NL8400896A - METHOD OF PREPARING PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH AN EFFECT ON VIRI, AND METHOD OF PREPARING PURINE DERIVATIVES. - Google Patents
METHOD OF PREPARING PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH AN EFFECT ON VIRI, AND METHOD OF PREPARING PURINE DERIVATIVES. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8400896A NL8400896A NL8400896A NL8400896A NL8400896A NL 8400896 A NL8400896 A NL 8400896A NL 8400896 A NL8400896 A NL 8400896A NL 8400896 A NL8400896 A NL 8400896A NL 8400896 A NL8400896 A NL 8400896A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- salt
- preparing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1- « “ » VO 61551- «“ »VO 6155
Werkwijze om farmaceutische preparaten te bereiden met werkzaamheid tegen viri, alsmede werkwijze om purinederivaten te bereiden._A method of preparing pharmaceutical preparations having anti-viral activity, as well as a method of preparing purine derivatives.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze om farmaceutische produkten met antivirale werking te bereiden door een 2 -aminopurine, dat op de 6-plaats een OH groep of een NH^-groep en op de 9-plaats een substituent draagt in een voor therapeutische toepassing geschikte 5 vorm te brengen*The invention relates to a method of preparing pharmaceuticals with antiviral activity by a 2-aminopurine, which carries an OH group or an NH 2 group at the 6 position and a substituent at the 9 position in a for therapeutic use. suitable 5 shape *
Een werkwijze van. dit type is. beschreven in de niet tijdige Nederlandse. octrooiaanvrage 75.10342 waar wordt voorgesteld werkzame verbindingen te bereiden, verwant aan die, beschreven in formule 1 van het formuleblad, maar die daarvan verschillen doordat de groep -GO-H in for-10 mule 1 daar is vervangen door een waterstofatoom.. Van de daar genoemde verbindingen wordt gezegd, dat ze een antivirale werking hebben, o.a. tegen herpes, koepokken en rhinovirusse, zowel in vitro als in vivo.A method of. this type is. described in the untimely Dutch. patent application 75.10342 where it is proposed to prepare active compounds related to those described in formula 1 of the formula sheet, but which differ from them in that the group -GO-H in formula-1 mule 1 has been replaced there by a hydrogen atom. said compounds are said to have antiviral activity, inter alia against herpes, cowpox and rhinovirus, both in vitro and in vivo.
Daar zijn ook vermeld de verbindingen, die in plaats van de -CO-H groep uit formule 1 een 2-carboxypropionylgroep of .een acetylgroep bevatten.Also mentioned there are the compounds which, instead of the -CO-H group of formula 1, contain a 2-carboxypropionyl group or an acetyl group.
15 Volgens de uitvinding bereidt men farmaceutische preparaten van het in de aanhef genoemde type, waarbij men als werkzame stof een verbinding gebruikt met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R^ een OH-groep of een NH^-groep voorstelt, danwel aanvaardbare zuurad-ditiezouten of alkalizouten daarvan.According to the invention, pharmaceutical preparations of the type mentioned in the preamble are prepared, wherein as active substance a compound of the general formula 1 of the formula sheet is used, in which R 1 represents an OH group or an NH 2 group, or acceptable acid addition salts or alkali salts thereof.
20 Zouten, die zeer geschikt zijn voor therapeutische toediening zijn zouten van farmaceutisch aanvaardbare organische zuren, zoals melkzuur, azijnzuur, appelzuur of p-tolueensulfonzuur, alsmede zouten van farmaceutisch aanvaardbare anorganische zuren, zoals zoutzuur of zwavelzuur. Wanneer R* een OH groep is, kunnen de zouten van farmaceutisch 25 aanvaardbare alkalizouten worden toegepast, in het bijzonder het natrium-zout.Salts which are well suited for therapeutic administration are salts of pharmaceutically acceptable organic acids, such as lactic acid, acetic acid, malic acid or p-toluenesulfonic acid, as well as salts of pharmaceutically acceptable inorganic acids, such as hydrochloric or sulfuric acid. When R * is an OH group, the salts of pharmaceutically acceptable alkali salts can be used, in particular the sodium salt.
Volgens de uitvinding kan men de voor deze preparaten benodigde verbindingen met formule 1 bereiden door: a) een verbinding met formule 2 van het formuleblad om te zetten met een 30 verbinding met formule 3 van het formuleblad, waarin A een afsplitsend atoom of een afsplitsende groep is en Q een waterstofatoom of een alkalimetaalatoom voorstelt; of b) een verbinding met formule 4 van het formuleblad, waarin M en/of G voorlopers zijn van respectievelijk R* en een 2-aminogroep, om te 35 zetten in een verbinding met formule 1; of 5400896 —-—-—-,--- ---- -2-According to the invention, the compounds of formula 1 required for these preparations can be prepared by: a) reacting a compound of formula 2 of the formula sheet with a compound of formula 3 of the formula sheet, wherein A is a branching atom or a branching group and Q is a hydrogen atom or an alkali metal atom; or b) converting a compound of formula 4 of the formula sheet, wherein M and / or G are precursors of R * and a 2-amino group, respectively, into a compound of formula 1; or 5400896 —-—-—-, --- ---- -2-
*3 *V* 3 * V
c) een. alcohol met formule 5 te veresteren met een formyleringsmiddel;of d) blokkerende groepen te verwijderen uit een verbinding met formule 1, waarin de 2-aminogroep en/of de -groep geblokkeerd zijn en vervolgens desgewenst het produkt om te zetten in een zuuradditiezout 5 of een alkalizout.c) a. esterifying alcohol of formula 5 with a formylating agent; or d) removing blocking groups from a compound of formula 1, in which the 2-amino group and / or the group are blocked and then, if desired, converting the product into an acid addition salt 5 or an alkali salt.
Bij methode a) is het afsplitsende atoom of de afsplitsende groep A bij voorkeur een reactieve rest van een organisch of anorganisch zuur,, en kan derhalve een halogeen atoom of een sulfonaatgroep zijn, •waarbij Q waterstof of een alkalimetaal, bij voorkeur natrium is. De 10 voorkeurswerkwijze omvat de condensatie van een purine met de gewenste 2- en 6-sübstituenten met. een door een formylgroep geblokkeerd 2-halo-geen raethoxyethanol, of met een acylgroep geblokkeerd acyloxymethoxy-ethanol, bijvoorbeeld 2-formyloxyethoxymethylchloride of formyloxy-ethoxymethylacetaat, in een sterk polair oplosmiddel zoals dimethylform-15 amide (DMF), en in aanwezigheid van een base, zoals natriumhydride. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij kamertemperatuur gedurende een labge tijd, dat wil zeggen verscheidene uren of zelfs dagen kunnen nodig zijn om redelijke opbrengsten te verkrijgen.Preferably, in method a), the splitting atom or the splitting group A is a reactive residue of an organic or inorganic acid, and may therefore be a halogen atom or a sulfonate group, wherein Q is hydrogen or an alkali metal, preferably sodium. The preferred method involves the condensation of a purine with the desired 2- and 6-situents with. a 2-halo-raethoxyethanol blocked by a formyl group, or acyloxymethoxyethanol blocked with an acyl group, for example 2-formyloxyethoxymethyl chloride or formyloxyethoxymethyl acetate, in a strong polar solvent such as dimethylform-15-amide (DMF), and in the presence of a base , such as sodium hydride. The reaction is preferably carried out at room temperature for a lab time, i.e. several hours or even days may be required to obtain reasonable yields.
De omzetting van een verbinding volgens formule (4] van het for-20 muleblad volgens methode (b) kan op verschillende wijzen worden bereikt; wanneer bijvoorbeeld M en/of G azidegroepen zijn, kunnen zij in amino-groepen omgezet door reductie onder toepassing van een geschikte katalysator, zoals palladium.The conversion of a compound of formula (4] from the formula sheet of method (b) can be accomplished in various ways: for example, when M and / or G are azide groups, they can be converted to amino groups by reduction using a suitable catalyst, such as palladium.
Deze werkwijzen, tezamen met andere bekende werkwijzen, zijn be-25 schreven in "Heterocyclic compounds-Fused Pyrimidines, deel II, Purines ed. van D.J. Brown (1971), gepubliceerd door Wiley-Interscience".These methods, along with other known methods, are described in "Heterocyclic Compounds-Fused Pyrimidines, Part II, Purines ed. Of D.J. Brown (1971) published by Wiley-Interscience".
Die verbindingen welke de voorlopersubstituenten Q en M bevatten en in. verbindingen volgens formule (1) kunnen worden, omgezet, kunnen worden beschouwd als tussenprodukten bij de .synthese van deze verbin-30. dingen, en kunnen analoog volgens werkwijze (a) worden bereid.Those compounds containing the precursor substituents Q and M and in. compounds of formula (1) can be converted, can be considered as intermediates in the synthesis of this compound. things, and can be prepared analogously according to method (a).
Volgens methode (c) wordt een alcohol volgens formule (5) van het formuleblad in reactie gebracht met een geschikt formyleringsmiddel, zoals mierezuur, of. een mierazuur ester. Verbindingen volgens formule (5) kunnen, volgens de werkwijzen beschreven in het Duitse Offenlegungsschrift 35 2.539.963 worden bereid.According to method (c), an alcohol of formula (5) of the formula sheet is reacted with a suitable formylating agent, such as formic acid, or. a formic acid ester. Compounds of formula (5) can be prepared according to the methods described in German Offenlegungsschrift 35 2,539,963.
Volgens methode (d) kunnen een of beide van de aminogroepen op de 2-plaats en de substitutie op de 6-plaats omkeerbaar zijn geblokkeerd 8400896 -3- door een blokkerende groep, bijvoorbeeld een trialkYlsilylgroep, een geactiveerde acylgroep, of een benzylojjycarbonylgroep, waarbij echter deze laatstgenoemde, twee typen groepen alleen R^ zullen blokkeren wanneer dit anri.no is. wanneer zowel de aminogroepen op de. 2-plaats als de 5 substitutie op de 6-plaats geblokkeerd zijn door een trialkylsilylgroep, zal een dergelijke verbinding, het produkt van de concendsatie van een trialkylgesilyleerd purine en. een ester of diëster soortgelijk aan methode. (a) zij η- Dergelijke blokkerende groepen zijn zeer labiel en kunnen worden verwijderd door solvolyde met alcoholische of waterige ammoniak of door alcoholyse.According to method (d), one or both of the amino groups in the 2-position and the substitution in the 6-position may be reversibly blocked 8400896-3 by a blocking group, for example a trialkylsilyl group, an activated acyl group, or a benzylojycarbonyl group, wherein however, the latter two types of groups will only block R ^ when it is anri.no. when both the amino groups on the. 2-position if the 5-substitution in the 6-position are blocked by a trialkylsilyl group, such a compound will be the product of the condensation of a trialkylsilylated purine and. an ester or diester similar to method. (a) they η- Such blocking groups are very labile and can be removed by solvolysis with alcoholic or aqueous ammonia or by alcoholysis.
10 Een of beide van de- 2- en 6-plaatsen in de purinering kunnen ge blokkeerd zijn door een geactiveerde acylgroep zoals een trihalogeen-acylgroepr bijvoorbeeld-trichlooracetyl, die tezamen met de aminogroep welke door deze wordt geblokkeerd een trichlooraceetaminogroep vormt.One or both of the 2- and 6-positions in the purination may be blocked by an activated acyl group such as a trihaloacyl group, eg trichloroacetyl, which together with the amino group blocked by it form a trichloroacetamine group.
De 6-plaats in de purinering wordt slechts geblokkeerd, wanneer deze door 15 een aminogroep wordt, gesubstitueerd. Dergelijke groepen kunnen reduc-tief gesplitst worden; -indien een benzyloxycarbonylgroep de blokkerende groep is kan deze tevens door reductieve splitsing worden verwijderd.The 6-position in the purination is only blocked when it is substituted by an amino group. Such groups can be split reductively; if a benzyloxycarbonyl group is the blocking group, it can also be removed by reductive cleavage.
Methoden (a) - (d) zijn alle afhankelijk van tussenprodukten die uit eenvoudig gesubstitueerde purinen bereid kunnen worden. Dergelijke 20 purinen zijn gemakkelijk verkrijgbaar volgens op zichzelf bekende technieken, beschreven in de literatuur en tekstboeken zoals "Heterocyclic compounds - Fused Pyrimidines, deel IX Purines ed.. van D.J.Brown (1971) , gepubliceerd door Wiley Interscience".Methods (a) - (d) all depend on intermediates that can be prepared from simply substituted purines. Such purines are readily available according to techniques known per se, described in the literature and textbooks such as "Heterocyclic compounds - Fused Pyrimidines, part IX. Purines ed .. of D.J. Brown (1971) published by Wiley Interscience".
Volgens een voorkeursvorm verschaft de. uitvinding een farmaceu-25 tisch preparaat dat een verbinding volgens formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar zou. daarvan omvat, tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvoor. In het bijzonder omvat het farmaceutische preparaat een verbinding volgens formule (1) in een doelmatige eenheids-dosis..In a preferred form, the. Invention is a pharmaceutical composition which would contain a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable one. thereof, together with a pharmaceutically acceptable carrier therefor. In particular, the pharmaceutical preparation comprises a compound of formula (1) in an effective unit dose.
30 De uitdrukking "doelmatige eenheidsdosis" betekent een gekozen hoe veelheid voldoende om tegen de virusorgansimen in vivo werkzaam te zijn. Farmaceutisch aanvaardbare dragers zijn materialen geschikt voor toediening van het geneesmiddel, en kunnen vaste, vloeibare of gasvormige materialen Zijn, die overigens inert en medisch aanvaardbaar en met de ac-35 tieve ingrediënten verenigbaar zijn.The term "effective unit dose" means a selected amount sufficient to act against the virus organism in vivo. Pharmaceutically acceptable carriers are materials suitable for administration of the drug, and may be solid, liquid or gaseous materials which are otherwise inert and medically acceptable and compatible with the active ingredients.
Deze farmaceutische preparaten kunnen parenteraal, oraal, als % £ Λ 1 3 βThese pharmaceutical preparations can be administered parenterally, orally, as% Λ 1 3 β
J· VJV
-4- zetpillen of pessaria, worden, toegediend, plaatselijk worden aangebracht als zalf, crème, aerosoL of. poeder,, of worden verstrekt als oog- of neusdruppels, afhankelijk.van het feit of het preparaat wordt toegepast ter behandeling van· inwendige of uitwendige virusinfecties.- suppositories or pessaries, are administered, applied topically as ointment, cream, aerosol or. powder, or be dispensed as eye or nose drops, depending on whether the preparation is used to treat internal or external viral infections.
5 Voor inwendige infecties worden de. preparaten-oraal, of parente- raal toegediend in een dosering berekens als vrije· base van ongeveer 0,1 — 250 mg/kg, bij voorkeur 1 - 50 mg per kg lichaamsgewicht van warm— bioedigeiTp en; bij gebruik, voor de· mens. worden zij toegediend in een een— heidsdosis, enkele malen, per dag in een hoeveelheid van. 1 - 250 mg/een-10 heidsdosis.5 For internal infections, the. formulations administered orally, or parenterally, at a dosage calculated as a free base of about 0.1 - 250 mg / kg, preferably 1 - 50 mg per kg body weight of warmthiTp and; when used, for man. they are administered in a unit dose, several times a day in an amount of. 1 - 250 mg / one-10 dose.
Voor orale toediening kunnen fijne poeders of granulaten verdun-nings-, dispergeerr en/of oppervlakte-actieve. middelen bevatten, waarbij zij kunnen worden, geleverd als drank, in. water of in een siroop; in capsules, of sachets, in droge toestand of. in een niet-waterige oplos-15 sing of. suspensie, waarin suspendeermiddelen aanwezig kunnen zijn; in tabletten, waarin, bindmiddelen, en smeermiddelen aanwezig kunnen zijn; of in een suspensie in water of een siroop. Desgewenst- of zonodig kunnen smaakmiddelen, conserveermiddelen, suependeerraiddelen, verdikkingsmiddelen of emulgatoren worden toegevoegd. De voorkeur hebben tabletten 20 en. granulaten en deze kunnen worden, bekleed.For oral administration, fine powders or granules can be diluents, dispersions and / or surfactants. contain means by which they may be supplied as a beverage in. water or in a syrup; in capsules, or sachets, in the dry state or. in a non-aqueous solution or. suspension, in which suspending agents may be present; in tablets, which may contain binders and lubricants; or in a suspension in water or a syrup. If desired or necessary, flavoring agents, preservatives, sweeteners, thickeners or emulsifiers can be added. Preferred are tablets 20 and. granules and these can be coated.
Voor parenterale toediening of toediening als druppels, zoals voor ooginfecties, kunnen de verbindingen worden, geleverd in een waterige oplossing in een concentratie van ongeveer 0,1 - 10, bij voorkeur 0,1 - 1, in het bijzonder 0,2 % w/v. De oplossing· kan antioxydantia en 25 buffers bevatten.For parenteral administration or administration as drops, such as for eye infections, the compounds may be supplied in an aqueous solution at a concentration of about 0.1-10, preferably 0.1-1, especially 0.2% w / v. The solution may contain antioxidants and buffers.
Naar keuze worden voor infecties van het oog of andere uitwendige organen weefsels, zoals mond en. huid, de preparaten bij voorkeur op het geïnfecteerde lichaamsdeel- van de patiënt als uitwendige zalf of crème aangebracht. De. verbindingen kunnen worden, geleverd in een zalf, bijvoor-30 beeld.met een wateroplosbare zalfbasis, of in een. crème, bijvoorbeeld met een olie in een watercrême-basis., in een. concentratie van ongeveer 0,1 — 10, bij voorkeur 0,3 - 3 in het-bijzonder 1 % w/v.Optionally, for infections of the eye or other external organs, tissues such as mouth and. skin, the compositions are preferably applied to the infected body part of the patient as an external ointment or cream. The. compounds can be supplied in an ointment, for example, with a water-soluble ointment base, or in a. cream, for example, with an oil in a water cream base., in a. concentration of about 0.1-10, preferably 0.3-3, especially 1% w / v.
Volgens een ander aspect van de- uitvinding wordt voorzien in een werkwijze voor het behandelen van virusinfecties bij warmbloedigen, 35 waarbij een doeltreffende eenheidsdosis, zoals, eerder gedefinieerd, van een verbinding volgens formule (1) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan worden toegediend. De toediening geschiedt bij voorkeur door 8400896 -5- plaatselijk aahbrengen of door middel van de'orale of parenterale route..According to another aspect of the invention, there is provided a method of treating viral infections in warm blooded animals, wherein an effective unit dose, such as, as previously defined, of a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered. Administration is preferably by 8400896-5 local application or by the oral or parenteral route.
Aan de hand van de volgende voorbeelden wordt de uitvinding nader geïllustreerd.The invention is further illustrated by the following examples.
Voorbeeld I.Example I.
5 Een oplossing van 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine (4,73 g) bereid volgens de werkwijzen beschreven in het Duitse Offenlegungsschrift 2.539.963 in 97 %*s mierezuur (24 cm ) werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur· geroerd. De? amberkleurige oplossing·, met met ongeveer 200 crn^ gedroogde ether verdund en gekoeld. Het verkregen witte neerslag werd 10 gefiltreerd, gedroogd en uit droog dimethylformamide gerekristalliseerd, waarbij men 9-(2-formyloxyethoxymethyl) guanine verkreeg (3,6 g, smeltpunt 225 - 227°C).A solution of 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guanine (4.73 g) prepared according to the procedures described in German Offenlegungsschrift 2,539,963 in 97% formic acid (24 cm) was stirred at room temperature overnight. The? amber solution, diluted with approximately 200 grams of dried ether and cooled. The white precipitate obtained was filtered, dried and recrystallized from dry dimethylformamide to give 9- (2-formyloxyethoxymethyl) guanine (3.6 g, mp 225-227 ° C).
Voorbeeld II.Example II.
Een oplossing van 2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)adenine (0,5 g) 15 bereid volgens de werkwijzen beschreven in het Duitse Offenlegungsschrift 3 2.539.963 in 97 %'s mierezuur (2,5. cm ) werd gedurende 3 uur in een ijs-bad en vervolgens gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Droge ether (80 cm^) werd toegevoegd en het mengsel gekoeld. De vaste stof werd door filtratie verwijderd en in hete acetonitril (125 cm ) opgelost; res- 20 terende vaste stoffen werden door filtratie verwijderd. Het filtraat werd aangebracht op een kolom die silicagel (14 g) in acetonitril bevatte. De kolom werd met droge aceton geëlueerd. De eluent werd ingedampt en de resterende vaste stof uit acetonitril gerekristalliseerd, waarbij men 2-amino-9-(2-formyloxyethoxymethyl) adenine verkreeg (93 mg, smeltpunt 25 238 - 240°C).A solution of 2-amino-9- (2-hydroxyethoxymethyl) adenine (0.5 g) prepared according to the methods described in German Offenlegungsschrift 3 2,539,963 in 97% formic acid (2.5 cm) was added for 3 hours in an ice bath and then stirred at room temperature overnight. Dry ether (80 cm 3) was added and the mixture cooled. The solid was removed by filtration and dissolved in hot acetonitrile (125 cm); residual solids were removed by filtration. The filtrate was applied to a column containing silica gel (14 g) in acetonitrile. The column was eluted with dry acetone. The eluent was evaporated and the residual solid recrystallized from acetonitrile to give 2-amino-9- (2-formyloxyethoxymethyl) adenine (93 mg, mp 238-240 ° C).
Voorbeeld III.Example III.
Een tabletsamenstelling die een mengsel van 9-(2-formyloxyéthoxy-methyl) guanine (1Q0 mg), melksuiker (200 mg), zetmeel (50 mg), polyvinyl-pyrrolidon (5 mg) en magnesiumstearaat (4 mg) bevatte, werd door vochtige 30 granulering bereid.A tablet composition containing a mixture of 9- (2-formyloxyethoxy-methyl) guanine (100mg), milk sugar (200mg), starch (50mg), polyvinylpyrrolidone (5mg) and magnesium stearate (4mg) was made by moist granulation.
Voorbeeld IV -Example IV -
Een tabletsamenstelling die een mengsel van. 2-amino-9- (2-formyl-oxyethoxyme thyl) adenine (100 mg), melksuiker (200 mg), zetmeel (50 mg), polyvinylpyrrolidon (5 mg) en magnesiumstearaat (4 mg) bevatte werd door 35 vochtige granulering bereid.A tablet formulation containing a mixture of. 2-amino-9- (2-formyl-oxyethoxyethyl) adenine (100 mg), milk sugar (200 mg), starch (50 mg), polyvinylpyrrolidone (5 mg) and magnesium stearate (4 mg) was prepared by moist granulation .
s 4 0 0 ί 0 5 --—_ -----s 4 0 0 ί 0 5 --—_ -----
Claims (2)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB798876 | 1976-03-01 | ||
| GB7988/76A GB1561380A (en) | 1976-03-01 | 1976-03-01 | Esters of hydroxyalkoxyalkyl purines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US71810576A | 1976-08-27 | 1976-08-27 | |
| US71810576 | 1976-08-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8400896A true NL8400896A (en) | 1984-07-02 |
Family
ID=26241801
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7702175A NL7702175A (en) | 1976-03-01 | 1977-03-01 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED PURIN COMPONENTS AND THEIR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS, AND PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPONENTS AS AN ACTIVE COMPONENT. |
| NL8400896A NL8400896A (en) | 1976-03-01 | 1984-03-21 | METHOD OF PREPARING PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH AN EFFECT ON VIRI, AND METHOD OF PREPARING PURINE DERIVATIVES. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7702175A NL7702175A (en) | 1976-03-01 | 1977-03-01 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED PURIN COMPONENTS AND THEIR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS, AND PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPONENTS AS AN ACTIVE COMPONENT. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52106896A (en) |
| AR (4) | AR228232A1 (en) |
| AT (1) | AT361007B (en) |
| AU (1) | AU515553B2 (en) |
| BE (1) | BE851972R (en) |
| BG (2) | BG28067A3 (en) |
| CA (1) | CA1086316A (en) |
| CH (4) | CH629806A5 (en) |
| DD (1) | DD128611A5 (en) |
| DE (1) | DE2708827A1 (en) |
| DK (1) | DK147824C (en) |
| ES (1) | ES456432A2 (en) |
| FI (1) | FI60710C (en) |
| FR (1) | FR2342972A2 (en) |
| GR (1) | GR66070B (en) |
| HU (1) | HU176907B (en) |
| IE (1) | IE44708B1 (en) |
| IT (1) | IT8048953A0 (en) |
| LU (1) | LU76869A1 (en) |
| NL (2) | NL7702175A (en) |
| PL (2) | PL115267B1 (en) |
| RO (1) | RO76591A (en) |
| SE (1) | SE433216B (en) |
| SU (1) | SU637086A3 (en) |
| ZA (1) | ZA771220B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8202626A (en) * | 1982-06-29 | 1984-01-16 | Stichting Rega V Z W | DERIVATIVES OF 9- (2-HYDROXYETHOXYMETHYL) GUANINE. |
| ES8403904A1 (en) * | 1983-02-25 | 1984-04-01 | Ind Farma Especial | Process for the preparation of acycloguanosine |
| GB8816760D0 (en) * | 1988-07-14 | 1988-08-17 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
| JP4704223B2 (en) * | 2006-01-30 | 2011-06-15 | Ｈｏｙａ株式会社 | Lead screw mechanism |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5122049A (en) * | 1974-08-19 | 1976-02-21 | Sanwa Denki Kk | KAHENTEIKO SOCHI |
-
1977
- 1977-02-28 AU AU22759/77A patent/AU515553B2/en not_active Expired
- 1977-03-01 BG BG036534A patent/BG28067A3/en unknown
- 1977-03-01 FI FI770655A patent/FI60710C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 IE IE438/77A patent/IE44708B1/en unknown
- 1977-03-01 CA CA272,888A patent/CA1086316A/en not_active Expired
- 1977-03-01 PL PL1977196356A patent/PL115267B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 SU SU772455681A patent/SU637086A3/en active
- 1977-03-01 CH CH257177A patent/CH629806A5/en not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 AR AR266728A patent/AR228232A1/en active
- 1977-03-01 BG BG035556A patent/BG27750A3/en unknown
- 1977-03-01 DD DD197619A patent/DD128611A5/en unknown
- 1977-03-01 NL NL7702175A patent/NL7702175A/en active Search and Examination
- 1977-03-01 BE BE175383A patent/BE851972R/en not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 SE SE7702233A patent/SE433216B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 RO RO7796630A patent/RO76591A/en unknown
- 1977-03-01 DE DE19772708827 patent/DE2708827A1/en active Granted
- 1977-03-01 FR FR7705924A patent/FR2342972A2/en active Granted
- 1977-03-01 GR GR52881A patent/GR66070B/el unknown
- 1977-03-01 ES ES456432A patent/ES456432A2/en not_active Expired
- 1977-03-01 JP JP2211377A patent/JPS52106896A/en active Granted
- 1977-03-01 HU HU77WE550A patent/HU176907B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 AT AT134877A patent/AT361007B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 DK DK88677A patent/DK147824C/en not_active IP Right Cessation
- 1977-03-01 PL PL1977211568A patent/PL115242B1/en unknown
- 1977-03-01 ZA ZA00771220A patent/ZA771220B/en unknown
- 1977-03-01 LU LU76869A patent/LU76869A1/xx unknown
-
1980
- 1980-06-12 IT IT8048953A patent/IT8048953A0/en unknown
-
1981
- 1981-07-24 AR AR286219A patent/AR228282A1/en active
- 1981-07-24 AR AR286220A patent/AR228283A1/en active
- 1981-07-24 AR AR286218A patent/AR228281A1/en active
- 1981-08-31 CH CH558581A patent/CH631176A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-08-31 CH CH558781A patent/CH632758A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-08-31 CH CH558681A patent/CH632757A5/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-03-21 NL NL8400896A patent/NL8400896A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2788084B2 (en) | Antiviral compounds | |
| CA1062257A (en) | Purine compounds and salts thereof | |
| FI95033C (en) | Process for the preparation of pharmacologically active 8-substituted xanthine derivatives | |
| US4199574A (en) | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides | |
| US4287188A (en) | Purine derivatives | |
| HU196405B (en) | Process for producing beta-amino-purine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS63239294A (en) | Novel adenosine derivative and medicinal composition containing said compound as active ingredient | |
| NL9300058A (en) | 1,5-ANHYDROHEXITOL NUCLEOSIDE ANALOGA AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF. | |
| JPS62142178A (en) | Antiviral carbocyclic analogue of xylofuranosyl purine | |
| JPH04990B2 (en) | ||
| CA2062299C (en) | Cyclopropane derivatives | |
| WO1992009611A1 (en) | Pharmaceuticals | |
| US4027025A (en) | 8-Azapurine derivatives | |
| US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
| NL8400896A (en) | METHOD OF PREPARING PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WITH AN EFFECT ON VIRI, AND METHOD OF PREPARING PURINE DERIVATIVES. | |
| JP2001515900A (en) | Antiviral drugs | |
| JP3072600B2 (en) | Novel compound, production method thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| GB1561380A (en) | Esters of hydroxyalkoxyalkyl purines their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5126347A (en) | Isomeric dideoxynuclesides | |
| JP2665527B2 (en) | 2'-deoxy-2'-methylidenepyrimidine nucleotide compounds | |
| US5252575A (en) | Antiviral purine derivatives with improved gastrointestinal absorption | |
| WO2003068796A1 (en) | 4’-c-cyano-2’-deoxypurine nucleosides | |
| CS199666B2 (en) | Process for preparing 9-substituted purines | |
| CS203095B2 (en) | Process for preparing substituted purines | |
| SI8211200A8 (en) | Process for obtaining of 9-(2-hydroxy-ethoxymethyl) guanine derivatives of purine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |