NO156410B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylprednisolonderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylprednisolonderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO156410B NO156410B NO834759A NO834759A NO156410B NO 156410 B NO156410 B NO 156410B NO 834759 A NO834759 A NO 834759A NO 834759 A NO834759 A NO 834759A NO 156410 B NO156410 B NO 156410B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dione
- methyl
- derivatives
- pregnadiene
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical class C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 title abstract 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class CC12C=CC(=O)C=C1C(C)CC1C2C(O)CC2(C)C(O)(C(=O)CO)CCC21 VHRSUDSXCMQTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 claims description 2
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- -1 isobutyryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxybutane Chemical compound CCCC(OC)(OC)OC JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- 206010064000 Lichenoid keratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000439 stratum lucidum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N triethoxymethylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)(OCC)C1=CC=CC=C1 BQFPCTXLBRVFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktive 6a-methylprednisolon-
. derivater av generell formel:
hvori
betegner en 1-oxoalkylrest med 2 til 6 carbonatomer eller en benzoylrest, og
1*2 betegner hydrogen, en 1-oxoalkylrest med 2 til 6 carbon-
atomer eller en benzoylrest.
De nye 6oc-methylprednisolonderivater av generell
formel I kan som 1-oxoalkylgrupper R, og R2
med 2 til 6 carbonatomer eksempelvis bære en acetylgruppe,
en propionylgruppe, en butyryigruppe, en isobutyryigruppe,
en valerylgruppe, en 3-methylbutyrylgruppe, en trimethyl-
acetylgruppe eller en hexanoylgruppe.
Det er funnet at de nye derivater
av 6a-methylprednisolon overraskende ofte ved topisk adminis-
trering utviser en signifikant sterkere virksomhet enn de tidligere kjente 6a-methylprednisolonderivater. Denne virk-
somhet er til og med ofte betydelig sterkere enn de difluorerte "edelkortikoider" slik som 6a,9a-difluor-li<p->hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion.
Ved systemisk administrering er disse 6a-methylprednisolonderivater overraskende ofte svakere virksomme enn de tilsvarende tidligere kjente 6<x-methylprednisolonderi-
vater.
De nye 6a-methylprednisolonderivater av generell
formel I egner seg således i kombinasjon med de vanlige bærerstoffer innen den galeniske farmasi til
lokalbehandling av kontaktdermatitis, eksemer av for-skjellig art, neurodermatoser, erythrodermi, forbrenninger, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus og lignende hudsykdommer.
Den topiske aktivitet av forbindelsene ble bestemt ved hjelp av følgende vasokonstriksjonstest: Testen ble utført på 8 friske forsøkspersoner av begge kjønn som de to siste uker ikke hadde mottatt noen lokal corticosteroidbehandling. Etter fjerning av Stratum corneum til Stratum lucidum på ryggen av forsøkspersonene (20-40 tesafilm-avriss) ble 0,1 g av tilberedelsen påført på et 4 cm 2 stort felt uten okklusjonsforbinding. For å for-sikre at den samme tilberedelse ble administrert på identisk hudareal, ble disse påført i roterende rekkefølge.
Vasokonstriksjonen ble bedømt visuelt etter 8 timer etter følgende virkningsgrader: 1 = absolutt blekning, 2 = lite resterythmer, 3 = erythmer av middels grad, rødfargingsintensitet i det midlere område av avrevet, ubehandlet og ikke beskadiget hud, 4 = erythmer med liten blekning, 5 = ingen blekning eller forsterkning av erythmene.
Enkeltvurderingene ble notert.
I hver forsøksrekke ble det som referansesubstans anvendt dif lucortolon-21-valerianat ( = 6a, 9cx-dif luor-llf3-hydroxy-16a-methyl-21-valeryloxy-l,4-pregnadien-3,20-
dion = DFV).
Differansen A i de i de enkelte forsøksrekker erholdte, midlere virkningsgrader av DFV og testsubstans ble bestemt. Positivt avvik A viser en gunstig, og negativt avvik viser en ugunstig virkning av testsubstansene i sammenligning med DFV.
I den etterfølgende tabell er de observerte test-resultater angitt som ble erholdt ved behandling av prøve-personene med en 0,001% virkestoffholdig tilberedelse.
De systemiske bivirkninger ble bestemt ved hjelp av thymolysetesten som ble utført som følger:
SPF-rotter med vekt på 70 til 110 g ble under ether-narkose adrenalektomert. 6 dyr dannet en testgruppe som . over n dager mottok en løsning av 2 ml av en 0,1%-ig test-substansløsning på et 5x5 cm stort hudareal. På den derpå følgende dag ble dyrene avlivet, og deres thymusvekt ble bestemt. Kontrolldyrene ble behandlet på samme måte, men mottok imidlertid bare 2 ml virkestoffri løsning. Fra de erholdte thymusvekter ble på vanlig måte den prosentuelle thymolytiske effekt beregnet.
Den etterfølgende tabell angir de erholdte test-resultater .
Fremstilling av legemiddelpreparatene skjer på vanlig måte idet virkestoffet med egnede tilsetningsstoffer over-føres i den ønskede administreringsform slik som f.eks. løs-ninger, lotions, salver, kremer eller plastere. I de således formulerte legemidler er virkestoffkonsentrasjonen av-hengig av administreringsformen. Ved lotions og salver anvendes fortrinnsvis en virkestoffkonsentrasjon på 0,001 til 1% .
Ennvidere er de nye forbindelser, eventuelt i kombinasjon med vanlige bærere og hjelpestoffer, også godt egnet for fremstilling av inhaleringsmidler, hvilke kan anvendes for behandling av allergiske sykdommer i luftveiene, slik som f.eks. bronchialastma eller rhinitis.
Ennvidere er de nye kortikoider også egnet i form av kapsler, tabletter eller dragéer, som fortrinnsvis inneholder 10 til 200 mg virkestoff og som administreres oralt, eller i form av suspensjoner som fortrinnsvis inneholder 100 til 500 mg virkestoff pr. doseenhet og som administreres rektalt. Forbindelsene kan også anvendes for behandling av allergiske sykdommer i tarmtraktus, slik som Kolitis ulcerosa og Kolitis granulomatosa.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at det fra et kortikoid av generell formel:
hvori
og R2 har de ovenfor angitte betydninger, avspaltes hydrogenbromid med lithiumklorid.
Fremgangsmåten kan utføres under de betingelser som eksempelvis er beskrevet i tyske patentsøknader nr. 26 45 104, 26 45 105, 23 40 591 og 19 58 549, såvel som i US patent-skrift nr. 3 383 394 eller i J. Amer. Chem. Soc, 79.» (1957), 1515.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
A) En suspensjon av 34,0 g 21-acetoxy-9o-brom-113,17-dihydroxy-6a-methy1-1,4-pregnadien-3,20-dion i 1,36 1 methanol og 120 ml 70%-ig perklorsyre ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Etter isvannutfelling ble bunnfallet fraskilt, vasket nøytralt med vann og tørket i et vakuumtørkeskap.
Det ble erholdt 28,3 g 9a-brom-lip,17,21-trihydroxy-6a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion. Smp. 159-160°C.
B) Fra en løsning av 4,3 g 9a-brom-ll&,17,21-trihydroxy-6<x-methyl-l, 4-pregnadien-3,20-dion og 4 30 mg pyridiniumtosylat i 34,5 ml dimethylformamid og 300 ml benzen ble ved 130°C
129 ml benzen avdestillert over en vannavskiller. Til den varme reaksjonsløsning ble dråpevis tilsatt 10,3 ml ortho-smørsyre-trimethylester, og ytterligere benzen og andre lett-flyktige reaksjonskomponenter ble deretter avdestillert.
5 ml pyridin ble tilsatt, og blandingen ble inndampet i vakuum til tørrhet. Det ble isolert 9a-brom-ll|3-hydroxy-17a, 21-(1-methoxybutylidendioxy) -6ct-methyl-l ,4-pregnadien-3 , 20-dion som olje. C) Det urene 9a-brom-113-hydroxy-17a,21-(1-methoxy-butylidendioxy)-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ble løst i 129 ml methanol og ble omrørt med en blanding av 4 6,4 ml 0,1N vandig eddiksyre og 5,2 ml 0,1M vandig natriumacetat-løsning i 1 time ved 80°C badtemperatur. Løsningen ble inndampet til 1/3 av dens volum, ble helt over i vann, og eddik-esterekstraktet ble vasket nøytralt. Etter tørking og inn-damping ble råproduktet renset på 200 g kiselgel med en hexan-aceton-gradient (0-60% aceton). Det ble isolert 3,7 g 9<x-brom-17a-butyryloxy-113, 2l-dihydroxy-6a-methyl-l, 4-pregna-dien-3, 20-dion. Smp. 158-159°C. D) En suspensjon av 3,0 g 9a-brom-17a-butyryloxy-113,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion i 60 ml hexa-methylfosforsyretriamid ble omrørt med 3,0 g lithiumklorid i 1 time ved 80°C badtemperatur. Etter isvannutfelling ble residuet filtrert fra, vasket med vann hvorpå råproduktet ble renset på 105 g kiselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-20% aceton). Det ble isolert 938 mg 17a-butyryloxy-113,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion som skum. f0^^ = -53,8°.
Eksempel 2
A) Analogt med eksempel IB) ble 17,4 g 9a-brom-113,17a,21-trihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion omsatt med 4 2,0 ml orthobenzosyre-triethylester og ble deretter opparbeidet. Det ble isolert 9a-brom-17a,21-(1-ethoxybenzyl-idendioxy)-113-hydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion som olje. B) Det urene 9a-brom-17a,21-(1-ethoxybenzylidendioxy)-113-hydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ble hydrolysert og opparbeidet under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1C). Råproduktet ble renset på 1 kg kiselgel med en hexan-aceton-gradient (0-50% aceton). Utbytte 12,47 g 17a-benzoyloxy-9a-brom-113,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion. Smp. 159°C. C) En løsning av 2,0 g 17a-benzoyloxy-9a-brom-113,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ble omsatt med 2,0 g lithiumklorid som beskrevet i eksempel ID), og ble deretter opparbeidet. Råproduktet ble renset på 105 g kiselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0,20% aceton). Utbytte: 1,2 g 17a-benzoyloxy-113,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Smp. 206-208°C.
Eksempel 3
A) 3,0 g 17a-benzoyloxy-9a-brom-ll&,21-dihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion ble i 30 ml pyridin omrørt med 15 ml acetanhydrid i 3 timer ved romtemperatur. Etter vanlig opparbeidelse ble det erholdt 3,2 g 21-acetoxy-17a-benzoyloxy-9a-brom-llf}-hydroxy-6ct-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion. Smp. 172-173°C. B) 3,3 g 21-acetoxy-17o-benzoyloxy-9a-brom-113-hydroxy-6a-methy1-1,4-pregnadien-3,20-dion ble analogt med eksempel ID) omsatt med 3,3 g lithiumklorid og ble deretter opparbeidet. Råproduktet ble renset på 200 g kiselgel med en methylenklorid-aceton-gradient (0-15% aceton). Utbytte: 1,78 g 21-acetoxy-17a-benzoyloxy-113-hydroxy-6ct-methyl-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Smp. 229-230°C.
Eksempel 4
A) Analogt med eksempel 3A) ble 3,0 g 17a-benzoyloxy-9ct-brom-113, 21-dihydroxy-6ct-methyl-l, 4-pregnadien-3 , 20-dion omsatt med propionsyreanhydrid og ble deretter opparbeidet. Det ble erholdt 3,1 g 17a-benzoyloxy-9a-brom-113-hydroxy-6a-methyl-21-propionyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, smp. 155-156°C. B) 3,2 g 17a-benzoyloxy-9o-brom-113-hydroxy-6a-methyl-21-propionyloxy-1,4-pregnadien-3,20-dion ble under de betingelser som er beskrevet i eksempel ID), omsatt med lithiumklorid og ble deretter opparbeidet og renset. Det ble isolert 1,96 g 17a-benzoyloxy-113-hydroxy-6a-methyl-21-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Smp. 225-226°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 6a-methylprednisolonderivater av generell formel:hvoriR betegner en 1-oxoalkylrest med 2 til 6 carbonatomer eller en benzoylrest, ogR2 betegner hydrogen, en 1-oxoalkylrest med 2 til 6 carbonatomer eller en benzoylrest,karakterisert ved at det fra et kortikoid av generell formel:hvori R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, avspaltes hydrogenbromid med lithiumklorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823248435 DE3248435A1 (de) | 1982-12-23 | 1982-12-23 | Neue 6(alpha)-methylprednisolon-derivate ihre herstellung und verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO834759L NO834759L (no) | 1984-06-25 |
| NO156410B true NO156410B (no) | 1987-06-09 |
| NO156410C NO156410C (no) | 1987-09-30 |
Family
ID=6182025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO834759A NO156410C (no) | 1982-12-23 | 1983-12-22 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6aaa-methylprednisolonderivater. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0112467B1 (no) |
| JP (1) | JPS59130300A (no) |
| AT (1) | ATE28878T1 (no) |
| AU (1) | AU2220283A (no) |
| CA (1) | CA1250571A (no) |
| CS (1) | CS236900B2 (no) |
| DD (1) | DD210694A5 (no) |
| DE (2) | DE3248435A1 (no) |
| DK (1) | DK159118C (no) |
| ES (1) | ES528323A0 (no) |
| GB (1) | GB2132620B (no) |
| GR (1) | GR79453B (no) |
| HU (1) | HU187939B (no) |
| IE (1) | IE56400B1 (no) |
| IL (1) | IL70452A (no) |
| NO (1) | NO156410C (no) |
| PL (1) | PL141513B1 (no) |
| PT (1) | PT77880B (no) |
| RO (1) | RO88666A (no) |
| SU (1) | SU1299514A3 (no) |
| ZA (1) | ZA839573B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19644679C2 (de) * | 1996-10-28 | 1999-06-02 | Freudenberg Carl Fa | Wischbezug |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1026160A (en) * | 1964-04-29 | 1966-04-14 | American Cyanamid Co | Pregnatrienes |
| DE2645104C2 (de) * | 1976-10-04 | 1986-04-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11β-Hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1982
- 1982-12-23 DE DE19823248435 patent/DE3248435A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-11-03 AT AT83110948T patent/ATE28878T1/de active
- 1983-11-03 EP EP83110948A patent/EP0112467B1/de not_active Expired
- 1983-11-03 DE DE8383110948T patent/DE3372970D1/de not_active Expired
- 1983-11-16 CA CA000441287A patent/CA1250571A/en not_active Expired
- 1983-12-08 AU AU22202/83A patent/AU2220283A/en not_active Abandoned
- 1983-12-14 IE IE2944/83A patent/IE56400B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-15 IL IL70452A patent/IL70452A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-16 SU SU833673977A patent/SU1299514A3/ru active
- 1983-12-19 GB GB08333741A patent/GB2132620B/en not_active Expired
- 1983-12-20 DD DD83258236A patent/DD210694A5/de unknown
- 1983-12-20 RO RO83112962A patent/RO88666A/ro unknown
- 1983-12-21 GR GR73318A patent/GR79453B/el unknown
- 1983-12-21 PL PL1983245246A patent/PL141513B1/pl unknown
- 1983-12-21 HU HU834382A patent/HU187939B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-12-22 ZA ZA839573A patent/ZA839573B/xx unknown
- 1983-12-22 NO NO834759A patent/NO156410C/no unknown
- 1983-12-22 PT PT77880A patent/PT77880B/pt unknown
- 1983-12-22 ES ES528323A patent/ES528323A0/es active Granted
- 1983-12-23 DK DK597783A patent/DK159118C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-23 CS CS839879A patent/CS236900B2/cs unknown
- 1983-12-23 JP JP58242345A patent/JPS59130300A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3372970D1 (en) | 1987-09-17 |
| NO834759L (no) | 1984-06-25 |
| GB2132620A (en) | 1984-07-11 |
| IL70452A0 (en) | 1984-03-30 |
| RO88666A (ro) | 1986-02-28 |
| DK159118B (da) | 1990-09-03 |
| GB8333741D0 (en) | 1984-01-25 |
| JPH0415800B2 (no) | 1992-03-19 |
| ATE28878T1 (de) | 1987-08-15 |
| DD210694A5 (de) | 1984-06-20 |
| IE832944L (en) | 1984-06-23 |
| ES8502128A1 (es) | 1985-01-01 |
| EP0112467B1 (de) | 1987-08-12 |
| CS236900B2 (en) | 1985-05-15 |
| PT77880A (de) | 1984-01-01 |
| HU187939B (en) | 1986-03-28 |
| DK597783A (da) | 1984-06-24 |
| JPS59130300A (ja) | 1984-07-26 |
| EP0112467A1 (de) | 1984-07-04 |
| ES528323A0 (es) | 1985-01-01 |
| IE56400B1 (en) | 1991-07-17 |
| CA1250571A (en) | 1989-02-28 |
| PL245246A1 (en) | 1984-10-22 |
| PL141513B1 (en) | 1987-08-31 |
| SU1299514A3 (ru) | 1987-03-23 |
| DK159118C (da) | 1991-02-11 |
| AU2220283A (en) | 1984-06-28 |
| GR79453B (no) | 1984-10-30 |
| NO156410C (no) | 1987-09-30 |
| PT77880B (de) | 1986-04-09 |
| IL70452A (en) | 1987-12-31 |
| ZA839573B (en) | 1984-08-29 |
| DE3248435A1 (de) | 1984-06-28 |
| DK597783D0 (da) | 1983-12-23 |
| GB2132620B (en) | 1986-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO156203B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6alfa-methylprednisolon-derivater. | |
| WO1990015816A1 (en) | Suramin type compounds and angiostatic steroids to inhibit angiogenesis | |
| JPH08508278A (ja) | 新規プレドニソロン誘導体 | |
| NO157453B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6,16-dimethylkortikoider. | |
| NO157454B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylkortikoider. | |
| JPH033679B2 (no) | ||
| NO156410B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylprednisolonderivater. | |
| NO773361L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av corticoider | |
| NO156409B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6alfa-methylhydrocortisonderivater. | |
| JPH0564158B2 (no) | ||
| US3681405A (en) | Novel 21,21-dichlorosteroids | |
| SU751327A3 (ru) | Способ получени производных 9-хлорпреднизолона | |
| JPH0559919B2 (no) | ||
| EP0032103B1 (de) | Neue Kortikoid-17-thioacetale, ihre Herstellung und Verwendung | |
| NO151043B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-fluorprednisolonderivater | |
| JPS645880B2 (no) | ||
| JPH0383997A (ja) | 新規な２１―置換ステロイド化合物 | |
| JPS6361000B2 (no) | ||
| CS244663B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| JPH04297420A (ja) | 抗炎症剤 | |
| JPH0499794A (ja) | 新規な２１―置換ステロイド化合物 | |
| CS199512B2 (cs) | Způsob výroby kortikoidfi | |
| CS244662B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu | |
| JPH051094A (ja) | ２１−置換ステロイド化合物 | |
| CS207758B2 (cs) | Způsob výroby v poloze pregnanové řady 17 substituovaných 11/3-hydroxysteroidů |