NO154632B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av pyrolidinderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinderivater med den generelle formel

12 3

hvor et av R , R og R betyr hydroksy og de to andre hydro-

gen .

Disse forbindelsene er nye og utmerker seg ved verdifulle farmakodynamiske egenskaper.

Den innledningsvis definerte generelle formel I omfatter tre forbindelser, nemlig 1- (p-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyro.-.

lidinon, 1-(p-metoksybenzoyl)-4-hydroksy-2-pyrolidinon og 1-(3-hydroksy-4-metoksybenzoyl)-2-pyrolidinon. 1-(p-metoksy- . benzoyl)-3-hydroksy-2-pyrolidinon og 1-(p-metoksybenzoyl)-4-hydroksy-2-pyrolidinon inneholder begge et asymmetrisk kar-

bonatom og foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling av både de optisk enhetlige enantiomere former av disse to for-

bindelser og blandinger derav (spesielt racematene). Frem-

stilling er særlig foretrukket av (R)-1-(p-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrolidinon, og den tilsvarende (R,S)-forbind-

else er likeledes foretrukket.

Pyrolidinonderivatene med den generelle formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man

a) fjerner beskyttelsesgruppen fra et pyrolidinonderivat med den generelle formel

hvor et av R11, R^1 og R<31>betyr en beskyttet hydroksygruppe og de to andre hydrogen, hvorunder imdlertid i det tilfellet atR<11>betyr en beskyttet hydroksygruppe er beskyttelsesgruppen ikke noen acylgruppe, eller b) reduserer et pyrolidinderivat med den generelle formel

4 6 5

hvor et av R og R betyr hydrogen og det andre som med R

32

betyr en ytterligere C-C-binding og R betyr hydrogen eller en reduktivt avspaltbar beskyttelsesgruppe.

Ifølge et første fremgangsmåteaspekt kan pyrolidinderivatene med den generelle formel I følgelig fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man fjerner beskyttelsesgruppen fra et pyrolidinderivat med den generelle formel II. Egnede beskyttelsesgrupper er selvfølgelig bare slike som kan avspaltes ved metoder hvorved disse beskyttelsesgrupper fjernes selektivt uten at andre strukturelementer som er tilstede i molekylet berøres derav. Fjerningen av beskyttelsesgruppen fra pyrolidinderivatene med den generelle formel II skjer ved i og for seg kjente metoder, idet man selvfølgelig må ta hensyn til typen av beskyttelsesgruppen ved valget av metoden som kommer til anvendelse og ta hensyn til at bare beskyttelsesgruppen fjernes selektivt mens andre strukturelementer som er tilstede i molekylet dog ikke skal berøres.

Den innledningsvis definerte formel II omfatter for det første forbindelser med den generelle formel

22 hvor R betyr en beskyttelsesgruppe, for det andre forbindelser med formel 33 hvor R betyr en beskyttelsesgruppe, og for det tredje forbindelser med formel

12

hvor R betyr en beskyttelsesgruppe, bortsett fra en acylgruppe dersom -OR<12>er en beskyttet hydroksygruppe.

Som beskyttelsesgrupper i forbindelsene med formel Ila (gjen-22

gitt ved symbolet R ) er for eksempel lett avspaltbare alkyl-og aralkylgrupper egnet såsom substituerte tritylgrupper (for eksempel p-metoksytrityl, p,p'-dimetoksytrityl eller p,p', p''<*->trimetoksytrityl) og lignende, lett avspaltbare metallorganiske grupper, spesielt trialkylsilylgrupper såsom trimetylsilyl og lignende, lett avspaltbare acetal- og ketalbeskyttelsesgrupper såsom heksahydropyran-2-yl, 4-metoksy-heksahydropyran-4-yl og lignende, lett avspaltbare acylgruppér såsom acetyl, kloracetyl, trifluoracetyl, metoksyacetyl, fenoksyacetyl, benzyloksykarbonyl, trikloretoksykarbonyl, tribrometoksykarbonyl, benzoylformyl og lignende.

Fremgangsmåte for å fjerne aktuelle be-

skyttelsesgrupper (R 22). i forbindelsene med formel Ila er beskrevet i litteraturen og følgelig tilgjengelige for enhver fagmann. For eksempel kan man avspalte de nevnte mono-, di-og trijætoksytritYlgrupper ved behandling med 80 %-ig eddik-syre ved romtemperatur, trimetylsilylgruppen ved behandling med fortynnet saltsyre i tetrahydrofuran eller lignende, heksahydropyran-2-^yl-gruppen og 4-metoksyheksahydropyran-4-yl-gruppen under svært sure vandige betingelser (for eksempel ved hjelp av 0,1 normal saltsyre), acetylgruppen ved hjelp av esteraseenzymer, kloracetylgruppen ved hjelp av tiourea/pyridin, trifluoracetylgruppen ved hjelp av metanol, metoksyacetyl'- og fenoksyacetylgruppen ved hjelp av metano-lisk ammoniakk, benzoyloksykarbonylgruppen ved hjelp av katalytisk hydrogenering (for eksempel over palladium/karbon),

trikloretoksykarbonyl- og tribrometoksykarbonylgruppen ved hjelp av sink-kopper i iseddik ved romtemperatur og benzoyl-formylgruppen ved behandling med vandig pyridin ved romtemperatur .

Som beskyttelsesgrupper i forbindelsen med formel Ilb (be-

33

tegnet med symbolet R ) er for eksempel slike lett avspaltbare alkylgrupper egnet som tert.butyl og lignende, lett avspaltbare aralkylgrupper som benzyl og lignende, lett avspaltbare metallorganiske grupper, spesielt trialkylsilylgrupper såsom trimetylsilyl, lett avspaltbare acetal- og ketalbeskyttelsesgrupper såsom heksahydropyran-2-yl og lignende, lett avspaltbare acylgrupper såsom fluorenkarbonyl, benzyloksykarbonyl, trikloretoksykarbonyl, tribrometoksy-^karbonyl og lignende.

Fremgangsmåte for avspaltingen av

33

beskyttelsesgrupper (R ) i forbindelsene

med formel Ilb, er beskrevet i litteraturen og er følgelig tilgjengelige for enhver fagmann. Således kan for eksempel benzylgruppen og benzyloksykarbonylgruppen fjernes ved katalytisk hydrogenering (for eksempel over palladium/karbon), tert.butyl-,trimetylsilyl- og heksahydropyran-2^yl-gruppen under svakt sure vandige betingelser, fluorenkarbonylgruppen ved hjelp av UV-lys og trikloretoksykarbonyl^og tribrometoksykarbonylgruppen og oppvarming i metanol eller ved hjelp av sink-kopper i iseddik.

Egnede beskyttelsesgrupper i forbindelsene med formel lic

(med symbolet R 12 angitt)., er bare sådanne hvori man ikke be-høver å frykte noen eliminasjon under dannelse av en C-C-dobbeltbinding i den 5-leddede heterocykliske ring, det vil si ingen acylgrupper, i første linje er trialkylsilylgrupper egnet såsom trimetylsilyl og lignende. Metoder for avspalt-ningen av slike rester er beskrevet i litteraturen og følge-lig tilgjengelig for enhver fagmenn; således lar for eksempel trimetylsilylgruppen seg avspalte ved behandling med fortynnet saltsyre i tetrahydrofuran eller lignende.

Ifølge en annen fremgangsmåte kan man fremstille den

• 1 2

forbindelse med formel I hvori R og R betyr hydrogen og R hydroksy, det vil si 1-(3-hydroksy-4-metoksybenzoyl)- 2-pyrolidinon, ved at man reduserer en forbindelse med den forut ovenfor angitte formel III. Forbindelsene med formel III inneholder i den 5-leddede heterocykliske ring en dobbelt-4 5 6 binding som - avhengig av betydningene til R , R og R enten sitter i 3,4-stilling eller i 4,5-stilling. Det er absolutt mulig å anvende blandinger av to forbindelser med den generelle formel III som adskiller seg med hensyn til denne

32

dobbeltbindings stilling. Når symbolet R betyr en reduktivt avspaltbar beskyttelsesgruppe, dreier det seg eksempelvis om en benzylgruppe, en benzyloksykarbonylgruppe eller lignende, selvfølgelig bør. bare slike metoder anvendes for reduksjonen av en forbindelse med formel III hvori R 3 2betyr en reduktivt avspaltbar beskyttelsesgruppe ved hvilke reduksjonen- av dobbeltbindingen i den 5-leddede heterocykliske ring og fjerningen av den reduktivt avspaltbare beskyttelsesgruppe skjer i en operasjon.

Reduksjonsmetoder som egner seg for de foreliggende fremgangsmåte.. er beskrevet i litteraturen og følgelig tilgjengelig for enhver fagmann. Selvfølgelig må det tas hensyn til at bare slike metoder kan anvendes som reduserer dobbeltbindingen i den 5-leddede heterocykliske ring selektivt og fjerner en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe uten at andre strukturelementer som er tilstede i molekylet berøres. Fortrinnsvis skjer reduksjonen av forbindelsene med den generelle formel III ved hjelp av katalytisk aktivert hydrogen i et under reaksjonsbetingelsene inert organiske løsningsmiddel, idet det som hydrogeneringskatalysatorer dreier seg om palladium, platina og lignende og som løsnings-middel eksempelvis eddikester, alkoholer (såsom metanol, etanol eller lignende), etere (såsom tetrahydrofuran eller lignende.

21

Forbindelser med formel II hvori R betyr en beskyttet hydr-11 31

oskygruppe og R og R hydrogen, det vil si forbindelser med den generelle formel Ila, kan for eksempel fremstilles ved at man.acylerer et utgangsmateriale som er et pyrolidinderivat med den generelle formel

22

hvor R har ovennevnte betydning, tilsvarende i 1-stilling, det vil si hydrogenatomet i 1-stilling i forbindelsen med formel IV erstattes med en p-metoksybenzoylrest. Herunder kan man anvende metoder som er alminnelig kjente for sådanne acyleringer. Som acyleringsmiddel anvender man et tilstrekkelig reaktivt derivat av p-metoksybenzosyre, spesielt et reaktivt imidazolid eller halogenid av denne syre (fortrinnsvis p-metoksybenzoylklorid).

Ved acyleringen av en utgangsforbindelse med formel IV med p-metoksybenzoylklorid er det hensiktsmessig først å behandle forbindelsen med formel IV med en base som kan trekke ut et hyd-rogenatom fra nitrogenet i 1-stilling (for eksempel med butyllitium) og deretter la omsette med p-metoksybenzoylklorid. Det er også mulig å anvende forbindelsen med formel IV i form av et reaktivt derivat hvori en lett avspaltbar gruppe sitter på nitrogenatomet i 1-stilling, spesielt en trialkylsilyl-gruppe, såsom 1*-trimetylsilyl, og i dette tilfellet kommer

22 naturlig bare rester på tale som beskyttelsesgrupper (R )som ikke berøres under acyleringsbetingelsene.

Utgangsforbindelsene med formel IV kan på sin side fremstilles fra 3-hydroksy-2- pyrolidinoner, nemlig ved innføring av den ønskede beskyttelsesgruppe, og metodene for innføring av beskyttelses-gruppene kan variere avhengig av deres art, men er likevel kjent for enhver fagmann. For eksempel kan man innføre en benzyloksykarbonylgruppe ved hjelp av klormaursyrebenzylester og en kloracetylgruppe ved hjelp kloracetylklorid.

Visse utgangsforbindelser med den generelle formel IV kan også fremstilles fra 4-amino-2-hydroksysmørsyre ved metoder som i en operasjon bevirker cyklisering og innføring av den ønskede beskyttelsesgruppe. Således kan man for eksempel komme til 3- (trimetylsilyloksy)-2-pyrolidinoner, idet man omsetter 4-amino-2-hydroksysmørsyre i nærvær av en liten mengde trimetylklorsilan med heksametyldisilazan eller med bis-(trimetylsilyl) urea eller med (trimetylsilyl)acetamid.

På den annen side er det også mulig å fremstille forbindelser

med formel Ila fra 4-(p-metoksybenzoylamino)-2-hydroksysmør-

syre som igjen kan fremstilles ved tilsvarende acylering av utgangsforbindelsen 4- amino-2-hydroksysmørsyre (for eksempel ved hjelp av p-metoksybenzoylklorid). Således skjer for eksempel ved behandling av 4- (p-metoksybenzoylamino)-2-hydroksysmørsyre med eddiksyreanhydrid i en operasjon cyklisering og innføring av beskyttelsesgruppen, det vil si man får en forbindelse med formel Ila hvori R 22 betyr acetyl. Eksempler på videre rea-genser hvormed man i en operasjon kan overføre 4-(p-metoksy-benzoylamino) -2-hydroksysmørsyre i en operasjon i en forbindelse med formel Ila er kloreddiksyreanhydrid, metoksyeddik-syreanhydrid, trifluoreddiksyreanhydrid, heksametyldisilazan og lignende, og i den erholdte forbindelse med formel Ila

22

betyr R avhengig av det anvendte reagens kloracetyl henholdsvis metoksyacetyl henholdsvis trifluoracetyl henholds-

vis trimetylsilyl eller lignende.

Videre er det også mulig å cyklisere derivater av 4-(p-metok-sybenzoylamino) -2-hydroksysmørsyre hvis hydroksygruppe er beskyttet til tilsvarende forbindelser med formel Ila, og ved fremstilling av de nevnte derivater av 4-(p-metoksybenzoyl-amino) -2-hydroksysmørsyre går man ut fra derivater av 4-aminO"-2^hydroksysmørsyre hvis hydroksygruppe allerede er beskyttet ved den ønskede beskyttelsesgruppe (og som lett kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder), og acylerer denne aminogruppen med et tilstrekkelig reaktivt derivat av p-metoksybenzosyre, for eksemple med p-metoksybenzoylklorid.

Forbindelsene med den generelle formel Ila har i 3-stilling i

den 5-leddede heterocykliske ring et asymmetrisk karbona tom.

De større kjemiske forhold i så henseende bestemmer de større kjemiske forhold ved den tilsvarende forbindelse med formel I som fremstilles ut fra forbindelsen med formel Ila, i

2 13

hvilke R betyr hydroksy og R og R hydrogen, det vil si 1-(p-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrolidinon. De kjemiske forhold i 3-stilling i den 5-leddede heterocykliske ring av forbindelsene med formel Ila bestemmes på sin sine ved for-produktene og/eller metodene som anvendes ved fremstillingen av forbindelsene med formel Ila.

Det er klart for enhver fagmann hvordan han i henblikk på de nettopp beskrevne forhold ifølge oppfinnelsen kan komme til optisk aktive eller racemiske 1-(p-métoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrolidinon.

Således kan man iflg. oppfinnelsen komme til (R)-l-(p-metoksyben-zoyl )-3-hydroksy-2-pyrolidinon idet man acylerer (R)-4-amino-2-hydroksysmørsyre ved hjelp av p-metoksybenzoylklorid og overfører den erholdte (R)-4-(p-metoksybenzoylamino)-2-hydr-oksysmørsyre ved hjelp av kloreddiksyreanhydrid i (R)-l-(p-metoksybenzoyl)-2-okso-3-pyrolidinyl-kloracetat og fra dette avspalter kloracetylgruppen eller overfører (R)-4-(p-metoksybenzoylamino)-2-hydroksysmørsyre ved hjelp av trifluoreddiksyreanhydrid i (R)-1<=- (p-metoksybenzoyl)-2-okso-3-pyrolid-inyl-trifluoracetat og avspalter trifluoracetylgruppen fra dette.

11 21

Forbindelsen med formel II hvori R og R betyr hydrogen

31

og R en beskyttet hydroksygruppe, det vil si forbindelser med formel Ilb kan for eksempel fremstilles ved at man cykli-serer en utgangsforbindelse med den generelle formel

33 i hvor R har ovennevnte betydning. Ved denne cykliseringen avspaltes et mol vann, og man anvender følgelig for dette metoder som er generelt brukbare for slike dehydratiserende cykliseringer, i første rekke behandling med et vannavspaltende middel såsom lavere alkankarbonsyreanhyd-rider (for eksempel eddiksyreanhydrid), substituerte eddiksyreanhydrider, tionylklorid, polyfosforsyre og lignende og/ eller oppvarming. Utgangsforbindelser med den generelle formel V på sin side får man for eksempel ved acylering av 4-aminosmør-syre med et tilstrekkelig reaktivt derivat, (spesielt et reaktivt halogenid, fortrinnsvis kloridet) av en syre med den generelle formel

33

hvor R har ovennevnte betydning.

Syrer med ovennevnte formel VI og reaktive derivater derav (for eksempel 3-benzyloksy-4-rmetoksybenzoylklorid) er kjente og kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder.

Til forbindelser med formel Ilb kan man også komme idet man acylerer 2-rpyrolidinoner tilsvarende i 1-stilling idet man som acyleringsmiddel anvender et tilstrekkelig reaktivt derivat, (spesielt et reaktivt imidazolid eller halogenid, fortrinnsvis kloridet) av en syre med ovennevte formel VI. Ved acyleringen av 2-pyrolidinoner med kloridet av en syre med ovennevnte formel VI arbeider man gjerne i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel og en base. For dette er løsnings-midler såsom særlig etere (som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan o.s.v.), egnet, aromatiske hydrokarboner (som toluen o.s.v.) eller lignende og som baser tertiære aminer såsom trietylamin eller lignende, og acyleringen kan også utføres i pyridin som samtidig tjener som løsningsmiddel og som base. Videre er det mulig å behandle 2-pyrolidinoner først med en base som er i stand til å trekke ut hydrogenatomet på nitrogenatomet i 1-stilling og deretter omsette med kloridet av en syre med ovennevnte formel VI. Ved denne utførelsesfor-men kan det som base for eksempel anvendes et alkalimetallhydrid såsom natriumhydrid eller lignende, og som løsnings-middel et aromatisk hydrokarbon (som benzen), dimetylformamid eller lignende. Det er også mulig å anvende 2-pyrolidinon i form av et reaktivt derivat hvori en lett avspaltbar gruppe sitter på nitrogenatomet i I-stilling, for eksempel en lett avspaltbar metallorganisk gruppe, spesielt en trialkylsilyl-gruppe, og et slikt foretrukket derivat er 1-trimetylsilyl-2-pyrolidinon.

Videre kan forbindelser med formel Ilb også fremstilles ved at man behandler en forbindelse med den generelle formel

hvor R 7 betyr en lavere alkylgruppe,

med et halogenid av en syre med formel VI, hvorpå det erholdte mellomprodukt hydroliseres uten isolering. Ved denne frem-gangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel Ilb dreier det seg om fremstilling av et N-acylert laktam over en N^acylert enoleter,og slike metoder er i og for seg kjente. Fremstillingen av den N-acylerte enoleter skjer i et egnet organisk løsningsmiddel (såsom benzen eller lignende) og eventuelt i nærvær av en sterk base, for eksempel i nærvær av et alkalimetallhydrid såsom litiumhydrid. Avhengig av reaksjonsbetingelsene ved fremstillingen av den N-acylerte enoleter og hydrolysen derav kan man ved siden av det ønskede N-acylerte laktam (det vil i foreliggende tilfelle si forbindelsen med formel Ilb) i vekslende mengder også få den tilsvarende amidoalkylester som dannes ved ringåpningen. Hvis man ved fremstillingen av den N-acylerte enoleter arbeider i et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, dominerer ved hydrolysen dannelsen av det ønskede produkt, det vil si forbindelsen med formel Ilb. Den N-acylerte enoleter opp-fanges som sagt ikke, men hydroliseres direkte, idet hydro-

lysen kan skje på i og for seg kjent måte ved tilsetning av vann, vandig alkali (for eksempel litiumhydroksydløsning) eller vandig syre (for eksempel vandig saltsyre). Det er klart at man ved den nettopp beskrevne fremgangsmåte ut fra forbindelser med formel VII bare kan fremstille forbindelser

23

med formel Ilb hvori R betyr en beskyttelsesgruppe som ikke berøres ved hydrolysen av den N-acylerte enoleter.

Forbindelser med formel II hvori R betyr en beskyttet hydr-21 31

oksygruppe og R og R hydrogen, det vil si forbindelser med den generelle formel lic, kan for eksempel fremstilles ved at man tilsvarende acylerer et pyrolidinderivat med den

generelle formel

12

hvori R har ovennevnte betydning i I-stilling, det vil si hydrogenatomer i 1-stilling i forbindelsen med formel VIII erstattes med en p-metoksybensoylrest. Herunder kan man gå analogt frem som ved den forut beskrevne fremstilling av forbindelser med formel Ila gjennom tilsvarende acylering av pyrolidinderivater med formel IV. Forbindelsene med formel

VIII er kjente eller lett tilgjengelige ved i å for seg kjente metoder, spesielt ut fra 4T-hydroksy-2^pyrolidinoner ved inn-føring av den ønskede beskyttelsesgruppe.

På den annen side er det også mulig å fremstille forbindelser med formel lic ut fra 4-(p-metoksybenzoylamino) -r3-hydroksy-smørsyre, som på den annen side kan erholdes ved tilsvarende acylering av 4-ramino-3Thydroksysmørsyre (for eksempel ved hjelp av p-metoksybenzoylklorid). Således skjer for eksempel behandlingen av 4-(p-metoksybenzoylamino)-3-hydroksysmørsyre med heksametyldisilazan i cykliseringen og innføringen av beskyttelsesgruppen i en operasjon, det vil si man får en forbindelse med formel lic hvori R 12 betyr trimetylsilyl.

Forbindelsene med den generelle formel lic har i 4-stilling

i den 5-leddede heterocykliske ring et asymmetrisk karbon-atom. De stereokjemiske forhold i så henseende bestemmer de stereokjemiske forhold ved forbindelsene med formel I som fremstilles ut fra forbindelsene med formel lic, hvori R"<*>" betyr hydroksy og R 2 og R 3 hydrogen, det vil si 1-(p-metoksy-benzoyl) -4-hydroksy-2-pyrolidinon. De stereokjemiske forhold i 4-stilling i den 5-leddede heterocykliske ring i forbindelsene med formel lic bestemmes på sin side av de ved fremstillingen av forbindelsene med formel lic anvendte for-produkter og/eller metoder. Det er klart for enhver fagmann at han på de nettopp beskrevne forhold av oppfinnelsen kan komme til optisk aktive eller racemiske 1-(p-metoksybenzoyl)-4-hydroksy-2^pyrolidinon.

Utgangsforbindélser med den generelle formel III hvori R betyr en reduktivt avspaltbar beskyttelsesgruppe får man ut fra forbindelser med den generelle formel

34

hvori R betyr en reduktivt avspaltbar beskyttelsesgruppe, ved cyklisering og eliminering idet man avspalter 2 mol vann i en operasjon. Man anvender følgelig metoder på forbindelsen med formel IX som generelt er egnet for slike vannav-spaltninger, det vil si spesielt behandling med et egnet vannavspaltende middel såsom eddiksyreanhydrid eller lignende.

Utgangsforbindélser med den generelle formel III hvoriR<32>betyr hydrogen får man ved cyklisering under avspaltning av 2 mol vann av forbindelser med den generelle formel

35

hvori R betyr en beskyttelsesgruppe som kan avspaltes ved ikke-reduktive metoder,

og deretter avspaltning av den nevnte beskyttelsesgruppe.

Som beskyttelsesgrupper for dette formål (betegnet med symbolet R 35 i formel X) er egnede rester såosom tert.butyl, fluorenkarbonyl, trialkylsilyl (for eksempel trimetylsilyl]

og lignende, og metoder for avspaltning av slike beskyttelsesgrupper er kjent for enhver fagmann.

Forbindelser med formel IX og X får man igjen for eksempel ved acylering av 4-amino-3-hydroksysmørsyre med tilstrekkelig reaktive derivater av syrer med formel

34 35

hvori R og R har ovennevte betydning.

Reaktive derivater av syrer med formel XI og XII er kjemte eller lett tilgjengelige ved generelt vanlige metoder.

Som innledningsvis nevnt er pyrolidinderivatene med den generelle formel I nye forbindelser med verdifulle farmakodynamiske egenskaper. De'er bare litt giftige og det har vist seg at de i det etterfølgende beskrevne dyreforsøk eksperimentelt på fremragende måte greier å motvirke cerebral insuf-fislens.

POSTHYPERKAPNISK " AVOIDANCE"- ERVERVELSE

Forsøksapparaturen er en "risteboks" med et 10 cm høyt hinder i midten og elektrifiserbar gitterbunn. I det lydtette kam-meret er det montert en høytaler. En eller tre timer etter avgivelse av kontroll- eller preparatinjeksjon bringes uer-farne rotter (120-150 g; 10 pr. gruppe), i 12 sekunder i rent CC>2-niiljø. En tredje gruppe på 10 rotter behandles hverken med preparatet eller med CO.,. Tre minutter etter C02~behandling må rottene fra alle tre grupper i "risteboksen" i følg-ende program lære en betinget og ubetinget refleks:

10 sekunder stillhet - 5 sekunder lyd ("avoidance response")

- 15 sekunder lyd + fotsjokk ("escape response"); - seks ganger etter hverandre. For hvert av de seks enkeltforsøk måles reaksjonstiden for hver rotte (tiden inntil rotten springer over hinderet) og den statistiske signifikans av forskjellene mellom de forskjellige grupper beregnes ved hjelp av rangeringsforsøk.

Som "aktiv" betegner man den dose av et preparat som under de seks enkeltforsøk viser en signifikant virkning, og derunder må de dyr som er behandlet med preparatet og CO., lære bedre enn dyrene som er behandlet med bare CO2og like godt som dyrene som hverken er behandlet med preparatet eller CO^ •

I den etterfølgende tabell er angitt ved hvilke doser forbindelser med formel I i dette forsøket viser en signifikant aktivitet, tabellen inneholder dessuten opplysninger om den akutte toksisiteten til de undersøkte forbindelser (DL 50 i mg/kg ved engangs oralavgivelse til mus).

Forbindelsene med formel 1 kan finne anvendelse som legemidler, for eksempel i form av farmasøytiske preparater.

De farmasøytiske preparatene kan gis oralt, for eksempel i form av tabletter, lakktabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan imidlertid skje rektalt, for eksempel

i form av suppositorier, eller parenteralt, for eksempel i form av injeksjonsløsninger.

I de følgende eksempler som illustrerer foreliggende oppfinnelse, er samtlige temperaturer angitt i Celciusgrader.

Eksempel 1

a) Til en suspensjon av 6,0 g (R,S)-4-amino-2-hydroksysmør-syre i 60 ml vannfritt o-xylen tilsettes 15,8 ml heksametyldisilazan og 0,10 ml trimetylklorsilan.Blandingen oppvarmes under røring i 4 timer til kokepunktet og inndampes så, hvorpå resten destilleres. Man får (R,S)-3-(trimetylsilyloksy)-2-pyrolidinon med kokepunkt 85-87°/0,02 mm Hg og med smeltepunkt 35-37°C. b) 5,0 g (R,S)-3-(trimetylsilyloksy)-2-pyrolidinon anbringes i 130 ml abs. tetrahydrofuran hvorpå ved -30° i løpet av 6

minutter 14,4 ml ca. 2-molar løsning av butyllitium i heksan tildryppes. Etter 30-minutters røring ved -30° tildryppes 4,92 g p-metoksybenzoylklorid oppløst i 10 ml abs. tetra-hydrof uran i løpet av 5 minutter ved -30°, hvorpå det røres i 3 timer ved -30° og 1 time ved romtemperatur. Heretter inndamper man, og den gjenværende rest som inneholder (R,S)-1-(p-metoksybenzoyl)-3-trimetylsilyloksy-2-pyrolidinon tilsettes 30 ml tetrahydrofuran og 6,7 ml IN saltsyre. Man rører 7 minutter ved romtemperatur, tilsetter kaldt vann og ekstraherer med eddikester. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den delvis krystallinske resten røres i en blanding av dietyleter og eddikester (3:1), og etter filtrering og vasking med den nevnte blanding får man (R,S)-1-(p-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrolidinon med smeltepunkt 124-126°.

Eksempel 2

a) Til 15,6 g 4-aminosmørsyre, 12,1 g natriumhydroksyd og 160 ml ionefritt vann tilsettes ved 26° i en porsjon 14,0 g

3-benzyloksy-4-^metoksybenzoylklorid og i løpet av 10 minutter tildryppes 30 ml tetrahydrofuran. Etter 2 timer surgjøres blandingen ved en temperatur under 10° med kon. saltsyre. Fellingen skylles fra og røres med eddikester, hvorpå man filtrerer og vasker filterkaken med eddikester. Man får 4-[(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)amino]smørsyre, som etter omkrystallisering fra eddikester smelter ved 156-158°. b) 2,0 g 4-[(3-bensyloksy-4^metoksybenzoyl)amino]smørsyre oppvarmes i 10 ml eddlksyreanhydrld 1 time ved tilbakeløp.

Etter fordampning av eddiksyreanhydrider røres resten ved romtemperatur med dietyleter, hvoretter man filtrerer og vasker filterkaken med dietyleter. Man får 1^(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)-2-pyrolidinon med smeltepunkt 91^92°.

c) 2,0 g 1-(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)-2-pyrolidinon hydrogeneres i 60 ml abs. metanol med 0,5 g palladium-karbon

(5 %-ig). under atmosfæretrykk og ved romtemperatur. Katalysatoren frafiltreres hvorpå man inndamper filtratet og rører med dietyleter. Etter filtrering får man 1-(3-hydroksy-4-metoksybenzoyl)-2^pyrolidinon med smeltepunkt 123-125°.

Eksempel 3

21,0 g (R, S) -^-4^ (trimetylsilyloksy) -2-pyrolidinon anbringes i 560 ml abs. tetrahydrofuran hvorpå 60,6 ml av en 2^molar-løsning av butyllitium i heksan tildryppes ved 0° til +5°. Etter 3 0 minutter tildryppes ved 0 til +5° i løpet av 10 minutter 20,7 g p-metoksybenzoylklorid oppløst i 30 ml abs. tetrahydrofuran, hvoretter blandingen får stå natten over i kjøleskap og så inndampes. Resten som inneholder (R,S)-1-(p-metoksybenzoyl)^4^trimetylsilyloksy-2-pyrolidinon tilsettes 14 0 ml abs. tetrahydrofuran og 28 ml IN saltsyre. Så rører men 7 minutter ved romtemperatur, tilsetter ionefritt vann og is og ekstraherer med eddikester. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den gjenværende olje kromatograferes over kiselgel (kornstør-relse 0,2-^0,5 mm). Det med en blanding av metylenklorid og eddikester (1:1) eluerte (R,S)-1-(p-metoksybenzoyl)-4-hydroksy-2-pyrolidinon krystalliseres fra en blanding av aceto-nitril-eddikester-isopropyleter (1:3:1) og viser da et smeltepunkt på 109,5-111°.

Eksempel 4

a) 7,25 g (R, S)-3-hydroksy-2-pyrrolidinon oppløses i 140 ml pyridin hvoretter man ved 0 til 5° tilsetter 28 ml klormaursyrebenzylester og deretter rører 22 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes hvorpå man rører resten i

toluen og igjen inndamper. Resten fordeles mellom eddiksyreetylester og vann. Den organiske fasen vaskes med vann, og vannfasen etterekstraheres med eddiksyreetylester. De sammenslåtte eddiksyreetylesterfaser tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den krystallinske resten røres i 30 ml dietyleter, og man får (R,S)-3-(benzyloksykarbonyloksy)-2-pyrolidinon med smeltepunkt 81-82°. b) 5,0 g (R,S)-3-(benzyloksykarbonyloksy)-2-pyrolidinon cyli-leres i tetrahydrofuran ved hjelp av- trimetylklorsilan og trietylamin. Man får (R,S)-3-(benzyloksykarbonyloksy)-1-trimetylsilyl-2-pyrolidinon med smeltepunkt 56-58°. c) 2,5 g (R,S)-3-(benzyloksykarbonyloksy)-1-trimetylsilyl-2-pyrolidinon blandes med 1,33 g p-metoksybenzoylklorid hvorpå man rører ved romtemperatur. Herettter avdestilleres i et oljebad på 100° det dannede trimetylklorsilan under redusert trykk. Fra resten får man etter krystallisering fra dietyleter (R,S)-3-(benzyloksykarbonyloksy)-1-(p-metoksyben-zoyl ) -2-pyrolidinon med smeltepunkt 123-124°. d) 0,10 g (R,S)-3-(benzyloksykarbonyloksy)-l-(p-metoksyben-zoyl) -2-pyrolidinon hydrogeneres i 20 ml tetrahydrofuran over

0,10 g 5 % palladium-karbon med hydrogen ved atmosfæretrykk. Etter frafiltrering av katalysatorene og inndampning av filtratet får man (R,S).-l-(p-metoksybenzoyl) -3-hydroksy-2-pyrolidinon som etter omkrystallisering fra eddiksyreetylester/ n-rheksan (1:2) smelter ved 124,5-126°.

Eksempel 5

a) 6,0 g (R,S)-4-amino-2^hydroksysmørsyre og 150 ml ionefritt vann tilsettes under god røring 17,2 g p-metoksybenzoylklorid. Deretter innstilles pH på 10,5 med 2N natronlut og man rører 70 minutter viderer ved romtemperatur. Den klare løsningen blandes med is og stilles på pH 1,4 med 25 %-ig saltsyre. Det utfelte faste stoff frafiltreres og vaskes med vann. Filtratet bringes med natronlut på pH 5,5 og inndampes i vannstrålevakuum. Den klare fargeløse løsningen innstilles på pH 1,4 med 25 %-ig saltsyre og ekstraheres først med eter og deretter med eddikester. Vannfasene stilles på pH 5,5, inndampes, surgjøres med 25 %-ig saltsyre og ekstraheres igjen med eddikester. Inndampningsresten av de sammenslåtte eddikesterekstrakter omkrystalliseres fra eddikester. Man får (R,S)-4-(p-metoksybenzoylamino)-2-hydroksy-smørsyre med smeltepunkt 127,5-129,5°. b) 3,0 g (R,S)-4-(p-metoksybenzoylamino)-2-hydroksysmørsyre oppvarmes i 20 g kloreddiksyreanhydrid 30 minutter ved 145°.

Fra den mørkebrunt fargede reaksjonsblanding avdestilleres kloreddiksyreanhydridet i høyvakuum. Resten kokes i isopropyleter. Den organiske fasen dekanteres fra og behandles med karbon. Den klare fargeløse løsningen kjøles i et isbad og man får (R,S)-1-(p-metoksybenzoyl)-2-okso-3-pyrolidinyl-kloracetat med smeltepunkt 78-80°.

c) 1,54 g (R,S)-1-(p-metoksybenzoyl)-2-okso-3-pyrolidinyl-kloracetat oppvarmes i 50 ml pyridin under nitrogen med 0,4 2

g tiourea og 7 ml etylalkohol 10 minutter ved 100°. Etter fordampning av løsningsmidlet fordeles resten mellom eddiksyreetylester og vann. Den organiske fasen vaskes flere ganger med vann og vannfasen ekstraheres med eddiksyreetylester. Inndampningsresten av de samlede eddiksyreetylestere kokes i isopropyleter ved tilbakeløp, hvoretter man dekanterer fra den uløselige andel. Den klare, fargeløse isopropyl-eterfasen røres i isbad og får så stå natten over i kjøle-skap. Det utkrystalliserte produkt filtreres fra, og man får (R, S)-1-(p-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrolidinon med smeltepunkt 125-126°.

Eksempel 6

a) 5,0 g (R,S)-3-hydroksy-2^pyrolidincn, 100 ml diklormetan og 3 9 ml kloracetylklorid kokes 40 minutter under røring ved

tilbakeløp. Deretter inndampes blandingen. Resten røres i dietyleter hvoretter man filtrerer. Filterkaken omkrystalliseres fra eddiksyreetylester. Man får (R,S)-3-kloracetoksy-2-pyrolidinon med smeltepunkt 133-134°.

b) 3,50 g (R,S)-3-kloracetoksy-2-pyrolidinon og 7,5 ml tri metylklorsilan oppløses i 200 ml absolutt tetrahydrofuran hvoretter man ved -5° til 0° tilsetter 8,2 ml trietylamin. Etter 4 timers røring ved 0° frafUtreres. Ifølge kontroll av filtratet ved hjelp av NMR er reaksjonen enda ikke av-sluttet. Etter ytterligere reaksjon med trimetylklorsilan inneholder filtratet 4,6 g rått (R,S)-2-okso-l-trimetylsilyl-3-pyrolidinyl-kloracetat. Rensningen skjer ved hjelp av vakuumdestillasjon, kokepunkt for destillatet er 130°/0,02 mmHg. c) 1,12 g (R,S)-2-okso-l-trimetylsilyl-3-pyrolidinylklor-acetat og 0,7 6 g p-metoksybenzoylklorid oppvarmes under nitrogen og under røring 30 minutter i et oljebad på 100°C.

Mot slutten av reaksjonen avdestilleres det dannede trimetylklorsilan under redusert trykk. Reaksjonsblandingen blandes med dietyleter hvoretter man rører ved romtemperatur og frafiltrerer. Man får ifølge tynnsjiktkromatografi rent (R,S)-1-(p-metoksybenzoyl)-2-okso-3-pyrolisinyl-kloracetat med smeltepunkt 72-73°. Omkrystallisering fra isopropyleter gir ingen smeltepunktsforhøyelse. d) Etter angivelsen i avsnitt C) i eksempel 5 får man ut fra (R,S)-1-(p-metoksybenzoyl)-2-okso-3-pyrolidinyl-klor-acetat (R,S)-1-(p-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrolidinon med smeltepunkt 125-126°.

Eksempel' 7

5,0 g (R,S)-4-(p-metoksybenzoylamino)-2-hydroksysmørsyre kokes i 50 ml trifluoreddiksyreanhydrid og 1 g trifluoreddik-syre-natriumsalt 3 6 timer ved tilbakeløp. Etter fordampning av løsningsmidlet kokes det dannede 1-(p-metoksybenzoyl)-2-okso-3-pyrolidinyl-trifluoracetat (smeltepunkt 107-108°) i 50 ml metanol 3 0 minutter ved tilbakeløp hvoretter man inndamper. Resten fordeles mellom eddikester og ionefritt vann. De i eddikester løselige deler røres i 60 ml av en blanding av dietyleter og eddikester (3:1). Etter filtrering får man rått (R,S)-1-(p-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrolidinon med smeltepunkt 121-124°. Etter søylekromatografi (kiselgel, kornstørrelse 0,2-0,5 mm) røres det med metylenklorid og

metylenklorid-eddikester (blanding 1:1) eluerte (R,S)-l-(p-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrolidinon i dietyleter og man får et produkt med smeltepunkt 124,5-126°.

Eksempel 8

a) 3,0 g (R,S)-4-(pT-metoksybenmylaroino) - 2-hydroksysmørsyre oppvarmes i 11 ml eddiksyreanhydrid 15 minutter ved tilbakeløp.

Reaksjonsblandingen inndampes i vannstrålevakuum. Man tilsetter seks ganger toluen og inndamper igjen. Det således erholdte råprodukt filtreres gjennom kiselgel (kornstørrelse 0,2-0,5 mm). Det med metylenklorid eluerte produkt destilleres i kulerør, og man får (R,S)-1-(p-metoksybenzoyl)-2-okso-3-pyrolidinylacetat med smeltepunkt 186-188°/0,01 torr.

b) 0,86 g (R,S)-1-(p-metoksybenzoyl)-2-okso-3-pyroldinyl-acetat blandes i 43 ml 0,05 molar kalium-natriumfosfatpuffer

med pH, 6,9 med 1080 enheter esteraseenzym, hvoretter man rører 5 1/2 time ved romtemperatur og deretter ekstraherer med eddikester. Eddikesterfasen vaskes med vann. Vannfasene etterekstraheres med eddikester. De samlede eddikesterekstrakter tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes.

I resten kan det påvises (R,S)^1-(p-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrolidinon.

Eksempel 9.

a) 5,0 g (R ,S)-3-acetoksy-2-pyrolidinon og 13,2 ml trimetylklorsilan oppløses i 150 ml absolutt tetrahydrofuran, hvoretter

man ved -5° til 0° under røring tildrypper 14,7 ml trietylamin. Man rører videre 3 timer ved 0° og filtrerer deretter fra. Filtratet inndampes og resten destilleres i vakuum. Man får (R, S) —2'^okso—l—trimetylsilyl—3—pyrolidinylacetat med kokepunkt 120°/0,02 mmHg.

b) 1,0 g (R,S)-2-okso-l^trimetylsilyl-3-pyrolidinylacetat og 0,7 7 g p-metoksybenzoylklorid oppvarmes under nitrogen

under røring i et oljebad på 100° i 45 minutter, og mot slutten av reaksjonen fjernes det dannede trimetylklorsilan under redusert trykk. Den oljeaktige rest filtreres gjennom kiselgel (kornstørrelse 0,2t0,5 mm). Det med metylenklorid

lidinon med smeltepunkt 123-124°; [a]2,0: +214°, [a] 2°: +264°, [a]365: +1212 (kloroform, c = 1,0).

Eksempel 11

1,05 g (R)-4-(p-metoksybenzoylamino)-2-hydroksysmørsyre kokes i 8,5 ml trifluoreddiksyreanhydrid og 0,2 g trifluor-eddiksyre-natriumsalt 48 timer under røring ved tilbakeløp. Etter inndampning av reaksjonsblandingen ristes resten to ganger med toluen, og toluenet fordampes deretter i vakuum. Resten som inneholder (R)-1-(p-metoksybenzoyl)-2-okso-3-pyrolidinyl-trifluoracetat kokes i absolutt metanol 3 0 minutter ved tilbakeløp. Etter fordampning av metanolen kokes resten opp i 400 ml isopropyleter hvorpå man dekanterer fra, inndamper til 140 ml og deretter rører ved romtemperatur.

Man frafiltrerer det faste stoff og får (R)-1-(p-metoksyben-zoyl ) -3-hydroks y-2-pyrolidinon med smeltepunkt 122,5-123°; [a]<20>: +207°, [ajj^g: +256°, [a]<2>^: +1172° (kloroform, c = 1,0).

Fra filtratet og de i diklormetan løselige deler av de i isopropyleter uløselige deler kan de gjennom røring i dietyleter ved romtemperatur isoleres ytterligere (R)-1-(p-metoksy-benzoyl )-3-hydroksy-2-pyrolidinon med smeltepunkt 121-122,5°; [a]<20>: +200,3°, [a]^: +247,5°, [a]^: +1133,7° (kloroform, c = 1,0).

Eksempel^ 12

a) 18,1 g 4-amino-3-hydroksysmørsyre oppløses i 176 ml 2N natronlut. Til dette tilsetter man i løpet av 2 minutter 14,0

g 3-benzyloksy-4-metoksybenzoylklorid og deretter 3 0 ml tetrahydrofuran. Ved romtemperatur røres ytterligere kraftig i 2 timer. Deretter blandes med is og surgjøres med kons. saltsyre. Det utfelte faste stoff frafiltreres og vaskes med vann. Etter tørking kokes filterkaken opp i eddiksyreetylester, hvorpå man omkrystalliserer de uløselige deler fra tetrahydrofuran-n-heksan (3,6:1). Man får 4-[(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)amino]-3-hydroksysmørsyre med smeltepunkt 158-160°.

eluerte (R,S)-1-(p-metoksybenzoyl)-2-okso-3-pyrolidinylacetat har et kokepunkt på 185-190°/0,01 mmHg.

c) Etter angivelsen i avsnitt b) for eksempel 8 får man ut fra (R,S)-1-(pømetoksybenzoyl)-2-okso-3-pyrolidinylacetat

(R,S)-1-(p-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrolidinon.

Eksempel 10

a) 6,0 g (R)-4-amino-2-hydroksysmørsyre og 150 ml ionefritt vann tilsettes under god røring 17,2 g p-metoksybenzoylklorid. Deretter innstilles pH på 10,5 med 2N natronlut og man rører videre 70 minutter ved romtemperatur. Den klare løsningen blandes med is og stilles på pH 1,4 med 25 %-ig saltsyre. Det utfelte faste stoff frafiltreres og vaskes med vann. Filtratet bringes på pH 5,5 med natronlut og inndampes i vannstrålevakuum. Den klare fargeløse løsningen stilles på pH 1,4 med 25 %-r-ig saltsyre og ekstraheres først med eter og deretter med eddikester. Vannfasene stilles på pH 5,5, inndampes, surgjøres med 25 %-ig saltsyre og ekstraheres med eddikester. Inndampningsresten fra de samlede eddikesterekstrakter omkrystalliseres fra eddikester. Man får (R)-4-(p-metoksybenzoylamino)-2-hydroksysmørsyre med smeltepunkt 105-106°; [ct]<2>^: -12,4°, [a]<2>^: -60,5° (vann, c = 1,0).. Fra moderlutene kan en ytterligere porsjon (R)-4-(p-metoksybenzoylamino)-2-rhydroksysmørsyre isøleres med smeltepunkt 103,5-104,5°. b) Etter angivelsene i avsnitt b) i eksempel 5 får man ut fra (R)-^4-(p-metoksybenzoylamino)-2-hydroksysmørsyre (R)-1+- 11(p6°-m, et[oak] s25y0 4b6e: n+zo1y4l4°)-, 2-^[oak]s2o°-,-3: -+py7r1o7° lid(kinlyolro-kfolormra, cc et= at1; ) .[ct]D 20: c) . 5,0 g (R)-1-(p-metoksybenzoyl)-2-okso-3-pyrolidinylklor-acetat behandles i likhet med angivelsene i avsnitt c) for eksempel 5 i pyridin med tiourea og etanol, reaksjonstiden er 4 5 minutter. Den etter opparbeiding erholdte rest fra eddiksyreetylesterekstraktene røres i eter, hvorpå de uløse-lige andeler frafiltreres og omkrystalliseres fra isopropyleter. Man får (R)-1-(p-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyro- b) 5,0 g 4-[(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)amino]-3-hydroksy-smørsyre kokes 20 minutter ved tilbakeløp i 15 ml eddiksyreanhydrid. Etter fordampning av eddiksyreanhydridet i vakuum kromatograferes resten på 20 g kiselgel (kornstørrelse 0,2 til 0,5 mm). Produktblandingen som elueres med toluen og diklormetan adskilles ved hjelp av trykk-kromatografi på kiselgel (kornstørrelse 0,063-0,2 mm). Det med eddikester-n-heksan (9:1) eluerte nesten rene 1-(3-benzyloksy-4-metoksy-benzoyl)-pyrolin-2-on viser etter røring i dietyleter et smeltepunkt på 113-114°. Tynnsjiktkromatogrammet viser bare en flekk, og NMR-spekteret stemmer overens med den antatte struktur. c) 150 mg 1-(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)pyrolin-2-on opp-løses i 100 ml eddiksyreetylester og hydrogeneres over 150

mg 5 %-ig palladium-karbon med hydrogen ved atmosfæretrykk. Etter frafiltrering av katalysatoren og inndampning røres resten i dietyleter ved romtemperatur. Etter frafiltrering får man 1-(3-hydroksy-4-metoksybenzoyl)-2-pyrolidinon med smeltepunkt 122-124°.

Eksempel 13

a) Ved oppvarming av equimolare mengder 3-benzyloksy-4-metoksybenzoylklorid og l-trimetylsilyl-2-pyrolidinon i et oljebad på 100° analogt med angivelsene i avsnitt b) fra eksempel 9 får man 1-(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)-2-pyrolidinon. Etter røring i dietyleter og omkrystallisering fra eddiksyreetylester-n-heksan (3:1) viser substansen et smeltepunkt på 90,5-91°. b) Etter angivelsene i avsnitt b) fra eksempel 2 får man ut fra 1-(3-benzyloksy-4-metoksybenzoyl)-2-pyrolidinon 1-(3-hydroksy-4-metoksybenzoyl)-2-pyrolidinon med smeltepunkt 123-125°.

Eksempel- 14

a) 10,7 g (R,S)-4-amino-3-hydroksysmørsyre og 7,2 g natriumhydroksyd oppløses i 90 ml ionefritt vann. Ved 26° tilsettes

i løpet av 2 minutter under røring 5,1 g p-metoksybenzoylklorid,

idet temperaturen stiger til 31°. Blandingen røres kraftig etterpå 1 time ved romtemperatur og deretter ved 5 til 10° innvendig temperatur og surgjøres ved kons. saltsyre. Det utfelte faste stoff frafiltreres og vaskes med ionefritt vann inntil svakt sur reaksjon (pH ca. 4). Man får (R,S)-4-(p-metoksybenzoylamino)-3-hydroksysmørsyre med smeltpunkt 119-121°. Fra filtratet kan etter inndampning en ytterligere porsjon av det samme produktet med samme smeltepunkt frafiltreres .

b) 2,0 g (R,S)-4-(p-metoksybenzoylamino)-3-hydroksysmørsyre kokes i 30 ml o-xylen med 12 ml heksametyldisilazan og 0,10

ml trimetylklorsilan i 52 timer under røring ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes. Til den gjenværende rest setter man fire ganger toluen og inndamper. Resten som inneholder (R,S)-1-(p-metoksybenzoyl)-5-okso-3-trimetylsilyl-oksypyrolidin røres i 20 ml eddiksyreetylester og 15 ml 0,4N saltsyre i 2 timer ved romtemperatur. Den organiske fasen

vaskes med vann. Vannfasene etterekstraheres med eddiksyreetylester. De samlede organiske faser inndampes. Den gjenværende resten kromatograferes gjennom kiselgel (kornstør-relse 0,2-0,5 mm). Produktet som ble eluert med eddiksyreetylester kromatograferes på nytt på kiselgel. Den med metylenklorid/eddiksyreetylester (1:1) eluerte rå (R,S)-l-(p-metoksybenzoyl)-4-hydroksy-2-pyrolidinon røres ved romtemperatur i dietyleter. Man får et produkt med smeltepunkt 117-119°.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrolidinderivater med den generelle formel I og stereoisomere former derav 12 3 hvori et av R , R og R betyr hydroksy og de to andre hydrogen,karakterisert vedat man (a) fjerner beskyttelsesgruppen fra et pyrolidinderivat med den generelle formel II 11 21 31 hvori et av R , R og R betyr en beskyttet hydroksygruppe og de to andre hydrogen, hvorunder imidlertid i det tilfellet at R"1"1 betyr en beskyttet hydroksygruppe er beskyttelsesgruppen ikke noen acylgruppe, eller (b) reduserer et pyrolidinderivat med den generelle formel III 4 6 hvori et av R og R betyr hydrogen og det andre sammen 5 32 med R betyr en ytterligere C-C-binding og R betyr hydrogen eller reduktivt avspaltbar beskyttelsesgruppe, og, om ønskes, fremstille de ønskede stereoisomere former ved anvendelse av optisk aktive utgangsmaterialer.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (R)-1-(p-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrolidinon,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (R,S)-1-(p-metoksybenzoyl)-3-hydroksy-2-pyrolidinon,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (R,S)-1-(p-metoksybenzoyl)-4-hydroksy-2-pyrolidinon, karak-terisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av l-(3-hydroksy-4-metoksybenzoyl)-2-pyrolidinon, k a r a k t e-sert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.