NL8403801A

NL8403801A - 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo5,4-cpyridine-derivaten.

Info

Publication number: NL8403801A
Application number: NL8403801A
Authority: NL
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1983-12-16
Filing date: 1984-12-14
Publication date: 1985-07-16
Also published as: SE8406338L; CS961384A2; ATA392484A; US4624956A; FR2556725B1; FI844900A0; PT79681A; IT8424039A0; IT1221007B; DE3445192C2; GB2153816A; ZA849770B; AU568894B2; KR850004756A; DE3445192A1; BE901278A; NO165595C; GB8333514D0; IL73810A; SU1364240A3

Description

« * -1- . -VO 6669 4,5,6,7--tetrahydrothiazolo[ 5,4 -c ]pyridine«.derivaten.

De uitvinding betreft 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo- [ 5,4-c ] pyridine-derivaten, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten met deze stoffen daarin.

De uitvinding betreft in het bijzonder 4,5,6,7-tetrahydrothia-5 zolo-[5,4-clpyridine - derivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin n 0, 1, 2 of 3,(1) elk van de groepen R en R^ onafhankelijk een waterstofatoom, een al of niet verzadigde rechte of vertakte acyclische koolwaterstof groep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkyl-groep met 5-7 koolstof atomen, een fenyl-groep, een mono-10 of di-gesubstitueerde- fenyl-groep (waarbij de substituenten de vorm kunnen hebben van alkyl, alkoxy, alkylthio of alkylsulfonyl met 1-4 koolstofatomen, amino, alkylamino, acylamino, aminosulfonyl, hydroxy, nitro, carboxyl,carboxamido, methyleendioxy of fluor, chloor of broom) of een acyl-groep met de formule R^CO, waarin alkyl, fenyl of mono-15 of di-gesubstitueerd. fenyl, waarbij de substituenten de boven weergegeven betekenis bezitten, dan wel (2) R^ en R^ tezamen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden een ftaalimido-groep'of een heterocyclische 5 - 6-ring vormen, die verdere hetero-atomen in de vorm van zuurstof of stikstof kan bevatten., waarbij elk waterstof-dragend stik-20 stof-ring-atoom eventueel kan zijn gealkyleerd, dan wel (3) R^ een waterstof is en een amidino-groep met de formule RgNH-^NR^ is, waarin elk van de groepen Rg en R^ onafhankelijk waterstof, recht of vertakt alkyl met 1 -'4 koolstofatomen, cycloalkyl met 3-7 koolstofatomen of een gefunctionaliseerde keten, bijvoorbeeld (CH^) 25 (CS.) of de formule 2 van het formuleblad, waarin m een getal van 1-3, 2 m R een alkyl-groep en Y bromide, chloride of een p-tolueensulfonaat anion voorstellen; X een zuurstof-of zwavelatoom, een imino-groep of een groep met de formule NRQ; CHNO of CHSO R voorstelt, waarin R_ alkyl, cyaan, nitro, amino, acylamino, carboxamido of alkoxycarbonyl dan wel 30 een groep met de formule CQR^ of S02R4 is en R^ de boven weergegeven betekenis bezit; en R^ een fenylethyl-groep, een verzadigde of onverzadigde, rechte of vertakte acyclische koolwaterstof-groep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkyl-groep met 3-7 koolstofatomen, een fenyl groep, een mono- of di-gesubstitueerde fenyl-groep (waarbij de substi-35 tuenten de boven weergegeven betekenis bezitten), een benzyl-groep, een 8403801 * -2- f *jp t mono- of di-gesubstitueerde benzyl-groep (waarbij de substituenten de boven weergegeven betekenis bezitten) , of een groep met de formule COR^ of SO^R^ voorstelt, waarin de boven weergegeven betekenis bezit,· en voorts de farmaceutisch geschikte zuuradditiezouten van deze verbin-5 dingen.

Wanneer één van de groepen R, R^, , Rg /· , Rg, R^ en. Rg een acyclische koolwaterstof-groep is,- dan is deze bij voorkeur een methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, s-butyl, isobutyl, t-butyl of n-butyl-groep.

Wanneer één. van de groepen R., R_, R,, R, en R een cycloalkyl-10 groep is, dan is deze bij voorkeur een cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl of cycloheptyl-groep.

Wanneer R^ en- tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een heterocyclische ring vormen, vormen zij bij voorkeur een piperidino, 1-piperazinyl, morfolino pf 1-pyrrolidinyl-ring* 15 Wanneer R een acylamino-groep is, dat stelt deze groep bij 0 voorkeur een benzoylamino of acetylamino-groep voor. Wanneer R een 8 alkoxycarbonyl-groep is, dan is hij. bij voorkeur een methoxycarbonyl of ethoxycarbonyl-groep. De zuuradditiezouten van de verbindingen met de algemene vormule 1 kunnen worden afgeleid van een reeks anorganische 20 en organische zuren, zoals zwavelzuur, fosforzuur, zoutzuur, waterstof-bromide, waterstofjodide, salpeterzuur, sulfaminezuur, citroenzuur, melkzuur, pyrodruivenzuur, oxaalzuur; maleinezuur, barnsteenzuur, wijnsteenzuur, kaneelzuur, azijnzuur, trifluorazijnzuur, benzoêzuur, salicylzuur, gluconzuur, ascorbinezuur en verwante zuren* 25 Bij voorkeur is in de formule 1 het symbool n: 0 of 1, liefst 0.

Bij voorkeur stelt elk van de groepen R^ en R^ waterstof of een alkyl groep met 1-6 koolstofatomen, liefst een methyl-groep voor,dan wel is R_ een waterstofatoom en R een amidino-groep met de formule

Rg-NHHj!=NR^, waarin elk van de groepen Rg en R · onafhankelijk water- 30 stof of een cycloalkyl—groep met 3-7 koolstof atomen voorstellen, liefst zijn R en R_ waterstofatomen, o /

Bij voorkeur is Rg: methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, fenyl, benzoyl, benzyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl of p-tolueen-sulfonyl, liefst is Rg een isopropyl-groep. Bij voorkeur stelt X een 35 zuurstof- of zwavelatoom dan wel een imino-groep, cyaanimino-groep, p-tolueensulfonylimino-groep of benzylimino-groep voor, liefst een zuurstofatoom.

Specifieke voorbeelden van voorkeursverbindingen volgens de 8403801 -3- ... '·— * uitvinding zijn: 2-amino-5-(methyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(isopropyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrdthiazolo[5,4-c]- 5 pyridine, 2-amino-5-(fenyl-thiocazbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(benzoyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridine, 10 Z-aaino-S-aethylcazöamoyl,4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine, 2-amin0-5-isopropylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine, 2-amino-5-f enylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c]pyridine, 2-amino-5-benzylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine, 2-amino-5-(N-cyaan-N'-methyl-amidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-15 pyridine, 2-amino-5-(N-cyaan-N'-isopropyl-amidino)-4,5,6,7,-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine, 2?-amino-5- (N-cyaan-N' -benzyl-amidino) -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] -pyridine, 20 2-amino-S—(N'-benzoyl-amidino) -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] - pyridine, 2-amino-5- (N' -methyl-N-tosyl-amidino) -4,5,6,7-tetrahydrathiazolo[5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(N1-methyl-N-benzoyl-amidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo 25 [5,4-clpyridine, 2-guanidino-5-(isopropyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c]pyridine, 2-guanidino-5-isopropylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridine, 30 2-guanidino-5-(N,-methyl-N-cyano-amidino) -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c]pyridine, 2-guanidino-5-(N'-benzoyl-amidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(N'-methyl-N-tosyl-amidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo 35 [5,4-c]pyridine, 2-guanidino-5- (If' -methyl-N-benzoyl-amidino )-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5-4-c]pyridine, 2-(N,N*-dicyclohexylguanidino) -5-isopropylcarbamoyl-4,5 ,6,7-tetrahydro - 34 0 3 00 1 ( *> -4— --· thiazolo[5,4-c]pyridine, 2-guanidino-5-cyclopropylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridine, 2-guan idino-5-cyclopentylearbamoy1-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo C5,4-c] -5 pyridine, 2-guanidino-5-methylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo {5,4 -c ] pyridine, 2:-guanidino-5-cyclohexylcarbamoyl-4 .,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] -pyridine, 2-guanidino-5-tosylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine, 10 2-guanidirio-5-ethylcarbamoy 1-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine, 2-guanidino-5-(n-propylcarbamoy1)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridine,.

2-g"tianidlno-5— (n-butylcarbamoy 1) -4,5,6,7-tetrahydrothiazoloC5,4-c] -pyridine, 15 2-(lT,N -diinethylaminoraethyl)-5-(isopropyl-thiacarbamoyl)-4,5,6,7-tetra hydrothiazolo C5,4-c] pyridine, 2-(N,N -dimethylaminomethyl) -5-isopropylcarbamoyl-4,5,6,7'-tetrahydro— thiazolo. C.5,4-c] pyridine, 2-(N,rr -dimethylaminomethyl) -5-(N-cyaan-N*-methyl-amidino> -4,5,6,7-tetra— 20 hydrothiazolo [5,4-c] pyridine, 2-amino-5-fenethylcarbamoyl-4,5,6 ,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine ,. 2-guanidino-5-fenethylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c] -pyridine, 2-guanidino-5-feny lcarbamoy 1-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine, 25 2-guanidino - 5 - (deny 1 - thioca-rbamoy 1) -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c]~ pyridine, 2.-guanidino-5-benzylcarbamoyl-4,5,6', 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine, 2-amino-5-(p-chloorfenylcarbamoyl) -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c] -pyridine, 30 2-guanidino-5-(p-chloorfenylcarbamoy1)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridine, 2-amino-5-cyclobutylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-cl pyridine, 2-guanidino-5-cyclobutylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] -pyridine, 35 De uitvinding betreft verder een werkwijze voor het bereiden van 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine-derivaten met de formule 1, waarin X een zuurstof- of zwavelatoom dan wel een imino-groep is- en 8403801 « % -5- R^, RR^ en ü de boven weergegeven betekenis bezitten, en wel door condensatie van een 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine-derivaat met de formule 2a, waarin R^, en n de boven weergegeven betekenis bezitten, met een isocyanaat, isotbiocyanaat of N-gesubstitueerd 5 cyanamide met de formulé 3 - N = C = X' , waarin R^ de boven weer gegeven betekenis bezit en X' een zuurstof- of zwavelatoom dan wel een imino-groep voorstelt.

De uitvinding betreft tevens een werkwijze voor het bereiden van 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine-derivaten met de formule 1, 10 waarin X een groep met de formule NRg, CHN02 of CHS02R^ als boven voorstelt, R^ een boven weergegeven betekenis, bezit behalve een groep met de formule COR^ of SÖ^R^, en R^, R2 en n de boven weergegeven betekenis bezitten, door een condensatie van een 4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo [5,4-c] pyridine-derivaat met de algemene formule 2a met een 15 verbinding met de algemene formule 4, waarin X" een groep is met de formule NRg# CHN02 of CHSO^R.^ als boven gedefinieerd, en een behandeling van de verkregen verbinding met de formule 5, waarin R^, R^, X” en n de boven weergegeven betekenis bezitten, met een amine met de formule R^NH^# waarin R^ de boven weergegeven betekenissen bezit be-20 halve een groep met de formule COR^ of SO^R^.

De verbindingen met de algemene formule 1, waarin R2 waterstof is, R^ een groep is met de formule RgNH-£=NR^, waarin Rg en R^ de boven weergegeven betekenissen bezitten behalve die van een waterstofatoom, en Ry X en n de boven weergegeven betekenissen bezitten, kunnen worden 25 bereid uit de verbindingen met de algemene formule 1, waarin R^ en R2 beide waterstofatomen zijn en R^, X en-n de boven weergegeven betekenissen bezitten, door de laatste te laten reageren met een carbodi- imide met de formule 6,R^ - N = C = N - R_ , waarin R_ en R_ de boven o 7 6.7 weergegeven betekenis bezitten, maar geen waterstofatomen zijn. Deze 30 werkwijze valt eveneens binnen het kader van de uitvinding.

De uitgangsmaterialen met de formule 2a kunnen worden verkregen door een condensatie van een waterstof-halogenidezout van 3-brocm-4-piperidon met een reagens met de algemene formule 7, waarin R^, R^ en n de boven weergegeven betekenis bezitten en wel volgens de algemene 35 procedure voor het bereiden van thiazool-ringen, die overigens de deskundigen algemeen bekend zijn.

8403801 \ -6- *

De boven weergegeven condensatiereacties worden bij voorkeur uit- gevoerd in een oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, acetonitrile, dioxan of dimethylformamide en wel bij een temperatuur tussen 0 en 165 °C. De gevormde produkten kunnen worden geïsoleerd uit de reactiemengsels 5 in de vorm. van de vrije basen door kristallisatie of door chromatogra-feren, of in de vorm van hun zouten met farmaceutisch geschikte zuren.

De 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine-derivaten volgens de uitvinding bleken door proefdieren na orale of parenterale toediening goed te worden verdragen en actief te zijn op hun maag-darmkanaal. In het 10 bijzonder remmen zij het aantal experimentele zweren en de maagsecretie bij proefdieren, terwijl zij bovendien bijzonder effectieve histamine H^-receptor antagonisten zijn. Ze zijn dus bruikbaar in de geneeskunde, bijvoorbeeld voor het tegengaan en behandelen van maagzweren, zweren van- de twaalfvingerige darm en van de oesophagus.

15 De uitvinding betreft dus tevens farmaceutische preparaten met daarin een 4,5>6,.7-tetrahydrothiazolo-t5,4-c]pyridiae-derivaat volgens de uitvinding of een farmaceutisch geschikt zout daarvan, gemengd met een farmaceutisch.geschikt verdunningsmiddel of drager.

De activiteit van de onderhavige verbindingen werd bepaald bij 20 ratten in anti-ulcer en anti-secretie proeven.

De anti-ulcer-aetiviteit van de onderhavige verbindingen werd bijvoorbeeld aangetoond door het feit, dat zij actief zijn in de proeven, waarbij een door acetylsalicylzuur {ASA) geïnduceerde maagzweer bij ratten' wordt geremd (M. Hemmati et al.,Pharmacology, 9_, 374, .1973).

25 Manlijke Spraque Dawley ratten. [Crl : CD (SD) BR] (Charles River Italy) * met een gewicht .van 190 ± 10 g liet men 15 uur vasten maar kregen vrije toegang tot water, en kregen vervolgens 100 mg/kg ASA per os toegediend in 0,2 cm3 per 100 g lichaamsgewicht, en wel 60 minuten na een orale behandeling' met de te onderzoeken verbindingen. Maagzweervorming werd 30 4 uur na de ASA-behandeling beoordeeld. De remming van de maagzweer vorming, beoordeeld als een remmingspercentage van de ulcer-index (som van de zweerlengte in mm) ,-werd uitgedrukt als ED^ (de dosis welke maagzweervorming met 50 % vermindert vergeleken met de controle-ratten). De resultaten zijn weergegeven in de tabel, kolom 1.

35 De anti-ulceractiviteit van de onderhavige verbindingen werd ook aangetoond door het feit, dat zij actief zijn in de proef voor 8403301 -7- - - - t * * het remmen van stress-zweren bij ratten (4 uren in water van 23 °C gehouden) volgens de methode van Usardi et al. (Prostaglandins, 8, 43, 1974). De te onderzoeken, verbindingen werden per os toegediend één uur voor de stress. Zes Charles River manlijke ratten (140 ± 10 g lichaams-5 gewicht) die 16 uren hadden gevast werden voor elke experimentele groep gébruikt. Na afloop van de stress werden de ratten gedood en de maagzweren beoordeeld door ze te tellen. De remming van de maagzweren werd beoordeeld als het percentage remming van de ulcer-index (aantalzweren) , en. werd uitgedrukt als de ED^. De resultaten zijn weergegeven in de 10 tabel, kolom 2.

De remming van zweren van de twaalfvingerige darm, bij ratten veroorzaakt door cysteamine, werd beoordeeld voor de proef verb inding als het remmingspercentage van de ulcer-index (som van de aangetaste gebieden per rat in mm?.] volgens de methode van Fuji et al, Jap. J..

15 Fharm. 25, 663, 1975, en uitgedrukt als de ED^q. De cijfers zijn weergegeven in de tabel, kolom 3.

De anti-secretie-activiteit op de maag van de onderhavige verbindingen werd beoordeeld bij ratten volgens de pylorus-ligatuur-tech-niek (H. Shay et al., Gastroenterology 5., 43, 1945) . Zes manlijke 20 Spraque-Dawley ratten (110 - 130 g lichaamsgewicht) werden daarbij voor elke groep gebruikt. 24 uren voor de proef kregen de ratten geen voedsel meer, maar water werd ter beschikking gesteld. Eén dag voor de operatie werd de pylorus geligateerd onder een lichte ether-anesthesie. Vier uren na de ligatuur werden de ratten gedood, de maag-secretie 25 verzameld, 10 minuten bij 3500 toeren per minuut gecentrifugeerd en het volume·, verminderd met sediment, bepaald. De hoeveelheid vrij zoutzuur in het maagsap werd bepaald door een titratie tegen 0,1 N natrium-hydroxyde tot een eindpunt bij pH. 7. Alle verbindingen werden intra-duodenaal geïnjecteerd op het tijdstip van de ligatuur. De resultaten, 30 uitgedrukt als ED^ in mg/kg (de dosis welke de afscheiding aan zoutzuur met 50 % verlaagde vergeleken met de controle ratten) zijn weergegeven in de tabel, kolom 4.

De onderhavige verbindingen werden op een histamine -receptor antagonistische activiteit in vitro onderzocht op een rechter atrium 35 van de cavia- Manlijke cavia's werden gedood door een tik op de kop en het hart snel uitgesneden en geplaatst in een met zuurstof beluchte Ringer Lock-oplossing met de volgende samenstelling in g/1 : NaCl 9, 4 8403801 * * * -8- KC1 0,42, CaCl^ 0,24, NaHCO^ 0,5, Glucose 1. De atria werden van de rest van het hart afgesneden, bevrijd van bindweefsel, gesuspendeerd in een orgaanbad van 20 cm3 met daarin de Ringer Locker-oplossing die constant, op 37eC werd gehouden, en een mengsel van 95 % O en 5 % CO^ 5 doorgeleid- De- spontaan slaande atria liet men gedurende tenminste 30 minuten- alvorens te experimenteren aan de badvoorwaarden wennen.

Histamine werd aan het bad in cumulatieve hoeveelheden toegevoegd en -7 -4 wel beginnend, bij 3 x 10 M tot 1 x 10 M. De door de histamine veroorzaakte verhoging van de atriumslag liet men op een plateau komen 10 alvorens de eerstvolgende concentratie werd toegevoegd. Na wassen en wachten tot herstel van de atriumslagsnelheid, werden de verbindingen toegevoegd 5' minuten alvorens de cumulatieve dosis-response kromme met histamine te herhalen. Een verbinding wordt beschouwd als een H^-receptor. antagonist, indien hij in staat is de dosis-response kromme 15 van histamine bij een concentratie van ^ 1 x 1.0 naar rechts te verschuiven. De resultaten zijn weergegeven in de tabel,, kolom 5.

Omdat verscheidene anti-ulcer middelen, zoals atropine, een duidelijke maar ongewenste anti-cholinergische activiteit ontplooien, werden de onderhavige verbindingen tevens onderzocht op hun antago-20 nisme tegen het syndroom dat wordt veroorzaakt door een intraperito-neale toediening van oxotremorine in. muizen, volgens de methode van G.P. Leszkovsky en L» Tardos (Europ. J. Pharmac. 1971, 15, 310) . De onderzochte verbindingen werden toegediend aan groepen van 5 manlijke muizen met een lichaamsgewicht van 20 - 25 g in een screening dosis 25 van 1Q0 mg/kg per os. De mate van de perifere cholinergische activering, veroorzaakt door oxotremorine werd gemeten door speeksel en traan-afscheiding, en de mate van de centrale cholinergische activering door de ernst van bevingen en hypothermie. Atropinesulfaat onderdrukte zowel de perifere als de centrale effecten veroorzaakt door oxotremorine. 30 De resultaten zijn weergegeven in de tabel, kolom 6.

De benaderde acute giftigheid (LD^) van de onderhavige verbindingen werd bepaald bij muizen en ratten door een enkelvoudige orale toediening van toenemende doses en gemeten op de zevende dag na de behandeling. De resultaten zijn weergegeven in de tabel, kolom 7.

35 Ranitidine, een welbekend anti-ulcér middel, werd gebruikt als vergeli jkingverbinding.

84 0 3 3 0 1 » % -9- ”7Γ» ' σ* <j < ο* ο* < LI» χ φ ο ο m (* «ο

as χ x (BOHi-iSH

Si Η < X Η Η Η « Φ Ί3 ο1 . 5 3 & 3 ,j σι ut ιβ». ω co ►— ______________________ Μ_L- _ ^ ^ ^ ^ Μ W Μ Μ W -CS? 3 23 Η 53 53 W !3 U WNJMCO r> 9 2 ϊ || = |ΙΙΐ s § s s s 3&α* χ 3 < 1 i 1 1 w -j ο 30 <2 Β <* S « iQ. lQ Η* Η* Η- Η- Η· βι * § ίΤ 3 Ζ 3- 3--:-jj--—^ ^ § 3 ί ^ ° σ ο ο - <Λ · >0 Ο, 3 Η- 3 3 3 3 01 ο Ο Τη Μ ^ Ο : ^ ί * & 11 · m 5 “ g. ift 3 ο 3 3 ^

Η* (0 Η* CT & tfl <Q

ca 3 3 3 a S 5__—------- 3 01 3 t £ -- , . 5- »?_»,»»» V »3 3 M* a O ® ® NJ UT N> fTS* 0* r | 3 3 an o m o w Ni n o w» Π H 3 N ^ ' » *' ïïa i* § ® » < < W M. «3 "* m cs) ο a 3 3 3 < ωΝ>· Q. rt* 3 ifl m k fl> _ - ® κ ns 3 3 g h ---- * i o « -3 8 o · gS g* * Ϊ 5 f ! } > v ΰ * S if i s, ® ft a 0 Ct £ 3 t- Q _ ft ω μ m .η Μ H tr ..............

>< 0 IÖ N Η· or· . ---- _ n, n, H

_ -! m ϊ ϊ- ui« _ \ i ft 3 01 3 £ n. w» Qj Qj ui* - ^ ^ (0 G (0 3 0 fc·* « a h· ^ tt u · -J «- o m m - £ £ 2 £ g* 0 rt » rt 3 K - γ ^ ST m OH- (+3 "i ω 5. 2. 1 = 1 « s tr j j w 7 £ ,¾.

Π Ο H- 3 it m o* 3* Η· υ- 3 2 9 H- 3 ^ 3 1 Uj

& I I ff I f ! a 3- & 3 3 (To 5 3“ I

: 5 f ί ° 8 §£ §£ £ t , E£ if I o 5 uL a 01 5* Η» Η» Η· <Ι·3 H- h rf h a it a » ® » 3 3 h- * 01 3 3 3 0 « > 3 < g < Ml 1 M ^ 2.

H- ?T 0 3 3333 3^ —- ft ft M 01 ^ Η* !ΐ H* K 3 oi m 3 rt rt 0 D* 3 n H* H* £* 3 Μ Η* M1 — rt o* °*______0 S ^ “ 2. £ $ ---- 0 o a 3 * £ a Cl B m rt a £ h- 3* 3 O < 3 3 ο 3 ο μ h- h* h- h- h-h- rtmortMjl a<Ui33C 3 3 33 3 3 2 2- !“! C § (+

ο H· O H- a ?i* 3 3 SSSS

fflpvaHft Ο ο ΟΟΩΟ rt3 3 (-fa H-IH-3C rt rt rt It It rt £ ot rt m33 ?Ι*3 Η* H* H*H-H*H- 3tf 3 rt λ [t H 3 3 3333 31 3 <H3C in Ml Ml Ml Ml Ml Ml ΓΓ 3 H- ifl H* 3 *7 3 ff \ J H 0_________!-

t— tQ 3 Ui W ^ tJ ^ 3 S?C

001 a ra o ., . oooo c op

OO H- M o ^ v V oooo H*ut H

4 Γ c ui i i ϊ ϊ tn o g 3 3 a 7? o·. j* ω ω * g g 3 \ a ^ σ ο o oooo ί W _ 3 H- 3

iQ a 0^ M* 3 (Q

Ο H- CQ \ Ο tn >-j- 3 5* \j---_/

a Ur H (fl >r ^ M

OfflMO^ ® 00 <3111 So

3 Ui 7\ O O O O SL UT

'w<jffOÜ3· O O O rt o 3 rt 0 3 3 Η- Ό · 3 3 * —

f* · O

^ I - ~ . —

M N

ο δ* ϊ <a U1 3 *0 * . 0 • 8403801

• V

-10- ...- -

In de therapie kunnen de onderhavige verbindingen oraal of parenteraal worden toegediend. De gewoonlijk toegepaste therapeutische preparaten bevatten één of meer onderhavige verbindingen met een gebruikelijke hoeveelheid van een vast of vloeibaar dragermateriaal.

5 De preparaten kunnen worden vervaardigd als tabletten, vouwpoeders, pillen of andere voor orale of parenterale toediening geschikte farmaceutica.. Vloeibare verdunningsmiddelen, welke goed zijn gesteriliseerd, kunnen worden gebruikt voor een. parenterale toediening. Gebruikelijke excipiëntia kunnen worden toegepast, waaronder de meest toegepaste zijnï 10 zetmeel, lactose, talk, magnesiumstearaat en dergelijke. De voorkeurs orale dosering bij mensen ligt bij voorkeur tussen circa 50 en 400 mg per dag.

De uitvinding wordt nader toegelicht door de volgende voorbeelden. Voorbeeld I.

15 2-amino-5-(methyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo(5,4-c)- :· pyridine. (n=0, R =R »E,. R3=CH-3, X*S) . FCE. 22882.

1,55 g (.10 mmol) 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4,-c]-pyridine werd opgelost in 25 cm3' dimethylfonnamide en deze oplossing in een ijswaterbad gekoeld. 0,88 g (12 mmol) methy 1-isothiocyanaat werd 20 hierna toegevoegd. Na 7£ uur werd het oplosmiddel afgedestilleerd en het residu, circa 2,2 g, herkristalliseerd uit acetonitrile. Aldus werd 1,25. g (55 % opbrengst) van de zuivere titelverbinding met smeltpunt 188 - 190°c onder ontleding verkregen.

Voorbeeld II.

25 2~amino-5-(isopropyl-thiocarbamoy1)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridine. (n=Q, R^=R^=H, R3=CH(CH3)2, X=S) FCE 22828.

Analoog voorbeeld I maar onder toepassing van isopropyl-iso-thiocyanaat in plaats van methyl-isothiocyanaat werd de titelverbinding met een smeltpunt van 179 - 180°C onder ontleding in een 75 % 's op-30 brengst verkregen.

Voorbeeld III.

2-amino-5-(fenyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazole[5,4-cl- pyridine. (n=0, R =R =Et, R-=R.H_, X=S) FCE 22934.

12 J o o

Analoog voorbeel I maar onder toepassing van fenyl-isoth'io-35 cyanaat in plaats van methyl-isothiocyanaat werd de titelverbinding met een smeltpunt van 155 - 157eC onder ontleding in een 40 %'s opbrengst verkregen.

8403801 » * -11- ...

Voorbeeld IV.

2-amino-5- (benzoyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo(5,4-c]-pyridine. (n=Q, R *R R3=COR4, M, R^Hg) FCE 2302.5.

Analoog voorbeeld I maar onder toepassing van benzoyl- isothio-5 cyanaat in plaats van methyl-isothiocyanaat werd de titelverbinding met een smeltpunt'van 158 - 160 °C In een 43 %'s opbrengst verkregen.

Voorbeeld V.

2-amino-5- (methyl-carbamoyl) -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine.

1Q (n=0, R1=R2=H, R3=CH3, X=0] FCE 22889.

Analoog voorbeeld I maar onder toepassing van methyl-isocyanaat in. plaats van methyl-isothiocyanaat werd de titelverbinding met een smeltpunt van. 202eC onder ontleding in een 54 %' s.opbrengst verkregen. Voorbeeld VI.

15 2-amino-5- (isopropyl-carbamoyl) -4,5,6,7-tetrahydrothiazoloC5,4-c] - pyridine. (nO, R^R =H, R3=CH(CH3)2, X=0) FCE 22829.

Analoog voorbeeld X maar onder toepassing van isopropyl-iso— . cyanaat in plaats· van methyl-isothiocyanaat werd de titelverbinding met een smeltpunt van 190 - 192°C onder ontleding in een. 54 %'s- op-20 brengst verkregen.

Voorbeeld VII..

2-amino-5- (f enyl-carbamoyl) -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-[5,4-c] pyridine.

(n=0, R, =R =H, R,=C.H_, X=0) FCE 22935.

1 2 o o j

Analoog voorbeeld X maar onder toepassing van fenyl- isocyanaat 25 in plaats van methyl—isothiocyanaat werd de titelverbinding met een smeltpunt van 204 - 206°C in een 53 %'s opbrengst verkregen.

Voorbeeld VIII.

2-amino-5-(benzylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-[5,4-c]pyridine.

30 (n=0, R1=R2=H, R3=CH2C6Hs, X=0) FCE 22951..

Analoog voorbeeld I maar onder toepassing van benzyl-isocyanaat in plaats van methyl-isothiocyanaat werd de titelverbinding met een smeltpunt van 197 - 200°C in een 47 %'s opbrengst -verkregen.

35 Voorbeeld IX.

2-amlno-5-(N-cyaan-N'-methyl-amidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridine. (n=Q, R^R^-H, R3=CH3, X-NRg, RQ=CN) FCE 22952.

Aan een oplossing van 3,1 g (20 mmol) 2-amino-4,5,6,7-tetra- 8403801 -12-

• V

m ' hydrothiazolo[5,4-c]pyridine in 40 cm3 absolute ethanol werd 4,09 g (28 mmol) N-cyaan-S,S-dimethyl-cyaandithioiminocarbonaat (4: X”=NRg, RÖ=CN) bij kamertemperatuur toegevoegd. Na 30 uur staan werd het reactiemengsel gefiltreerd en het 2-amino-5-(methylthio-N-cyaan- 5 iminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine (5: R^=R2=H, n=0r X"=NR_, R =CN) met een smeltpunt van 152 - 155°C in een 85 %'s 3 8 opbrengst verkregen. 4,33 g (17 mmol) van deze verbinding 5 werd opgelost in 17 cm3 absolute ethanol en bij kamertemperatuur behandeld met een 33 %'s oplossing van methylamine in 55 cm3 ethanol. Na 15 mi-10 nuten werd het gevormde neerslag afgefiltreerd en herkristalliseerd uit een 1 1 voluminamengsel van acetonitrile en ethanol, verkregen werd 3,7 g (92 %'s opbrengst) van de titelverbinding met smeltpunt 231 - 234 °C.

Voorbeeld X.

15. 2-amino-5-(N-cyaan-N'~isopropyl-amidino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-cJpyridine,. (n=0, R^=R2=H, R3=CH(CH3)2, X=NRg, Rg=CN) FCE 23098..

Analoog voorbeeld IX maar onder toepassing van isopropylamine ia plaats, van methylamine werd de titelverbinding met een smeltpunt van 203 — 205 °C in een 75 %'s opbrengst verkregen.

2G Voorbeeld XX.

2-amino-5- (N-cyaan-N' -bénzyl-amidino) -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] -pyridine. (n=0, R^R^H, CK X=NRg, Rg=CN) FCE 23065.

Analoog voorbeeld IX maar onder toepassing van benzylamine in plaats van methylamine werd de titelverbinding met een smeltpunt van 25 182 - 183°C in een 64 %’s opbrengst verkregen.

Voorbeeld XII.

2-amino-5- (N' -benzoyl-amidino) -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine.

(n=0, R.=R =H, R =COR , X=NR., R =H, R.=C.H_) FCE 23181.

1 Z o 4 o o 4 d D

2,33 g (15 mmol) 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-30 pyridine werd opgelost in 30 cm3 dimethylformamide waarna 2,63 g (18 mmol) benzoylcyanamide werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur op 70QC en nog 1 uur op 110°C gehouden. Het oplosmiddel werd af gedestilleerd en het residu (circa 5 g) werd uit acetonitrile her*» kristalliseerd. 3,5 g (78 % opbrengst) van de zuivere titelverbinding 35 met smeltpunt180 - 181°C onder ontleding werd aldus verkregen.

0403801 5 -13-

Voorbeeld XIII.

2-amino-5-(Ν'-methyl-N-tosyl-amidino) -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c) -pyridine- (N=0, R3GCH3, X=NRg, Ra=S02c6H4CH3) FCE 23477.

Aan een oplossing van 8,26 g (30 mmol) N-tosyl-S,S-dimethyl- 5 dlthioimino-carbonaat (4: X"=NRg, Rg =p -CH3. CgH4 . SO^) in 80 cm3 absolute ethanol werd 3/88 g (25 mmol) 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5/4-cl- pyridine toegevoegd- Het reactiemengsel werd 28 uren gekookt. De ethanol werd in vacuo afgedestilleerd en het onzuivere residu over een sili- cagelkolom gechromatografeerd onder toepassing van ethylacetaat met 10 toenemende hoeveelheden methanol als elueermiddel. Aldus werd 8,05 g (63 % opbrengst) aan 2-amino-5—(methylthio-N-tosyl-tminomethyl)- 4,5/6,7-tetrahydrothiazolo£5,4-c]pyridine (Ss R^I^-H/ n=0, X"=NRg, R_sp.CS_.C-H.SO_) met smeltpunt 191 - 195°C verkregen. Deze verbinding 3 3 o 4 u werd opgelost in 110 cm3 absolute ethanol en behandeld met een. 33 %'s 15 oplossing van methylamine in 5,88 cm3 ethanol. Het reactiemengsei werd 5 uren gekookt. Het oplosmiddel werd hierna in vacuo afgedestilleerd en het residu van circa 6 g herkristalliseerd uit acetonitrile. 4,38 g C 76 % opbrengst) van de zuivere titelverbinding met smeltpunt 206 -208°C werd aldus verkregen.

20 Voorbeeld XIV.

2-amino-5- (N * -methyl-N-benzoyl-amidino) -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo (5,4-c]pyridine. (n=0, R =R2=H, R3=CH3, X=NRg, RgCOC^) FCE 23495.

Aan een oplossing van 5,4 g (24 mmol) N-benzoyl-S,S-dimethyl- dithioiminocarbonaat (4: X"=NR_, R =C_H_C0) in 50 cm3 absolute ethanol 8 8 6 5 25 werd 3,1 g (20 mmol) 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine bij kamertemperatuur toegevoegd. Na 31 uren staan werd het reactie— mengsel in vacuo drooggedampt. Het residu (5: R^=R2=H, n=0, X"=NRg, R =C H_COr circa 8,5 g) werd opgelost in 50 cm3 absolute ethanol en 8 6 5 bij kamertemperatuur behandeld met een 33 %'s oplossing van methyl-30 amine in 10 cm3 ethanol. Na circa 8 uren werd het oplosmiddel af gedestilleerd en het residu vein circa 7,5 g uit acetonitrile herkristalliseerd- 5,6 g (88 % opbrengst) van de zuivere titelverbinding met smeltpunt 124 - 128°C werd aldus verkregen.

Voorbeeld XV.

35 2-guanidino-5-(isopropyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo C5,4-cl pyridine. (n=0, R »H2N<p =NH, R *H, R3=CH(CH3)2, X=S)FCE 22940.

Aan een oplossing van 0,986 g (5 mmol) 2-guanidino-4,5,6,7- 8403301 V % -14- · » -tetrahydrothLazoloC5,4-c] pyridine in IS cm3 dimethylformamide werd 0,606 g (6 nmol) isopropyl-isothiocyanaat na koelen op 0°C toegevoegd. Na 7 uren werd. het oplosmiddel afgedestilleerd en het residu van circa 1,6 g uit acetonitrile herkristalliseerd. 1,24 g (83 % opbrengst) 5 van de zuivere titelverbinding met smeltpunt 238°C onder ontleding werd aldus verkregen.

Voorbeeld XVI.

2-guanidino-5-(isopropyl-carbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c] pyridine (n=0, R^^N-^NH, R2=H, R3=CH(CH3) , X=0) FCE 23067..

10 Analoog voorbeeld XV maar onder toepassing van isopropyl— .isocyanaat in plaats van isopropyl-isothiocyanaat werd de titelver-binding met smeltpunt 210 - 213°C onder ontleding in een 70 %'s opbrengst verkregen.

Voorbeeld XVII..

15 2-guanidino-5-(Ν'-methyl-N-cyaan-amidino) -4,5,6 ^—Οβί^ΐιγά^ίΐϋ^ζοίο- Γ 5,4-cJpyridine. (n-0, R =H.N-C=NH, R =H, R,=CH,, X=NR_, R =CN) FCE. 23171.___2 3 3 8 8_ ' Aan een suspensie van 3,95 g (20 mmol) 2-guanidino-4,5,6,7- -tetrahydrothiazolo (5,4-c] pyridine in 40 cm3 absolute ethanol werd 20 3,51 g (24 mmol) N-cyaan-S,S-dimethyldithioimidocarhonaat (4: X"=NR ,

O

R =CN) bij kamertemperatuur toegevoegd. Na 30 uren staan werd het 8 reactiemengsel drooggedampt en het onzuivere residu gechromatografeerd over een kolom silicagel onder toepassing van ethylacetaat met toenemende hoeveelheden methanol als elueermiddel. 4,7 g (80 % opbrengst) 25 2-guanidino-5- (methylthio-N-cyaan-imino-methyl) -4,5,6,7-tetrahydro thiazolo [5,4-c]pyridine (5: R^ =RgNH-C=N-R7, R2=Rg=R^=H, n=0, X"=NRg, R =CN) met smeltpunt 224 - 227°C werd aldus verkregen. Deze verbin-8 ding werd met een 33 %’s oplossing van methylamine in 93 cm3 ethanol bij kamertemperatuur behandeld. Na 24 uur staan werd het vaste mate-30 riaal afgefiltreerd en herkristalliseerd uit methanol. Aldus werd 2,21 g (50 % opbrengst) van de titel verb inding met smeltpunt 243 -246°C onder ontleding verkregen.

Voorbeeld XVIII.

2-guanidino-5—(N'-benzoyl-amidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo(5,4-c]-* pyridine. (n=0, R^^-^NH, R2=H, R3=COR4, X=NRg, Rg=H, R^gHg) FCE 23184 ._______________________________________________

Aan een oplossing van 2,96 g (15 mmol) 2-guanidino-4,5,6,7- 8403801 $ > -15- .· -tetrahydrothiazolo [ 5,4-c]pyridine in 30 cm3 dime thyIformamxde werd 2,74 g (18,75 mmol) benozylcyanamide toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2 uren op 110°C verhit en daarna het oplosmiddel af gedestilleerd.

Het residu van circa 6 g werd herkristalliseerd uit acetonitrile.

5 2,06 g ( 40 %'s opbrengst) van de zuivere titelverbinding met smelt punt 243 — 246 °C werd aldus verkregen.

Voorbeeld XIX.

2-guanidino-5—(N*-methyl-N-tosyl-amidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo CS ,4-c]pyridine. (n=0, R^^N-^NH, R2=H, R.=CH3, X=NRg, FCE 23494._ 10 2,96 g (15 mmol 2-guanidino-4,5,6,T-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridine werd bij kamertemperatuur toegevoegd aan een suspensie van 6,2 g (22,5 mmol) N-tosyl-S,S-dimethyl~dithioiminocazbonaat (4: X"= NRÖ, R =p.CH_.C S .SO ) in 45 cm3 absolute ethanol. Na 16 uren staan werd het reactiemengsel circa 13 uren gekookt en daarna in vacuo droog- 15 gedampt.. Het onzuivere residu van circa 6 g 2-guanidino-5-(methylthio- N-tosyl-iminomethyl) -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5 ,.4-c] pyridine (5: R^H, R2=R6-NH-(^=N-R7, R6=R?=H, n=0, X"=NRg, RQ=p.CH3 .CgH^O^., werd opgelost in 105 cm3 absolute. ethanol en behandeld met een 33 %’s oplossing van methylamine in 9,3 cm3 ethanol- Het reactiemengsel werd ' 20 7 uren gekookt en daarna in vacuo drooggedampt- Het residu van circa 6 g werd herkristalliseerd uit acetonitrile. Aldus werd 2,87 g (47 %'s opbrengst) aan de zuivere titelverbinding met smeltpunt 229 - 232eC ' onder ontleding verkregen. ν • Voorbeeld XX.

25 2-guanidino-5-(N1-methyl-N-benzoyl-amidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-C]pyridine. (n=0, R.=H2N-^=NH, R2=H, R3=CH3, X= NRg, RgCOC^) FCE 23496._________ 2,96 g (15 mmol) 3-guanidino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo(5,4-c]-pyridine werd bij kamertemperatuur toegevoegd aan een oplossing van 4,06 g (18 mmol) N-benzoyï-S,S-dimethyl-dithioiminocarbonaat (4: 30 X"=NR, R =C HeC0) in 75 cm3 absolute ethanol. Na 24 uur staan werd het reactiemengsel gefiltreerd en daarbij het 2-guanidino-5-(methyl-thio-N-benzoyl-iminomethyl) -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine (5: R1=Rg-NH-9=N-R7, R2=r6=R7=H, n=Q, X''=NRs)in een 70 %*s opbrengst verkregen.

25 4 g (10,68 mmol) van deze verbinding werd opgelost in 90 cm3 absolute ethanol en bij kamertemperatuur behandeld met een 33 %'s oplossing van methylamine in 9,31 cm3 ethanol. Na circa 11 uren werd 8 4 0.3 3 0 1 * » -16- ...

het: produkt af gefiltreerd en uit methanol herkristalliseerd. Aldus werd 2,25 g (59 %'s opbrengst) van de titelverbinding met smeltpunt 238 - 241°C verkregen.

Voorbeeld XXI

5 2 - (N, N' -dicyclohexylguanidino) -5-isopropylcarbamoyl-4,5,6,7-tetra- bydrothiazolol;5,4-c]pyridine. (n=0, R = Γ^-ΝΗ-<f =N~f~\ , R=isoC,H_, R2=S, X=0) 337

Aan. een. oplossing van. 2,4 g (10 mmol) 2-aminó-5-isopropyl-carbamoylr4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine in 20 cm3 water-10 vrij dimethylformamide, werden 0,337 g. (3 mmol) pyridine-hydrochloride en 3,09 g (15 mmol) N,N'-dicyclohexylcarbodiimide> opgelost in 5 cm3 watervrij dimethylformamide bij kamertemperatuur onder een stikstof-atmosfeer toegevoegd- Na 4 dagen staan werd het oplosmiddel af gedestilleerd in vacuo en het residu in ijswater opgelost. De waterige oplos-15 sing werd met 2N natrium hydroxyde sterk alkalisch gemaakt en met methyleen dichloride geëxtraheerd. De extracten werden met watervrij natriumsulfaat gedroogd en daarna drooggedam.pt. Het residu van circa 5 g werd gechromatografeerd over een silicagelkolom onder toepassing van ethylacetaat als elueermiddel. 2,2 g of te. wel 50 % van de zuivere 20 titelverbinding werden daarbij verkregen als een wit schuimvormig materiaal..

^H-NMR-spectrum van de titelverbinding (CDCl^, 200 MHz) ; 1,15 δ (d, 6H, CH(CT3)2) .

CH -CH

25 1,1 - 2,0 δ (m, 20H, 2 x CH-'''' 'nCH-NH) S2-—2 •2,64 δ (m-P 2H,. CHpCS^-CO)

3,54 δ (bs, 2H, 2 x CH ^ \ CH-NH

30 \ / xch2-ch2 3,67 δ (t, 2H, CH2-CH2-^-CO) 4,00 δ (m, 1H, NH-CH(CH3)2) 4,26 δ (d, 1H, NH-CH(CH3)2) 35 4,35 δ (t, 2H, CT2-N-CH2-CH2)

CO

8403801 y- * -17- ...

Voorbeeld XXXI.

2-guanidino-5-cyclopropylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridine.(n=0, R^H^-^NH, R2=H, R3 = cyclopropyl, x=Q) PCE 23712.

Analoog voorbeeld XV maar onder toepassing van cyclopropyl isocyanaat in plaats van isopropyl-isothiocyanaat, werd de titel-5 verbinding met smeltpunt 215 — 216 °C onder ontleding in een 50 %’s opbrengst verkregen.

Voorbeeld XXIII.

2-guanidino-5-cyclopentylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-cJ-pyridine. (n=0, R^ =H2N-<p=NH, R2=H, R^ = cyclopentyl, X=0) FCE 23849.

10 Analoog voorbeeld XV maar onder toepassing van cyclopen tyl isocyanaat in plaats van isopropyl-isothiocyanaat werd de titel-verbinding met smeltpunt 228 - 229 °C onder ontleding in een 60 %Ts opbrengst verkregen.

Voorbeeld XXIV.

15' 2-guanidino-5-methylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5 ,4-c] pyridine. (n=0, Rt =H2N-^=NHr R2*H, R3=CH3, X=0) PCE 23902.

Analoog voorbeeld XV maar onder toepassing van methyl isocyanaat in plaats van isopropyl-isothiocyanaat werd de titelverbin-ding met een smeltpunt van 236 °C onder ontleding in een 62 %'s op-20 brengst verkregen.

Voorbeeld XXV.

2-guanidino-5-cyclohexylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] -pyridine. (n=0, R^=H2M-<j:=NH, R2=H, = cyclohexyl, X=0) FCE 23942.

Analoog voorbeeld XV maar onder toepassing van cyclohexyl 25 isocyanaat in plaats van isopropyl-isothiocyanaat werd de titel- verbinding met een smeltpunt van 225°C onder ontleding in een 49 %'s opbrengst verkregen.

Voorbeeld XXVI.

2-guanidino-5-tosylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo C5,4-c] pyridine.

30 (n«0, Rj^N-^NH, R2=H, R = tosyl, X=0). FCE 24004

Analoog voorbeeld XV maar onder toepassing van tosyl isocyanaat in plaats van isopropyl-isothiocyanaat werd de titelverbin-ding met een smeltpunt van 227 - 228 °C in. een 16 %'s opbrengst verkregen.

35 Voorbeeld χχνιχ.

2-guanidino-5-ethylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-(n=0, R1=H2N-(^=NH, R2=H, R3=C235, X=0) FCE 23959.

8403801 -18- ...

Analoog voorbeeld XV maar onder toepassing van ethyl isocyanaat in plaats van isopropyl-isothiocyanaat werd de titelverbinding met smeltpunt 244 - 245 °C onder ontleding in een opbrengst van 53 % verkregen.

5 Voorbeeld XXVIII.

2-guanidino-5- (n-propylcarbamoy 1) -4 /5,6,7-tetrahydrothiazolo [ 5,4-c] -pyridine. (n=0, R^H^-^NH, R2=H, R3® n-propyl, X=0) FCE 24011.

Analoog voorbeeld XV maar onder toepassing van n-propyl iso- t cyanaat in plaats van isopropyl-isothiocyanaat werd de titelverbinding 10 met smeltpunt 201 - 202aC onder ontleding in een opbrengst van 64 % verkregen...

Voorbeeld XXIX.

2-guanidino-5-(n-buty Icarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] -pyridine (n=0, R^= ,. R2=H, R^- n-butyl, X=0 FCE 24028 .

15 Analoog voorbeeld XV maar onder toepassing van n-butyl iso- cyanaat in plaats van isopropyl-isothiocyanaat werd de titelverbinding met smeltpunt 220°C in een 50 %'s.opbrengst verkregen.

Voorbeeld ·ΧΧΧ·.

2-(N,N-dimethylaminomethyi) -5- (N-isopropyl-thiocarbamoyl) -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-cjpyridine. (n=l, R =R =CH , R. = i-propyl, X=S) 20. FEC 23733.____;_;__

San een oplossing van 1,97 g (10 mmol) 2-N ,N-dimethylaminome-thyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]yridine in 15 cm* acetonitrile werd 1,0 g (10. mmol) isopropyl-isothiocyanaat bij kamertemperatuur toegevoegd en het reactiemengsel 30 minuten, gekookt. Het oplosmiddel 25 werd hierna afgedestilleerd en het residu van circa 3 g herkristalli-seerd uit diisopropyl ether. 1,91 g (64 %'s opbrengst) van de zuivere titelverbinding met smeltpunt 123eC werd hierbij verkregen. Voorbeeld XXXI.

2- (N ,N-dimethylaminomethyl) -5-isopropylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazoloC5,4-c]pyridine. (n®0, R^R^CH^, R^ = i-propyl, X=0) FCE 23779.

Analoog voorbeeld XXX maar onder toepassing van isopropyl iso-, cyanaat in plaats van isopropyl-isothiocyanaat werd de titelverbinding met een smeltpunt van 150eC verkregen in een opbrengst van 46 %. Voorbeeld XXXII.

35 2- (N ,N-dimethylaminomethyl) -5- (N-cyaan-N' -methylamidino) -4,5,6,7-tetra hydrothiazolo [5,4-c] pyridine. (n=0, R^=R2=R2=CH3' X=N-CN) FCE 23787.

Aan een oplossing van 1,97 g (10 mmol) 2-(N,N-dimethylamino-methyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo(5,4-c]pyridine in 15 cm3 absolute . 8403801 -19- a- » ethanol werd 1 ,46 g (10 mmol) dimethyl-cyaandithioimi,docarbonaat (4: X"=NR , R.=CN ) bij kamertemperatuur toegevoegd. Na 3 uur staan bij O o kamertemperatuur werd het reactiemengsel nog li uur op 65 °C verwarmd.

Het. oplosmiddel werd hierna in vacuo verdreven en het residu dat 5 . hoofdzakelijk uit de ruwe verbinding 5: n=l, X"=NRg, K_=GN circa 2,9· g)bestond, werd in 10 cm3 absolute ethanol opgelost s en bij kamertemperatuur behandeld met 2,5 cm3 van een 33 %' s oplossing van methylamine in ethanol-. Na 2 uur staan werd het reactiemengsel 30minuten op 70eC verwarmd.. Het oplosmiddel werd in vacuo 10 af gedestilleerd en het residu van circa 2,7 g uit acetonitrile her- kristallisjserd. Verkregen werd 1,44 g (50 % opbrengst) van de zuivere titelverbinding met een smeltpunt van 160 °C.

Analoog de boven weergegeven voorbeelden werden nog de volgende verbindingen bereid: 15 2-guanidino-5-fenylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazola[5,4-c]pyridine, 2-guanidino-5-(f enyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo£5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-benzylcarfaamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo £5,4-cJ pyridine, 2-amino-5- (^-chloorf enylcarbamoyl) -4,5,6,7-tetrahydreGuazolo [5,4-c] -pyridine, 20 2-guanidino-5—(p-chloorfenylearbamoy1) -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c J- pyridine, 2-amino-5-fenethylcarbamoyl-4,5,6 ,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine, 2-guanidino-5-fenethylcarhamoyl-4 ,5,6 , 7-tetrahydrothiazolo [ 5,4-c] -pyridine, 2-amino-5-cyclobutylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-25 pyridine en 2-guanidino-5-cyclobutylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridine.

8403301

Claims

1, Verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin π 0, 1, 2 of 3 is, (1) elk van de groepen R^ en onafhankelijk een waterstofatoom, een al. o£ niet verzadigde rechte of vertakte acyclische koolwaterstof' groep met 1. - 6 koolstof atomen, een cycloalkyl-groep met 5 3' - 7 koolstofatomen, een fenyl-groep, een mono- of di-gesubstitueerde fenyl-groep (waarbij de substituenten zijn gekozen uit alkyl, alkoxy, alkyl thio, alkyl-sulfonyl met 1 - 4 koolstof atomen, amino, alkylamino, acylamino,, aminosulfonyl, hydroxy, nitro, carboxy, carboxamido, methyleendioxy of fluor,, chloor of broom-atomen) of een acyl-groep met 10 de formule R^CO, waarin R^ alkyl, fenyl of mono- of di-gesubstitueerd fenyl, waarbij de substituenten- gelijk zijn aan de boven weergegeven definities ";dan wel (2) R^ en R^ tezamen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn. gebonden- een ftaalimido-groep of een heterocyclische 5 .of 6. ring: vormen, welke vérdere, hetero-atomen in de vorm van. zuurstof en IS stikstof kan bevatten, waarbij waterstof-dragende ring stikstofatomen desgewenst kunnen zijn gealkyleerd;dan..wel (3) R2 een waterstofatoom is. en Rj. een amidino-groep met de formule RgNH-<J-NR^ voorstelt, waarin elk van de groepen R en R onafhankelijk waterstof , recht of ver-takt alkyl met 1-4 kool stof atomen, cycloalkyl met 3-7 koolstof- 20 atomen of een gefunetionaliseerde keten met de formule (CH_)-N-(CH-) 1 o 2 2 m of met de formule 2 van het formuleblad voorstellen, waarin m een geheel getal van 1 - 3, R een alkyl groep en Y een bromide, chloride of p-tolueensulfonaat anion is; verder X een zuurstof of zwavelatoom, een imino-groep of een groep met de formule NR_, CHNO. of CHSO.R voor-25 stelt, waarin Rg alkyl, cyaan, nitro, amino, acylamino, carboamido of alkoxycarbonyl dan wel een groep met de formule COR^ of S02R^ is en R'^de boven weergegeven betekenis bezit; en een fenethyl-groep of een al of niet verzadigde, rechte of vertakte acyclische koolwaterstof groep met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkyl-groep met 3-7 30 koolstof atomen, een fenyl-groep, een mono- of di-gesubstitueerde • fenyl-groep (waarbij de substituenten de hierboven weergegeven betekenis bezitten) , een benzyl-groep, een mono- of di-gesubstitueerde benzyl-groep, waarbij de substituenten de hierboven weergegeven beteke- 8403801 -21- ... nis bezitten / of een groep met de formule COR^ of SC>2R^ voorstelt, waarin de bovenweergegeven betekenis bezi.tr- alsmede de farmaceutisch. geschikte zuuradditiezouten daarvan. 2» Verbinding volgens conclusie 1, waarin ii 0 of 1 is, (1) elk van 5 de groepen R^ en R^ onafhankelijk waterstof of een alkyl-groep met 1-6 koolstof atomen is, dan wel (2) R^ waterstof is en R^ een amidino-groep met de formule Rg-NH-^=NR^., waarin elk van de groepen Rg en R^ onafhankelijk een waterstofatoom of een cycloalkyl-groep met 3-7 koolstof atomen voorstelt, en X: zuurstof, zwavel, een imino-groep, cyaan-10 imino, p-tolueensulfonylimino of benzoylimino voorstelt; en R^ een alkyl-groep is met 1-6 koolstofatomen, een cycloalkyl-groep met 3 -7 koolstof atomen, een fenyl-groep, benzoyl-groep, benzyl-groep of p-tolueensulfonyl-groep ? alsmede de farmaceutisch geschikte zuur-additie zouten daarvan. 15 3. 2-guanidino-5-isopropylcarbamoyi-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c]pyridine of een farmaceutisch geschikt zout daarvan.

4. Elk van de volgende verbindingen of hun farmaceutisch geschikte zouten. i 2-amino-5- (methyl-thiocarbamoy 1) -4,5,6 ,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] -20 pyridine, 2-amino-5-(isopropyl-thiocarbamoyl) -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-cl -pyridine, 2-amino-5-(fenyl-thiocarbamoy1)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo C5,4-cl-pyridine, 2-amino-5-(benzoyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-cl-25 pyridine, 2-amino-5-methylcafbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine, 2-amino-5-isopropylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine, 2-amino-5-fenylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine, 2-amino-5-benzylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine, 30 2-amino-5-(N-cyaan-N' -methyl-amidino) -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo CS ,4-c] - pyridine, 2-amino-5- (N-cyaan-N' -isopropyl-amidino )-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo C5,4-c]pyridine, 2-amino-5-(N-cyaan-N *-benzyl-amidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridine, 35 2-amino-5-(N’-benzoyl-amidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridine, 2-amino-5-(N'-methyl-N-tosyl-amidino)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridine, 84 0 3 SO 1 -κ *· -22- · If 2-amino-5-(N1 -methy1-N-benzoy1-amidino) -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [S ,4-c] pyridine, 2-guanidino-5- (isopropyl-thiocarbamoyl) -4 ,,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c]pyridine, 2-guanidino-5-(N.' -methy 1 -N-cyaan-amidino )-4,5,6 ,.7-tetrahydrothiazolo 5 [5,4-c] pyridine, 2-guanidino-5- (N' -b enz oyL-amidino) -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] -pyridine, Z-guanidino-5- (N' -methy 1-N-tosy 1-amidino )-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo ‘ ' ['5,4-clpyridine, 2-guanidino-5- (N' -methyl-N-benzoyl-amidino )-4,5,6 ,7-tetrahydrothia-10; zolo [5,4-c] pyridine, 2-(N>N '-dicyclohexylguanidino) -5—isopropylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c]pyridine, 2-guanidino-5-cyclopropylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-cyclopentyIcarbamoy 1-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] — 15 pyridine, 2-guanidino-5-methy Icarbamoy 1-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5 ,4-c] pyridine, Z-gnanidino-S-cyclohexy Icarbamoy 1-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c] — pyridine·,. 2-guanidino-5-tosylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [ 5,4-c] pyridine, 20 2-guanijdinp.-5Tethy Icarbamoy L-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c 1-pyridine, " 2-«Fuain±dino-5- (n-propylcarbamoyl) -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] - pyridine, - _ . T' r- " 2-guanidino-5-(n-butylcarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridine,

2-N, N-dime thy laminomethyl) -5- (isopropyl-thiocarbamoyl) -4,5,6,7-tetra-25 hydrothiazolo[5,4-c]pyridine, 2- (N, N-dime thy laminomethyl) -5-isopropylcarbamoyl-4,5,6·, 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c]pyridine, 2- (N, N-dime thy laminomethyl) -5- (N-cyaan-N '-methy 1-amidino) -4,5,6,7--tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine, 2-amino.-5-fenethylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine, 30 2-guanidino-5-£enethyIcarbamoy1-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]- pyridine, 2-guanidino-5-fenylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridine, 2-guanidino-5-(fenyl-thiocarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-clpyridine , 35 2-guanidino-5-benzylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-cl pyridine, 8403801 % -23- ... 2-am ino-5-(g-chloorfenylcafbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-gyridine/ 2-guanidino-5- (p-chloorf enylcarbamoyl)-4/5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c ]-pyridine, 2-amino-5-cyclobutylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo15,4-c]pyridine, 5 en 2-guanidino-5-cyclobutylcarbamoyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridine.

5. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de algemene formule 1, waarin X een zuurstof-of zwavelatoom of een imino-groep 10 voorstelt en n, R^, R^ en R^ de in conclusie. 1 gegeven betekenissen bezitten, met het kenmerk, dat men een 4,5,6,7-tetrahydrothiazoloC5,4-c]-pyridine-derivaat met de algemene formule 2a, waarin , R2 en n de boven weergegeven betekenis bezitten, condenseert met een isocyanaat, isothiocyanaat of N-gesubstitueerd cyanamide met de algemene formule 3, 15 waarin R^ de boven weergegeven betekenis bezit en X' een zuurstof- of zwavelatoom dan wel een imino-groep voorstelt.

6. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de algemene formule 1, waarin X een groep met de formule NRg, CHNO^ of CHSO^R^ als gedefinieerd in conclusie 1 voorstelt en R^ de betekenissen heeft vol- 20 gens conclusie 1 met uitzondering van een groep met de formule COR^ of SO^R^r en. R^, R^ en n de ia conclusie 1 gegegeven betekenis bezitten, met het kenmerk, dat men een 4,5,6,7-tetrahydrothiazolof5,4-c]pyridine derivaat met de formule 2a volgens comclusie 5 condenseert met een verbinding met de formule 4, waarin X" een groep is met de formule NR^,

25 CHN0_ of CHSO R als gedefinieerd in conclusie 1, en de verkregen verbinding met de algemene formule 5, waarin R^, R2. X” en n de boven weergegeven betekenis bezitten, behandelt met een amine met de formule R3NE2 r waarin R^ de boven weergegeven betekenis bezit.

7. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de algemene 30 formule 1, waarin η, X en R^ de in conclusie 1 gegeven betekenissen bezitten, R_ waterstof is en R een amidino-groep met de formule R NH-Z 1 o C=NR7, waarin Rg en de in conclusie 1 gegeven betekenissen bezitten, met uitzondering van een waterstofatoom, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 1, waarin η, X en de in conclusie 1 gegeven 35 betekenissen bezitten en R^ en R2 beide waterstofatomen zijn, laat reageren met een carbodi-imide met de formule 6, waarin Rg en R^ de boven weergegeven betekenissen bezitten. 8403801 % -24- λ

8. Farmaceutisch preparaat met daarin een verbinding volgens één van de conclusies 1 — 4 of een farmaceutisch geschikt zuuradditiezout daarvan, gemengd met een farmaceutisch geschikt verdunningsmiddel of dragermateriaal. 8403801 »· * Ί Ν—/^Χ| /-^r'·^ | R2 ' * 2 /~\ + 2 a - O NT (OM ' v / 2 m N-^ > —f Y- R. | Π I N —(CHn ) ^ S / 2 n · R* 3 R - N = C * X’ ^ 3 /SCS3 x*=c \ SCH3 5 ^X.?X3" " C, ~ SCH3 / 2 η 1 / x” r2 δ • R„ - N = C = N - R- o · 7 7 Ri\ N— (CH2)n-CSNH- r/ 84 0 3 8 0 1 Farmitalia Carlo Erba S.p.A.