NO141161B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive morfinanderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive morfinanderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO141161B NO141161B NO750529A NO750529A NO141161B NO 141161 B NO141161 B NO 141161B NO 750529 A NO750529 A NO 750529A NO 750529 A NO750529 A NO 750529A NO 141161 B NO141161 B NO 141161B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ether
- methylmorphinan
- preparation
- therapeutically active
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical class C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 claims description 3
- BOCOJTBDLONOHJ-USXIJHARSA-N (1R,9R,10R)-4-methyl-17-azatetracyclo[7.5.3.01,10.02,7]heptadeca-2(7),3,5-triene Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@]3([H])NCC[C@@]21C1=CC(C)=CC=C1C3 BOCOJTBDLONOHJ-USXIJHARSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940051807 opiod analgesics morphinan derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- -1 methyl- Chemical group 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- KBEZZLAAKIIPFK-NJAFHUGGSA-N dimemorfan Chemical compound C1C2=CC=C(C)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 KBEZZLAAKIIPFK-NJAFHUGGSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CN)C=C1 YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960003782 dextromethorphan hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/28—Morphinans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Paper (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ånalogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive morfinanderivater av generell formel i
hvor R betegner en alifatisk mettet eller umettet hydrocarbonrest med 1-5 carbonatomer, og deres syreaddisjonssalter, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at 3-methylmorfinan omsettes med et halogenid av generell formel II
hvor X betegner en halogenrest og R har den ovenfor angitte betydning, og at de erholdte forbindelser av generell formell I om 6n-skes overfores til deres syreaddisjonssalter.
Eksempler på gruppen R er methyl-, ethyl-, propyl-, isopro-pyl-, butyl-, isobutyl-, allyl-, t-butyl-, 2-butenyl-, atnyl-, 2-pen-tenyl- og 3-methyl-2-butenylgruppen.
De fremstillede forbindelser er nye og utviser en glimrende hostestillende aktivitet. Dessuten er de nye forbindelser bare toksiske i lite omfang, og deres sikkerhetsmargin er bredere enn for d-3-methoxy-N-methylmorfinan (generelt kaldt Dextromethorfan), som anvendes som analgetikum. Dette morfinderivat og en rekke andre tidligere kjente morfinanforbindelser (sammenlign US patentskrift 2.524.855) utviser ingen utpreget hostestillende virkning. Valget av substituenten i 3-stilling og ved nitrogenato-met i piperidinringen er av storste betydning for de farmakologiske egenskaper til de nye forbindelser. Spesielt d-isomeren av de nye forbindelser er meget verdifull som hostestillende middel, da den ikke danner noen fysisk avhengighet.
Forbindelsene av generell formel I som fremstilles ifolge foreliggende fremgangsmåte kan foreligge som 3- eller 1-isomer eller som blanding av begge isomerer.
De farmasoytisk anvendbare syreaddisjonssalter til produk-tene, kan fremstilles ved behandling av produktet med en uorganisk syre slik som bromhydrogensyre, saltsyre, svovelsyre eller en orga-nisk syre slik som eddiksyre og vinsyre efter kjente metoder. d-3-methy1-N-methylmorfinan-hydroklorid, som er en av de h^e-forbindelser og dextromethorfanhydro-bromid ble undersokt med hensyn til deres hostestillende aktivitet og toksiske egenskaper ved den efterfolgende prosedyre, og sikker-hetsmarginene ble sammenlignet. Ifolge den fremgangsmåte som er beskrevet av N.P. Sanzarl et al (Journal Pharmacol. exptl. Therap., 162, 190 - 195 (1968)) ble 50 u-g/kg av det nervestimulerende middel 1, l-dimethyl-4-fenyl-piperidinjodid administrert til en katt med en vekt på 2,5 - 3,5 kg ved intravenos injeksjon mens trykket i luftroret ble målt, hvorved trykket i luftroret ble betydelig forandret. Derefter ble testpro-ven administrert til katten efter 5 minutter, og ytterligere 1,1-dimethyl-4-fenylpiperidinjodid ble administrert ved intravenos injeksjon efter 10 minutter, og derefter ble antall host målt fra for-andringen av trykket i luftroret fremkom. På bakgrunn av antall host ble inhiberingsprosenten beregnet, og videre ble ED5q (mg/kg) beregnet på grunnlag av forholdet mellom administrert mengde av testprove og inhiberingsprosenten. Toksisiteten ble bestemt efter Boehrens-Kårber-metoden (Arch. Exptl. Phathol. Pnarmacol., 162, 482 - 483 (1931)). Testpro-ven ble administrert til ICR-JCL-mus med en vekt på ca. 30 g ved subkutan injeksjon. Dodshastigheten efter 3 dager ble observert,
og LD^Q (mg/kg) ble beregnet ut fra forholdet mellom den administrer-te mengde av testforbindelsen og dodshastigheten. Resultatene er vist i fdlgende tabell:
Ved en undersokelse av d-3-methyl-N-methylmorfinanhydroklorid, som er en av de nye forbindelser, og code-
infosfat vedrdrende en eventuell frembringelse av fysikalsk avhengighet hos rotter, ble der observert at codeinfosfat frembragte ab-stinenssyndromer slik som unormal oppfdrsel, reduksjon i vekt osv., og den fysikalske avhengighet var folgelig dannet, mens der ved d-3-methy1-N-methylmorfinanhydroklorid ikke fremkom abstinenssyndro-mer, og fysikalsk avhengighet var folgelig ikke frembragt.
De efterfolgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Fremstilling av utgangsmateria le
Til 130 ml 85 %'s fosforsyre ble tilsatt 25 g l-l-(p-methylbenzy1)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisokinolin, og blandingen ble oppvarmet 72 timer ved 130 - 140°C. Efter endt reaksjon ble reaksjonsblandingen dispergert i isvann og gjort alkalisk ved tilsetning av 300 ml konsentrert ammoniakk. Den således erholdte opplds-ning ble blandet med 500 ml vann og 500 ml ether, og efter kraftig omrystning ble den vandige fase adskilt fra etherfasen. Den vandige fase ble ekstrahert med 500 ml ether, og ekstraktet ble forenet med det tidligere adskilte etherskikt. Efter torking over vannfritt magnesiumsulfat ble etheren destillert fra, hvorved ble erholdt et oljeaktig residuum. Efter destillasjon av det oljeaktige produkt under redusert trykk ble der erholdt 20 g av en lysegul olje av 1-3-methylmorfinan med en svak dampabsorpsjonsevne.
Kokepunkt: 143 - 155°C/l,3 - 1,5 mm Hg.
Eksempel 1
En blanding av 2,41 g 1-3-methylmorfinan, 60 ml dimethylformamid og 0,9 g natriumbicarbonat ble mettet med methylbromid og oppvarmet under tilbakelopskjoling i 5 timer, hvorunder ytterligere methylbromid ble tilsatt for å holde opplosningen mettet. Efter endt reaksjon ble reaksjonsblandingen avkjdlet til romtemperatur, og efter filtrering av utfeldte uorganiske bestanddeler ble dimethylformamid destillert fra under redusert trykk. Til det således erholdte residuum ble tilsatt 20 ml ether, 10 ml vann og 20 ml 1 n-saltsyre, og efter grundig omristing ble den dannede vandige fase adskilt. pH-verdien på den vandige fase ble innstillet på 10 - 11 med konsentrert ammoniakk, og den utskilte olje ble ekstrahert med 30 ml ether. Ekstraktet ble vasket med vann, torket over vannfritt kaliumcarbonat,og etheren ble destillert fra. Der ble erholdt et oljeaktig residuum som umiddelbart ble destillert under redusert trykk. Destillatet var en lysegul, gjennomskinnlig olje. Krystallene som ble erholdt efter gjentatt destillasjon av oljen, ble omkrystallisert fra aceton. Der ble erholdt hvite, prismeaktige krystaller av 1-3-methy1-N-methylmorfinan. Utbyttet var 0,8 g.
Smeltepunkt: 89 - 93°C.
Eksempel 2
En blanding av 2,41 g 1-3-methylmorfinan, 60 ml dimethylformamid, 0,9 g natriumbicarbonat og 1,57 g l-brom-3-methyl-2-buten ble kokt under tilbakelop 2. timer ved 153 - 155°C. Efter at reaksjonen var over, ble det flytende reaksjonsprodukt avkjolet til romtemperatur og de uorganiske rester filtrert fra. Dimethylformamid ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble blandet med 20 ml ether, IO ml vann og 20 ml 1 normal saltsyre,, blandingen ris-tet, og det vandige lag separert fra. pH til det vandige lag ble justert til 10 - 11 med konsentrert vandig ammoniakk, og det dannede oljeaktige materiale ekstrahert med 30 ml ether. Etherekstrak-tet ble vasket med vann, og efter tdrking over vannfritt magnesiumsulfat ble etheren destillert fra, hvorved ble erholdt 2,5 g av et oljeaktig materiale. Det oljeaktige materiale ble opplost i 20 ml mettet methanolopplosning av hydrogenklorid,og opplosningen konsentrert under redusert trykk. Ved krystallisasjon av det oljeaktige materiale i ethylacetat ble erholdt 1,65 g nålaktige krystaller.
Når krystallene ble omkrystallisert fra en 40:1 blanding opplosnings-middel av aceton og methanol, ble der erholdt 0,9 g nålaktige krystaller 1-N-(3-methyl-2-butenyl)-3-methylmorfinanhydroklorid som sub-limerte.
Smeltepunkt: 227 - 223°C (i lukket ror)
?3
(a)" = -65,6 (C = 1, methanol).
Eksempel 3
En blanding av 2,41 g 1-3-methylmorfinan, 60 ml dimethylformamid, O,9 g natriumbicarbonat og 1,2 g 3-brom-1-propen ble kokt under tilbakelop 5 timer. Efter at reaksjonen var over, ble det flytende reaksjonsprodukt avkjolet til romtemperatur, og de uorganiske rester filtrert fra. Dimethylformamid ble destillert fra under redusert trykk. Det erholdte produkt ble blandet med 20 ml ether, IO ml vann og 20 ml 1 normal saltsyre og omrystet, hvorefter et vandig lag ble fraskilt. pH på det vandige lag ble justert til 10 - 11 med konsentrert vandig ammoniakk, og det oljeaktige materiale ekstrahert med 30 ml ether. Ekstraktet ble vasket med vann, og efter tdrking over vannfritt magnesiumsulfat ble ether destillert fra, hvorved ble erholdt 3 g av et oljeaktig materiale. Det oljeaktige materiale ble opplost i 2 ml konsentrert saltsyre, og overskudd av saltsyre ble destillert fra under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt 5 ml ethylacetat og få dråper aceton for å krystallisere produktet, hvorved ble erholdt 2,3 g urene krystaller av 1-N-allyl-3-methylmorfinanhydroklorid.
Krystallene ble opplost i 50 ml av en 20:1 blanding av aceton og methanol under oppvarmning, og aktivert kull ble tilsatt opplosningen fulgt av filtrering. Når filtratet ble tillatt å stå over natten i et koldt rom, ble der dannet krystaller. Ved gjenvinning av krystallene ved filtrering ble erholdt 1,5 g sublimerende nålformige krystaller av 1-N-allyl-3-methylmorfinanhydroklorid. Smeltepunkt: 236 - 239°C (i lukket ror). (a)p3 = -53,6 (C = 1, methanol).
Elementær a na lyse for C^H N-HC1-l/3CH3COCH3:
Eksempel 4
I 12 ml dimethylformamid ble opplost 506,6 mg 1-3-methylmorfinan, og efter tilsetning av 176 mg natriumbicarbonat og 258 mg propylbromid ble blandingen kokt under tilbakeldp i 4 1/2 time.
Efter at reaksjonen var over, ble dimethylformamidet destillert fra under redusert trykk, og det erholdte residuum ble blandet med IO ml ether og 4 ml 2 N saltsyre fulgt av grundig ris-ting. Derefter ble de således utfeldte hvite krysta lier gjenvunnet ved filtrering og vasket med ether. Det vandige lag ble fjernet fra filtratet, gjort alkalisk med vandig ammoniakk,og det derved dannede oljeaktige materiale ekstrahert med 5 ml ether. Ekstraktet ble vasket med vann og blandet med 2 ml 2 N saltsyre fulgt av god omristing. Derefter ble de utfeldte hvite krystaller gjenvunnet ved filtrering og vasket med ether. De hvite krystaller ble kombinert med de tidligere erholdte hvite krystaller og omkrystallisert fra kloroform-ether under dannelse av 250 mg hvite nålformige krystaller av 1-N-propy1-3-methylmorfinanhydroklorid.
[a]p<2> -41,9 (C = 0,9, methanol).
Elementæranalyse for: C^H^N-HCl- 1-^H^O:
Eksempel 5
I 7,5 ml dimethylformamid ble opplost 315,5 mg 1-3-methylmorfinan, og efter tilsetning av 110 mg natriumbicarbonat og 198 mg amylbromid ble blandingen kokt under tilbakelop 4 timer. Ved å an-vende den i eksempel 4 angitte fremgangsmåte ble der derefter erholdt 195 mg av hvite prismeaktige krystaller av l-N-arayl-3-methyl-morfinanhydroklorid med smeltepunkt 224 - 227°C.
r i22
[aJD = -47,5 (C = 0,8, methanol).
Elementæranalyse for C^H^N-HCl-2H20: C (%) H (%) N (%) Cl (%)
Beregnet: 68,81 9,98 3,65 9,23 Funnet: 69,04 9,55 3,90 9,51
Claims (1)
- Analogifrear<g>angsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive morfinanderivater av generell formelhvor R betegner en alifatisk mettet eller umettet hydrocarbonrest med 1-5 carbonatomer, og disses syreaddisjonssalter,karakterisert ved at 3-methylmorfinan omsettes med et halogenid av generell formel hvor X betegner en halogenrest, og R har den ovenfor angitte betydning, og at den erholdte forbindelse av generell formel I eventuelt overfores til dens syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5391870 | 1970-06-20 | ||
| JP394571A JPS5314558B1 (no) | 1971-02-02 | 1971-02-02 | |
| JP541371 | 1971-02-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO750529L NO750529L (no) | 1971-12-21 |
| NO141161B true NO141161B (no) | 1979-10-15 |
| NO141161C NO141161C (no) | 1980-01-23 |
Family
ID=27276046
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2296/71A NO132279C (no) | 1970-06-20 | 1971-06-18 | |
| NO750529A NO141161C (no) | 1970-06-20 | 1975-02-18 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive morfinanderivater |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2296/71A NO132279C (no) | 1970-06-20 | 1971-06-18 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3786054A (no) |
| BE (1) | BE768710A (no) |
| CA (1) | CA919668A (no) |
| DE (1) | DE2128607C3 (no) |
| DK (1) | DK137955B (no) |
| ES (1) | ES392421A1 (no) |
| FR (1) | FR2100799B1 (no) |
| GB (1) | GB1301243A (no) |
| NO (2) | NO132279C (no) |
| SE (1) | SE386894B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1406882A (en) * | 1972-04-28 | 1975-09-17 | Leo Pharm Prod Ltd | Benzoic acid derivatives and benzisptjoaup'e 1.1 dopxode derovatoves |
| US3919237A (en) * | 1972-07-07 | 1975-11-11 | Hoffmann La Roche | Preparation of isomorphinan derivative |
| US4058531A (en) * | 1976-03-23 | 1977-11-15 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
| JPS52136176A (en) * | 1976-03-23 | 1977-11-14 | Bristol Myers Co | Method of improving 144hydroxymorphinan derivatives |
| EP1506174B1 (en) | 2002-05-17 | 2015-09-30 | Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd. | Use of naltrexone for treating kidney and liver damage |
| CN101993417B (zh) * | 2009-08-10 | 2014-09-24 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 磷酸二甲啡烷的稳定晶型 |
| CN102241630A (zh) * | 2011-05-20 | 2011-11-16 | 杭州保灵集团有限公司 | 一种镇咳嗽药磷酸二甲啡烷的制备方法 |
| CN103288731A (zh) * | 2013-06-03 | 2013-09-11 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法 |
| CN108299301A (zh) * | 2018-03-12 | 2018-07-20 | 合肥医工医药有限公司 | 一种制备高纯度二甲啡烷的方法 |
| CN108484502A (zh) * | 2018-03-12 | 2018-09-04 | 合肥医工医药有限公司 | 一种制备磷酸二甲啡烷的方法 |
| CN108383788A (zh) * | 2018-03-27 | 2018-08-10 | 合肥医工医药有限公司 | 一种二甲啡烷异构体的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1093029A (fr) * | 1952-12-08 | 1955-04-29 | Hoffmann La Roche | Procédé pour la préparation de dérivés de morphinane |
-
1971
- 1971-06-03 CA CA114690A patent/CA919668A/en not_active Expired
- 1971-06-04 GB GB1301243D patent/GB1301243A/en not_active Expired
- 1971-06-08 US US00150900A patent/US3786054A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-06-09 DE DE2128607A patent/DE2128607C3/de not_active Expired
- 1971-06-17 FR FR7122067A patent/FR2100799B1/fr not_active Expired
- 1971-06-18 BE BE768710A patent/BE768710A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-18 ES ES392421A patent/ES392421A1/es not_active Expired
- 1971-06-18 NO NO2296/71A patent/NO132279C/no unknown
- 1971-06-18 SE SE7107938A patent/SE386894B/xx unknown
- 1971-06-18 DK DK300571AA patent/DK137955B/da not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-02-18 NO NO750529A patent/NO141161C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO132279B (no) | 1975-07-07 |
| FR2100799A1 (no) | 1972-03-24 |
| GB1301243A (no) | 1972-12-29 |
| US3786054A (en) | 1974-01-15 |
| ES392421A1 (es) | 1974-07-16 |
| DE2128607B2 (de) | 1980-02-07 |
| DE2128607A1 (de) | 1971-12-30 |
| BE768710A (fr) | 1971-11-03 |
| DK137955C (no) | 1978-11-06 |
| SE386894B (sv) | 1976-08-23 |
| DE2128607C3 (de) | 1980-10-02 |
| NO132279C (no) | 1975-10-15 |
| NO141161C (no) | 1980-01-23 |
| CA919668A (en) | 1973-01-23 |
| FR2100799B1 (no) | 1975-01-17 |
| DK137955B (da) | 1978-06-12 |
| NO750529L (no) | 1971-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2901181C2 (de) | N-(1-Alkyl- bzw. Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3001328C2 (no) | ||
| NO153082B (no) | Apparat for stapping av en rynket roerformet omhylling | |
| DE2658544A1 (de) | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| NO141161B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive morfinanderivater | |
| DE68924751T2 (de) | Azacyclische Verbindungen, verwendbar als Arzneimittel. | |
| NO121950B (no) | ||
| DE2044172C3 (de) | Pyrrolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| CH637653A5 (de) | In 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
| DE2410938A1 (de) | Chinazolinderivate und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2724478C2 (de) | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1802297C3 (de) | Isopropylaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US2265207A (en) | D-lysergic acid - d - l-bjtdroxybutyl | |
| WO2005030698A1 (en) | Process for the preparation of voglibose | |
| NO131985B (no) | ||
| NO883263L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater. | |
| NO134986B (no) | ||
| Bottomley et al. | The chemistry of western Australian plants. IV. Duboisia hopwoodii | |
| DE1931487C3 (de) | In 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11 -one und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH460773A (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-phenacyl-piperidinen | |
| DD213216A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines neuen pynolidin-derivates | |
| DE1695682A1 (de) | Neue heterocyclischer Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2235667A1 (de) | Hexahydrobenz/e/indolderivate | |
| CH654838A5 (fr) | Ergolinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| CA1198734A (en) | Three polyumorphic forms of 5-[3-(2,2,2- trifluoroethyl]guanidino)-pyrazol-1-yl)-valeramide |