NO153431B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 6alfa-halogen-3-keto-delta1,4-pregnadiener. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelse i henhold til krav l's ingress.

Det er kjent at slike derivater normalt fremstilles ved be-handling med halogenerte elektrofile reagenser av 3-hydroksy-'^-dienetere avledet fra 3-keto-A^-steroider.

Det er nå funnet at den samme syntesen også med hell kan utføres ut fra 3-keto- /A \ 1 ' 4-dienforbindelser.

Det er kjent fra litteraturen (US-patent 3.506.650 og US-patent 3.629.299) at det er mulig å enolisere en 3-keto-Al ' 4-diengruppering bare i den begrensende klasse av derivater som har en 11-ketogruppe. Dette faktum innebe-fatter komplisert fremstilling for å overføre 11-ketogrupp-en i de mer aktive 11 -hydroksyforbindelser med eller uten en 9-halogensubstituent.

DOS 2 913 147 vedrører 3-acetoksy-9Æ-,llJS-oksidopregna-1,3, 5-triener og -3,5-diener, en fremgangsmåte ved fremstilling av disse og overføring av dem i 6a -halogen -pregna-1,4-dien-3-oner og -pregna-4-en-3-oner.

Det er overraskende funnet at 3-enolderivater av 9J?>, 11&-oksido-3 keto-A1' -pregnadiener, dvs. 93, lLB-oksido-3-hydroksy-Zl1'3'5-pregnatrien-3-etere kan fremstilles i høye utbytter ved omsetning av 9J5, ll3-oksidosteroidet med metylformiat under kontrollerte arbeidsbetingelser. 3-enol derivatene, når disse er dannet, halogeniseres så til 6-halogenderivater ved bruk av N-Cl-succinamid. Halogener-ingsreaksjonen kan utføres på 3-enolderivatet som forut er isolert eller direkte på enoliseringsreaksjonsblåndingen.

I siste tilfelle er det tilstrekkelig etter at enolisering-reaksjonen er avsluttet, å forsiktig fjerne mesteparten av løsningsmidlene eller rektantene under våkum og oppløse resten i det ønskede løsmiddel for neste trinn.

Det dannes under ovenfornevnte reaksjon således nye 3-enoletere av 3-keto-9>3( lUB-oksido-A<1>'<4->diensteroider som steroidmellomprodukter.

Det er et formål å tilveiebringe en forenklet fremgangsmåte for dannelse av 6dL-fluor eller klor-derivater av 3-keto-1'4-diensteroider.

Foreliggende oppfinnelse danner generelt 6-halogen-derivat-et som er den cx-orienterte epimer eller i det minste blan-dinger hvori den <x-epimere er dominerende.

Den nye fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse er angitt i det følgende skjema:

hvor:

R og Z er hydrogen eller hydroksy eller acyloksy avledet fra karboksylsyrer som inneholder opptil 9 karbonatomer. R' er metyl.

W er hydrogen eller hydroksy eller metyl, eller Z og W

sammen representerer gruppen

X er fluor eller klor.

Når Z i utgangsforbindelsen (I) er hydroksy og W er ««.-ori-entert hydroksy, kan disse cis-dioler kondenseres med et molekyl keton eller aldehyd under dannelse av en 16q, 17a-acetal eller ketalgruppe.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

EKgEMPEL 1

a) En suspensjon av 93,llf}-oksido-16a,17a>21-trihydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion 16,17-acetonid 21-acetat (10 g) i tetra-hydrofuran (50 ml), metylortoformat (10 ml) og absolutt metanol (20 ml) tilsettes p-toluensulfonsyre (400 mg) og bland-ingen røres ved romtemperatur.

Utgangsmaterialet oppløses og reaksjonsblandingen røres i tilsaramen 6 timer. 1 ml pyridin tilsettes og løsningen destilleres under redu-sert trykk. Resten krystalliseres fra metanol og gir 3-met-oksy-93, ll(3-oksido-16a , 17a , 21-trihydroksypregna-l, 3 , 5-trien-20-on 16,17-acetonid 21-acetat (5 g):

Smp. 172°C

. EtOH

Å , 250 mu og 320 mu (£ = 2,900 og 4,150 h.h.v.)

/xmaks

[a]D-164° (dioks.)

b) Perklorylfluorid bobles inn i en løsning av ovennevnte forbindelse (3 g) i 60 ml pyridin i 10 min. Etter fjerning

av overskuddet reagens ved innblåsning av nitrogen helles løsningen i isvann. Det krystallinske faste stoff filtrer-es, vaskes godt med vann, tørkes og krystalliseres fra metanol hvilket gir 6a-f luoro-93, ll|3-oksido-16a , 17a, 21-tri-hydroksypregna-l ,4-dien-3,20-dion 16,17-acetonid 21-acetat

(2 g)

Smp. 232°C, ^^°H246 mp 15.900); [a]D+59°

(dioksan

c) En løsning av ovennevnte 3-metyl-enoleter som erholdes under punkt a) (2 g) i aceton (40 ml) behandles med vannfritt nat-riumacetat (0,4 g), vann (6 ml) og N-klorsuksinimid (1,06 g).Blandingen røres natten over og helles så i isvann. Fell- ingen samles ved filtrering, vaskes godt med vann, tørkes og rives med metanol og gir 6a-kloro-93,llf}-oksido-16a,17a, 21-trihydroksypregha-1,4-dien-3,20-dion 16,17-acetonid 21-acetat (1,5 g):

Smp. 199°C

'Xmaks257 mu (£ = 14'500)

[a]D+53 (dioks.)

EKSEMPEL 2

Nøyaktig som beskrevet i eksempel la omsettes 21-acetat av 90, lli3-oksido-16a-metyl-21-hydroksypregna-l ,4-dien-3 ,20-dion med metylortoformat. Etter å ha fjernet mesteparten av løsnings-midlene under våkum oppløses resten i pyridin og behandles med perklorylfluorid som beskrevet i eksempel lb hvilket gir 6a-fluoro-93,113-oksido-16a-metyl-21-hydroksypregna-l,4-dien-3,20-dion 21-acetat:

Smp. 178°C

ta]D+87° (dioks.)

Claims (2)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et 6cx-halogen-3-keto-/\, ^' 4-pregnadienderivat med strukturen

hvor R og Z er hydrogen eller hydroksy eller acyloksy avledet fra karboksylsyrer som inneholder opptil 9 karbonatomer, W er hydrogen eller hydroksy eller metyl, eller Z og W sammen representerer gruppen

og X er fluor eller klor, karakterisert vedat man omsetter et 3-keto- -pregnadienderivat med strukturformel I:

hvor R, Z og W har ovenstående betydning, med metylorto-formiat i nærvær av en sur katalysator til de tilsvarende 3-enolderivater med strukturformel II:

hvor R, Z og W har ovennevnte betydning, og R' er metyl, og 3-enolderivåtet omsettes med perklorylfluorid eller N-klor-succinimid til den ønskede forbindelse III.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat p-toluensulfonsyre anvendes som sur katalysator.