NO175251B - Fremgangsmåte for racematspalting av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for racematspalting av 2,2- dimetylcyklopropankarboksylsyre ved saltdannelse med et optisk aktivt amin i et løsnings-middel, fraksjonert krystallisasjon av en løsning av de dannede diastereomere salter, påfølgende omsetning av de diastereomere salter med en sterk syre og isolering av den frigjorte optisk aktive 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre, samt mellomproduktene deri som er henholdsvis (R)- og (S)--1-(3-metoksyfenyl)etylammonium, henholdsvis (S)- og R-2,2-dimetylcyklopropankarboksylat.

Amidet av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre er et viktig mellomprodukt for syntese av enzyminhibitoren cilastatin (EP 0 048 301).

Spesielt for fremstilling av farmasøytiske virkestoffer er det ønskelig å ha 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre i optisk ren form, dvs. i form av den rene S+ eller den rene R-enantiomer til disposisjon. Da den kjemiske syntese av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre leverer forbindelsen i form av dens racemat, er det nødvendig å gjennomføre en spalting av dette racemat. Slike racematspaltinger bevirkes vanligvis ved at man først ved hjelp av en optisk aktiv hjelpesubstans overfører den enantiomerblanding som skal separeres til en blanding av diastereomere derivater, som på grunn av diastereomerenes forskjellige fysikalske egenskaper lar seg separere ved fraksjonert krystallisasjon eller kromatografi. Utifrå de således separerte diastereomerer blir deretter i idealtilfellet en ren enantiomer av den forbindelse som skal separeres og den optisk aktive hjelpesubstans satt i frihet.

I virkeligheten lykkes for det meste bare en ufullstendig separasjon av en ren enantiomer med en gitt hjelpesubstans, også når denne er optisk fullstendig ren, slik at det blir tilbake en blanding som overveiende består av den andre enantiomer. I mindre gunstige tilfeller kan ingen av de to enantiomerene isoleres i ren form. Som derivater av karboksyl-syrer med formål racematspalting anvendes hyppig deres salter med optisk aktive baser, spesielt aminer. Disse salter har den fordel at de dannes svært lett og hurtig, og også lar seg spalte igjen ved tilsetning av en sterk syre. Til racematspalting av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre ble tidligere anvendt (S)-(-)-1-fenyletylamin (GB-PS 1 260 847), (-)-N-metylefedrin (JP-søknad 60 56 936 og 60 56 942), kinin (EP-søknad 0 161 546) og forskjellige 1,2-difenyletylaminer (EP-søknad 0 039 511).

Med 1-fenyletylamin kunne oppnås hverken et tilfredsstillende utbytte eller den nødvendige optiske renhet. Kinin gav en enantiomer med god optisk renhet, men med dårlig utbytte, for N-metylefedrin ble det ikke angitt noe utbytte. Med 1,2-difenyletylamin er utbyttet tilfredsstillende og den optiske renhet svært god, men reagenset er imidlertid, som også N-metylefedrin, svært dyrt. Dessuten er det kjent at 2 , 2-dimetylcyklopropankarboksylsyre kan separeres i enantiomerene over de diastereomere mentylestere, som kan oppnås utifrå syrekloridet med (+) - henholdsvis (-) -mentol (US-PS 4 487 956). Denne fremgangsmåte gir riktignok brukbare utbytter og optisk renhet, men er imidlertid relativt omsten-delig ved opparbeidingen og behøver den relativt dyre mentol.

Det var derfor en oppgave for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for racematspalting av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre, som er enkel å gjennomføre, og med rimelige optisk aktive hjelpesubstanser tillater gjenvinning av begge enantiomerer i godt utbytte og med høy optisk renhet.

Ifølge oppfinnelsen løses denne oppgave gjennom fremgangsmåten isom er innledningsvis nevnt ved at det som optisk aktivt amin anvendes 1-(3-metoksyfenyl)etylamin.

Det ble funnet at optisk aktivt 1-(3-metoksyfenyl)-etylamin med racemisk 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre danner diastereomere salter som adskiller seg vesentlig i løselighet, slik at den tyngre løselige diastereomer allerede ved en gangs omkrystallisasjon kan oppnås i høy grad ren og med godt utbytte.

Optisk aktivt 1-(3-metoksyfenyl)etylamin kan fremstilles ved racematspalting av (±)-1-(3-metoksyfenyl)etylamin med optisk aktive syrer, f.eks. eplesyre (JP-søknad 58 041 847, CA. 99, 194949b). (±) -1- (3-metoksyfenyl) etylamin kan fremstilles av 3-metoksyacetofenon ifølge kjente fremgangsmåter (E. Schlittler og J. Muller, Heiv.Chim.Acta 31, 914-924

(1948)).

Saltdannelsen av den racemiske 2,2 dimetylcyklopropankarboksylsyre med det optisk aktive 1-(3-metoksyfenyl)etylamin gjennomføres fordelaktig i et egnet løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler er alle løsningsmidler hvori begge substansene er tilstrekkelig løselige og som ikke selv inngår en reaksjon med en av de to substanser, altså vann og alle nøytrale organiske løsningsmidler samt deres blandinger. Fortrinnsvis anvendes slike løsningsmidler hvori også de oppståtte salter har en viss løselighet, slik at det er mulig også å omkrystal-lisere sistnevnte derfra. Spesielt foretrukket er vann alene eller i blanding med inntil 25 volum % av en eller flere alkoholer med 1 til 3 C-atomer, altså metanol, etanol, 1-propanol eller 2-propanol, spesielt metanol. Som vanlig ved saltdannelser er reaksjonstemperaturen ikke kritisk, fortrinnsvis gjennomføres derfor reaksjonen omlag ved romtemperatur.

Ved anvendelse av de foretrukne vann/alkohol-blandinger som reaksjonsmedium velges løsningsmiddelmengden fortrinnsvis slik at ved avkjøling av reaksjonsblandingen til eksempelvis ca. 0°C i alt vesentlig bare den tyngre løselige diastereomer utkrystalliserer. Herved dreier det seg om den diastereomer hvori de asymmetriske C-atomer i syre og amin gir motsatte konfigurasjoner, altså ved anvendelse av (R)-(+)-1-(3-metoksyfenyl) etylamin saltet med (S)-(+)-2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre og ved anvendelse av (S)-(-)-aminet saltet med (R)-(-)-syren. Det er derfor som regel tilstrekkelig med en omkrystallisasjon hvorved det fortrinnsvis anvendes det samme løsningsmiddel som for saltdannelsen, for å oppnå et produkt med en optisk renhet på ca. 95 %.

Av det således oppnådd diastereomere salt frigjøres den tilsvarende enantiomer av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyren ved tilsetning av en sterke syre. Som sterk syre anvendes fortrinnsvis saltsyre eller (vandig) svovelsyre.

Dette trinn gjennomføres fortrinnsvis i vann, hvorved vannmengden hensiktsmessig velges slik at det oppstått salt av den sterke syre med aminet blir løst fullstendig.

Hovedmengden av den optisk aktive 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre utskilles deretter som olje, og den del som er løst i den vandige fase kan gjenvinnes ved ekstraksjon med et upolart løsningsmiddel. Som upolart løsningsmiddel anvendes fortrinnsvis et alkan med 5 til 8 C-atomer, altså eksempelvis pentan, heksan, heptan, oktan, isooktan, cykloheksan eller metylcykloheksan, som ved destillasjon lett kan adskilles fra 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyren. Spesielt foretrukket er (n-)heksan. Den således oppnådd optisk aktive 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre kan eventuelt overføres i det tilsvarende amid ifølge i og for seg kjente metoder, eksempelvis ved omsetning av det fra syren med tionylklorid oppnådd syreklorid med ammoniakk.

Den diastereomerblanding som moderlutene fra krystallisa-sjonstrinnene inneholder blir fordelaktig underkastet den samme behandling, slik at det derav oppnås en blanding av begge enantiomerene av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyren, hvori den med det krystallinske salt utskilte enantiomer er sterkt anriket. Denne enantiomerblanding kan nu enten omsettes med den andre enantiomer av 1-(3-metoksyfenyl)etylaminet for gjenvinning av den rene andre enantiomer og derved underkastes fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, eller på i og for seg kjent måte overføres i en blanding av de enantiomere syre-klorider og racemiseres fullstendig ved oppvarming til 100-200°C.

I siste tilfellet kan den racemiske 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre igjen oppnås ved hydrolyse av det racemiske syreklorid og tilføres fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, slik at den samlede mengde av racematet, bortsett fra uunngåelige tap, tilslutt kan omvandles til en ren enantiomer.

Den optisk aktive hjelpesubstans 1-(3-metoksyfenyl)-etylamin kan tilslutt gjenvinnes ifølge kjente metoder ved tilsetning av en sterk base til den gjenværende saltløsning etter separasjon av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyren og ekstraksjon.

De etterfølgende eksempler skal tydeliggjøre gjennom-føringen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1

( R)- 1-( 3- metoksyfenyl) etylammonium-( S)- 2. 2- dimetylcvklo-propankarboksylat

I en blanding av 750 ml vann og 7,5 ml metanol ble løst 75,9 g (R)-( + )-l-(3-metoksyfenyl)etylamin ([a]D20= +22,0 (c=10, MeOH), optisk renhet (ee): 98,3 %) og 57,3 g (±)-2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre ved 55 'C og avkjølt til 0 "C. De utfelte krystaller ble frafiltrert, tørket (tørrvekt: 45,3 g, [a]356<20:><+>101,6° (c=3, metanol)], løst i en blanding av 314 ml vann og 3,1 ml metanol med 65 °C, igjen utkrystallisert ved avkjøling til 0°C, frafiltrert og tørket. Moderluten fra omkrystallisasjonen ble i neste omgang igjen anvendt som løsningsmiddel for saltdannelsen.

Utbytte: 28,4 g

Smeltepunkt: 148-150°C

[a]365<20><:> +130,6° (c=3, metanol)

Eksempel 2

( S)-(+)- 2. 2- dimetylcvklopropankarboksylsyre

I 60 ml vann ble oppslemmet 2 8,4 g (R)-1-(3-metoksyfenyl) etylammonium-(S)-2,2-dimetylcyklopropan-karboksylat (fra eksempel 1) og tilsatt 11,5 g 32 %-ig saltsyre. (S)-(+)-2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyren skilte seg ut som olje, og ble ekstrahert 2 ganger med 50 ml heksan hver gang. Heksanfasen ble inndampet i vakuum, og resten destillert ved 95°C/20 torr.

Utbytte: 12,0 g (20,9 %, beregnet på det anvendte racemat)

[a]D<20>: +140,4° (c=l, CHC13)

Optisk renhet (GC) : 93 -%

Eksempel 3:

Opparbeiding av moderluten og racemisering

Moderluten fra den første krystallisasjon i eksempel 1 (844,8 g) ble tilsatt 45,1 g 32%-ig saltsyre, og ekstrahert 3 ganger med 50 ml heksan hver gang. Av heksanfasen fikk man etter avdestillering av løsningsmidlet 39,4 g rå (R)-(-)-2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre (innhold): 90%,

[a]D<20>= -51,8 ° (c=l, CHC13) tilsvarende 39 % optisk renhet) som fargeløs væske. Denne ble fortynnet med 33,4 g heksan, oppvarmet til 75 °C og i løpet av 3 0 minutter dråpevis tilsatt 55,5 g tionylklorid i 15,6 g heksan. Etter 2,5 timers omrøring ved 75°C ble heksanen avdestillert ved normaltrykk, og resten oppvarmet i 2 timer ved 135°C. Deretter ble det således oppnådd racemiske syreklorid avkjølt til romtemperatur, tilsatt 14 0 g 2 0%-ig natronlut for hydrolyse og oppvarmet 1 time ved 80°C.

Saltløsningen oppnådd på denne måten ble avkjølt til romtemperatur, tilsatt 41,1 g 32%-ig saltsyre og ekstrahert 3 ganger med 50 ml heksan hver gang. Etter avdestillering av løsningsmidlet og vakuumdestillasjon av resten fikk man 29,6 g

(83,5%, i forhold til den anvendte enantiomerblanding)

racemisk 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre som fargeløs væske.

Eksempel 4

Gjenvinning av ( R)-(+)- 1-( 3- metoksyfenyl) etylaminet

De vandige fasene fra eksempel 2 (87,4 g) og eksempel 3 (854,4 g) etter spaltingen av 1-(3-metoksyfenyl)etyl-ammoniumsaltene med saltsyre og ekstraJcsjon med heksan ble slått sammen og tilsatt 94 g 2 5%-ig natronlut. Det rene amin ble ekstrahert 3 ganger med 100 ml diklormetan hver gang. Etter avdestillering av løsningsmidlet og vakuumdestillasjon av resten fikk man 62,1 g (R)-(+)-1-(3-metoksyfenyl)etylamin (innhold (GC): 100%, [a]D2<0>: +22,0° (c=10, metanol)) som fargeløs væske.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for racematspalting av 2,2- dimetylcyklopropankarboksylsyre ved saltdannelse med et optisk aktivt amin i et løsningsmiddel, fraksjonert krystallisasjon av en løsning av de dannede diastereomere salter, påfølgende omsetning av de diastereomere salter med en sterk syre og isolering av den frigjorte optisk aktive 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre, karakterisert ved at det som optisk aktivt amin anvendes 1-(3-metoksyfenyl)etylamin.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at saltdannelsen gjennom-føres i vann med en tilsetning av 0-25 volum% av en eller flere alkanoler med 1 til 3 C-atomer som løsningsmiddel.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at at den fraksjonerte krystallisasjon gjennomføres med vann med en tilsetning av 0-25 volum% av én eller flere alkanoler med 1 til 3 C-atomer som løsningsmiddel.

4. Fremgangsmåte ifølge patentkravene 2 og 3, karakterisert ved at saltdannelsen og den fraksjonerte krystallisasjon gjennomføres med det samme løs-ningsmiddel .

5. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av patentkravene 2 til 4, karakterisert ved at det som alkanol anvendes metanol.

6. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at det som sterk syre anvendes saltsyre eller svovelsyre.

7. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 1 til 6, karakterisert ved at isoleringen av den optisk aktive 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyre gjennomføres ved ekstraksjon med et upolart løsningsmiddel og påfølgende destillasjon.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det som upolart løsnings-middel anvendes et alkan med 5 til 8 C-atomer.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det som alkan anvendes heksan.

10. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 1 til 9, karakterisert ved at den ikke anvendbare enantiomer av 2,2-dimetylcyklopropankarboksylsyren racemiseres ved overføring til syrekloridet, oppvarming til 100-200°C og påfølgende hydrolyse, og tilbakeføres til fremgangsmåten.

11. Forbindelse, karakterisert ved at den er (R)-1-(3-metoksyfenyl) etylammonium- (S) -2,2-dimetylcyklopropankarboksylat.

12. Forbindelse, karakterisert ved at den er (S)-1-(3-metoksyfenyl )etylammonium-(R)-2,2-dimetyl-cyklopropankarboksylat.