NL8302298A - EBURANOXIM DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS. - Google Patents
EBURANOXIM DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8302298A NL8302298A NL8302298A NL8302298A NL8302298A NL 8302298 A NL8302298 A NL 8302298A NL 8302298 A NL8302298 A NL 8302298A NL 8302298 A NL8302298 A NL 8302298A NL 8302298 A NL8302298 A NL 8302298A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- optically active
- acid
- pharmaceutical compositions
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
V. N/31.515-Kp/Pf/vdM * % * - 1 -V. N / 31.515-Kp / Pf / vdM *% * - 1 -
Eburnaanoximderivaten, werkwijze voor hun bereiding, alsmede farmaceutische samenstellingen welke deze verbindingen bevatten.Eburnane oxime derivatives, process for their preparation, as well as pharmaceutical compositions containing these compounds.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe eburnaanoximderivaten en farmaceutische samenstellingen welke deze als actief bestanddeel bevatten, verder heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van 5 dit actieve bestanddeel. Meer in het bijzonder betreft de uitvinding nieuwe racemische of optisch actieve eburnaanoximderivaten met de formules la en/of lb van het formuleblad, waarin R staat voor een alkylgroep met 1-6 koolstof-10 atomen en de configuratie van het waterstofatoom in de 3-positie en R α,α en/of 0,B of α,β en/of β,α is, alsmede zuuradditiezouten daarvan.The present invention relates to new eburnane oxime derivatives and pharmaceutical compositions containing them as an active ingredient, the invention further relates to a process for the preparation of this active ingredient. More particularly, the invention relates to novel racemic or optically active eburnane oxime derivatives of the formulas 1a and / or 1b of the formula sheet, wherein R represents an alkyl group of 1-6 carbon-10 atoms and the configuration of the hydrogen atom in the 3 position and R is α, α and / or 0, B or α, β and / or β, α, and acid addition salts thereof.
Volgens een volgend aspect van de uitvinding 15 wordt een werkwijze verschaft voor de bereiding van racemische of optisch actieve eburnaanoximderivaten met de formules la en/of lb (waarin R en de configuratie van de 3-waterstof en R als boven gedefinieerd zijn), alsmede zuuradditiezouten daarvan, welke werkwijze omvat de oximering van een racemisch of 20 optisch actief eburnamoninederivaat met formule 2 van het formuleblad (waarin R en zijn configuratie ten opzichte van het 3-waterstofatoom dezelfde zijn als boven gedefinieerd) en, desgewenst, de scheiding van het ZE-isomeermengsel van de eburnaanoximderivaten met de formules la en/of lb die zo ver-25 kregen is, of desgewenst de omzetting van een Z-isomeer met formule la in een E-isomeer met de formule lb en/of, desgewenst, de. scheiding in optische antipoden van een racemisch eburnaanoximderivaat met de formule la of lb en/of, desgewenst, de behandeling van een racemisch optisch actief ebur-30 naanoximderivaat met de formule la of lb met een zuur.According to a further aspect of the invention, there is provided a process for the preparation of racemic or optically active eburnane oxime derivatives of formulas 1a and / or 1b (wherein R and the configuration of the 3-hydrogen and R are as defined above), as well as acid addition salts thereof, which method comprises the oximation of a racemic or optically active eburnamonine derivative of formula 2 (wherein R and its configuration relative to the 3 hydrogen atom are the same as defined above) and, optionally, the separation of the ZE- isomer mixture of the eburnane oxime derivatives of formulas 1a and / or 1b thus obtained, or optionally the conversion of a Z isomer of formula 1a to an E isomer of formula 1b and / or, optionally, the. optical antipode separation of a racemic eburnane oxime derivative of the formula la or lb and / or, optionally, the treatment of a racemic optically active eburan nano oxime derivative of the formula la or lb with an acid.
De nieuwe verbindingen met de formule la bezitten een waardevolle antihypoxiale activiteit.The new compounds of the formula la have valuable antihypoxial activity.
De uitdrukking "alkylgroep met 1-6 koolstofato-men" als hier gebruikt heeft betrekking op rechte of vertakte 8302298 4 9 - 2 - alifatische koolwaterstofgroepen met 1-6 koolstofatomen (bijv. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl of isohexyl, enz.).The term "alkyl group of 1-6 carbon atoms" as used herein refers to straight or branched chain 8302298 4 9-2 aliphatic hydrocarbon groups of 1-6 carbon atoms (e.g. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl or isohexyl, etc.).
De uitgangsstoffen met formule 2 worden bijv.The starting materials of the formula II are e.g.
5 bereid volgens de Belgische octrooischriften 776.337, of 802.387, of als beschreven in het Franse octrooischrift 2.268.016.5 prepared according to Belgian patents 776,337, or 802,387, or as described in French patent 2,268,016.
De oximering van de verbindingen met de formule 2 wordt in het algemeen uitgevoerd met een tertiair-C^_g-10 alkylnitriet, zoals tert-butylnitriet, tert-amylnitriet of isoamylnitriet, in aanwezigheid van een sterke base, zoals een alkalimetaalalcoholaat, bijv. kalium- of natrium-tert-butylaat, natrium- of kalium-iso-amylaat, kalium-tert-amylaat, een alkalimetaalamide, bijv. lithiumdiisopropylamide, of organo-15 metaalverbindingen, bijv. butyllithium, De oximering wordt bij voorkeur uitgevoerd in een apolair organisch oplosmiddel dat inert is onder de reactieomstandigheden, bij voorkeur in een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen, tolueen of xyleen.The oximation of the compounds of formula II is generally carried out with a tertiary C 1-10 alkyl nitrite, such as tert-butyl nitrite, tert-amyl nitrite or isoamyl nitrite, in the presence of a strong base, such as an alkali metal alcoholate, e.g. potassium - or sodium tert-butylate, sodium or potassium iso-amylate, potassium tert-amylate, an alkali metal amide, eg lithium diisopropylamide, or organo-metal compounds, eg butyl lithium. The oximation is preferably carried out in a non-polar organic solvent that is inert under the reaction conditions, preferably in an aromatic hydrocarbon, such as benzene, toluene or xylene.
De oximering levert een mengsel op van het Z-20 isomeer met de formule la en het E-isomeer met de formule lb, in welk mengsel het Z-isomeer het hoofdbestanddeel is, indien de reactietemperatuur matig is, bij voorkeur tussen 15 en 50°C en de pH van het reactiemengsel neutraal of enigszins zuur is en bij voorkeur tussen 3 en 7 ligt. Indien het reactiemengsel 25 van de oximering bijv. ontleed wordt met een waterige ammo-niumchloride-oplossing bij kamertemperatuur, wordt in wezen het Z-isomeer met de formule la verkregen, terwijl bij gebruik van een verdunde waterige zwavelzuuroplossing voor de ontleding de twee isomeren in vrijwel gelijke verhouding worden 30 verkregen. Het Z-isomeer met formule la is een kinetisch pro-dukt, dat gedeeltelijk getransisomeriseerd kan worden tot het thermodynamisch meer stabiele E-isomeer met formule lb door verwarming, in het bijzonder in de aanwezigheid van protonen.The oximation gives a mixture of the Z-20 isomer of the formula la and the E isomer of the formula lb, in which mixture the Z isomer is the main constituent, if the reaction temperature is moderate, preferably between 15 and 50 ° C and the pH of the reaction mixture is neutral or slightly acidic and is preferably between 3 and 7. For example, if the reaction mixture of the oximation is decomposed with an aqueous ammonium chloride solution at room temperature, essentially the Z isomer of the formula la is obtained, while using a dilute aqueous sulfuric acid solution for the decomposition, the two isomers in almost equal ratio are obtained. The Z isomer of formula la is a kinetic product which can be partially transisomerized to the thermodynamically more stable E isomer of formula lb by heating, especially in the presence of protons.
In de uitgangsverbindingen met formule 2 wordt 35 de onderlinge configuratie van de 3-waterstof en de R-substi-tuent niet veranderd gedurende de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding. Daarom is de configuratie van de 3-water-stof en R in de uitgangsstoffen met formule 2 en in de eind- 8302298 r % - 3 - produkten met de formules la en/of lb dezelfde.In the starting compounds of formula 2, the mutual configuration of the 3-hydrogen and the R substituent is not changed during the process of the present invention. Therefore, the configuration of the 3 hydrogen and R in the starting materials of formula 2 and in the final 8302298 r% -3 products of formulas 1a and / or 1b is the same.
Voor de bereiding van zouten van de verbindingen met formule 1 kunnen bijv. de volgende zuren worden gebruikt: anorganische zuren, zoals waterstofhalogeniden, bijv. water-5 stofchloride, waterstofbromide; zwavelzuur; fosforzuur; salpeterzuur; of perhalogeenzuren, zoals perchloorzuur; of organische zuren, zoals mierezuur, azijnzuur, propionzuur, glycolzuur, maleinezuur, hydroxymaleinezuur, fumaarzuur, appel-zuur, citroenzuur, ascorbinezuur, salicylzuur, melkzuur, 10 kaneelzuur, benzoezuur, fenylazijnzuur, p-aminobenzoezuur, p-hydroxybenzoezuur, p-aminobenzoezuur, p-aminosalicylzuur, enz.; alkylsulfonzuren, zoals methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, enz.; cycloalifatische sulfonzuren, zoals cyclohexaansulfonzuur; arylsulfonzuren, zoals p-tolueensulfonzuur, naftylsul-15 fonzuur, sulfanilzuur, enz.; aminozuren, zoals asparaginezuur, glutaminezuur, enz.For example, for the preparation of salts of the compounds of formula 1, the following acids can be used: inorganic acids, such as hydrogen halides, eg hydrogen chloride, hydrogen bromide; sulphuric acid; phosphoric acid; nitric acid; or perhalic acids, such as perchloric acid; or organic acids, such as formic, acetic, propionic, glycolic, maleic, hydroxymaleic, fumaric, malic, citric, ascorbic, salicylic, lactic, cinnamic, benzoic, phenylacetic, p-aminobenzoic, p-aminobenzoic, p-aminobenzoic, p-aminosalicylic acid, etc .; alkyl sulfonic acids, such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, etc .; cycloaliphatic sulfonic acids, such as cyclohexane sulfonic acid; aryl sulfonic acids, such as p-toluenesulfonic acid, naphthylsulfonic acid, sulfanilic acid, etc .; amino acids, such as aspartic acid, glutamic acid, etc.
De zouten worden bereid in een inert organisch oplosmiddel, bijv. een alifatische alcohol met 1-6 koolstof-atomen, bijv. door een racemische of optisch actieve verbin-20 ding met de formule la of lb in dit oplosmiddel op te lossen en een overeenkomstig zuur toe te voegen aan de verkregen oplossing als zodanig, of in de vorm van een oplossing met het boven genoemde oplosmiddel, totdat het mengsel enigszins zuur (pH ca. 5-6) is geworden. Het neergeslagen zuuradditiezout kan 25 daarna worden afgescheiden van het reactiemengsel volgens iedere gebruikelijke techniek, bijv. door filtratie.The salts are prepared in an inert organic solvent, eg an aliphatic alcohol with 1-6 carbon atoms, eg by dissolving a racemic or optically active compound of the formula la or lb in this solvent and a corresponding adding acid to the obtained solution as such, or in the form of a solution with the above-mentioned solvent, until the mixture has become slightly acidic (pH ca. 5-6). The precipitated acid addition salt can then be separated from the reaction mixture by any conventional technique, eg, by filtration.
De racemische verbindingen met de formules la of lb kunnen in hun optische antipoden worden gesplitst op bekende wijze, maar optisch actieve uitgangsmaterialen met formule 30 2 kunnen ook worden gebruikt, wanneer optisch actieve eindprodukten worden gewenst. Bij voorkeur worden racemische verbindingen met formule la of lb bereid uitgaande van racemische verbindingen met formule 2, terwijl optisch actieve verbindingen met formule la of lb worden verkregen uitgaande van 35 optisch actieve verbindingen met.formule 2.The racemic compounds of formulas 1a or 1b can be cleaved into their optical antipodes in a known manner, but optically active starting materials of formula 2 2 can also be used when optically active end products are desired. Preferably, racemic compounds of formula la or lb are prepared from racemic compounds of formula 2, while optically active compounds of formula la or lb are obtained from 35 optically active compounds of formula 2.
Desgewenst kunnen de optisch actieve of racemische verbindingen met de formule la of lb of zuuradditiezouten daarvan worden onderworpen aan verdere zuivering, bijv. door 8302298 - 4 - herkristallisatie. De voor herkristallisatie te gebruiken oplosmiddelen worden gekozen in afhankelijkheid van de oplosbaarheid en de kristalliseerbaarheid van de te kristalliseren verbindingen.If desired, the optically active or racemic compounds of the formula la or lb or acid addition salts thereof can be subjected to further purification, e.g. by 8302298-4 recrystallization. The solvents to be used for recrystallization are selected depending on the solubility and crystallizability of the compounds to be crystallized.
5 Volgens nog een volgend aspect van de onderhavige uitvinding worden farmaceutische samenstellingen verschaft die als actief bestanddeel tenminste één racemische of optisch actieve verbinding met formule la of lb of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevatten, in mengsel met inerte 10 vaste of vloeibare farmaceutische dragers en/of additieven.According to yet a further aspect of the present invention, pharmaceutical compositions are provided which contain as active ingredient at least one racemic or optically active compound of formula la or lb or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in admixture with inert solid or liquid pharmaceutical carriers and / or additives.
De farmaceutische samenstellingen kunnen worden gebracht in vormen die geschikt zijn voor parenterale of ente-rale toediening. Als dragers kunnen bijv. water, gelatine, lactose, melksuiker, zetmeel, pectine, magnesiumstearaat, 15 stearinezuur, talk, plantaardige oliën, zoals aardnootolie, olijfolie, enz. worden gebruikt. De samenstellingen kunnen worden afgewerkt in de vorm van vaste, bijv. tabletten, hoest-tabletten, dragees, kapsules, zoals harde gelatine kapsules, suppositoria, enz., of vloeibare, bijv. olieachtige of wate-20 rige oplossingen, suspensies, emulsies, siropen, zachte gelatine kapsules, injecteerbare olieachtige of waterige oplossingen of suspensies, enz. preparaten. De hoeveelheid vaste drager kan worden gevariëerd binnen een wijd gebied, maar bij voorkeur is deze ca. 25 mg - 1 g. De farmaceutische samenstel-25 lingen kunnen evt. tevens gebruikelijke farmaceutische additieven, zoals conserveringsmiddelen, stabiliseringsmiddelen, benattingsmiddelen, emulgeermiddelen, zouten voor bijstelling van de osmotische druk, buffers, smaakstoffen, geurstoffen, enz, bevatten. Eventueel kunnen ook andere farmaceutisch ac-30 tieve verbindingen aanwezig zijn in de samenstellingen.The pharmaceutical compositions can be presented in forms suitable for parenteral or enteral administration. As carriers, for example, water, gelatin, lactose, milk sugar, starch, pectin, magnesium stearate, stearic acid, talc, vegetable oils such as peanut oil, olive oil, etc. can be used. The compositions can be finished in the form of solid, e.g., tablets, cough tablets, dragees, capsules, such as hard gelatin capsules, suppositories, etc., or liquid, e.g., oily or aqueous solutions, suspensions, emulsions, syrups, soft gelatin capsules, injectable oily or aqueous solutions or suspensions, etc. preparations. The amount of solid carrier can be varied over a wide range, but preferably it is about 25 mg-1 g. The pharmaceutical compositions can possibly. also contain conventional pharmaceutical additives such as preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifying agents, salts for adjusting the osmotic pressure, buffers, flavors, fragrances, etc. Optionally, other pharmaceutically active compounds may also be present in the compositions.
De farmaceutische samenstellingen worden bij voorkeur vervaardigd in doseringseenheden, die geschikt zijn voor de gewenste toedieningsroute. De farmaceutische samenstellingen kunnen volgens gebruikelijke technieken worden ver-35 vaardigd, waaronder bijv. vallen het zeven, mengen, granuleren, persen of oplossen van de bestanddelen. De verkregen samenstellingen kunnen aan verdere gebruikelijke bewerkingen worden onderworpen, bijv. aan sterilisatie.The pharmaceutical compositions are preferably manufactured in dosage units suitable for the desired route of administration. The pharmaceutical compositions can be prepared by conventional techniques, including, for example, sieving, mixing, granulating, pressing or dissolving the ingredients. The compositions obtained can be subjected to further customary operations, e.g. sterilization.
8302298 - 5 -8302298 - 5 -
Nadere details van de onderhavige uitvinding worden gegeven in de volgende voorbeelden, die echter geenszins beogen de gevraagde beschermingsomvang te beperken. VOORBEELD IFurther details of the present invention are given in the following examples, which are by no means intended to limit the scope of protection requested. EXAMPLE I
5 (+)-14-Oxo-l5-hydroxyiminoeburnaan(3α,16a) (Z-isomeer) en zijn hydrochloride.5 (+) - 14-Oxo-15-hydroxyiminoeburnane (3α, 16a) (Z isomer) and its hydrochloride.
Aan een oplossing van 4,0 g (13,6 irunol) (-)-vincamon (3a,16a) in 80 ml absolute benzeen werd 13,6 mol (148 mmol) vers gedestilleerd tert-butylnitriet en enige minuten 10 later 3,8 g (34 mmol) kalium-tert-butylaat toegevoegd. De oplossing werd gedurende 1-1,5 h bij kamertemperatuur onder stikstofatmosfeer geroerd. Het reactiemengsel werd daarop ontleed met behulp van een oplossing van 15 g ammoniumchloride in 150 ml water, waarbij met ijs werd gekoeld. De organische fase 15 werd afgescheiden en de waterfase werd drie maal geschud met 30 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over vast watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en uit het filtraat werd het oplosmiddel door vacuumdestillatie verwijderd. De achtergebleven olie werd gekristalliseerd uit 20 methanol. Verkregen werd 2,05 g van de gewenste verbinding. Opbrengst: 47 %.To a solution of 4.0 g (13.6 irunol) (-) - vincamon (3a, 16a) in 80 ml absolute benzene, 13.6 mol (148 mmol) freshly distilled tert-butyl nitrite and a few minutes later 3, 8 g (34 mmol) of potassium tert-butylate are added. The solution was stirred at room temperature under nitrogen atmosphere for 1-1.5 h. The reaction mixture was then decomposed using a solution of 15 g of ammonium chloride in 150 ml of water, cooling with ice. The organic phase was separated and the water phase was shaken three times with 30 ml of dichloromethane. The organic phases were combined, dried over solid anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed from the filtrate by vacuum distillation. The residual oil was crystallized from 20 methanol. 2.05 g of the desired compound were obtained. Yield: 47%.
Volgens dunne-laagchromatografie is de Rf-waarde van het eindprodukt hoger dan die van de uitgangsstof (KG-G, dichloormethaan/methanol).According to thin layer chromatography, the Rf value of the final product is higher than that of the starting material (KG-G, dichloromethane / methanol).
25 Smeltpunt: 158-159°C (methanol).Melting point: 158-159 ° C (methanol).
/"a7n = +78,4° (c = 1,5, chloroform)./ a7n = + 78.4 ° (c = 1.5, chloroform).
Analyse voor (323,38): berekend: C 70,57 %, H 6,54 %, N 12,99 %; gevonden: C 70,60 %, H 6,60 I, N 12,92 %.Analysis for (323.38): calculated: C 70.57%, H 6.54%, N 12.99%; found: C 70.60%, H 6.60 I, N 12.92%.
30 IR-spectrum (KBr): 3200-2600 (breed, chelaat OH),1710 (CO), 1630 (C = N), cm”1.IR spectrum (KBr): 3200-2600 (broad, chelate OH), 1710 (CO), 1630 (C = N), cm 1.
Massaspectrum (m/e, %): 324 (M+l, 24), 323 (M+, 100), 306 (15), 294 (40), 277 (53), 276 (42), 264 (10), 253 (12) . 1H-NMR-spectrum (CDC13, δ): 14,47 (1H, S, N-OH), 8,40-7,27 35 (4H, m, aromatisch), 4,26 (1H, s, 3-H), 1,03 (3H, t, J = 3 Hz, ch2-ch3).Mass spectrum (m / e,%): 324 (M + 1,24), 323 (M +, 100), 306 (15), 294 (40), 277 (53), 276 (42), 264 (10), 253 (12). 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 14.47 (1H, S, N-OH), 8.40-7.27 35 (4H, m, aromatic), 4.26 (1H, s, 3- H), 1.03 (3H, t, J = 3Hz, ch2-ch3).
l3C-NMR-specturm (CDC13, δ): 158,0 (CO), 148,0 (C = N), 134,0 (C-13), 130,7 (C—2), 129,9 (C-8), 125,3-125,0 (C-10/C-11), 8302298 > - 6 - 118,6 (09), 116,8 (012), ,115,1 (07), 53,5 (03), 50,7 (05), 44,8 (019), 44,2 (016), 31,0 (020), 23,5 (017), 20,6 (018), 16,3 (06), 9,0 (021).13 C-NMR specturm (CDCl 3, δ): 158.0 (CO), 148.0 (C = N), 134.0 (C-13), 130.7 (C-2), 129.9 (C -8), 125.3-125.0 (C-10 / C-11), 8302298> - 6 - 118.6 (09), 116.8 (012),, 115.1 (07), 53, 5 (03), 50.7 (05), 44.8 (019), 44.2 (016), 31.0 (020), 23.5 (017), 20.6 (018), 16.3 (06), 9.0 (021).
Aan de moederloog van de methanolkristallisatie 5 werd waterstofchloride in methanol toegevoegd tot een pH = 3, onder oplevering van een volgende portie van 0,9 g (18,3 %) van het gewenste produkt in de vorm van het hydrochloride. Totale opbrengst: 65,3 %.To the mother liquor from the methanol crystallization 5, hydrochloric acid in methanol was added to a pH = 3, yielding a subsequent portion of 0.9 g (18.3%) of the desired product in the form of the hydrochloride. Total yield: 65.3%.
VOORBEELD IIEXAMPLE II
10 (+)-14-Oxo-15-hydroxyiminoeburnaan (3ct,l6ot) (Z- isomeer) en (-)-14-oxo-15-hydroxyiminoeburnaan (3α,ΐ6α) (E-isomeer.10 (+) - 14-Oxo-15-hydroxyiminoeburnane (3ct, 16ot) (Z-isomer) and (-) - 14-oxo-15-hydroxyiminoeburnane (3α, ΐ6α) (E-isomer.
De in voorbeeld I beschreven procedure werd gevolgd totaan de ontleding van het reactiemengsel met ammonium-15 chloride. Na ontleding van het reactiemengsel werd de afgescheiden benzeenfase geëxtraheerd met drie porties van 15 ml van een 2,5 % waterige zwavelzuuroplossing, waarna het extract alkalisch werd gemaakt tot een pH van 9 met behulp van een geconcentreerde waterige ammoniumhydroxide-oplossing onder 20 koeling met ijs, waarna deze geëxtraheerd werd met drie porties van 30 ml dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd boven vast watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en uit het filtraat werd het oplosmiddel onder vacuum afgedestilleerd. Verkregen werd 2,4 g van een olieach-25 tig produkt. (55 %). Dit werd door dunne-laagchromatografie in twee componenten gescheiden (KG“PF254+366' dichloormethaan : methanol =20 : 2, elutie met aceton, de R^-waarde van het Z-isomeer is hoger dan die van het E-isomeer).The procedure described in Example I was followed until the decomposition of the reaction mixture with ammonium chloride. After decomposition of the reaction mixture, the separated benzene phase was extracted with three 15 ml portions of a 2.5% aqueous sulfuric acid solution, after which the extract was made alkaline to a pH of 9 using a concentrated aqueous ammonium hydroxide solution under ice-cooling. and extracted with three 30 ml portions of dichloromethane. The organic phases were combined, dried over solid anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent was distilled off from the filtrate in vacuo. 2.4 g of an oily product were obtained. (55%). This was separated into two components by thin layer chromatography (KG "PF254 + 366 'dichloromethane: methanol = 20: 2, elution with acetone, the R 2 value of the Z isomer is higher than that of the E isomer).
Door kristallisatie van de componenten met een 30 hogere -waarde uit methanol werd 1,04 g van het Z-isomeer als gegeven in de titel, verkregen. Opbrengst: 24 %.Crystallization of the higher value components from methanol gave 1.04 g of the Z isomer as given in the title. Yield: 24%.
Het materiaal met een lagere R^-waarde werd in een filtreerbare toestand gebracht met behulp van petroleum-ether, gefiltreerd en gedroogd. Verkregen werd 0,9 g van het 35 betrokken E-isomeer. Opbrengst: 20,5 %.The lower R 2 material was brought into a filterable state using petroleum ether, filtered and dried. 0.9 g of the involved E-isomer was obtained. Yield: 20.5%.
Smeltpunt: 202-203°C (petroleumether).Melting point: 202-203 ° C (petroleum ether).
- -198° (c = 1, chloroform).-198 ° (c = 1, chloroform).
Analyse voor C19H21N3°2 (323/38): 3302298 » - 7 - berekend: N 12,99 % gevonden: N 12,80 %.Analysis for C19H21N3 ° 2 (323/38): 33022987 - calculated: N 12.99% found: N 12.80%.
1H-NMR-spectrum (CDC13, DMSO-dg, 5): 8,38-7,27 (4H, m, aromatisch), 4,30 (1H, s, 3-H), 0,98 (3H, t, J = 8 Hz, CH CH-).1 H NMR Spectrum (CDCl 3, DMSO-dg, 5): 8.38-7.27 (4H, m, aromatic), 4.30 (1H, s, 3-H), 0.98 (3H, t , J = 8 Hz, CH CH-).
5 13C-NMR (CDCX3, DMSO-dg, <S) : 156,8 (CO), 150,7 (C-7) , 134,6 (13-C),’130,9 (C-2), 130,3 (C-8), 124,0 (C-10), 123,9 (C-ll), 118,2 (C-9), 116,0 (C-12), 112,4 (C-7), 52,0 (C-3), 51,4 (C- 5), 45,3 (C-19), 45,1 (C-16), 28,3 (C-20), 25,7 (C-17), 20,3 (C-18), 16,0 (C-6), 10,2 (C-21).13 C-NMR (CDCX3, DMSO-dg, <S): 156.8 (CO), 150.7 (C-7), 134.6 (13-C), 130.9 (C-2), 130.3 (C-8), 124.0 (C-10), 123.9 (C-11), 118.2 (C-9), 116.0 (C-12), 112.4 (C -7), 52.0 (C-3), 51.4 (C-5), 45.3 (C-19), 45.1 (C-16), 28.3 (C-20), 25 .7 (C-17), 20.3 (C-18), 16.0 (C-6), 10.2 (C-21).
10 ÏR-spectrum (KBr): 3250 (OH, breed), 1700 (CO),1630 (C = N) -1 cm -10 IR spectrum (KBr): 3250 (OH, wide), 1700 (CO), 1630 (C = N) -1 cm -
Massaspectrum (m/e, %): 324 (M+l, 24), 323 (M , 100), 306 (27), 294 (46), 277 (66), 276 (62), 264 (16) , 253 (13).Mass spectrum (m / e,%): 324 (M + 1,24), 323 (M, 100), 306 (27), 294 (46), 277 (66), 276 (62), 264 (16), 253 (13).
15 830229815 8302298
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU213182 | 1982-06-30 | ||
| HU822131A HU190400B (en) | 1982-06-30 | 1982-06-30 | Process for preparing new eburnan-oxime derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8302298A true NL8302298A (en) | 1984-01-16 |
Family
ID=10957920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8302298A NL8302298A (en) | 1982-06-30 | 1983-06-29 | EBURANOXIM DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5962591A (en) |
| AT (1) | AT385990B (en) |
| AU (1) | AU554196B2 (en) |
| BE (1) | BE897148A (en) |
| CA (1) | CA1199919A (en) |
| CH (1) | CH656881A5 (en) |
| DE (1) | DE3323606A1 (en) |
| DK (1) | DK300583A (en) |
| ES (1) | ES523695A0 (en) |
| FR (1) | FR2529551B1 (en) |
| GB (1) | GB2124215B (en) |
| GR (1) | GR77525B (en) |
| HU (1) | HU190400B (en) |
| IL (1) | IL69107A (en) |
| NL (1) | NL8302298A (en) |
| NZ (1) | NZ204754A (en) |
| PT (1) | PT76951B (en) |
| SE (1) | SE457641B (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191403B (en) * | 1984-04-02 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane |
| US4735943A (en) * | 1984-06-29 | 1988-04-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same |
| USD1035816S1 (en) | 2022-01-14 | 2024-07-16 | Maxim Defense Industries, LLC | Combined firearm suppressor core, mount body, tube, and spring |
| USD1036611S1 (en) | 2022-01-14 | 2024-07-23 | Maxim Defense Industries, LLC | Combined firearm suppressor core, mount body, and tube |
| USD1057070S1 (en) * | 2022-01-14 | 2025-01-07 | Maxim Defense Industries, LLC | Firearm suppressor core |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2085630A1 (en) * | 1970-04-07 | 1971-12-31 | Le Men Georges | Vincamone compsn - having vasodilator ganglioplegic and antihistamine activity |
| FR2206090A1 (en) * | 1972-11-16 | 1974-06-07 | Omnium Chimique Sa | Homovincamone-contg. medicaments - with vasodilating, spasmolytic anti-arrhythmic and anti-ischaemic properties |
| US4315011A (en) * | 1978-07-12 | 1982-02-09 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | 1-Alkyl-9-bromohexahydroindolo quinolizium salts and use thereof to increase blood flow |
| FR2454808A1 (en) * | 1979-04-26 | 1980-11-21 | Roussel Uclaf | Syn. and anti E homo eburnane oxime - having cerebral circulation regulating activity |
-
1982
- 1982-06-30 HU HU822131A patent/HU190400B/en not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-06-28 BE BE1/10823A patent/BE897148A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-28 CH CH3529/83A patent/CH656881A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-29 AU AU16396/83A patent/AU554196B2/en not_active Ceased
- 1983-06-29 PT PT76951A patent/PT76951B/en unknown
- 1983-06-29 GR GR71804A patent/GR77525B/el unknown
- 1983-06-29 FR FR8310734A patent/FR2529551B1/en not_active Expired
- 1983-06-29 ES ES523695A patent/ES523695A0/en active Granted
- 1983-06-29 SE SE8303719A patent/SE457641B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-29 NL NL8302298A patent/NL8302298A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-06-29 DK DK300583A patent/DK300583A/en not_active Application Discontinuation
- 1983-06-29 JP JP58116245A patent/JPS5962591A/en active Pending
- 1983-06-29 NZ NZ204754A patent/NZ204754A/en unknown
- 1983-06-29 CA CA000431474A patent/CA1199919A/en not_active Expired
- 1983-06-29 GB GB08317612A patent/GB2124215B/en not_active Expired
- 1983-06-29 IL IL69107A patent/IL69107A/en unknown
- 1983-06-29 AT AT0239083A patent/AT385990B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-30 DE DE19833323606 patent/DE3323606A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ204754A (en) | 1985-11-08 |
| FR2529551A1 (en) | 1984-01-06 |
| IL69107A (en) | 1986-03-31 |
| ES8500619A1 (en) | 1984-11-01 |
| DK300583D0 (en) | 1983-06-29 |
| CH656881A5 (en) | 1986-07-31 |
| GB8317612D0 (en) | 1983-08-03 |
| DE3323606A1 (en) | 1984-01-12 |
| SE457641B (en) | 1989-01-16 |
| GR77525B (en) | 1984-09-24 |
| CA1199919A (en) | 1986-01-28 |
| GB2124215A (en) | 1984-02-15 |
| ES523695A0 (en) | 1984-11-01 |
| GB2124215B (en) | 1985-08-29 |
| JPS5962591A (en) | 1984-04-10 |
| BE897148A (en) | 1983-12-28 |
| AU554196B2 (en) | 1986-08-14 |
| ATA239083A (en) | 1987-11-15 |
| PT76951B (en) | 1986-01-24 |
| AU1639683A (en) | 1984-01-05 |
| DK300583A (en) | 1983-12-31 |
| PT76951A (en) | 1983-07-01 |
| HU190400B (en) | 1986-08-28 |
| FR2529551B1 (en) | 1985-10-18 |
| SE8303719L (en) | 1983-12-31 |
| IL69107A0 (en) | 1983-10-31 |
| AT385990B (en) | 1988-06-10 |
| SE8303719D0 (en) | 1983-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0351352B1 (en) | 2-Substituted ergolines, their preparation and use | |
| NL8302298A (en) | EBURANOXIM DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS. | |
| JPH0142952B2 (en) | ||
| GB2123413A (en) | Eburnane-oxime ethers | |
| EP0044575B1 (en) | Intermediate compounds in the preparation of 2-substituted-19-nor steroids | |
| US5079364A (en) | T-alkyl ergoline derivatives | |
| US5708164A (en) | Cephalostatin analogues | |
| US4551462A (en) | Eburnane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0044495B1 (en) | 16-beta ethyl steroids, compositions containing them and process for their preparation | |
| EP0486806B1 (en) | Process for the preparation of racemic pilosinine derivatives | |
| FR2645864A1 (en) | NOVEL 17/21 ALKYLATED DERIVATIVES OF 19-NOR PROGESTERONE, PROCESSES THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME | |
| US4481204A (en) | E-Homo-eburnane derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| BE1004471A3 (en) | NOVEL DIESTER octahydro-indolo [2,3-A] -TETRAHYDROPYRANYL [2,3-C] quinolizine RACEMIC OPTICALLY ACTIVE AND METHOD FOR PREPARING. | |
| GB2105718A (en) | Process for the preparation of alkoxyvincaminic acid esters and alkoxyapovincaminic acid esters | |
| IT9020715A1 (en) | DIETTERY DERIVATIVES OF OCTAHYDRO-INDOLE / 2, 3-A / QUINOLIZINE AND THEIR SALTS AND PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION | |
| JPH0436285A (en) | Production of synergistin | |
| JP2008528656A (en) | Tetracyclic terpene compounds, processes for their preparation, their use as drugs, and pharmaceutical compounds containing them | |
| WO1992001706A1 (en) | New derivatives of 3-substituted 6-methyl 19-nor progesterone and method for producing them | |
| EP0270481A1 (en) | Process for the preparation of optically active carbacyclin intermediates | |
| CS257791B2 (en) | Method of eburnamenine's racemic and optically active derivatives' transstereoisomers production | |
| FR2468606A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 11-BROMO-E-HOMO-EBURNANE DERIVATIVES | |
| EP0429153A1 (en) | Novel agroclavine and elymoclavine derivatives, processes for their preparation and their use in medicinal preparations | |
| HU190598B (en) | Process for preparing new octahydro-indolo/2,3-a/quinolizine derivatives | |
| JPS5988429A (en) | Oxidation method using organic peracid | |
| HU183896B (en) | Process for preparing new 10-halo-14-oxo-e-homo-eburnan derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |