NO149353B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 6-klor-alfa-metylkarbazol-2-eddiksyre - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre hvilken omfatter

a) behandling av forbindelsen med formelen

med et dehydratiseringsmiddel i et organiskt løsnings-middel og b) hydrogenering av den erholdte forbindelse med formelen og isolering av produktet fra trinn b) med formelen

Trinn a) og b) ( Illb — IV — v

6-klor-a-hydroksy-a-metylkarbazol-2-eddiksyren med formel Illb behandles med et dehydratiseringsmiddel, f.eks. en uorganisk syre så som saltsyre eller svovelsyre i et inert organisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran. Dehydrati-seringen utføres gjerne ved tilbakeløpstemperaturen til

reaksjonsblandingen. Deretter behandles den resulterende 6-klor-ct-metylen-2-karbazol-eddiksyre med et hydrogenerings-middel så som hydrogen og platinaoksyd i en alkanol så som metanol eller etanol hvilket gir 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre med formel V.

Forbindelsen med formel V som er anvendlig som et anti-in-flammatorisk analgetisk middel kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved vanlig separasjonsmetoder så som filtrering.

Den ovennevnte forbindelsen med formel Illb, kan fremstilles ved

a) klorering av en forbindelse med formelen

hvor R"'" er lavere alkyl, og enten

b) behandling av den erholdte forbindelse med formel

hvor R<1> er som ovenfor angitt, med et metyl Grignard reagens

eller med metyllitium og

c) behandling av den erholdte forbindelse med formel

hvor R<1> er som ovenfor angitt, med en base, eller

d) behandling av esteren med formel lic med en base og

e) behandling av den erholdte syre med formelen

med en metyl Grignard reagens eller med metyllitium.

Trinn a) ( Ub — > lic)

Den lavere alkylester av karbazol-2-oksalsyre med formel Ilb kloreres eller behandles med kloreringsmiddel så som sulfuryl-klorid i et inert organisk løsningsmiddel så som dimetylform-amid eller 1,2-dikloretan. Kloreringen kan utføres ved tilbake-løpstemperaturen for reaksjonsblandingen eller ved lavere temperaturer, f.eks. i området fra -70°C til tilbakeløp, fortrinnsvis ved en temperatur i området fra -40°C til -60°C. Ved lave temperaturer opptrer selektiv klorering i 6-stillingen.

Trinn b) og c) ( lic — > Illa — > Illb)

Den lavere alkylester av 6-klorkarbazol-2-oksalsyre med formel lic omsettes med en metyl Grignard reagens, f.eks. et metyl-magnesium halogenid så som metylmagnesiumjodid eller bromid, eller metyllitium, i nærvær av et inert organisk løsningsmid-del så som tetrahydorfuran eller eter, fortrinnsvis ved lav temperatur, f.eks. i området 0 - 10°C.

Den resulterende lavere alkylester av 6- klor-a-hydroksy-a-metylkarbazol-2-eddiksyre med formel Illa hydrolyseres med base, f.eks. med et alkalimetallhydroksyd, så som natrium eller kaliumhydroksyd, i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. i en alkanol så som etanol eller metanol, og gir 6-klor-a-hydroksy-a-metylkarbazol-2-eddiksyre med formel Illb.

4

Hydrolysen utføres gjerne ved tilbakeløpstemperatur for reaksjonsblandingen.

Trinn d) og e) ( lic - > Ild Illb)

Den lavere alkylester av 6-klorkarbazol-2-oksalsyre med formel lic kan først hydrolyseres som beskrevet ovenfor for forbindelsen med formel Illa hvilket gir 6-klorkarbazol-2-oksalsyre med formel Ild, som så kan behandles med et metyl Grignard reagens eller metyl-litium som ovenfor omtalt under overføringen av forbindelsen med formel lic til forbindelsen med formel Illa. Den erholdte 6-klor-a-hydroksy-a-metylkarbazol-2-eddiksyre med formel Illb kan separeres ved konvensjonelle metoder eller kan anvendes in situ i reakjsonstrinnet som følger.

Den ovennevnte forbindelsen med formel Ub kan fremstilles

ved en fremgansmåte hvilken omfatter

a) alkanoylering av karbazol (R er lavere alkanoyl),

b) overføring av det erholdte 9-lavere alkanoylkarbazol med

formel

hver R cr lavere alkanoyl, i den tilsvarende den 9-lavere alkanoylkarbazol-2-oksalsyre-lavere alkyl ester, og c) dealkanoylering, R er lavere alkanoyl, av den erholdte forbindelse med formel

5

hvor R er som ovenfor og R"'" er lavere alkyl.

Trinn a) ( karbazol I)

Karbazol behandles med et lavere alkanoyleringsmiddel, f.eks.

et alkansyre anhydrid, så som eddiksyre eller propionsyre anhydrid i et inert organisk løsningsmiddel f.eks. et halogenert alkan så som metylenklorid eller kloroform i nærvær av en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre. Reaksjonen utføres gjerne ved reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur.

Trinn b) ( I —> Ila)

Det 9-lavere alkanoylkarbazol med formel I overføres til det tilsvarende oksalat med formel Ila ved å anvende, f.eks. et lavere alkyl oksalylhalogenid, så som etyloksalyl klorid, i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. et halogenert alkan, så

som metylenklorid, i nærvær av en Lewis syre, f.eks. aluminium klorid, titan tetraklorid eller bortrifluorid. Reaksjonstempe-raturen i dette trinnet er fortrinnsvis i området fra ca. 0 til 50°C, helst i området fra ca. 0 til 25°C.

Trinn c) ( Ila - » Ub)

Den lavere alkylester av 9-lavere alkanoylkarbazol-2-oksalsyre med formel Ila deacyleres ved anvendelse av, f.eks. en uorganisk syre, så sam svovelsyre eller saltsyre i en alkanol så som metanol eller etanol og gir den tilsvarende karbazol-2-oksal-syre lavere alkylester med formel Ub. Deacyleringen utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området ca. 10 til 80°C.

I hvert av reaksjonstrinnene i de ovennevnte fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen med formeler Ub, Illb og V kan mellomproduktene som fremkommer separeres eller omsettes in situ i den neste reaksjonstrinn. Forholdet mellom reaktanten er heller ikke kritisk. Fortrinnsvis anvendes imidlertid ekvimolære for-hold.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:

Ved foreliggende oppfinnelse fremstilles den kjente forbindelse med formel V som var kjent fra US patent nr. 3.896.145 ut fra den nye forbindelsen med formel III b) over det nye mellomprodukt med formel IV.

Ved fremgangsmåten var det ikke å vente at utelukkende den exocykliske metylengruppe og ikke samtidig dobbeltbinding-ene i karbazoldelen ville hydrogeneres henholdsvis klor-atomet i 6-stilling reduktivt avspaltes under hydrogener-ingen av forbindelsen IV i fremgangsmåtetrinn b). Dette medfører også et teknisk fremskritt. Fra den ovenfor nevnte US patent (eksempel 5 og 6) fremstilles nemlig forbindelsen

f) som tilsvarer den foreliggende forbindelse V (eksempel 6) ut fra tetrahydrokarbazol,d) over esteren e). Derunder

er utbyttet for reaksjonen d —>e 43,2 % og for reaksjonen e —> f (eller V) 98,2 %. Produktet V må ytteligere renses. Totalutbyttet av rent produkt V i den tidligere kjente fremgangsmåte d —>e —>V er 33 I.

Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse (eksempel 3) overføres derimot 75,43 g 6-klorkarbazol-2-oksal-syre-etylester (en forbindelse med formel lic) gjennom 5-klor-ct-hydroksy-a-metylkarbazol-2-eddiksyre (formel Illb)

og 6-klor-a-metylkarbazcl-2-eddiksyre (formel IV) i 65 g rått 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre (formel V). Utbytte for reaksjonsserien lic —> Illb —> IV —er dermed 95 %. Råproduktet V kan med et utbytte på 81 % overføres i rent V, slik at totalutbytte av rent produkt Vxi prosessen Ile —> Illb —^ IV —>V er 77 % og derfor den krevde fremgangsmåte Illb —> IV —>V mer enn 77 %.

En ytterligere fordel ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen overfor fremgangsmåten som er beskrevet i US patent nr. 3.896.145, består i at forbindelsen Illb som anvendes i foreliggende fremgangsmåte kan fremstilles ut fra det usubstituerte karbazol som forefinnes i store mengder, henholdsvis er lett tilgjengelig.

A. Fremstilling av utgangsmateriale

a) En omrørt oppløsning av 5 g karbazol, 50 ml kloroform, 5 ml eddiksyre-anhydrid og 3 dråper konsentrert svovelsyre ble oppvarmet under tilbakeløp (tørr nitrogenatmosfære) i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og resten ble fordelt mellom eter og vann. Etter vannet var skilt fra, ble den organiske fasen vasket ved ekstraksjon med vann, fortynnet natriumbikarbonat og vann igjen. Etter tørking av eterløsningen over vannfritt magnesiumsulfat ble tørkemiddelet fjernet ved filtrering og eteren fordampet. Dette ga 6,1 g 9-acetylkarbazol, smeltepunkt 76-77°C. b) ri<p>pet av 2 timer ble en oppløsning av 20 g 9-acetylkarbazol, 16 g etyloksalylklorid og 120 ml metylenklorid satt dråpevis til en omrørt, avkjølt (+3°C) blanding av 60 g vannfritt alu-miniumklorid og 200 ml metylenklorid under en atmosfære av tørr nitrogen. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen rørt i 1 time mens temperturen varierte fra +3 til +10°C, oppvarmet ved tilbakeløp en 1/2 time og helt på en blanding av is og konsentrert saltsyre. Den vandige blandingen ble ekstrahert med 1200 ml metylenklorid. De samlede ekstrakter ble vasket ved ekstraksjon med 1600 ml vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter frafiltrering av tørkemiddelet og inndampning av metylen-kloridet, fikk man en rest på 28,3 g. Resten ble revet med eter, filtrert og tørket hvilket ga 21,2 g (71,4%) 9-acetylkarbazol-2-oksalsyreetylester, smeltepunkt 101-107°C. c) En omrørt løsning av 6 g 9-acetylkarbazol-2-oksalsyre etylester, 150 ml metanol og 2 ml konsentrert saltsyre (12N) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer og konsentrert under redusert trykk til tørrhet. Resten ble krystallisert fra metanol og ga 4,6 g (93,6%) karbazol-2-oksalsyre metylester, smeltepunkt 191-193°C. d) En oppløsning av 1,] ml sulf urylklorid og 60 ml 1,2-dikloretan ble tilsatt dråpevis til en omrørt, tilbakeløpskokende oppløs-ning av 2,8 g karbazol-2-oksalsyre metylester i 300 ml 1,2-dikloretan (under en atmosfære av tørt nitrogen). Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen tilbakeløpskokt og rørt 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom eter og vann. Etter etersjiktet var fraskilt, ble det vasket ved ekstraksjon med vann, og fortynnet natriumbikarbonat og igjen vann. Etter tørking av eterløsningen over vannfritt magnsiumsulfat, ble tørkemiddelet fjernet ved filtrering og eteren fordampet hvilket ga 3,0 g. Omkrystallinsering fra kloroform ga 1,75 g (54,8%).

En andre omkrystallisering fra metanol ga 1,3 g 6-klorkarbazol-2-oks^alsyre metylester, smeltepunkt 191-193°C. e) I løpet av 1 time ble en oppløsning av 2,9 g metylmagnesiumjodid fremstilt fra 0,42 g magnesium og 4,2 gmetyljodid (overskudd, i 40 ml eter) satt dråpevis til en avkjølt (+2°C) omrørt oppløsning av 2 g 6-klorkarbazol-2-oksalsyremetylester i 100 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen rørt uten kjøling i 1 time , oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter og igjen avkjølt i et isvannbad. Vann (60 ml) innehold-ende 4 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble mettet med natriumklorid ogekstrahert med eter (5 x lOOml) .

De samlede eterekstrakter ble vasket ved ekstraksjon med vann

og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter frafiltrering av tørkemiddel og inndampning av eteren ble en rest på 2,5 g tilbake. Resten ble oppløst i 100 ml etanol og 20 ml 3N nat-riumhydroksyd ble tilsatt. Etter oppvarming ved tilbakeløp i 1 time, ble reaksjonsløsningen konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i 900 ml vann og filtrert.

Et lite overskudd saltsyre ble satt til filtratet og den fri-gjorte syre ekstrahert med eter (3 x 200 ml). Det samlede eterekstrakt ble vasket ved ekstraksjon med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter frafiltrering av tørkemiddel og inndampning av eteren, ble 1,5 g fast stoff tilbake. Det.

faste stoff ble revet med kloroform og filtrert og ga 1,2 g (59,6%) . Omkrystallisering- fra 400 mg rå syre ga 206 mg 6-klor-a-hydroksy-a-metylkarbazol-2-eddiksyre, smeltepunkt 218-220°C.

B. Fremstilling av produktet

a) En omrørt oppløsning av 0,4" g 6-klor-a-hydroksy-a-metylkarbazol

-2-eddiksyre, 20 ml tetrahydrofuran og 0,8 ml konsentrert svovelsyre ble oppvarmet ved tilbakeløp i 22 timer. Reaksjonsblandingen

ble helt på en blanding av is og vann og ekstrahert med 300 ml eter. Eterekstraktet ble vasket ved ekstraksjon med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Eterekstraktet ble vasket ved ekstraksjon med vann og tørket over vannfritt magne-siumsulf at. Frafiltrering av tørkemiddelet, avdampning av eteren og krystallisasjon fra etylacetat ga 0,1 g (12%) produkt. Omkrystallisering fra metanol ga 45 mg 6-klor-a-metylenkarbazol

-2-eddiksyre, smeltepunkt 233-234°C (spaltning).

b) En blanding av 40 mg 6-klor-a-metylenkarbazol-2-eddiksyre, 50 ml etanol og 20 mg platinaoksyd ble rystet i en

atmosfære av hydrogen ved romtemperatur. Etter 7 timer ble katalysatoren filtrert fra blandingen og etter fordampning av etanolen ble resten krystallisert fra kloroformen hvilket ga 13 mg (32,3 %) 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre, smeltepunkt 184-186°C (spaltning).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre, karakterisert ved at man a) behandler forbindelsen med formel med et dehydratiseringsmiddel i et inert organisk løsnings-middel og b) hydrogenerer den erholdte forbindelse med formel og isolerer produktet fra trinn b) med formelen