NO175514B

NO175514B - Method of producing spheres for manufacturing controlled release products

Info

Publication number: NO175514B
Application number: NO872354A
Authority: NO
Inventors: Lars-Erik David Dahlinder; Mats Ove Johansson; John Anders Sandberg; John Albert Sjogren
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1985-10-11
Filing date: 1987-06-04
Publication date: 1994-07-18
Also published as: NO872354D0; HK11494A; NO872354L; NO175514C; DE3678729D1

Description

Foreliggende oppfinnelsen vedrører fremstillingen av kuler for fremstilling av produkter med kontrollert frigivelse av en farmasøytisk aktiv forbindelse. The present invention relates to the production of spheres for the production of products with controlled release of a pharmaceutical active compound.

Ved medisinsk behandling av forskjellige sykdommer, f.eks. innenfor det kardiovaskulaere, gastrointestinale og kjemotera-peutiske feltet, er det en fordel å ha en konstant konsentrasjon av det administrerte av legemidlet i blodet. Følgelig ønskes en kontrollert frigivelse legemidlet fra det farma-søytiske preparatet. In the medical treatment of various diseases, e.g. within the cardiovascular, gastrointestinal and chemotherapeutic field, it is an advantage to have a constant concentration of the administered drug in the blood. Consequently, a controlled release of the drug from the pharmaceutical preparation is desired.

Det er viktig at preparatet med kontrollert frigivelse avleverer den mengden av legemiddel som er nødvendig for å opprettholde en tilstrekkelig og jevn virkning under hele det terapeutiske doseringsintervallet. Dette betyr vanligvis at legemidlet bør avleveres med en konstant hastighet, slik at det oppnås en jevn konsentrasjon av det administrerte legemidlet i blodet, hvilket er av spesifikk betydning for legemidler som har en lav terapeutisk indeks, dvs. en liten forskjell mellom effektiv og toksisk konsentrasjon. En forsinket og konstant frigivelse av legemidlet vil også være av betydning for lokalt irriterende legemidler som utgjør en potensiell risiko for å forårsake gastrointestinale forstyr-relser når de er tilstede i store lokale konsentrasjoner, eller for legemidler som har en kort elimineringshalverings-tid. I det sistnevnte tilfellet kan mindre hyppig administrering, og følgelig større velbehag for pasienten (kfr. Hayes R.B. et al. Clin. Pharm. Therap. (1977 ), 22, s. 125-130) oppnås med preparater som gir kontrollert frigivelse sammenlignet med konvensjonelle doseringsformer. It is important that the preparation with controlled release delivers the amount of drug that is necessary to maintain an adequate and uniform effect during the entire therapeutic dosing interval. This usually means that the drug should be delivered at a constant rate, so that a uniform concentration of the administered drug in the blood is achieved, which is of specific importance for drugs that have a low therapeutic index, i.e. a small difference between effective and toxic concentration . A delayed and constant release of the drug will also be of importance for locally irritating drugs that pose a potential risk of causing gastrointestinal disturbances when present in large local concentrations, or for drugs that have a short elimination half-life. In the latter case, less frequent administration, and consequently greater patient satisfaction (cf. Hayes R.B. et al. Clin. Pharm. Therap. (1977 ), 22, p. 125-130) can be achieved with preparations that provide controlled release compared to conventional dosage forms.

Et legemiddel kan avleveres på en kontrollert måte via en hvilken som helst administreringsfremgangsmåte, men preparatene bør fortrinnsvis ha visse trekk til felles, f.eks. gi en kontrollert og reproduserbar frigivelse av legemiddel og bidra til en reproduserbar absorpsjon, ikke inneholde toksiske eller irriterende bestanddeler og være egnet også for legemidler med høy dosering. A drug can be delivered in a controlled manner via any administration method, but the preparations should preferably have certain features in common, e.g. provide a controlled and reproducible release of medicine and contribute to a reproducible absorption, do not contain toxic or irritating ingredients and be also suitable for medicines with high dosages.

Eksempler på legemiddel-avleveringssystemer for oral anvendelse med en kontrollert frigivelse av legemidlet er f.eks. Examples of drug delivery systems for oral use with a controlled release of the drug are e.g.

tabletter med vedvarende frigivelse av typen med uoppløselig matriks, såsom "Durules" og den osmotiske aktive tabletten "OROS". "OROS"-systemet er beskrevet i U.S. patent nr. 4,036,227 og i et supplement til British Journal of Clinical Pharmacology (1985 ), 19, 695-765 av Theeuwes F. et al. Det består av en tablettkjerne av legemiddelstoffet som hovedbe-standdel, som er omgitt av en semipermeabel polymermembran hvorigjennom det er boret en liten åpning. DE-A-2030501 beskriver et preparat av matrikstypen som inneholder amorft silisiumdioksyd. Den aktive forbindelsen frigis ved diffusjon gjennom matriksen. Eksemplene ovenfor er enkelt-enhetssystemer med alt legemiddelstoffet konsentrert i én enhet, mens foreliggende oppfinnelse er av prinsippet med multippelenhet. sustained release tablets of the insoluble matrix type, such as "Durules" and the osmotically active tablet "OROS". The "OROS" system is described in U.S. Pat. Patent No. 4,036,227 and in a supplement to the British Journal of Clinical Pharmacology (1985), 19, 695-765 by Theeuwes F. et al. It consists of a tablet core of the medicinal substance as the main ingredient, which is surrounded by a semi-permeable polymer membrane through which a small opening has been drilled. DE-A-2030501 describes a preparation of the matrix type containing amorphous silicon dioxide. The active compound is released by diffusion through the matrix. The examples above are single-unit systems with all the medicinal substance concentrated in one unit, while the present invention is of the multiple-unit principle.

Fra GB-A-1542414 er det kjent et preparat inneholdende et organisk bærermateriale hvortil en aktiv forbindelse er fysisk eller kjemisk bundet og et glassmateriale i kontakt med nevnte bærermateriale. Glasset inneholder oppløselige metallioner. Frigivelsen av legemidlet styres ved oppløs-ningen av metallioner fra glassmaterialet p.g.a. en ione-vekslingsprosess. Glasset er åpenbart ikke en uoppløselig inert forbindelse av preparatet. From GB-A-1542414 it is known a preparation containing an organic carrier material to which an active compound is physically or chemically bound and a glass material in contact with said carrier material. The glass contains soluble metal ions. The release of the drug is controlled by the dissolution of metal ions from the glass material due to an ion exchange process. The glass is obviously not an insoluble inert compound of the preparation.

Flere fordeler ved depotpreparater innbefattende et stort antall små enheter er beskrevet i litteraturen. Det er f.eks. mulig å oppnå en reproduserbar tømming av enhetene fra magen inn i tynntarmen når partiklene er mindre enn 1-2 mm (kfr. Bogentoft C. et al: "Influence of food in the absorption of acetylsalicylic acid from enteric coated dosage forms". Europ. J. Clin. Pharmacol. (1978), 14, 351-355). Dispersjon over et stort område av gastrointestinaltrakten kan gi en mer reproduserbar samlet tid for passasjen, hvilket er av fordel for absorpsjonsprosessen (kfr. Edgar B. et al: "Comparison of two enteric-coated acetylsalicylic acid preparations by monitoring steady-state levels of salisylic acid and its metabolites in plasma and urine". Biopharma-ceutics & Drugs Disposition (1984), 5, 251-260). I tillegg er et multippelenhetspreparat å foretrekke fremfor en enkelt legemiddelenhet etter som dosen spres ut i tarmen. Faren for lokal irritasjon og akkumulering av flere doser på grunn av konstriksjon i fordøyelseskanalen betraktes også som lavere (kfr. McMahan F.G. et al: "Upper gastrointestinal lesions after potassium chloride supplements: A controlled clinical trial", The Lancet, Nov. 13, 1059-1061). Several advantages of depot preparations including a large number of small units are described in the literature. It is e.g. possible to achieve a reproducible emptying of the units from the stomach into the small intestine when the particles are smaller than 1-2 mm (cf. Bogentoft C. et al: "Influence of food in the absorption of acetylsalicylic acid from enteric coated dosage forms". Europ. J. Clin. Pharmacol. (1978), 14, 351-355). Dispersion over a large area of the gastrointestinal tract can provide a more reproducible total time for the passage, which is beneficial for the absorption process (cf. Edgar B. et al: "Comparison of two enteric-coated acetylsalicylic acid preparations by monitoring steady-state levels of salicylic acid and its metabolites in plasma and urine". Biopharmaceuticals & Drugs Disposition (1984), 5, 251-260). In addition, a multiple unit preparation is preferable to a single drug unit as the dose is spread out in the intestine. The risk of local irritation and accumulation of multiple doses due to constriction in the digestive tract is also considered lower (cf. McMahan F.G. et al: "Upper gastrointestinal lesions after potassium chloride supplements: A controlled clinical trial", The Lancet, Nov. 13, 1059 -1061).

En ytterligere fordel ved et multippelenhetspreparat er at det kan oppdeles i mindre porsjoner som alle har de samme absorpsjonsegenskapene. Dette gjør det mulig å oppnå en større fleksibilitet ved valg av størrelsen av dosen. A further advantage of a multiple unit preparation is that it can be divided into smaller portions which all have the same absorption properties. This makes it possible to achieve greater flexibility when choosing the size of the dose.

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen en ny type preparat som gir en kontrollert frigivelse av én eller flere farmasøytisk aktive forbindelser. The present invention relates to the manufacture of a new type of preparation which provides a controlled release of one or more pharmaceutically active compounds.

Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av kuler ("beads") for fremstilling av produkter med kontrollert frigivelse, kjennetegnet ved at en farmasøy-tisk aktiv forbindelse oppløst i et oppløsningsmiddel påføres på uoppløselig kjernemateriale med en porøsitet på mindre enn 15$ og med en størrelse på 0,1-2,0 mm, oppløsningsmidlet tørkes av og det oppnås kuler belagt med et kompakt lag av aktiv forbindelse og som har en størrelse på 0,2-3,0 mm, hvoretter de oppnådde kulene videre dekkes med en frigi vel seskont roll erende polymermembran. Accordingly, the invention provides a method for the production of beads ("beads") for the production of controlled release products, characterized in that a pharmaceutically active compound dissolved in a solvent is applied to insoluble core material with a porosity of less than 15% and with a size of 0.1-2.0 mm, the solvent is dried off and spheres coated with a compact layer of active compound and having a size of 0.2-3.0 mm are obtained, after which the spheres obtained are further covered with a release well controlled polymer membrane.

Den farmasøytiske aktive forbindelsen oppløses ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, etanol, isopropylalkohol eller vann, og sprayes på det uoppløselige kjernematerialet i en beleggingsbeholder eller fortrinnsvis i et fluidisert sjikt og oppløsningsmidlet tørkes av. Kulene som oppnås belegges deretter med et polymert lag beskrevet ovenfor. Den polymere blandingen oppløses i et oppløsningsmiddel, så som etanol, isopropylalkohol og/eller metylenklorid. Sprayingen kan utføres i en beleggingsbeholder, men utføres fortrinnsvis i et fluidisert sjikt. Etylcellulose kan også påføres fra en vandig dispersjon (lateks). The pharmaceutical active compound is dissolved by the method according to the invention in a suitable solvent, e.g. methylene chloride, ethanol, isopropyl alcohol or water, and is sprayed onto the insoluble core material in a coating container or preferably in a fluidized bed and the solvent is wiped off. The spheres obtained are then coated with a polymeric layer described above. The polymeric mixture is dissolved in a solvent such as ethanol, isopropyl alcohol and/or methylene chloride. The spraying can be carried out in a coating container, but is preferably carried out in a fluidized bed. Ethyl cellulose can also be applied from an aqueous dispersion (latex).

Preparatet består følgelig av et stort antall små uopp-løselige partikler, kjerner, som er dekket av en farmasøytisk aktiv forbindelse. Kjernene har en størrelse på 0,1-2 mm, fortrinnsvis 0,1-0,5 mm, og består av uoppløselig inert materiale. Uoppløselig betyr at materialet ikke er opp-løselig i vann, fysiologiske fluider eller i vanlige væsker som benyttes for intravenøs infusjon. Eksempler på uopp-løselig inert materiale er silisiumdioksyd, glass eller plastharpikspartikler. Egnede typer plastmaterialer er farmasøytisk akseptable plasttyper, såsom polypropylen eller polyetylen, fortrinnsvis polypropylen. Kjernematerialet bør ha en standardisert størrelse og form, fortrinnsvis sfærisk med en jevn overflate. Fortrinnsvis bør kjernematerialet ha tilstrekkelig høy tetthet til å gjøre det egnet for en fluidisert-sjiktprosess. Videre er det viktig at kjernematerialet har en høy grad av renhet, dvs. er fritt for oppløselige forurensende forbindelser. The preparation therefore consists of a large number of small insoluble particles, cores, which are covered by a pharmaceutically active compound. The cores have a size of 0.1-2 mm, preferably 0.1-0.5 mm, and consist of insoluble inert material. Insoluble means that the material is not soluble in water, physiological fluids or in normal fluids used for intravenous infusion. Examples of insoluble inert material are silicon dioxide, glass or plastic resin particles. Suitable types of plastic materials are pharmaceutically acceptable plastics, such as polypropylene or polyethylene, preferably polypropylene. The core material should have a standardized size and shape, preferably spherical with a smooth surface. Preferably, the core material should have a sufficiently high density to make it suitable for a fluidized bed process. Furthermore, it is important that the core material has a high degree of purity, i.e. is free of soluble polluting compounds.

Den farmasøytisk aktive forbindelsen påføres fortrinnsvis på kjernematerialet ved spraying fra en oppløsning. Den aktive forbindelsen danner derved et kompakt lag på den uoppløselige kjernen. Farmasøytisk aktive forbindelser som anvendes er slike som har kardiovaskulær, gastrointestinal eller kjemo-terapeutisk virkning, spesielt adrenerge 3-blokkeringsmidler og antibiotika. Eksempler på egnede farmasøytisk aktive forbindelser som kan påføres kjernematerialet er salter av alprenolol, metoprolol, quinidin, magnesium og ampicillin. De resulterende partiklene eller kulene har en størrelse på 0,2-3,0 mm, fortrinnsvis 0,3-1,0 mm. Det er mulig å danne preparater med kontrollert frigivelse ved fremgangsmåten angitt ovenfor for de fleste legemidler hvorav det ønskes slike preparater, forutsatt at de kan oppløses i et opp-løsningsmiddel som kan tørkes av under bearbeidelse. The pharmaceutically active compound is preferably applied to the core material by spraying from a solution. The active compound thereby forms a compact layer on the insoluble core. Pharmaceutically active compounds used are those which have cardiovascular, gastrointestinal or chemotherapeutic action, especially adrenergic 3-blocking agents and antibiotics. Examples of suitable pharmaceutically active compounds that can be applied to the core material are salts of alprenolol, metoprolol, quinidine, magnesium and ampicillin. The resulting particles or spheres have a size of 0.2-3.0 mm, preferably 0.3-1.0 mm. It is possible to form preparations with controlled release by the method indicated above for most drugs of which such preparations are desired, provided that they can be dissolved in a solvent which can be wiped off during processing.

Kulene som anvendes ifølge oppfinnelsen er kompakte, hvilket betyr at porøsiteten er lavere enn 15$. The balls used according to the invention are compact, which means that the porosity is lower than 15$.

Perlene belegges med en polymermembran som modifiserer og kontrollerer legemiddelfrigivelsen. Den polymere membranen kan frigi legemiddelet ved forskjellige frigivelsesprofiler, f.eks. pH-avhengig, enterisk belegg, pH-uavhengig, med eller uten tidsforskyvning. Den viktigste anvendelsen er pH-uavhengig kontrollert frigivelse i området på pH 1-8. Eksempler på egnede polymermaterialer er etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylftalat (f.eks. "HP 55"), celluloseacetat-ftalat, "Eudragit RL", "Eudragit RS". Etylcellulose kan anvendes alene eller i kombinasjon med f.eks. en vannopp-løselig polymer såsom hydroksypropylmetylcellulose for å regulere permeabiliteten av beleggingslaget. The beads are coated with a polymer membrane that modifies and controls the drug release. The polymeric membrane can release the drug with different release profiles, e.g. pH dependent, enteric coating, pH independent, with or without time shift. The most important application is pH-independent controlled release in the range of pH 1-8. Examples of suitable polymer materials are ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl phthalate (eg "HP 55"), cellulose acetate phthalate, "Eudragit RL", "Eudragit RS". Ethyl cellulose can be used alone or in combination with e.g. a water-soluble polymer such as hydroxypropylmethylcellulose to regulate the permeability of the coating layer.

Etylcellulose er tilgjengelig i kvaliteter som har forskjellige viskositeter. I eksemplene angitt nedenfor benyttes etylcellulosekvaliteter med en viskositet på 10, 50 eller 100 cp, men også andre typer etylcellulose er vel-egnet . Ethyl cellulose is available in grades that have different viscosities. In the examples given below, ethyl cellulose grades with a viscosity of 10, 50 or 100 cp are used, but other types of ethyl cellulose are also suitable.

"Eudragit" er handelsnavnet for et antall film-beleggings-stoffer på en akrylisk harpiksbasis produsert av Rohm Pharma. For eksempel er "Eudragit RL" og "RS" kopolymerer som er syntetisert fra akryl- og metakrylsyreestere med et lavt innhold av kvaternaere ammoniumgrupper. Molforholdet mellom disse ammoniumgruppene og de gjenværende nøytrale (met)akryl-syreesterne er 1:20 for "Eudragit RL" og 1:40 for "Eudragit "Eudragit" is the trade name for a number of film coating substances on an acrylic resin base manufactured by Rohm Pharma. For example, "Eudragit RL" and "RS" are copolymers synthesized from acrylic and methacrylic acid esters with a low content of quaternary ammonium groups. The molar ratio between these ammonium groups and the remaining neutral (meth)acrylic acid esters is 1:20 for "Eudragit RL" and 1:40 for "Eudragit

RS", hvilket resulterer i forskjellige permeabilitets-egenskaper. Andre varianter av Eudragit som kan benyttes er "Eudragit L", "Eudragit S" og "Eudragit E". RS", which results in different permeability properties. Other varieties of Eudragit that can be used are "Eudragit L", "Eudragit S" and "Eudragit E".

Pigmenter og/eller myknere kan tilsettes til den polymere oppløsningen for å forbedre de tekniske egenskapene av membranen eller modifisere frigjørelsesegenskapene. Eksempler på myknere som kan benyttes er citratestere, acetyl-erte monoglyserider og glyserintriacetat. Pigments and/or plasticizers can be added to the polymeric solution to improve the technical properties of the membrane or modify the release properties. Examples of plasticizers that can be used are citrate esters, acetylated monoglycerides and glycerin triacetate.

Det nye preparatet har flere fordeler, f.eks. inneholder partiklene en høy prosentandel aktiv bestanddel og er ikke forurenset av oppløselige inerte forbindelser, hvilket er tilfellet når kjerner av f.eks. laktose eller sukker dekkes med en terapeutisk aktiv forbindelse. Dette er spesielt viktig når preparatet skal anvendes for parenteral administrering. The new preparation has several advantages, e.g. the particles contain a high percentage of active ingredient and are not contaminated by soluble inert compounds, which is the case when cores of e.g. lactose or sugar is covered with a therapeutically active compound. This is particularly important when the preparation is to be used for parenteral administration.

Ved å anvende små, tette partikler av f.eks. silisiumdioksyd som kjernemateriale er det mulig å oppnå sterkt konsentrerte perler (korn) av den aktive forbindelsen, hvilket er en fordel for preparater med høy dosering, f.eks. magnesiumklorid. By using small, dense particles of e.g. silicon dioxide as the core material, it is possible to obtain highly concentrated beads (grains) of the active compound, which is an advantage for preparations with a high dosage, e.g. magnesium chloride.

En fordel ved de nye preparatene er at det generelt kreves mindre polymermateriale for å oppnå et legemiddel med kontrollert frigivelse når de uoppløselige kjernene påført en aktiv forbindelse belegges, sammenlignes med når preparater som har et oppløselig kjernemateriale belegges (kfr. figur 1). Preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres ved forskjellige fremgangsmåter, f.eks. oralt eller parenteralt. Et eksempel på intravenøs administrering er ved hjelp av legemiddel-administreringsinnretningen beskrevet i EP-B1-59694 . An advantage of the new preparations is that generally less polymer material is required to obtain a drug with controlled release when the insoluble cores applied with an active compound are coated, compared to when preparations that have a soluble core material are coated (cf. Figure 1). The preparation produced according to the invention can be administered by various methods, e.g. orally or parenterally. An example of intravenous administration is by means of the drug administration device described in EP-B1-59694.

Når det benyttes belagte perler av aktiv forbindelse ved foreliggende oppfinnelse for oral tilførsel, er det mulig å sammensette preparatet som korn fylt i kapsler av hårdgelatin, fylt i "poser", eller fremstilt som tabletter, og fremdeles oppnå den ønskede plasmakonsentrasjonsprofilen og varigheten av virkningen etter administrering. When using coated beads of active compound of the present invention for oral administration, it is possible to formulate the preparation as grains filled in capsules of hard gelatin, filled in "pouches", or prepared as tablets, and still achieve the desired plasma concentration profile and duration of action after administration.

Når de små kulene tabletteres blandes de med additiver inneholdende f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, såsom "Avicel", som forbedrer tabletteringsegenskapene og letter disintegreringen av tabletten, slik at de individuelle kulene frigjøres. When the small balls are tableted, they are mixed with additives containing e.g. microcrystalline cellulose, such as "Avicel", which improves the tableting properties and facilitates the disintegration of the tablet, so that the individual spheres are released.

Oppfinnelsen gjør det mulig å oppnå en redusert doserings-frekvens og samtidig ha en tilnærmet konstant konsentrasjon av legemidlet i plasma under hele perioden inntil den nye dosen administreres. En enkelt dose om dagen er ofte tilstrekkelig med det nye preparatet. The invention makes it possible to achieve a reduced dosing frequency and at the same time have an approximately constant concentration of the drug in plasma during the entire period until the new dose is administered. A single dose a day is often sufficient with the new preparation.

Preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen er spesielt fordelaktig når en kontrollert og konstant frigivelse av en terapeutisk aktiv forbindelse ønskes. The preparation produced according to the invention is particularly advantageous when a controlled and constant release of a therapeutically active compound is desired.

Oppfinnelsen beskrives i detalj i de følgende eksemplene: The invention is described in detail in the following examples:

EKSEMPLER EXAMPLES

Eksempel 1 Example 1

Kjerner Cores

Polymert lag Polymer layer

I en granulator med fluidisert sjikt "ble metoprololfumarat sprayet på kjerner av silisiumdioksyd fra en oppløsning av etanol, 95%. 400 g av kulene som derved ble dannet (fraksjon 0,4-0,63 mm) ble dekket med den polymere oppløsningen inneholdende etylcellulose, 10 cp, hydroksypropylmetylcellulose og acetyltributylcitrat ved spraying av en opp-løsning av de nevnte stoffene i metylenklorid og isopropylalkohol. De belagte kulene ble deretter fylt i kapsler av hårdgelatin. In a fluidized bed granulator "metoprolol fumarate was sprayed onto cores of silicon dioxide from a solution of ethanol, 95%. 400 g of the balls thus formed (fraction 0.4-0.63 mm) were covered with the polymeric solution containing ethyl cellulose , 10 cp, hydroxypropylmethylcellulose and acetyltributyl citrate by spraying a solution of the aforementioned substances in methylene chloride and isopropyl alcohol.The coated spheres were then filled into hard gelatin capsules.

Eksempler 2- 3 og referanseeksempel 1 Examples 2-3 and reference example 1

K. i erner K. in erners

Polymert lag Polymer layer

400 g av kornene (fraksjon 0,4-0,5 mm) ovenfor ble belagt med et preparat innbefattende 400 g of the grains (fraction 0.4-0.5 mm) above were coated with a preparation including

Metoprololsuksinat ble sprayet på kjernene av hhv. silisiumdioksyd, glass og natriumklorid, fra en oppløsning av etanol, 95%, og metylenklorid. Kulene som derved ble dannet ble belagt med den polymere oppløsningen inneholdende etylcellulose, 10 cp, og acetyltributylcitrat oppløst i metylenklorid og isopropylalkohol ved spraying. Figur 1 illustrerer den kumulative frigivelsen av metoprololsuksinat i løpet av 20 timer. Som det fremgår av figuren ble en kontrollert og tilnærmet konstant frigivelse av den aktive forbindelsen oppnådd når den aktive forbindelsen var påført på silisiumdioksyd eller glass, mens en kjerne av oppløselig natriumklorid resulterte i en betydelig høyere innledende frigi velseshastighet , som også er vist i figur 2 (referanseeksempel 2 nedenfor) hvor det oppløselige kaliumklorid ble benyttet som kjernemateriale. Metoprolol succinate was sprayed on the kernels of respectively silica, glass and sodium chloride, from a solution of ethanol, 95%, and methylene chloride. The balls thus formed were coated with the polymeric solution containing ethyl cellulose, 10 cp, and acetyl tributyl citrate dissolved in methylene chloride and isopropyl alcohol by spraying. Figure 1 illustrates the cumulative release of metoprolol succinate over 20 hours. As can be seen from the figure, a controlled and almost constant release of the active compound was achieved when the active compound was applied to silica or glass, while a core of soluble sodium chloride resulted in a significantly higher initial release rate, which is also shown in Figure 2 (reference example 2 below) where the soluble potassium chloride was used as core material.

Referanseeksempel 2 Reference example 2

Kjerner Cores

400 g av kornene ifølge referanseeksempel 2 ble belagt med et preparat innbefattende 400 g of the grains according to reference example 2 were coated with a preparation including

Polymert lag Polymer layer

Kornene ble fremstilt som beskrevet i de tidligere eksemplene . The grains were prepared as described in the previous examples.

Eksempler 4- 6 Examples 4-6

Kjerner Cores

Eksempel Example

400 g av kornene Ifølge eksempler 4-6 ble belagt med et preparat innbefattende 400 g of the grains According to examples 4-6 were coated with a preparation including

Polymert lag Polymer layer

Preparatene ble fremstilt som beskrevet ovenfor. I den etterfølgende tabell 1 er frigivelsen av metoprololsuksinat i løpet av 20 timer angitt. Alle preparater ga en kontrollert frigivelse av legemiddel i løpet av et langt tidsrom. The preparations were prepared as described above. In the subsequent table 1, the release of metoprolol succinate during 20 hours is indicated. All preparations produced a controlled release of drug over a long period of time.

Eksempel 7 Example 7

Kjerner Cores

Polymert lag Polymer layer

Magnesiumklorid (MgC^) ble sprayet på kjernene av silisiumdioksyd fra en oppløsning av etanol, 99,5%. 400 g av kulene som derved ble dannet ble belagt med etylcellulose, 50 cp, fra en oppløsning av metylenklorid og isopropylalkohol, slik at det ble oppnådd korn inneholdende 347 mg/g magnesiumklorid (MgCl2). In vitro frigivelsen av legemidlet var 38% etter 1 time, 58% etter 2 timer og 82% etter 6 timer. Magnesium chloride (MgCl 2 ) was sprayed onto the silicon dioxide cores from a solution of ethanol, 99.5%. 400 g of the balls thus formed were coated with ethyl cellulose, 50 cp, from a solution of methylene chloride and isopropyl alcohol, so that grains containing 347 mg/g of magnesium chloride (MgCl 2 ) were obtained. In vitro release of the drug was 38% after 1 hour, 58% after 2 hours and 82% after 6 hours.

Eksempel 8 Example 8

Kjerner Cores

Polymert lag Polymer layer

Ampicillin-Na ble sprayet på kjernene av glass fra etanol/- vannoppløsningen. 500 g av ampicillin-Na kulene ble deretter belagt med en polymer oppløsning av etylcellulose, 100 cp, i metylenklorid/isopropylalkohol. Etter 40 minutter in vitro oppløsning var 50% av legemiddel innholdet frigjort fra kulene. Ampicillin-Na was sprayed onto the glass cores from the ethanol/water solution. 500 g of the ampicillin-Na beads were then coated with a polymeric solution of ethyl cellulose, 100 cp, in methylene chloride/isopropyl alcohol. After 40 minutes of in vitro dissolution, 50% of the drug content was released from the spheres.

Eksempel 9 Example 9

K. 1 erner K. 1 ern

Polymert lag Tablettadditiver Tablettbelegg (12.500 tabletter) Polymeric layer Tablet additives Tablet coating (12,500 tablets)

Metoprololsuksinat ble sprayet på kjernene av silisiumdioksyd ved fremgangsmåten beskrevet i de foregående eksemplene. 400 g av de derved oppnådde kulene (fraksjon 0,4-0,63 mm) ble belagt med den polymere oppløsningen beskrevet ovenfor. De belagte kulene av metoprololsuksinat ble blandet med addi-tivene i like andeler og etter tilsats av Mg-stearat, 0, 1%, ble den tørre blandingen presset til tabletter. Endelig ble tablettene belagt med den polymere oppløsningen beskrevet ovenfor i en beleggingsbeholder. Metoprolol succinate was sprayed onto the silica cores by the method described in the preceding examples. 400 g of the thereby obtained spheres (fraction 0.4-0.63 mm) were coated with the polymeric solution described above. The coated beads of metoprolol succinate were mixed with the additives in equal proportions and after addition of Mg stearate, 0.1%, the dry mixture was pressed into tablets. Finally, the tablets were coated with the polymeric solution described above in a coating container.

De meget små partiklene, 0,15-0,25 mm, av tett Si02 som ble benyttet som kjernemateriale bidrar til et høyt innhold av legemidlet i de små kulene som er dannet (0,4-0,63 mm), og følgelig en redusert størrelse av det endelige preparatet. The very small particles, 0.15-0.25 mm, of dense SiO2 that were used as core material contribute to a high content of the drug in the small spheres that are formed (0.4-0.63 mm), and consequently a reduced size of the final preparation.

Tabell 1 sammenfatter legemiddel-frigivelsesdata for preparatene ifølge eksemplene 1-6 og 9 og referanseeksempler 1 og 2. Table 1 summarizes drug release data for the preparations according to examples 1-6 and 9 and reference examples 1 and 2.

Biofarmasøytiske studier Biopharmaceutical studies

En oral administrering av preparatet fremstilt ved foreliggende oppfinnelse (eksempel 9) er illustrert i figur 3. Multippel-enhetsystemet ble anvendt på metoprololsuksinat for å finne et preparat for dosering én gang daglig med en jevn plasmakonsentrasjonsprofil over 24 timer. An oral administration of the preparation prepared by the present invention (Example 9) is illustrated in Figure 3. The multiple unit system was applied to metoprolol succinate to find a preparation for once-daily dosing with a consistent plasma concentration profile over 24 hours.

En enkelt dose av 190 mg metoprololsuksinat (ekvivalent med 200 mg metoprololtartrat) i et preparat for kontrollert frigivelse fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ble administrert til ti friske mannlige forsøksobjekter. Plasmakonsentrasjonene av metoprolol ble sammenlignet med plasmakonsentrasjonene etter en enkelt dose av en tablett med vedvarende frigivelse ("Durules") basert på det uoppløselige matriksprinsippet inneholdende 200 mg metoprololtartrat. Som det fremgår ga preparatet ifølge oppfinnelsen en tilnærmet konstant plasmakonsentrasjonsprofil av metoprolol, mens matrikstabletten ga en uønsket høy topp i plasmakonsentra-sjonen i løpet av de første timene etter administrering. A single dose of 190 mg of metoprolol succinate (equivalent to 200 mg of metoprolol tartrate) in a controlled release preparation prepared according to the present invention was administered to ten healthy male subjects. The plasma concentrations of metoprolol were compared with the plasma concentrations after a single dose of a sustained-release tablet ("Durules") based on the insoluble matrix principle containing 200 mg of metoprolol tartrate. As can be seen, the preparation according to the invention gave an almost constant plasma concentration profile of metoprolol, while the matrix tablet gave an undesired high peak in the plasma concentration during the first hours after administration.

Den beste fremgangsmåten for utførelse av oppfinnelsen ansees å være eksempel 9. The best method for carrying out the invention is considered to be example 9.

Claims

1. Process for the production of beads for the production of controlled release products, characterized in that a pharmaceutical active compound dissolved in a solvent is applied to insoluble core material with a porosity of less than 15% and with a size of 0.1- 2.0 mm, the solvent is dried off and spheres coated with a compact layer of active compound and having a size of 0.2-3.0 mm are obtained, after which the spheres obtained are further covered with a release-controlling polymer membrane.

2. Method according to claim 1, characterized in that the core material has a size of 0.1-0.5 mm and that the core material covered with a pharmaceutical active compound has a size of 0.3-1.0 mm.

3. Method according to claim 1, characterized in that the core material is silicon dioxide.

4. Method according to claim 1, characterized in that the core material is small particles of glass.

5. Method according to claim 1, characterized in that the spheres obtained by the process contain a pharmaceutical active compound of which a non-immediate drug release is provided.

6. Method according to claim 1, characterized in that a preparation is prepared for oral or parenteral administration.

7. Method according to claim 1, characterized in that the pharmaceutically active compound is a salt of an adrenergic β-blocking agent.

8. Method according to claim 1, characterized in that the pharmaceutically active compound is an antibiotic.