (1/64 titre) ble frigjort ved hver aktivering av det annet ventilsystem.

Det vil forstås at oppfinnelsen ikke er begrenset til

de detaljer som er gjengitt i de ovenstående spesielle eksempler. Således kan en rekke forskjellige andre lipoide materialer anvendes for å danne det ønskede liposomale materiale, og et vidt område av aktive materialer kan føres sammen med dette. Dessuten kan en rekke andre aerosol-anordninger anvendes, og spesielt en av de andre spesielle anordninger som er nevnt ovenfor. Dessuten kan det nødvendige trykk utvikles ved hjelp av andre midler enn ved bruk av ett eller flere aerosoldrivmidler.

Det vil imidlertid generelt forstås ut fra den ovenstående beskrivelse at oppfinnelsen generelt omfatter en hvilken som helst metode for fremstilling in situ av liposomer under anvendelse av et trykksatt aerosolsystem, uaktet om ^liposomene innbefatter eller befinner seg sammen med en adskilt aktiv komponent, og en pakning for anvendelse ved en slik fremstilling.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av liposomer fra et lipoid materiale og vann, fortrinnsvis et fosfolipoid materiale som er valgt slik at det gir et positivt ladet, et negativt ladet eller et nøytralt liposom, karakterisert ved at minst to adskilte komponenter bringes sammen under trykk, idet det som en første komponent anvendes en komponent som omfatter vann, og det som en annen komponent anvendes en komponent som omfatter et lipoid materiale, og at blandingen føres under trykk gjennom et munnstykke eller en annen innretning for derved å frembringe en aerosoldusj som inneholder liposomer.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som minst én av de nevnte første eller andre komponenter anvendes en komponent som innbefatter et aktivt materiale som er biologisk aktivt og/eller nyttig for behandling eller pleie av det menneskelige legeme eller av dyrelegemer, som f.eks. et terapeutisk eller kosmetisk aktivt materiale, idet det aktive materiale fortrinnsvis anvendes oppløst i den første eller i den annen komponent.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det som det aktive materiale anvendes en bronkodilatator, en antiastmatisk forbindelse, et antisvulstmiddel, et antiinflammatorisk middel, et kontraceptiv eller et anabolt steroid, eller et antigen, antilegeme eller et annet biologisk aktivt reagens.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at det som den annen komponent anvendes en komponent som innbefatter en fysiologisk aksepterbar, flytende bærer, og/eller at det som den første komponent anvendes en komponent som innbefatter en fysiologisk aksepterbar, flytende bærer i tillegg til vann.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at de første og de andre komponenter blandes under trykk frembragt av minst ett aerosoldrivmiddel som kan utgjøre en bestanddel av én eller begge komponenter og/eller tilveiebringes separat, idet drivmidlet fortrinnsvis anvendes sam en bestanddel av den annen komponent og trykk fortrinnsvis påføres på den første komponent via et drivmiddel som holdes separat fra denne.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-5, karakterisert ved at den første komponent og den annen komponent begge tilveiebringes isolert fra hverandre, idet hver av komponentene tilføres i regulerte, adskilte doser til et blandekammer under deres eget drivmiddeltrykk for tilveiebringelse av turbulent blanding av de to komponenter, og at den således dannede blanding ut-tømmes fra blandekammeret via en åpning under trykk fra minst ett av de nevnte drivmidler, og idet den 'annen komponent fortrinnsvis tilføres i form av en utmålt dose til en utmålt dose av den første komponent, og utmålingen fortrinnsvis oppnås ved i rekkefølge å tilføre den første komponent til blandekammeret for å fylle kammeret, for derefter å tilføre en utmålt dose av den annen komponent til blandekammeret.

7_ Forpakning for utførelse av fremgangsmåten ifølge krav 1-6, idet forpakningen omfatter minst ett første og et annet kammer, idet ett eller begge kammere og/eller et tredje kammer er beregnet å skulle inneholde et drivmateriale, karakterisert ved at det første kammer er beregnet å skulle inneholde en første komponent som omfatter vann og at det annet kammer er beregnet å skulle inneholde en annen komponent som omfatter et lipoid materiale, og at forpakningen dessuten innbefatter en dusjutdelingsanordning som er innrettet for å kommunisere med det minst ene første og det annet kammer.

8. Forpakning iføkge krav 7, karakterisert ved at den også innbefatter en uttømningsåpning og et blandekammer og en ventilanordning for å gjøre det mulig å tilføre den første og den annen komponent fra deres respektive kammere under trykk utviklet av ett eller flere drivmidler, inn i blandekammeret, og for å regulere forholdet mellom komponentene, hvorved den ønskede utmålte dose av blanding kan utdeles gjennom uttøm-ningsåpningen, idet ventilanordningen fortrinnsvis omfatter en slik anordning at den muliggjør i rekkefølge at den første komponent kan tilføres til blandekammeret for å fylle kammeret, og at en utmålt dose av den annen komponent kan tilføres til blandekammeret på en måte som vil frembringe turbulent blanding av de to komponenter, og uttømning av blandingen gjennom ut-tømnings åpningen, og idet ventilanordningen fortrinnsvis innbefatter en anordning for å kunne tilføre den annen komponent til blandekammeret på en rekke steder i kammeret.

9. Forpakning ifølge krav 8, karakterisert ved at det første og det annet kammer er stengte kammere som er anordnet med det ene inne i det annet, idet ventilanordningen og blandekammeret er anordnet i og/eller over det ytre kammer, og fortrinnsvis at. et innvendig stengt kammer med stive vegger er beregnet for opptak av den annen komponent som innbefatter et drivmiddel, og ved at 'et ytre stengt kammer med fleksible vegger er beregnet for opptak av den første komponent, og idet forpakningen innbefatter et ytre hus med stive vegger i hvilket kamrene er anordnet og gjennom hvilket ventilanordningen kan betjenes, og idet rommet mellom det ytre stengte kammer og det omgivende hus er beregnet for opptak av et drivmiddel.