[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO174420B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin- 2,4-og 2,5-dikarboksylsyreamider - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin- 2,4-og 2,5-dikarboksylsyreamider Download PDF

Info

Publication number
NO174420B
NO174420B NO880558A NO880558A NO174420B NO 174420 B NO174420 B NO 174420B NO 880558 A NO880558 A NO 880558A NO 880558 A NO880558 A NO 880558A NO 174420 B NO174420 B NO 174420B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
stands
pyridine
alkyl
formula
dicarboxylic acid
Prior art date
Application number
NO880558A
Other languages
English (en)
Other versions
NO174420C (no
NO880558D0 (no
NO880558L (no
Inventor
Martin Bickel
Dietrich Brocks
Harald Burghard
Volkmar Guenzler
Stephen Henke
Hartmut Hanauske-Abel
Juergen Mohr
Georg Tschank
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO880558D0 publication Critical patent/NO880558D0/no
Publication of NO880558L publication Critical patent/NO880558L/no
Publication of NO174420B publication Critical patent/NO174420B/no
Publication of NO174420C publication Critical patent/NO174420C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-2,4- og 2,5-dikarboksylsyrederivater.
Forbindelser som inhiberer prolin- og lysinhydroksylasen bevirker en meget effektiv hemning av kollagenbiosyntesen ved påvirkning av de kollagen-spesifikke hydroksyleringsreaksjon-ene . Under deres forløp hydroksyleres proteinbundet prolin ved enzymet prolin- henholdsvis lysinhydroksylase. Dersom denne reaksjonen hindres ved hjelp av inhibitorer, så oppstår et ikke-funksjonsdyktig, underhydroksylert kollagenmolekyl som bare kan avgis av cellen i liten mengde i det ekstra-cellulære rommet. Det underhydroksylerte kollagenet kan videre ikke bygges inn i kollagenmatriksen og nedbrytes meget lett proteolytisk. Som en følge av denne effekten reduseres den samlede mengden av det ekstracellulært lagrede kollagenet .
Det er kjent at inhiberingen av prolinhydroksylase ved hjelp av kjente inhibitorer, som oc ,oc' -dipyridyl, fører til en hemning av Clq-biosyntesen av makrofager (W. Muller et al., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978) 47). Dette medfører et utfall av den klassiske vegen for komplementakti-vering. Inhibitorer for prolinhydroksylasen virker følgelig også som immunsuppressiva, f.eks. ved immunkomplekssykdommer.
Det er kjent at prolinhydroksylase hemmes effektivt av pyridin-2,4- og 2,5-dikarboksylsyre (K. Mayama et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Disse forbindelsene er imidlertid bare virksomme som hemmende stoffer i meget høye konsentrasjoner i cellekulturen (V. Giinsler et al. Collagen og Re. Research 3, 71 1983).
I DE-A 34 32 094 beskrives pyridin-2,4- og -2,5-dikarboksyl-syrediestere med 1-6 C-atomer i esteralkyldelen som legemiddel for inhibering av prolin- og lysinhydroksylasen. Disse lavalkylerte diesterne har imidlertid den ulempen at de for fort nedbrytes i organismen til syrer og ikke når virkestedet i cellen i tilstrekkelig høy konsentrasjon, og er følgelig mindre egnet for en eventuell administrering som legemiddel.
Overraskende er det nå funnet at diamidene av pyridin-2,4- og -2,5-dikarboksylsyre er utmerkede hemmestoffer ved kollagenbiosyntesen i dyremodell.
Det egentlige virksomme stoffet, pyridin-2,4- eller 2,5-dikarboksylsyren oppstår først ved hydrolyse av diamidene i cellen. Diamidene kan på grunn av deres høyere lipofili og det faktum at de overraskende bare hydrolyseres meget langsomt under transporten, transporteres inn i cellene. Først her settes det egentlige virksomme stoffet, pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyre, fri.
Oppfinnelsen vedrører følgelig fremstilling av pyridin-2,4-og -2,5-dikarboksylsyreamider av formel I'
hvori
R<1>' står for forgrenet eller uforgrenet Ci-Ci2~alkyl> som eventuelt kan være enkeltsubstituert, eller i tilfellet c2~c12~alkyl også f lersubstituert, med halogen, hydroksy, cyano, amino, karboksyl, alkoksy, alkyl- eller dialkyl-amino, hvorved alkylrestene oppviser 1-4 C-atomer, og hvorved i tilfellet C3- og C4-alkylrester disse også kan være forgrenede, indolyl eller fenyl som igjen eventuelt er enkelt, dobbelt eller trippelsubstituert med nitro eller C^-C4~alkoksy, hvorved de nevnte C3- og C4-alkylrestene også kan være forgrenede og hvorved substituentene ved flersubstitusj oner også kan være forskjellig
fra hverandre
eller
R<1>' står for mettet C5-C7-cykloalkyl
eller
R-1-' står for fenyl, pyridyl, tienyl eller tiazolyl som eventuelt er enkelt-, dobbelt- eller trippel-substituert med halogen, nitro, cyano, C^-C4-alkyl eller C1-C4-alkoksy, hvorved substituentene ved flersubstitusj oner også kan være forskjellige fra hverandre, og hvorved i tilfellet C3- og C4~alkylgrupper disse også kan være forgrenede ,
og
R<2>' står uavhengig av R<*>' for hydrogen eller har en av betydningene angitt for R<*>', hvorved R<2>' også kan være
identisk med R<1>', og
R<3>' står uavhengig av R<1>' for hydrogen eller har en av betydningene angitt for R^' , hvorved R<3>' også kan være
identisk med R<1>' og/eller R<2>', og
R<4>' står uavhengig av R<1>', R<2>' og R<3>' for hydrogen eller har en av betydningene angitt for R<1>', hvorved R<4>' også kan
være identisk med R<1>' og/eller R<2>' og/eller R<3>',
samt deres fysiologisk tålbare salter,
unntatt de forbindelsene hvori R<1>' = R<3>' står for 2-hydroksy-etyl eller 2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl eller fenyl som er disubstituert med metyl og brom og R<2>' = R<4>' står for hydrogen.
De forbindelsene som unntas fra fremstillingen ifølge foreliggende oppfinnelse, omtalt til sist i foregående avsnitt, er ikke terapeutisk aktive.
Foretrukket er fremstillingen av pyridin-2,4- og -2,5-dikarboksylsyreamider av formel I', hvori
R<1>' står for forgrenet eller uforgrenet C^-C-^-alkyl, som eventuelt er enkeltsubstituert, eller i tilfellet C2-C^2~ alkyler, også kan være flersubstituert med amino eller C^-C3-alkoksy, hvorved alkylrestene i tilfellet C3-alkylforbindelser også kan være forgrenede eller være indolyl eller fenyl, som kan være substituert med C1-C4-alkoksy eller nitro,
eller
R<*>' står for benzokondensert cykloheksyl,
eller
R<*>' står for fenyl som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 cyano-, halogen-, C^-C^alkyl- eller nitrogrupper og hvorved substituentene ved f lersubstitusj oner også kan
være forskjellige fra hverandre,
eller
R<*>' står for 2-, 3- eller 4-pyridy1, 3-tienyl eller
tiazolyl,
og
R^', R<3>' og R<4>' har de ovenfor angitte betydningene,
samt deres fysiologisk tålbare salter,
unntatt de forbindelsene hvori R<*>' = R<2>' står for 2-hydroksy-etyl eller 2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl eller for med metyl eller brom disubstituert fenyl og R<2>' = R<4>' står for hydrogen.
Spesielt foretrukket er fremstillingen av pyridin-2,4- og-2,5-dikarboksylsyreamider av formel I', hvori R<*>' står for forgrenet eller uforgrenet C^-C^alkyl som er substituert med C^-C3~alkoksy, hvorved alkylrestene oppviser 1-3 C-atomer og i tilfellet C3~alkylforbindelser også kan være forgrenede, og
R<2>', R<3>' og R<4>' har de ovenfor angitte betydningene,
samt fysiologisk tålbare salter derav.
Den sistnevnte gruppen av forbindelser har blant annet ved oral tilførsel en spesiell virksomhet som også de spesielt foretrukne pyridin-2,4- og -2,5-dikarboksylsyreamidene av formel I', hvori R<*>' og R<3>' er en isopropoksypropylgruppe og R<2>' og R<4>' er hydrogen (som f.eks. pyridin-2,5-dikarboksylsyre-N,N'-di(3-isopropoksypropyl)amid, (eksempel 3) pyridin-2,4-dikarboksylsyre-bis-3-isopropoksypropylamid (eksempel 20)) og
pyridin-2,4- og -2,5-dikarboksylsyreamider av formel I', hvori r! ' og R<3>' er en 2-metoksyetylgruppe og R<2>' og R<4>' er hydrogen, som f.eks. N,N'-bis(2-metoksyetyl )pyridin-2,4-dikarboksylsyreamid (eksempel 19), samt deres fysiologisk tålbare salter.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formel I' ved en fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at man (a) omsetter en forbindelse av formel II
med en forbindelse av formel III
hvorved R1' = R<3>', R<2>' = R<4>' har de ved formel I' angitte betydningene og Y står for halogen eller hydroksy eller danner sammen med karbonylgruppen en ester eller et blandet anhydrid, eller
(b) omsetter en forbindelse av formel II' med en forbindelse av formel III
hvorved R<1>', R<2>', R<3>' og R<4>' har de ved formel I' angitte betydningene og Y står for halogen eller hydroksy eller danner sammen med karbonylgruppen en ester eller et blandet anhydrid, og reaksjonsproduktene overføres eventuelt til fysiologisk tålbare salter.
I det følgende beskrives fremstillingen av forbindelser av formel I' og fremstillingen av de for dette formålet påkrevde utgangsstoffene nærmere - såfremt de ikke er kommersielt tilgjengelige.
Fremstillingen av forbindelsene med formel I' foregår enklest ved at begge komponentene, pyridinderivatet av formel II, henholdsvis formel II', og aminet av formel III, blandes i ekvimolare mengder eller i et opptil 5-gangers overskudd av III, og omsettes ved temperaturer mellom -30 til 150°C, fortrinnsvis ved 20 til 100°C inntil reaksjonen er avsluttet. Avslutningen av reaksjonen kan bestemmes ved hjelp av tynnsjiktskromatografi (DC-kontroll). En variant av denne fremgangsmåten består i at man arbeider i et egnet oppløsningsmiddel, som dietyleter eller dimetoksyetan eller tetrahydrofuran, klorerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, tri- eller tetrakloretylen, benzen, toluen eller også polare oppløsningsmidler, som dimetylformamld eller aceton eller dimetylsulfoksyd. Også her kan det anvendes et overskudd av amin med formel III som kan utgjøre inntil den 5-dobbelte mengden. Reaksjonstemperaturene ligger mellom romtemperatur og kokepunktet for oppløsningsmidlet, hvorved temperaturer i området fra romtemperatur til 130°C er spesielt foretrukne.
Videre kan omsetningen foregå via et blandet anhydrid som klormaursyreetylester eller via en aktivert ester som paranitrofenylester (Y = CICH2-COO eller N02-C£,H4-0). Tilsvarende fremgangsmåter er beskrevet i Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", bind XV/2, side 169-183 (fremgangsmåten med blandet anhydrid) henholdsvis side 13ff (fremgangsmåten med aktivester), fjerde opplag, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Eventuelt kan omsetningen også foregå i nærvær av baser. Som ytterligere baser kommer uorganiske syrefangere, som karbo-nater eller hydrogenkarbonater i betraktning, f.eks. natrium-eller kaliumkarbonat eller natrium- eller kaliumhydrogenkar-bonat, eller organiske syrefangere som tertiære aminer, som trietylamin, tributylamin, etyldiisopropylamin eller hetero-cykliske aminer som N-alkylmorfolin, pyridin, kinolin eller dialkylaniliner.
Fortrinnsvis foregår omsetningen av forbindelsen av formel II, henholdsvis II' med aminer av formel III under tilsats av et vannavspaltende middel som dialkylkarbodiimid, hvorved alkylrestene oppviser 1 til 8 C-atomer, som i tilfellet C3-Cg-forbindelser også kan være forgrenede eller cykliske; fortrinnsvis anvendes dicykloheksylkarbodiimid. En tilsvarende fremgangsmåte er beskrevet i Houben-Weyl, bind XV/2, side 103-111, "Methoden der Organischen Chemie", 4. opplag, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
Eventuelt kan opparbeidelsen av produktene eksempelvis foregå ved ekstraksjon eller ved kromatografi, f.eks. over kiesel-gel. Det isolerte produktet kan omkrystalliseres og eventuelt omsettes med en egnet syre til et fysiologisk tålbart salt. Som egnede syrer kommer eksempelvis i betraktning: mineral-syrer, som saltsyre og bromhydrogensyre, samt svovel-, fosfor-, salpeter- eller perklorsyre eller organiske syrer som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, fenyleddiksyre, benzosyre, metansulfonsyre, toluensulfonsyre, oksalsyre, 4-aminobenzosyre, naftalin-1,5-disulfon- eller askorbinsyre.
TJtgangsforbindelsene av formlene III kan, så fremt de ikke er kommersielt tilgjengelige, syntetiseres på enkel måte (se f.eks. "Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum", 15. opplag, VEB Deutscher Verlag der Wissenschåften, 1976; en oversikt over de forskjellige mulighetene finnes i metode-registeret, side 822).
Utgangsforbindelsene av formel II oppnås eksempelvis ved omsetning av pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyre til det tilsvarende pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyrehalogen-idet, fortrinnsvis -kloridet (ifølge fremgangsmåter som er kjente fra litteraturen, f.eks. "Organikum Organisch Chemisches Grundpraktikum", 15. opplag, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976, side 595 ff), som deretter omsettes med en egnet alkohol, f.eks. paranitrobenzylalkohol til den tilsvarende aktive esteren. Likeledes kan pyridin-2,4- eller
-2,5-dikarboksylsyren også først overføres til et blandet anhydrid under tilsats av en egnet karboksylsyre eller karboksylsyreester som klormaursyreetylester, som deretter omsettes med aminene (III) til produktene med formel I'. En tilsvarende fremgangsmåte er f.eks. beskrevet i Eouben-
Weyl, "Methoden der organischen Chemie, bind XV/2, side 169-183, fjerde opplag, 1974, Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Utgangsforbindelsene av formel II' kan f.eks. syntetiseres på følgende måte: Omsetning av pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyrehalo-genidene, fortrinnsvis -kloridene, med benzylalkohol, til pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyrebenzylester; deretter følgende selektiv forsåpning av estrene i 2-posisjon (f.eks. i nærvær av en kobberkatalysator, "Loe.eit.Pharm. Acta Heiv.") overføring av den frie syren i 2-stilling til syrehalogenidet, omsetning med en forbindelse med formel III til pyridin-4- eller -5-karboksylsyrebenzylester-2-karboksyl-syreamid, hydrogenolytisk avspalting av de gjenværende benzylbeskyttelsesgruppene (f.eks. med H2/Pt, se Houben-Weyl, bind IV/lc (1980), side 381-82) og etterfølgende overføring av den frie syren i 4- henholdsvis 5-posisjonen på pyridin-ringen til syrehalogenidet II'.
Pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyrehalogenidet kan oppnås ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved omsetning av pyridin-2,4- eller -2,5-dikarboksylsyre med fosfortrihalogenid (se f.eks. "Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum", 15. opplag, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976, side 527 og 595ff).
Forbindelsene av formel I' fremstilt ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper og viser spesielt virksomhet som hemmere for prolin- og lysinhydroksylase, som fibrosuppressivum og immunsuppressivum.
Aktiviteten av fibrogenasen kan bestemmes ved radioimmuno-logisk bestemmelse av det N-terminale propeptidet av kollagen type III eller det N- henholdsvis C-terminale tverrbindings-domenet for kollagen type IV (7s-kollagen henholdsvis type-IV-kollagen-NCi) i serum.
For dette formålet ble hydroksyprolin-, prokollagen-III-peptid-, 7s-kollagen- og type-IV-kollagen-NC^-konsentrasjonen i leveren hos
a) ubehandlede rotter (kontrolldyr)
b) rotter som var tilført karbontetraklorid (CCl4-kontrolldyr) c) rotter som først var tilført CCI4 og deretter en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen
målt (denne forsøksmetoden er beskrevet av Rouiller, C, "Experimental toxic injury of the liver"; i "The Liver", C. Eouiller, bind 2, side 335-476, New York, Academic Press, 1964).
Den farmakologiske virksomheten av stoffene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble undersøkt i en forsøksrekke (se tabell 1 og 2). Det viste seg derved en tydelig hemning av prolin- og lysinhydroksylasen.
Forbindelsene av formel I' kan finne anvendelse som medika-menter i form av farmasøytiske preparater som inneholder disse, eventuelt sammen med farmasøytisk tålbare bærere. Forbindelsene kan anvendes som helbredelsesmidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene i blanding med en for enteral, perkutan eller parenteral tilførsel egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk bærer, som f.eks. vann, gummi arabikum, gelatin, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talk, vegetabilske oljer, polyalkylenglykoler, vaseliner osv.
De farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, drasjeer, suppositorier eller kapsler; i halvfast form, f.eks. som salver, eller i flytende form, f.eks. som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de steriliserte og/eller inneholder hjelpe-stoffer, som konserverings-, stabilisering-, fukte- eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykket eller buffere. De kan også inneholde andre terapeutisk virksomme stoffer.
I det følgende skal oppfinnelsen beskrives nærmere ved hjelp av eksempler:
Eksempler
1. Pyridin- 2. 5- dikarboksylsyre- N. N'- dietylamid 100 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre anbringes i 600 ml tørr metylenklorid og blandes med 800 ml nydestillert tionylklorid og 4 ml tørr dimetylformamid. Blandingen kokes i tre timer under tilbakeløp og deretter avdestilleres det overskytende tionylkloridet og metylenkloridet og resten inndampes en gang med tørr toluen. Til reaksjonsblandingen tilsettes dråpevis en oppløsning av 1208 g etylamin oppløst i 1000 ml metylenklorid ved -30 til -20°C. Blandingen får langsomt oppvarmes til romtemperatur, omrøres over natten ved romtemperatur og det utfelte produktet frafiltreres. Moderluten vaskes med natriumbikarbonat og den organiske fasen befris etter tørking for oppløsningsmiddel. Det samlede produktet omkrystalliseres fra eddikester.
Smeltepunkt 182°C; utbytte 114 g.
2. Pvridin- 2. 4- dikarboksylsyre- N, N'- dietylamid 100 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre omsettes analogt eksempel 1 og opparbeides på tilsvarende måte.
Smeltepunkt 117°C; utbytte 135 g.
3. Pvridin- 2. 5- dikarboksylsyre- N. N'- di( 3- isopropoksypro-pvl) amid 10 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre anbringes i 60 ml tørr metylenklorid og blandes med 80 ml nydestillert tionylklorid og 2 ml tørr dimetylformamid. Blandingen kokes i tre timer under tilbakeløp og deretter avdestilleres det overskytende tionylkloridet og metylenkloridet og resten inndampes en gang med tørr toluen. Til reaksjonsblandingen tilsettes dråpevis en oppløsning av 17,5 g 3-isopropoksypropylamin oppløst i 200 ml metylenklorid ved -30 til -20°C. Blandingen får langsomt oppvarmes til romtemperatur, omrøres over natten ved romtemperatur og reaksjonsblandingen vaskes med natriumbikarbonat-oppløsning og den organiske fasen befris for oppløsnings-middel etter tørking. Produktet kromatograferes over kiselgel.
Smeltepunkt 92°C; utbytte 8,5 g.
4. Pvridin- 2. 5- dikarboksylsyre- N, N'- di( 1. 2. 3. 4- tetrahydro-naft- l- yl) amid 10 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre overføres ifølge eksempel 3 til syreklorid og omsettes deretter med 22,0 g 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftylamin. For rensing utkokes produktet med etanol.
Smeltepunkt 206°C; utbytte 14,8 g.
5. Pvridin- 2. 5- dikarboksylsyre- N, N'- dibenzylamid
10 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre overføres først ifølge eksempel 3 til syrekloridet og omsettes deretter med 16,04 g benzylamid. For rensing kromatograferes produktet etter vasking med bikarbonatoppløsning over kiselgel og omkrystalliseres deretter fra etanol.
Smeltepunkt 188-89°C; utbytte 2,5 g.
6. Pvridin- 2, 5- dikarboksylsyre- N. N'- diisopropylamid
10 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre overføres analogt eksempel 3 til syrekloridet og omsettes deretter med 8,85 g vannfri isopropylamin. For rensing kromatograferes produktet etter vasking med bikarbonatoppløsning over kiselgel og omkrystalliseres fra etanol.
Smeltepunkt 175-6°C; utbytte 3,9 g.
7. Pvridin- 2. 5- dikarboksylsyre- N. N>- dipyrid-( 2)- ylamid
10 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre overføres analogt eksempel 3 til syrekloridet og omsettes deretter med 14,1 g 2-amino-pyridin. For rensing kromatograferes produktet etter vasking med bikarbonatoppløsning over kiselgel og omkrystalliseres fra etanol.
Smeltepunkt 216-17°C; utbytte 2,4 g.
8. Pvridin- 2. 5- dikarboksylsyre- N. N'- di( 3- fenylpropyl) amid
10 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre overføres analogt eksempel 3 til syrekloridet og omsettes deretter med 17 g 3-fenylpropyl-amin. For rensing omkrystalliseres produktet fra etanol. Smeltepunkt 139°C; utbytte 13,6 g. 9 . Pvridin- 2. 5- dikarboksylsyre- N. N'- di( l- metoksy- prop- 2-vllamid 10 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre overføres analogt eksempel 3 til syrekloridet og omsettes deretter med 10,7 g 2-amino-l-metoksy-propan. Produktet kromatograferes for rensing over kiselgel med eddikester.
Smeltepunkt 112-113°C; utbytte 6,4 g.
10. Pvridin- 2. 5- dikarboksylsyre- N. N'- di( 2- metoksyetyl) amid
10 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre overføres analogt eksempel 3 til syrekloridet og omsettes deretter med 9 g 2-metoksyetylamin. For rensing kromatograferes produktet over kiselgel med en blanding av metylenklorid og aceton.
Smeltepunkt 97°C; utbytte 2,2 g.
11. Pyridin- 2. 4- dikarboksylsyre- N, N'- di( tiazol- 2- yl) amid 1.02 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre-di(4-nitrogenyl)ester oppløses i 30 ml tørr dimetylformamid og omsettes med 0,5 g 2-aminotiazol og 0,45 ml trietylamin i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen opptas i dietyleter og vaskes flere ganger med vann. Den vandige fasen ekstraheres en gang med eddikester, de organiske fasene samles, tørkes -over kiselgel og kromatograferes med en 4:l-blanding toluen og eddikester.
Smeltepunkt 249°C; utbytte 0,176 g.
12 . N . N ' - bis( 3- dibutylaminopropyl )- pyridin- 2 . 5- dikarboksylsyreamid 5 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre overføres ifølge eksempel 3 til syrekloridet og omsettes med 11,2 g N,N'-dibutyl-l,3-propandiamin i metylenklorid. Reaksjonsblandingen utrøres med natriumbikarbonatoppløsning, fasene adskilles og den vandige fasen ekstraheres med metylenklorid. De samlede organiske fasene tørkes og befris for oppløsningsmiddel. Produktet opptas i aceton og blandes med oksalsyre. Det dannede oksalatet omkrystalliseres først fra eddikester-metanol og en andre gang fra isopropanol-aceton.
Smeltepunkt 139°C; utbytte 8,2 g
13. N. N'- bisf2-( 2- metoksyfenylletyl)- pyridin- 2. 5- dikarboksvl-syreamid 5 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre overføres analogt eksempel 3 til syrekloridet og omsettes med 9,1 g 2-(2-metoksy-fenyl)etylamin i metylenklorid. Reaksjonsblandingen utrøres med natriumbikarbonatoppløsning, fasene adskilles og den vandige fasen ekstraheres med metylenklorid. De samlede organiske fasene tørkes og befris for oppløsningsmiddel. Produktet omkrystalliseres to ganger fra eddikester og vaskes med dietyleter.
Smeltepunkt 139-40°C; utbytte 2,5 g.
14 . N . N ' - b i s( 4- metyl- tien- 3- vi)- pyridin- 2. 5- dikarboksylsyreamid 5 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre overføres analogt eksempel 3 til syrekloridet og omsettes med 6,8 g 3-amino-4-metyltiofen i metylenklorid. Reaksjonsblandingen utrøres med natrium-bikarbonatoppløsning, fasene adskilles og den vandige fasen ekstraheres med metylenklorid. De samlede organiske fasene tørkes og befris for oppløsningsmiddel. Produktet omkrystalliseres to ganger fra eddikester-metanol.
Smeltepunkt 209°C; utbytte 3,0 g.
15. N. N,- bis( 2- indol- 3- yl) prop- 2- yl)- pyridin- 2. 5- dikarboksyl-s<y>reamid 5 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre overføres analogt eksempel 3 til syrekloridet og omsettes med 10,4 g a,a-dimetyl-tryptamin i metylenklorid. Reaksjonsblandingen utrøres med natrium-bikarbonatoppløsning, fasene adskilles og den vandige fasen ekstraheres med metylenklorid. De samlede organiske fasene tørkes og befris for oppløsningsmiddel.
Smeltepunkt 129-30°C; utbytte 1,0 g.
16. N. N'- bis( dodecyl)- pyridin- 2. 5- dikarboksylsyreamid
5 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre overføres analogt eksempel 3 til syrekloridet og omsettes med 11,1 g dodecylamin i metylenklorid. Reaksjonsblandingen utrøres med natriumbi-karbonatoppløsning, fasene adskilles og den vandige fasen ekstraheres med metylenklorid. De samlede organiske fasene tørkes og befris for oppløsningsmiddel.
Smeltepunkt 122°C; utbytte 3,8 g.
17. N . N ' - bl s ( 2- ( 4- ni tr of enyl ) etyl )- pyridin- 2 . 5- dikarboksylsyreamid 2 g pyrldin-2,5-di(4-nitrofenyl)karboksylsyreester anbringes i 60 ml dimetylformamid, blandes med 4 ml trietylamin og 1,98 g 2-(4-nitrofenyl)etylamin og omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blandes flere ganger med vann og vaskes med natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fasen tørkes og befris for oppløsningsmiddel. Produktet omkrystalliseres to ganger fra eddikester og vaskes med dietyleter.
Smeltepunkt 211-12°C; utbytte 1,1 g.
18. N . N'- bis( 2- cyanofenyl)- pyridin- 2. 5- dikarboksylsyreamid
5 g pyridin-2,5-dikarboksylsyre overføres analogt eksempel 3 til syrekloridet og omsettes med 7,1 g 2-aminobenzonitril i metylenklorid. Reaksjonsblandingen utrøres med natriumbi-karbonatoppløsning, fasene adskilles og den vandige fasen ekstraheres med metylenklorid. De samlede organiske fasene tørkes og befris for oppløsningsmiddel. Resten utrøres med dietyleter, frasuges og utkokes med eddikester/metanol og avsuges etter avkjøling og vaskes med etyleter.
Smeltepunkt 252°C; utbytte 1,67 g.
19. N. N'- bis( 2- metoksy- etyl) pyridin- 2. 4- dikarboksylsyreamid 10 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre overføres analogt eksempel 3 til syrekloridet og omsettes med 8,98 g 2-metoksyetylamin i metylenklorid. Reaksjonsblandingen utrøres med natriumbi-karbonatoppløsning, den organiske fasen fraskilles, tørkes og befris for oppløsningsmiddel. Resten kromatograferes over kiselgel med en 3:l-blanding av eddikester og etanol. Den resulterende oljen utrøres med eddikester/petroleumseter og frasuges etter krystallisasjon.
Smeltepunkt 86°C; utbytte 0,8 g.
20. Pyridin- 2. 4- dikarboksylsyre- bis- 3- isopropoksypropylamid 10 g pyridin-2,4-dikarboksylsyre anbringes i 60 ml tørr metylenklorid og blandes med 80 ml nydestillert tionylklorid og 2 ml tørr dimetylf ormamid. Blandingen kokes i 3 timer under tilbakeløp og deretter avdestilleres det overskytende tionylkloridet og metylenkloridet og resten inndampes en gang med tørr toluen. Til reaksjonsblandingen tilsettes dråpevis en oppløsning av 17,5 g 3-isopropoksypropylamin oppløst i 200 ml metylenklorid ved -30 til -20°C. Blandingen får langsomt oppvarmes til romtemperatur, omrøres over natten ved romtemperatur og reaksjonsblandingen vaskes med natriumbi-karbonatoppløsning, og den organiske fasen befris etter tørking for oppløsningsmiddel. Produktet kromatograferes over kiselgel.
Smeltepunkt 49°C; utbytte 12,9 g.
21. Pyridin- 2-( 3- isopropoksypropyl ) karboksyl syr eamid- 5-( 3- ( N. N- dibutylaminoIpropyl) karboksylsyreamid 1 g pyridin-5-karboksylsyre-2-(3-isopropoksypropyl)-karbok-sylsyreamid kokes i 20 ml tionylklorid under tilbakeløp inntil en klar oppløsning er dannet. Oppløsningen får stå 1 time ved romtemperatur, tionylkloridet avdestilleres og det tilsettes dråpevis 0,7 g N,N-dibutyl-l,3-propandiamin i 30 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur, befris for oppløsningsmiddel og kromato-graf eres over kiselgel med en l:l-blanding av eddikester og metanol.
Utbytte 0,22 g olje.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-2,4- og -2,5-dikarboksylsyreamider av formel (!') hvori R<1>' står for forgrenet eller uforgrenet C-L-C^-alkyl,-_s.om eventuelt kan være enkeltsubstituert, eller i tilfellet c2~c12~alkyl °6sa flersubstituert, med halogen, hydroksy, cyano, amino, karboksyl, alkoksy, alkyl- eller dialkyl-amino, hvorved alkylrestene oppviser 1-4 C-atomer, og hvorved i tilfellet C3- og C^alkylrester disse også kan være forgrenede, indolyl eller fenyl som igjen eventuelt er enkelt, dobbelt eller trippelsubstituert med nitro eller C^-C^alkoksy, hvorved de nevnte C3- og C4-alkylrestene også kan være forgrenede og hvorved substituentene ved flersubstitusjoner også kan være forskjellig fra hverandre eller R<1>' står for mettet Cs-Cycykloalkyl eller R<1>' står for fenyl, pyridyl, tienyl eller tiazolyl som eventuelt er enkelt-, dobbelt- eller trippel-substituert med halogen, nitro, cyano, C1-C4~alkyl eller C1-C4-alkoksy, hvorved substituentene ved flersubstitusjoner også kan være forskjellige fra hverandre, og hvorved i tilfellet C3- og C4~alkylgrupper disse også kan være forgrenede , og R<2>' står uavhengig av R^' for hydrogen eller har en av betyd ningene angitt for R<1>', hvorved R<2>' også kan være identisk med R<1>', og R<3>' står uavhengig av R<1>' for hydrogen eller har en av betydningene angitt for R-<1->', hvorved R<3>' også kan være identisk med R<1>' og/eller R<2>', og R<4>' står uavhengig av R<1>', R<2>' og R<3>' for hydrogen eller har en av betydningene angitt for R*' , hvorved R<4>' også kan være identisk med R<1>' og/eller R<2>' og/eller R<3>', samt deres fysiologisk tålbare salter, unntatt de forbindelsene hvori R<1>' = R<3>' står for 2-hydroksy-etyl eller 2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl eller fenyl som er disubstituert med metyl og brom og R<2>' = R<4>' står for hydrogen, karakterisert ved at man (a) omsetter en forbindelse av formel (II): med en forbindelse av formel (III) hvorved R1' = R<3>', R<2>' = R<4>' har de ved formel (I') angitte betydningene og Y står for halogen eller hydroksy eller danner sammen med karbonylgruppen en ester eller et blandet anhydr id, eller (b) omsetter en forbindelse av formel (II'): med en forbindelse av formel (III) hvorved R<1>', R2', R3' og R<4>' har de ved formel (I') angitte betydningene og Y står for halogen eller hydroksy eller danner sammen med karbonylgruppen en ester eller et blandet anhydrid, og reaksjonsproduktene overføres eventuelt til deres fysiologisk tålbare salter.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av pyridin-2,4-dikarboksylsyre-N,N'-dietylamid eller et fysiologisk tålbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende, eventuelt substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av pyridin-2 ,5-dikarboksylsyre-N,N'-di(3-isopropoksypropyl)amid eller et fysiologisk tålbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende, eventuelt substituerte utgangsmaterialer.
NO880558A 1987-02-10 1988-02-09 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-2,4- og 2,5-dikarboksylsyreamider NO174420C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873703959 DE3703959A1 (de) 1987-02-10 1987-02-10 Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO880558D0 NO880558D0 (no) 1988-02-09
NO880558L NO880558L (no) 1988-08-11
NO174420B true NO174420B (no) 1994-01-24
NO174420C NO174420C (no) 1994-05-04

Family

ID=6320590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO880558A NO174420C (no) 1987-02-10 1988-02-09 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin-2,4- og 2,5-dikarboksylsyreamider

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5037839A (no)
EP (1) EP0278453B1 (no)
JP (1) JPH0641450B2 (no)
KR (1) KR960011372B1 (no)
AR (1) AR247732A1 (no)
AT (1) ATE116299T1 (no)
AU (1) AU599746B2 (no)
CA (1) CA1334972C (no)
DE (2) DE3703959A1 (no)
DK (1) DK167804B1 (no)
ES (1) ES2067448T3 (no)
FI (1) FI91525C (no)
GR (1) GR3014958T3 (no)
HU (1) HU205905B (no)
IE (1) IE65348B1 (no)
IL (1) IL85362A (no)
NO (1) NO174420C (no)
NZ (1) NZ223433A (no)
PT (1) PT86736B (no)
ZA (1) ZA88896B (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5153208A (en) * 1987-02-10 1992-10-06 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use
US5512586A (en) * 1987-02-10 1996-04-30 Hoechst Aktiengesellschaft Medicaments based on pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid amides
DE3707429A1 (de) * 1987-03-07 1988-09-15 Hoechst Ag Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE58908519D1 (de) * 1988-08-04 1994-11-24 Hoechst Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden.
US5425289A (en) * 1993-10-21 1995-06-20 Snap-On Incorporated Bung tool
DE3924093A1 (de) * 1989-07-20 1991-02-07 Hoechst Ag N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE3928144A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Hoechst Ag Zyklische pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE3931432A1 (de) * 1989-09-21 1991-04-04 Hoechst Ag Pyrimidin-4,6-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3938805A1 (de) * 1989-11-23 1991-05-29 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
ZA91291B (en) * 1990-01-16 1991-09-25 Hoechst Ag Di(nitroxyalkyl)amides of pyridine-2,4-and-2,5-dicarboxylic acids,a process for the preparation thereof,and the use thereof
DE4020570A1 (de) * 1990-06-28 1992-01-02 Hoechst Ag 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
US5260323A (en) * 1990-06-28 1993-11-09 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use
DE4031000A1 (de) * 1990-10-01 1992-04-09 Hoechst Ag 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
YU9492A (sh) * 1991-02-05 1995-03-27 Hoechst Ag. 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje
TW199147B (no) * 1991-03-18 1993-02-01 Hoechst Ag
EP0541042A1 (de) * 1991-11-05 1993-05-12 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP0548883A1 (de) * 1991-12-24 1993-06-30 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
TW352384B (en) * 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
EP0567997A1 (de) * 1992-04-30 1993-11-03 Hoechst Aktiengesellschaft 4- oder 5-(Sulf)imido- und (Sulfon)amidopyridine, sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4233124A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Hoechst Ag Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6046219A (en) * 1995-01-20 2000-04-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of conditions mediated by collagen formation together with cell proliferation by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5789426A (en) * 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
FR2766187B1 (fr) * 1997-07-17 2000-06-02 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant
JP2003522093A (ja) * 1997-10-24 2003-07-22 ファイブロゲン インコーポレイテッド フェナントロリン誘導体
ATE507205T1 (de) * 2006-12-11 2011-05-15 Genetics Co Inc Aromatische 1,4-di-carboxylamide und deren verwendung

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2852519A (en) * 1954-12-27 1958-09-16 Phillips Petroleum Co Method for producing esters of heterocyclic nitrogen carboxylic acids
JPS49277A (no) * 1972-04-18 1974-01-05
DE2803592A1 (de) * 1978-01-27 1979-08-02 Scott Eugene J Van Therapeutisches mittel
DE3174885D1 (en) * 1981-02-03 1986-07-31 Ici Plc Process for the extraction of metal values and novel metal extractants
DE3432094A1 (de) * 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
EP0198202B1 (en) * 1985-03-09 1991-07-17 Mitsubishi Corporation Novel n-cyclohexyl-polycarboxamide compound and derivatives thereof, processes for preparing them, and use of them in preparation of host-guest complexes
GB8702890D0 (en) * 1987-02-10 1987-03-18 Zyma Sa Heterocyclic compounds
DE58908519D1 (de) * 1988-08-04 1994-11-24 Hoechst Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden.

Also Published As

Publication number Publication date
FI91525B (fi) 1994-03-31
JPS63216873A (ja) 1988-09-09
DK65988A (da) 1988-08-11
IE880352L (en) 1988-08-10
EP0278453A3 (en) 1989-10-25
DK167804B1 (da) 1993-12-20
DE3703959A1 (de) 1988-08-18
NO174420C (no) 1994-05-04
IL85362A0 (en) 1988-07-31
ES2067448T3 (es) 1995-04-01
CA1334972C (en) 1995-03-28
FI91525C (fi) 1994-07-11
NZ223433A (en) 1990-07-26
FI880556A0 (fi) 1988-02-08
EP0278453B1 (de) 1994-12-28
HUT47250A (en) 1989-02-28
AU1145288A (en) 1988-08-11
DE3852554D1 (de) 1995-02-09
US5037839A (en) 1991-08-06
FI880556A (fi) 1988-08-11
PT86736A (pt) 1988-03-01
KR880009936A (ko) 1988-10-06
PT86736B (pt) 1992-05-29
DK65988D0 (da) 1988-02-09
EP0278453A2 (de) 1988-08-17
AR247732A1 (es) 1995-03-31
KR960011372B1 (ko) 1996-08-22
ZA88896B (en) 1988-08-08
JPH0641450B2 (ja) 1994-06-01
IE65348B1 (en) 1995-10-18
NO880558D0 (no) 1988-02-09
ATE116299T1 (de) 1995-01-15
NO880558L (no) 1988-08-11
GR3014958T3 (en) 1995-05-31
AU599746B2 (en) 1990-07-26
HU205905B (en) 1992-07-28
IL85362A (en) 1994-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174420B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridin- 2,4-og 2,5-dikarboksylsyreamider
NO313517B1 (no) 6-Fenylpyridyl-2-aminderivater, anvendelse av disse og farmasöytiske preparater inneholdende dem
KR960011371B1 (ko) 피리딘-2,4-및-2,5-디카복실산 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도, 및 이들 화합물을 기본으로 하는 약제
FI90767B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyridiini-2,4- ja -2,5-dikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
DK167873B1 (da) Substituerede pyridin-2,4-dicarboxylsyrederivater, samt laegemidler indeholdende disse derivater
IE913435A1 (en) 4- or 5-substituted pyridine-2-carboxylic acids, a process¹for the preparation thereof and the use thereof as¹pharmaceuticals
US5240921A (en) Cyclic pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use
US5153208A (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use
US5672614A (en) Pharmaceutical use of pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides
US5238948A (en) Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives and medicaments based on these compounds
US5114954A (en) Antiinflammatory benzylselenobenzamides from aminopyridines and picolylamines
US5126357A (en) Anti-inflammatory picolyselenobenzamides and salts thereof
JPS62148490A (ja) １−Ｈ−ピリド−〔３，２−ｂ〕〔１，４〕−チアジン
CZ283006B6 (cs) 2,4- a 2,5-bis-tetrazolylpyridiny, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiva
CA2063177A1 (en) Mixed pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxamides, a process for preparing them, the use thereof and pharmaceuticals based on these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN AUGUST 2002