NO161001B

NO161001B - NEW THIOMETHYL AND SULPHINYLMETHYL ESTERS OF PENICILLANIC SULPHONES.

Info

Publication number: NO161001B
Application number: NO83831083A
Authority: NO
Inventors: David Leonard Hageman; Thomas Charles Crawford
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1980-12-11
Filing date: 1983-03-25
Publication date: 1989-03-13
Also published as: NO831083L; NO161001C

Description

Til tross for den omfattende bruk og anerkjennelse av penicilliner og cefalosporiner, beta-laktam antibiotika, når det gjelder å bekjempe bakterie-infeksjoner, er det visse medlemmer av gruppen som ikke er aktive overfor resistente mikroorganismer på grunn av organismenes evne til å produsere et beta-laktamase-enzym som reagerer med beta-laktam antibiotika og lager produkter som ikke har antibakteriell virkning. Imidlertid har visse stoffer evnen til å undertrykke beta-laktamaser, og kan, når de brukes sammen med et penicillin eller cefalosporin, øke eller forsterke den antibakterielle virkningen av antibiotikumet mot visse beta-laktamase-produserende mikroorganismer. Despite the widespread use and recognition of penicillins and cephalosporins, beta-lactam antibiotics, when it comes to fighting bacterial infections, there are certain members of the group that are not active against resistant microorganisms due to the organisms' ability to produce a beta -lactamase enzyme that reacts with beta-lactam antibiotics and creates products that have no antibacterial effect. However, certain substances have the ability to suppress beta-lactamases and, when used with a penicillin or cephalosporin, can increase or enhance the antibacterial action of the antibiotic against certain beta-lactamase-producing microorganisms.

Vest-tysk off.skrift nr. 2.824.535 publisert 14. desember 1978, angir at pencillansyresulfon er en slik effektiv beta-laktamase-inhibitor. Videre blir det forklart i nevnte skrift at visse estere av pencillansyresulfon hydrolyseres lett in vivo og gir høyt blodnivå av denne beta-laktamase-inhibitoren. Videre, U.K. patentsøknad 2.044.255 og belgisk patent 883.299 angir også at halogenmetyl-estere av pencillansyresulfon kan være nyttige mellomprodukter i syntesen av lett hydrolyserbare estere som omdannes in vivo til penicillansyresulfon og et beta-laktam-antibiotikum. West German Official Publication No. 2,824,535 published December 14, 1978, states that pencillanic acid sulfone is one such effective beta-lactamase inhibitor. Furthermore, it is explained in the aforementioned publication that certain esters of pencillanic acid sulfone are easily hydrolyzed in vivo and give high blood levels of this beta-lactamase inhibitor. Furthermore, the U.K. patent application 2,044,255 and Belgian patent 883,299 also indicate that halomethyl esters of penicillanic acid sulfone can be useful intermediates in the synthesis of readily hydrolyzable esters which are converted in vivo to penicillanic acid sulfone and a beta-lactam antibiotic.

I denne siste henvisning, omfatter den anbefalte måte for In this last reference, it includes the recommended way of

å fremstille den egnede halogenmetyl-ester av pencillansyresulfon, at et salt av den nevnte syre reagerer med et dihalogen-metan. Selv om den er gjennomførbar, fører denne fremgangsmåte til uønskede biprodukter som skyldes reaksjonen mellom to mol av syren med ett mol av dihalogenmetanet, eller alternativt betraktet, en videre reaksjon av halogenmetyl-esteren med et annet mol av pencillansyresulfon-saltet. to prepare the suitable halomethyl ester of pencillanic acid sulfone, that a salt of said acid reacts with a dihalomethane. Although feasible, this process leads to undesirable byproducts resulting from the reaction of two moles of the acid with one mole of the dihalomethane, or alternatively, a further reaction of the halomethyl ester with another mole of the pencillanic acid sulfone salt.

Den foreliggende oppfinnelse gjelder et mellomprodukt for The present invention relates to an intermediate product for

å syntetisere halogenmetyl-estere av penicillansyresulfon som unngår den ovenfor nevnte dannelse av biprodukter. to synthesize halomethyl esters of penicillanic acid sulfone which avoid the above-mentioned formation of by-products.

Klormetyl-estere av enkle syrer har blitt fremstilt ved Chloromethyl esters of simple acids have been prepared by

at det korresponderende syreklorid har reagert med formaldehyd i nærvær av sinkklorid (J. Am. Chem. Soc., 43, 660 (1921), og likeledes ved at en fri syre har reagert med formaldehyd og saltsyre i nærvær av sinkklorid (Chem. Abst. 53, 4119 fg (1959)). that the corresponding acid chloride has reacted with formaldehyde in the presence of zinc chloride (J. Am. Chem. Soc., 43, 660 (1921), and likewise by a free acid having reacted with formaldehyde and hydrochloric acid in the presence of zinc chloride (Chem. Abst 53, 4119 fg (1959)).

N-klormetylftalimid kan dannes ved å behandle N-sulfinyl-metylftalimider med sulfurylklorid, klor eller tionylklorid (Chem. Pharm. Bull.,- 27, 1199 (1979)). N-chloromethylphthalimide can be formed by treating N-sulfinylmethylphthalimides with sulfuryl chloride, chlorine or thionyl chloride (Chem. Pharm. Bull., 27, 1199 (1979)).

Mellomproduktene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for å fremstille en forbindelse med formel , The intermediate products according to the invention can be used to prepare a compound with the formula,

der X er klor, brom eller jod, og R er hydrogen eller metyl. where X is chlorine, bromine or iodine, and R is hydrogen or methyl.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har formelen The compound according to the invention has the formula

der R er hydrogen eller metyl, Rx er alkyl med fra ett til seks karbonatomer eller fenyl, og n er 0 eller 1. Forbindelsen med formel II omsettes med en halogenoverfører i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, for å danne en forbindelse med formel I. where R is hydrogen or methyl, Rx is alkyl of from one to six carbon atoms or phenyl, and n is 0 or 1. The compound of formula II is reacted with a halogen transfer agent in a reaction-inert solvent to form a compound of formula I.

Fremstillingen av forbindelsene med formel I er nærmere beskrevet i stamsøknaden 81.4226. The production of the compounds of formula I is described in more detail in parent application 81.4226.

En foretrukket gruppe forbindelser, er de hvor R^. er det nevnte alkyl og n er 0. Spesielt foretrukket er de forbindelser der R er hydrogen og R^ er metyl, og der R er hydrogen og Rx er t-butyl. A preferred group of compounds are those where R^. is the aforementioned alkyl and n is 0. Particularly preferred are those compounds where R is hydrogen and R 1 is methyl, and where R is hydrogen and R x is t-butyl.

En annen foretrukket gruppe forbindelser er de hvor R^ er fenyl og n er 0. Særlig foretrukket er den hvor R er hydrogen. Another preferred group of compounds are those where R 1 is phenyl and n is 0. Particularly preferred is the one where R is hydrogen.

En tredje foretrukket gruppe forbindelser er de hvor R^ er nevnte alkyl og n er 1. Særlig foretrukket er den hvor Rx er metyl og R er hydrogen. A third preferred group of compounds are those where Rx is said alkyl and n is 1. Particularly preferred is that where Rx is methyl and R is hydrogen.

Forbindelsene med formel II ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved at et basesalt, fortrinnsvis natriumsaltet, får reagere med et halogenmetylsulfid. The compounds of formula II according to the present invention can be prepared by allowing a base salt, preferably the sodium salt, to react with a halogen methyl sulphide.

I praksis blir ett mol av et basesalt av penicillanatsulfon og ett mol av halogenmetylsulfid blandet i et reaksjonsinert oppløsningsmiddei i nærvær av en katalytisk mengde, vanligvis en ti-del av et mol, av et tetraalkylammoniumhalogenid, så som tetrabutylammoniumbromid eller -jodid. Katalysatoren inkluderes for å aktivere dannelsen av det ønskede produkt. I tillegg til det ovenfor, tilsettes også et mol natriumbikarbonat til reaksjonsblandingen. In practice, one mole of a base salt of penicillanate sulfone and one mole of halomethyl sulfide are mixed in a reaction-initiated solvent in the presence of a catalytic amount, usually one-tenth of a mole, of a tetraalkylammonium halide, such as tetrabutylammonium bromide or iodide. The catalyst is included to activate the formation of the desired product. In addition to the above, one mole of sodium bicarbonate is also added to the reaction mixture.

Kriteriene for et reaksjonsinert oppløsningsmiddei for reaksjonen som fører til de tidligere nevnte mellomprodukter, er tilsvarende de for den patentkrevde fremgangsmåten i den foreliggende oppfinnelse. De nevnte oppløsningsmidler burde løse opp reaktantene uten å reagere i nevneverdig grad med hverken reaktantene eller produktet under reaksjonsbetingelsene. Det er også å foretrekke at de nevnte oppløsningsmidler har koke- og fryse-punkt som lar seg forene med reaksjonstemperaturen. Det foretrukne oppløsningsmiddei for den nevnte reaksjon er aceton, selv om en rekke andre oppløsningsmidler som er blandbare med vann, inkludert dimetylformamid og heksametylfosforamid også kan brukes. The criteria for a reaction-initiated solvent for the reaction leading to the previously mentioned intermediates are similar to those for the patent-claimed method in the present invention. The mentioned solvents should dissolve the reactants without reacting to an appreciable extent with either the reactants or the product under the reaction conditions. It is also preferable that the mentioned solvents have boiling and freezing points which can be reconciled with the reaction temperature. The preferred solvent for the aforementioned reaction is acetone, although a number of other water-miscible solvents, including dimethylformamide and hexamethylphosphoramide, may also be used.

Reaksjonstiden avhenger av konsentrasjonen, reaksjons-temperatur og startreagensenes reaktivitet. Når reaksjonen utføres ved den foretrukne temperatur på omkring 50-75°c, er reaksjonen vanligvis i alt vesentlig fullstendig på 3-4 timer. Av bekvemmelighetshensyn får reaksjonen ofte foregå over natten, uten noen skadelig virkning på produktet. The reaction time depends on the concentration, reaction temperature and the reactivity of the starting reagents. When the reaction is carried out at the preferred temperature of about 50-75°C, the reaction is usually substantially complete in 3-4 hours. For convenience, the reaction is often allowed to take place overnight, without any detrimental effect on the product.

Når reaksjonen er fullstendig, kan oppløsningsmidlet, hvis det har et relativt lavt kokepunkt, fjernes i vakuum, og residuet fordeles mellom vann og et oppløsningsmiddei som ikke er blandbart med vann, så som metylenklorid. Når det organiske oppløsningsmidlet fjernes, fremkommer produktet, fritt fra alle vannoppløselige materialer. Hvis reaksjons-oppløsningsmidlet er et høytkokende oppløsningsmiddei som er blandbart med vann, kan reaksjonsblandingen helles raskt i vann, og produktet ekstraheres, som bemerket ovenfor, med et oppløsningsmiddei som ikke er blandbart med vann, så som metylenklorid. When the reaction is complete, the solvent, if it has a relatively low boiling point, can be removed in vacuo and the residue partitioned between water and a water-immiscible solvent such as methylene chloride. When the organic solvent is removed, the product appears, free of all water-soluble materials. If the reaction solvent is a high-boiling water-miscible solvent, the reaction mixture can be poured rapidly into water and the product extracted, as noted above, with a water-immiscible solvent such as methylene chloride.

Fremstilling av disse forbindelsene med formel II, hvor n er 1, utføres hensiktsmessig ved oksydering av de forbindelsene hvor n er 0, og omfatter at ett mol av sulfidet (n=0) får reagere med én ekvivalent av et oksydasjonsmiddel i et reaksjonsinert oppløsningsmiddei. Preparation of these compounds of formula II, where n is 1, is conveniently carried out by oxidizing the compounds where n is 0, and comprises that one mole of the sulfide (n=0) is allowed to react with one equivalent of an oxidizing agent in a reaction-initiated solvent.

Selv omi et bredt spekter av oksydasjonsmidler kan brukes når det gjelder å overføre sulfidet til et sulfoksyd, er det foretrukne middel m-klorperbenzoesyre. For å minske påvirkningen mellom oppløsningsmidlet og oksydasjonsmidlet, er det å foretrekke at et halogenert hydrokarbon-oppløsningsmiddel, så som metylenklorid, brukes. Although a wide range of oxidizing agents can be used in converting the sulfide to a sulfoxide, the preferred agent is m-chloroperbenzoic acid. In order to reduce the interaction between the solvent and the oxidizing agent, it is preferable that a halogenated hydrocarbon solvent, such as methylene chloride, is used.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reagensene blandes til å begynne med ved -20 til 0°C, og får varmes til værelsestemperatur. Ved omgivelsenes temperatur er reaksjonen vanligvis fullstendig på omkring 45-60 minutter. The reaction temperature is not critical, and the reagents are initially mixed at -20 to 0°C and allowed to warm to room temperature. At ambient temperature, the reaction is usually complete in about 45-60 minutes.

De sure biproduktene ved reaksjonen fjernes ved at den organiske fase vaskes med bikarbonat, og produktet isoleres ved at det organiske lag konsentreres. The acidic by-products of the reaction are removed by washing the organic phase with bicarbonate, and the product is isolated by concentrating the organic layer.

De følgende eksempler fremlegges utelukkende med videre illustrasjon som formål. Kjernespinnresonans-spektre (NMR) ble målt ved 60 MHz for oppløsninger i deuterokloroform (CDC13), perdeuterodimetylsulfoksyd (DMSO-d5) eller deuteriumoksyd (D2O) og er nedtegnet et annet sted, og toppens posisjon er uttrykt i "parts per million" (ppm) nedover i feltet fra tetrametylsilan eller natrium-2,2-dimetyl-2-silapentan-5-sulfonat. De følgende forkortelser for toppens form er brukt: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett. The following examples are presented solely for the purpose of further illustration. Nuclear Spin Resonance (NMR) spectra were measured at 60 MHz for solutions in deuterochloroform (CDCl 3 ), perdeuterodimethylsulfoxide (DMSO-d 5 ) or deuterium oxide (D 2 O ) and are recorded elsewhere, and peak positions are expressed in "parts per million" (ppm ) down the field from tetramethylsilane or sodium 2,2-dimethyl-2-silapentane-5-sulfonate. The following abbreviations for the shape of the top are used: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet.

Eksempel 1 Example 1

Metvltiometvlpenicillanatsulfon Methylthiomethylpenicillanate sulfone

En blanding av 15 g natriumpenicillanatsulfon, 5,04 g natriumbikarbonat, 500 mg natriumklorid, 2,25 g tetrabutyl-ammoniumjodid og 6,95 g klormetylmetylsulfid i 250 ml aceton ble varmet til tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, dampet inn til tørrhet og tatt opp i metylenklorid. A mixture of 15 g of sodium penicillanate sulfone, 5.04 g of sodium bicarbonate, 500 mg of sodium chloride, 2.25 g of tetrabutylammonium iodide and 6.95 g of chloromethyl methyl sulfide in 250 ml of acetone was heated to reflux overnight. The reaction mixture was cooled, evaporated to dryness and taken up in methylene chloride.

Den organiske fasen ble vasket suksessivt med en mettet natriumbikarbonatoppløsning (2 x 75 ml), vann (1 x 75 ml) og en natriumkloridoppløsning (1 x 75 ml). Den organiske fasen ble tørret over natriumsulfat og konsentrert, og det ga 16,7 g The organic phase was washed successively with a saturated sodium bicarbonate solution (2 x 75 ml), water (1 x 75 ml) and a sodium chloride solution (1 x 75 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated to give 16.7 g

(95% utbytte) av råproduktet. Omkrystallisering fra metylenklorid/dietyleter ga 11,7 g (66% utbytte) med smeltepunkt 128-131°C. (95% yield) of the crude product. Recrystallization from methylene chloride/diethyl ether gave 11.7 g (66% yield) with melting point 128-131°C.

NMR-spekteret viste absorpsjon ved 1,45 (s), 1,62 (s), 2,27 The NMR spectrum showed absorption at 1.45 (s), 1.62 (s), 2.27

(s), 3,43 (d), 4,37 (s), 4,60 (t), 5,1 (d) og 5,4 (d) ppm. (s), 3.43 (d), 4.37 (s), 4.60 (t), 5.1 (d) and 5.4 (d) ppm.

Dette kan omdannes til This can be converted to

klormetvl<p>encillanatsulfon som følger: chloromethyl<p>encillanate sulfone as follows:

Til 500 mg metyltiometylpenicillanatsulfon i 25 ml metylenklorid avkjølt til 0°C og holdt i nitrogenatmosfære, ble det tilsatt under røring to molekvivalenter klor oppløst i metylenklorid. Efter omrøring i 10 minutter ble reaksjonsblandingen gjennomstrømmet med nitrogen, og den organiske fasen ble vasket suksessivt med IN saltsyre, en mettet natrium-bikarbonatoppløsning, vann og en natriumklorid-oppløsning. Den organiske fasen ble skilt fra, tørret over natriumsulfat og dampet inn i vakuum til et skum, 300 mg. To 500 mg of methylthiomethylpenicillanate sulfone in 25 ml of methylene chloride cooled to 0°C and kept in a nitrogen atmosphere, two molar equivalents of chlorine dissolved in methylene chloride were added with stirring. After stirring for 10 minutes, the reaction mixture was purged with nitrogen, and the organic phase was washed successively with 1N hydrochloric acid, a saturated sodium bicarbonate solution, water and a sodium chloride solution. The organic phase was separated, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to a foam, 300 mg.

Råproduktet, 271 mg, ble løst opp i etylacetat, filtrert gjennom silikagel og dampet inn til tørrhet under vakuum, og det ga produktet som en gul olje, 123 mg. The crude product, 271 mg, was dissolved in ethyl acetate, filtered through silica gel and evaporated to dryness under vacuum to give the product as a yellow oil, 123 mg.

NMR-spekteret (CDC13) viste absorpsjon ved 1,43 (s), 1,60 (s), 3,38 (d), 4,33 (s), 4,53 (t), 5,55 (d) og 5,90 (d) ppm. The NMR spectrum (CDCl 3 ) showed absorption at 1.43 (s), 1.60 (s), 3.38 (d), 4.33 (s), 4.53 (t), 5.55 (d) and 5.90 (d) ppm.

Eksempel 2 Example 2

t- butyltiometylpenicillanatsulfon t-butylthiomethyl penicillanate sulfone

En blanding av 15 g natriumpenicillanatsulfon, 5,04 g natriumbikarbonat, 500 mg natriumklorid, 2,25 g tetrabutyl-ammoniumjodid og 10 g klormetyl-t-butylsulfid i 250 ml aceton ble varmet med tilbakeløp over natten. Blandingen ble dampet inn til tørrhet i vakuum og residuet ble fordelt mellom 200 ml metylenklorid og 200 ml vann. Den organiske fasen ble skilt fra, vasket suksessivt med vann og en natriumkloridoppløsning og tørret over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble løst opp i dietyleter. Ved å stå ble produktet felt ut av oppløsningen og ble filtrert fra og tørret, 11,0 g (49% utbytte), smeltepunkt 85-87°C. A mixture of 15 g of sodium penicillanate sulfone, 5.04 g of sodium bicarbonate, 500 mg of sodium chloride, 2.25 g of tetrabutylammonium iodide and 10 g of chloromethyl-t-butyl sulfide in 250 ml of acetone was refluxed overnight. The mixture was evaporated to dryness in vacuo and the residue was partitioned between 200 ml of methylene chloride and 200 ml of water. The organic phase was separated, washed successively with water and a sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under vacuum and the residue was dissolved in diethyl ether. On standing, the product precipitated out of solution and was filtered off and dried, 11.0 g (49% yield), mp 85-87°C.

NMR-spekteret (CDC13) viste absorpsjon ved 1,41 (s) , 1,48 (s) , 1,63 (s), 3,45 (d), 4,35 (s), 4,57 (t), 5,23 (d) og 5,50 (d) ppm. The NMR spectrum (CDCl 3 ) showed absorption at 1.41 (s), 1.48 (s), 1.63 (s), 3.45 (d), 4.35 (s), 4.57 (t) , 5.23 (d) and 5.50 (d) ppm.

Dette kan omdannes til This can be converted to

klormetylpenicillanatsulfon som følger: chloromethyl penicillanate sulfone as follows:

Et overskudd av klorgass ble forsiktig boblet inn i en oppløsning av 200 mg t-butyltiometylpenicillanatsulfon i 20 ml metylenklorid avkjølt til -10°C. Efter 5 minutter ble opp-løsningen gjennomstrømmet med nitrogen og konsentrert til tørrhet i vakuum til det ønskede produkt. An excess of chlorine gas was carefully bubbled into a solution of 200 mg of t-butylthiomethylpenicillanate sulfone in 20 ml of methylene chloride cooled to -10°C. After 5 minutes, the solution was flushed with nitrogen and concentrated to dryness in vacuo to the desired product.

Eksempel 3 Example 3

Fenyltiometylpenicllanatsulfon Phenylthiomethylpeniclanate sulfone

En blanding av 10 g natriumpenicillanatsulfon, 3,29 g natriumbikarbonat, 500 mg natriumklorid, 1,44 g tetrabutyl-ammoniumjodid og 7,39 g klormetylfenylsulfid i 250 ml aceton ble varmet til tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og dampet inn i vakuum til en olje som ble løst opp i metylenklorid og vasket sukessivt med en mettet natrium-bikarbonatopplsøning, vann og en mettet natriumkloridoppløsning. Den organiske fasen ble skilt fra, tørret over natriumsulfat og konsentrert til en olje. Oljen ble gnidd med dietyleter og ga et hvitaktig fast stoff, 3,2 g (74% utbytte), smeltepunkt 70-73°C. A mixture of 10 g of sodium penicillanate sulfone, 3.29 g of sodium bicarbonate, 500 mg of sodium chloride, 1.44 g of tetrabutylammonium iodide and 7.39 g of chloromethylphenyl sulfide in 250 ml of acetone was heated to reflux overnight. The reaction mixture was cooled and evaporated in vacuo to an oil which was dissolved in methylene chloride and washed successively with a saturated sodium bicarbonate solution, water and a saturated sodium chloride solution. The organic phase was separated, dried over sodium sulfate and concentrated to an oil. The oil was triturated with diethyl ether to give an off-white solid, 3.2 g (74% yield), mp 70-73°C.

Analyseprøven ble renset ved kromatografering på silikagel med etylacetat som elueringsmiddel, smeltepunkt 73-75°C. The analytical sample was purified by chromatography on silica gel with ethyl acetate as eluent, melting point 73-75°C.

Analyse beregnet for C15H1705NS2: C 50,7, H4,8, N3,9 Funnet: C 50,7, H4,8, N3,8 Analysis calculated for C15H1705NS2: C 50.7, H4.8, N3.9 Found: C 50.7, H4.8, N3.8

Dette kan omdannes til This can be converted to

klormetylpencillanatsulfon som følger: chloromethylpencillanate sulfone as follows:

Til 605 mg fenyltiometylpenicillanatsulfon i 30 ml metylenklorid avkjølt til -10°C og holdt under nitrogenatmosfære, tilsettes to molekvivalenter klor løst opp i 25 ml metylenklorid. Efter røring i 30 minutter fjernes kjølebadet, og reaksjonsblandingen får varmes opp til romtemperatur. Reaksjonsblandingen gjennomstrømmes med nitrogen, og oppløsningen vaskes suksessivt med mettet natriumbikarbonatoppløsning, vann og en natriumklorid-oppløsning. Den organiske fasen skilles fra, tørres over natriumsulfat og konsentreres i vakuum til produktet. Produktet renses videre ved å sende det gjennom en silikagelkolonne med etylacetat:heksan (1:1, v:v) som elueringsmiddel. To 605 mg of phenylthiomethyl penicillanate sulfone in 30 ml of methylene chloride cooled to -10°C and kept under a nitrogen atmosphere, two molar equivalents of chlorine dissolved in 25 ml of methylene chloride are added. After stirring for 30 minutes, the cooling bath is removed, and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature. The reaction mixture is flushed with nitrogen, and the solution is washed successively with saturated sodium bicarbonate solution, water and a sodium chloride solution. The organic phase is separated, dried over sodium sulphate and concentrated in vacuo to the product. The product is further purified by passing it through a silica gel column with ethyl acetate:hexane (1:1, v:v) as eluent.

Eksempel 4 Example 4

Fenylsulf inylmetylpenicillanatsulfon Phenylsulf inyl methyl penicillanate sulfone

Til 3 g fenyltiometylpenicillanatsulfon (eksempel 3) i 50 ml tørr metylenklorid avkjølt til -20°C, og holdt under nitrogenatmosfære, ble tilsatt 1,26 g m-klorperbenzoesyre porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i en time, efter dette ble nok 324 mg av per-syren tilsatt. To 3 g of phenylthiomethylpenicillanate sulfone (Example 3) in 50 ml of dry methylene chloride cooled to -20°C, and kept under a nitrogen atmosphere, 1.26 g of m-chloroperbenzoic acid was added in portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for one hour, after which 324 mg of the peracid was added.

Efter 30 minutter ble reaksjonsoppløsningen vasket suksessivt med en mettet natriumbikarbonatoppløsning, vann og en natrium-kloridoppløsning. Den organiske fasen ble tørret og dampet inn til å gi 2,7 g av produktet som en gul gummi. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel med etylacetat-heksan (1:1, v:v) som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholdt produktet, ble samlet og konsentrert til tørrhet i vakuum, After 30 minutes, the reaction solution was washed successively with a saturated sodium bicarbonate solution, water and a sodium chloride solution. The organic phase was dried and evaporated to give 2.7 g of the product as a yellow gum. The product was purified by chromatography on silica gel with ethyl acetate-hexane (1:1, v:v) as eluent. The fractions containing the product were pooled and concentrated to dryness in vacuo,

1,62 g, smeltepunkt 48°C. 1.62 g, melting point 48°C.

Dette kan omdannes til This can be converted to

Til en oppløsning av 556 mg fenylsulfinylmetylpenicillanat-sulfon i 25 ml metylenklorid avkjølt til -30°C, og holdt under nitrogenatmosfære, ble det tilsatt 189 mg oksalylklorid i 5 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen fikk varmes til romtemperatur i 60 minutter og ble så vasket suksessivt med fortynnet natriumbikarbonatoppløsning, vann og en natriumkloridoppløsning. Den fraskilte organiske fasen ble tørret over natriumsulfat og konsentrert til å gi produktet som et hvitt skum. To a solution of 556 mg of phenylsulfinylmethylpenicillanate sulfone in 25 ml of methylene chloride cooled to -30°C and kept under a nitrogen atmosphere, 189 mg of oxalyl chloride in 5 ml of methylene chloride was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature for 60 minutes and was then washed successively with dilute sodium bicarbonate solution, water and a sodium chloride solution. The separated organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated to give the product as a white foam.

Claims

New compound, characterized by the formula

where R is hydrogen or methyl, n is 0 or 1, and Rx is alkyl of from 1 to 6 carbon atoms or phenyl.