NL8105568A

NL8105568A - Imidazoolderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutisch preparaat dat deze bevat.

Info

Publication number: NL8105568A
Application number: NL8105568A
Authority: NL
Original assignee: Vita Lab
Priority date: 1981-04-16
Filing date: 1981-12-10
Publication date: 1982-11-16
Also published as: JPH0216302B2; SE8107470L; US4539331A; IE51950B1; JPS57175172A; ES8207519A1; BE891468A; CH650255A5; GB2096990A; ES502162A0; IL64449A0; FR2504133B1; IT8125592A0; NZ199228A; IT1142102B; FR2504133A1; IE812941L; GB2096990B; DE3149478A1; AU540226B2

Description

- I - • 1 «

Imidazoolderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutisch preparaat dat deze bevat.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe ïmidazoolderivaten met anti-ontstekingswerking, anal-getische werking en antipyretische werking, dat vrij is van maag-irriterende werking, alsmede op werkwijzen voor de be-5 reiding van zulke derivaten en voor de vorming van therapeutisch bruikbare farmaceutische verbindingen.

De uitvinding verschaft verbindingen van formule 1 alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin R een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen is en 10 Ar een benzeenring gesubstitueerd door ëên of meer van de volgende groepen, alleen of in combinatie, is: halogeen, C^-Cg alkyl, hydroxyl, Cj-Cg alkoxy, trifluormethyl, nitro, -C0-CH3, -S02NH2, -COOH en -C00CH3·

De alkyl- of alkoxy-groepen kunnen 15 recht of vertakt zijn.

Onder de fysiologisch aanvaardbare zouten zijn die welke gevormd worden met anorganische zuren, zoals het hydrochloride, het hydrobromide, het sulfaat of met organische mono— en di-carbonzuren, zoals het acetaat, het male-20 aat, het fumaraat, enz.

De verbindingen en de zouten daarvan kunnen oraal of parenteraal, topisch of als zetpillen worden toegediend, waarbij orale toediening de voorkeur verdient.

In de farmaceutische preparaten worden 25 zij in het algemeen vergezeld door geschikte dragers. De farmaceutische vormen voor orale toediening kunnen zijn capsules, tabletten of siropen; voor topische aanwending komen preparaten in sproeivorm, zalf, lotion of cremes in aanmerking.

De dagelijkse dosering gebruikt .voor 30 orale of rectale toediening is van 5 tot 100 mg actief bestanddeel per kg lichaamsgewicht, toegediend in de vorm van 8105568 _ r ~ . . . -- - 2 - eenheidsdoseringsporties van 50 tot 1000 mg, waarbij de meest normale dosering ligt tussen 7 en 70 mg per kg lichaamsgewicht per dag.

De preparaten voor topische toepassing 5 bevatten in het 'algemeen 2 tot 20 gew.% actief bestanddeel waarbij het aantal toepassingen afhangt van de intensiteit van het pijnpatroon.

De verbindingen kunnen worden geassocieerd met andere therapeutische middelen, waarbij specifieke voor-10 waarden afhangen van de behandelde aandoening.

De werkwijze voor de bereiding van verbindingen volgens de uitvinding bestaat in het laten reageren van een primair amine van formule 2, waarin Ar de bovengenoemde betekenis heeft, met de verbinding van formule 3, waarin R de.

15 bovengenoemde betekenis heeft en Z een reagensgroep is, zoals halogeen, 0-C00Rj (waarin Rj een rechte of vertakte alkyl-groep met 1 tot 8 koolstofatomen of een gesubstitueerde of on-gesubstitueerde arylgroep is), isoureum, dicyclohexylisoureum, OR2 (waarin een alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen is), 20 in een geschikt oplosmiddelmedium, om de amidebinding te bewerkstelligen.

De chemische reactie die plaats vindt in deze werkwij ze kan worden weergegeven door reactieschema A.

Wanneer Z halogeen is, bijvoorbeeld 25 chloor, is de algemene verbinding van formule 3 5-alkyl-4- imidazoolcarbonylchloride, dat kan worden bereid uit 5-alkyl- 4-imidazoolcarbonzuur door willekeurig welke van de conventionele methoden gebruikmakend van thionylchloride, fosforpenta-chloride of dergelijke als chloreringsreagentia.

30 Bij de koppeling met het aromatische amine van formule 2 is het aan te raden het zuurchloride-hydrochloride te gebruiken in een geschikt oplosmiddelmedium, zoals chloroform, benzeen, tolueen, ethylether, enz., in een molverhouding van 1:1 van de stoechiometrische reactie.

35 De werkwijze owrdt uitgevoerd bij tem peraturen gelegen tussen -10°C en het kookpunt van het gebruikte 8105568 __ - ·· · . :./.- ... . * * - 3 - oplosmiddel, waarbij het traject van 50 tot 80°C is aan te raden.

Het bufferen van het waterstofchloride-zuur in de werkwijze wordt bewerkstelligd met een tertiair 5 amine, zoals triethylamine, wanneer een uitsluitend organisch reactiemedium wordt gebruikt, of met een anorganische base, zoals natriumcarbonaat, wanneer water aanwezig is.

Het verkregen produkt kan normaliter worden gezuiverd door kristallisatie in een oplosmiddel, bij-10 voorbeeld een lagere alkohol of een keton.

Wanneer Z -OCOORj is is de algemene verbinding van formule 3 het gemengde anhydride verkregen door het 5-alkyl-4-imidazoolcarbonzuur te laten reageren met een verbinding van de algemene formule X-C0-0-Rj waarin X halogeen 15 is en Rj een Cj-Cg alkylgroep (rechte of vertakte keten) of een arylgroep (al dan niet gesubstitueerd) is, in een inert oplos-middelmedium, in aanwezigheid van een tertiair amine, waarbij men het zo tussentijds gevormde gemengde anhydride daarna in situ laat reageren met het aromatische amine van formule 2.

20 Wanneer Z een isoureumgroep is is de algemene verbinding van formule 3 het reactieprodukt van het 5-alkyl-4-imidazoolcarbonzuur met een carbodiïmide en wordt de reactie met het aromatische amine van formule 2 bewerkstelligd in een molverhouding van 1:1, in een geschikt reactiemedium, 25 zoals tetrahydrofuran, acetonitril of mengsels daarvan.

De volgende voorbeelden worden gegeven ter toelichting en zijn niet bedoeld om de uitvinding te beperken.

Voorbeeld I

30 a) Aan een suspensie van 880 g (5,4 mol) 5-methyl-4-imidazoolcarbonzuur-hydrochloride in 100 ml di-methylformamide en 2 liter tolueen op 60°C, werd langzaam in 2 uren 790 ml (10,8 mol) thionylchloride toegevoegd. Aan het einde van de toevoeging werd het mengsel onder goed roeren ge-35 durende 1 uur op 80°C gehouden. Men liet het mengsel afkoelen, f filtreerde, waste de vaste stof met 1 liter(tolueen. 685 g 5-me- 8105568 __ - 4 - thyl-4-imidazool-earbonylchloride-hydrochloride werd verkregen., b) Aan een oplossing van 425 g (3 mol) 3-chloor-4-methylaniline in 3 liter tolueen werd langzaam onder heftig roeren 560 g (3,1 mol) van het onder a) verkregen 5 produkt toegevoegd. Aan het einde van de toevoeging werd het mengsel verwarmd tot 80°C gedurende 1 uur met voortdurende roering. Men liet het mengsel afkoelen tot kamertemperatuur en een geconcentreerde oplossing van natriumcarbonaat in water werd toegevoegd tot pH 9 tot 10. Het vaste neerslag werd afge-10 filtreerd, gewassen met 1 liter water en gedroogd in een droogstoof op 50°C. 689 g N-(3-chloor-4-methylfenyl)-5-methyl-4-imidazoolcarboxamide werd verkregen.

Het bovengenoemde ruwe produkt werd opgelost in 3,5 liter isopropanol, werd ontkleurd met geactiveer-15 de kool, werd gefiltreerd en drooggedampt. 644 g (86 % opbrengst) N- (3-chloor-4-methylfenyl) -5-methyl-4-imidazoolcarboxamide werd verkregen. Het produkt is wit kristallijn, smeltpunt 215 tot 217°C, onoplosbaar in water en tolueen, weinig oplosbaar in een zuur waterig medium, matig oplosbaar in chloroform en op-20 losbaar in methanol, ethanol, isopropanol en aceton.

Analyse geeft de formule Cj 2CIN3O (molecuulgewicht = 249,71)..

% Berekend: C 57,72 H 4,84 N 16,83 Cl 14,20 % Gevonden: 57,69 4,85 16,80 14,21 25 Het produkt geeft een absorptiemaximum bij 268 nm in methanoloplossing in UV,

Het geeft de volgende banden in het IR— spectrum (KBr-plaatje): 3340, 3150, 1660, 1595, 1515, 1440, 1390, 1380, 1310, 1240, 1090, 1040, 945, 920, 875, 825 cm-1 30 onder de meest belangrijke en karakteristieke.

Voorbeeld II

Aan een oplossing van 740 g (5,22 mol) 3-chloor-4-methylaniline en 1054,6 g (10,44 mol) triethyl-amine in 10 liter aceton op kamertemperatuur wordt onder heftig 35 roeren langzaam 945 g (5,22 mol) 5-methyl-4-imidazoolcarbonyl-chloride-hydrochloride toegevoegd. Na beëindiging van de toe- 8105568 ' ^ ... : . r · - 5 - voeging werd het mengsel gedurende 1 uur verwarmd onder terug-vloeiing en daarna liet men het afkoelen tot kamertemperatuur en filtreerde het. Het vloeibare filtraat werd ingedampt tot een lichte precipitatie verscheen. Daarna werd het uitgegoten 5 over 20 liter koud water onder roeren, gefiltreerd en het neerslag werd gedroogd ter verschaffing van N-(3-chloor-4-methyl-fenyl)-5-methyl-4-imidazoolcarboxamide, een ruw geelachtig produkt. Kristallisatie uit isopropanol gaf 1108 g (85 % opbrengst) van het gewenste zuivere produkt met dezelfde karak-10 teristieken als dat verkregen in voorbeeld I.

Voorbeeld III

Aan een oplossing van 81 g (0,5 mol) 5-methyl-4-imidazoolcarbonzuur-hydrochloride en 160 g (1,58 mol) triethylamine in 1000 ml watervrije aceton, te voren gekoeld tot 15 0°C, werd over een periode van omstreeks 5 minuten 105 ml (1 mol plus 5 % overmaat) ethylchloorformiaat toegevoegd onder goed roeren. Het mengsel liet men 15 minuten staan onder deze omstandigheden. Daarna werd langzaam 70,5 g (0,5 mol) 3-chloor- 4- methylaniline toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur 20 bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd een oplossing van IN NaOH tot pH 12 tot 13 toegevoegd en het mengsel werd op 40°C gehouden gedurende 1 uur. Men liet het afkoelen, de oplossing werd uitgegoten over 1000 ml koud water met goed roeren, werd gefiltreerd en het neergeslagen N-(3-chloor-4-methylfenyl)-5-25 methyl-4-imidazoolcarboxamide werd gedroogd. Kristallisatie uit isopropanol gaf 62 g (50 % opbrengst) van het gewenste zuivere produkt, met dezelfde karakteristieken als dat beschreven in voorbeeld I.

Voorbeeld IV

30 Aan een oplossing van 32,5 g (0,2 mol) 5- methyl-4-imidazoolcarbonzuur-hydrochloride in 500 ml watervrije tetrahydrofuran, te voren gekoeld tot 0°C werd over een periode van ongeveer 5 minuten 43,2 (0,21 mol) dicyclohexylcarbodiïmide toegevoegd onder goed roeren en men liet het staan gedurende 35 15 minuten onder deze omstandigheden. Daarna werd ineens 28,2 (0,2 mol) 3-chloor-4-methylaniline toegevoegd en het mengsel 8105568 - 6 -

werd geroerd in een koud bad gedurende I uur en daarna bij kamertemperatuur gedurende 3 uren. 1000 ml van een oplossing van natriumcarbonaat (10 gew.%) op pH 10 tot 12 en 200 ml tolueen werden toegevoegd. Het neergeslagen dicyclohexylureum werd 5 afgefiltreerd, de organische fase werd gedecanteerd, ingedampt tot troebelheid en afgekoeld tot 0°C. Het N-(3-chloor-4-methylfenyl)-5-methyl-4-imidazoolcarboxamide werd neergeslagen, gefiltreerd en gedroogd. Kristallisatie uit isopropanol gaf 15 g (30 % opbrengst) van het gewenste zuivere produkt, met 10 dezelfde karakteristieken als dat beschreven in voorbeeld 1. Voorbeeld V

De volgende verbindingen worden geproduceerd op soortgelijke wijze uit het overeenkomstige aroma- -tische amine door de werkwijzen beschreven in de voorbeelden 15 I tot IV: a) N-(5-chloor-2-methoxyfenyl)-5-methyl— 4-imidazool-carboxamide; smp. 214—216°C. IR-spectrum: 3310, 3160, 1660, 1600, 1540, 1480, 1420, 1300, 1250, 1210, 1130, 1090, 1025, 945, 910, 875, 800, 650 cm"1.

20 b) N-(3-methyl-4-nitrofenyl)-5-methyl-4- imidazool-carboxamide, smp. 273-275°C. IR-spectrum: 3300, 3100, 1690, 1585, 1525, 1495, 1450, 1320, 1245, 1080, 940, 840, 750, 650 cm"1.

c) N-(5-fluor-2-methylfeny1)-5-methy1-4- 25 imidazool-carboxamide; smp. 232-234°C. IR-spectrum: 3350, 3250, 1635, 1600, 1530, 1430, 1310, 1200, 1150, 1115, 1000, 935, 870, 855, 805, 640 cm"1.

d) N-( 2-trifluormethyIfeny1)-5-methy1-4-imidazool-carboxamide; smp. 175-177°C. IR-spectrum: 3360, 3195, 30 1660, 1595, 1535, 1460, 1430, 1320, 1175, 1110, 1035, 940, 895, 800, 770, 655 cm"1.

e) N-(2,4,6-trimethylfenyl)-5-methy1-4-imidazoolcarboxamide; smp. 226-228°C. IR-spectrum: 3125, 3000, 1630, 1595, 1515,.1500, 1430, 1225, 1085, 1035, 945, 905, 850, 35 780, 660 cm .

f) N-(2-fluorfenyl)-5-methy1-4-imidazoo1- 8105568 - 7 - carboxamide; smp. I95-197°C. IR-spectrum: 3350, 3250, 1650, 1600, 1520, 1400, 1320, 1250, 1190, 1085, 940, 885, 755, 650 cm"1.

g) N-(2-methoxyfenyl)-5-methyl-4-imidazoolcarboxamide; smp. 182-184°C. IR-spectrum: 3350, 3125, 5 1670, 1600, 1540, 1455, 1340, 1245, 1155, 1035, 1015, 820, 745 cm 1.

h) N-(4-chloor-3-nitrofenyl)-5-methyl-4-imidazoolcarboxamide; smp. 208-210°C. IR-spectrum: 3325, 3100, 1640, 1595, 1525, 1380, 1330, 1255, 1040, 920, 885, 830, 750, 10 660 cm

Voorbeeld VI

Dit voorbeeld heeft betrekking op de bereiding van diverse farmaceutische preparaten die de verbinding van voorbeeld I, N-(3-chloor-4-methylfenyl)-5-methyl-4-imida- 15 zoolcarboxamide, als actief bestanddeel bevatten.

a) 1000 gelatine capsules no. 0 werden geproduceerd, elk 250 mg van de verbinding van voorbeeld I bevattend, te voren samengeperst.

De samenstelling was als volgt: 20 Voor 1000 capsules

Verbinding (Voorbeeld I) 250 g

Watervrije lactose U.S.P. 120 g

Maïszetmeel 20 g

Siliciumdioxyde 5 g 25 Magnesiumstearaat 200 mg

Na zeven werden de componenten homogeen gemengd en het resulterende poeder werd gebracht in de gelatine capsules in een geschikte vulmachine.

b) 1000 zetpillen werden geproduceerd 30 die elk 250 mg van de verbinding van voorbeeld I bevatten, gebruikmakend van de volgende bestanddelen:

Voor 1000 zetpillen

Verbinding (Voorbeeld I) 250 g

Adeps solidus (DAB) 1340 g 35 De actieve stof werd gezeefd door een zeef met openingen van 100 yum en homogeen gemengd met de te vo- 8105568 - 8 - ren gesmolten adeps solidus. Het mengsel werd gevormd in geschikte vormen om 250 mg actieve stof per zetpil te bevatten.

c) 1000 zetpillen die elk 500 mg van 5 de verbinding van voorbeeld I bevatten werden geproduceerd uit de volgende bestanddelen:

Voor 1000 zetpillen

Verbinding (Voorbeeld I) 500 g

Adeps solidus 2350 g 10 Het actieve bestanddeel werd gezeefd door een zeef met openingen van 100 micrometer en gelijkmatig gemengd met de te voren gesmolten adeps solidus. Het mengsel werd gevormd in geschikte vormen om 500 mg actieve stof per zetpil te bevatten.

15 d) 1000 tabletten die elk 250 mg van de verbinding van voorbeeld X bevatten werden geproduceerd uit de volgende ingrediënten:

Voor 1000 tabletten

Verbinding (Voorbeeld I) 250 g 20 Maïszetmeel 123 g

Gelatine 10 g

Microkristallijn cellulose 60 g

Siliciumdioxyde 2 g

Magnesiumstearaat 5 g 25 Na mengen van de verbinding van voor beeld I en het maïszetmeel werd. het mengsel gekneed met. een waterige oplossing van het gelatine. Het mengsel werd gedroogd en gegranuleerd. Eerst werden het microkristallijne cellulose en het siliciumdioxyde en daarna het magnesiumstearaat opge-30 nomen in het -mengsel. Na homogeniseren werd het mengsel samengeperst in een tabletvormingsmachine ter verschaffing van 1000 tabletten die elk 250 mg actief bestanddeel bevatten.

e) 1000 tabletten die elk 500 mg van de verbinding van voorbeeld I bevatten werden geproduceerd uit 35 de volgende ingrediënten: 8105568 ..... . - -.- -V' -- - '···-·· .......- - ·· * ·· --9 - 9 -

Voor 1000 tabletten

Verbinding (voorbeeld I) 500 g

Maïszetmeel 146 g

Gelatine 20 g 5 Microkristallijne cellulose 70 g

Siliciumdioxyde 4 g

Magnesiumstearaat 10 g

Na menging van de verbinding van voorbeeld I en het maïszetmeel werd het mengsel gekneed met een 10 waterige oplossing van gelatine. Het mengsel werd gedroogd en gegranuleerd. Eerst werden het microkristallijne cellulose en het siliciumdioxyde en daarna het magnesiumstearaat opgenomen in het mengsel. Na homogeniseren werd het mengsel geperst in een tabletvormingsinrichting ter verschaffing van 1000 tablet-15 ten die elk 500 mg actief bestanddeel bevatten.

f) 1000 g zalf werd geproduceerd, welke 5 X van de verbinding van voorbeeld I bevatte, uit de volgende ingrediënten:

Verbinding (Voorbeeld I) 50 g 20 Witte zachte paraffine B.P. 950 g

De verbinding van voorbeeld I wordt gezeefd door een zeef met openingen van 100 micrometer na malen en wordt gelijkmatig gemengd met de witte zachte paraffine, en tenslotte wordt het mengsel verfijnd door een geschikte 25 molen.

g) 1000 gram creme die 5 % van de verbinding van voorbeeld I bevatte werd geproduceerd uit de volgende ingrediënten:

Verbinding (Voorbeeld I) 50 g 30 Cetomacrogol emulgerende zalf, B.P. 300 g

Nipagin 2,5 g

Nipasol 1,5 g

Gedestilleerd water ad 1000 g

De verbinding van voorbeeld I werd ge-35 zeefd door een zeef met openingen van 100 micrometer en gelijkmatig gemengd met de Cetomacrogol emulgerende zalf bij 65°C.

8105568 .. .:· Λ .. :1.½ . ·.. . .· .... ., . .. .. .. _ ...'* . ' - JO -

Het nipagin en het nipasol werden opgelost in warm water bij 65°C en deze oplossing werd daarna gemengd met het olie-aehtige mengsel van de actieve stof, onder voortdurend roeren en koelen ter vorming van de creme.

5 h) 10 liter orale suspensie die 500 mg van de verbinding van voorbeeld I per 5 ml bevatte werd geproduceerd uit de volgende ingrediënten:

Voor 10 liter

Verbinding (Voorbeeld I) 1000 g 10 Sorbitol-oplossing (TJ.S.P.) 2000 g

Glycerine (TJ.S.P.) 1000 g

Nipagin 15 g

Nipasol 2 g

Polysorbaat 80 (TJ.S.P.) 10 g 15 Carboxymethylcellulose 100 g

Zoet- en smaakstof vereiste hoeveelheid

Gedestilleerd water ad 10 liter

De sorbitol, de glycerine, het polysorbaat 80, het nipagin en het nipasol werden tezamen gemengd 20 onder zacht verwarmen tot de laatstgenoemde twee stoffen waren opgelost. De verbinding van voorbeeld I werd gedispergeerd in het bovengenoemde mengsel en gehomogeniseerd door een colloid— molen. Het carboxymethylcellulose liet men zwellen in een portie water waarna het werd toegevoegd aan de bovenstaande por-25 tie. Tenslotte worden de zoet- en smaakstoffen toegevoegd en wordt het mengsel aangevuld, tot 10 liter.

Voorbeeld VII

De farmaceutische preparaten van voorbeeld VI werden bereid op soortgelijke wijze onder gebruik-30 making van de overeenkomstige verbindingen van voorbeeld V.

Faraaeólógische beschrijving

De verbindingen volgens de uitvinding hebben in hoofdzaak een anti-ontstekingswerking, analgetische werking en antipyretische werking, onder andere farmacologische 35 werkingen; de toxiciteit ervan is zeer laag en ze hebben geen merkbaar irriterend effect op het spijsverteringskanaal.

8105568 £ - 11 - 1, Anti-ontstekingswerking.

De anti-ontstekingswerking is aangetoond bij de rat met de carrageenin-oedeem-methode, beschreven door Winter e.a. Proceedings of the Society for Experimental 5 Biology and Medicine, 111, 544 (1962). De testresultaten laten een activiteit zien vergelijkbaar met die van fenylbutazon voor de verbinding van voorbeeld I.

Produkt Toediening *®50 ^ms/kg) (χ)

Voorbeeld I Oraal 60

Voorbeeld Va Oraal 78

Fenylbutazon Oraal 45

Voorbeeld I i.p. 16,5

Fenylbutazon i.p. 18,5 15

Anti-ontstekings-activiteit.

(x) ED = effectieve dosis.

2. Analgetische werking.

De analgetische werking werd gemeten 20 bij de muis met de verdraaiingstest oorspronkelijk beschreven door Van der Wende e.a., Federal Proceedings, 15, 494 (1956) en gemodificeerd door Koster e.a., Federal Proceedings, 18, 412 (1959) en door Witkin e.a., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 133, 400 (1961). De testresultaten 25 laten een analgetische werking zien die 1{ keer zo sterk is als die van aspirine voor de verbinding van voorbeeld I.

Produkt Toediening ED^Q (mg/kg)

Voorbeeld I i.p. 30 30 Voorbeeld Vb i.p. 35

Voorbeeld V c i.p. 50

Voorbeeld V h i.p. 33

Aspirine i.p. 45 1 8105568

Analgetische werking.

- 12 - 3. Ardpyretische werking.

De antipyretische werking werd aangetoond door meting van de door biergist geïnduceerde koorts volgens de methode beschreven door Smith e.a., Journal of 5 Pharmacology and Experimental Therapeutics, 54, 346 (1935),

De testresultaten laten een antipyretische werking zien die 3 keer zo sterk is als die van aspirine en iets sterker dan die van pyramidon voor de verbinding van voorbeeld I.

10 Produkt Toediening ED^q (mg/kg)

Voorbeeld I Oraal 48

Voorbeeld V b Oraal 58

Aspirine Oraal 140

Pyramidon Oraal 55 15 _;__

Antipyretische werking.

4. Gastrische tolerantie,

In de gastrische tolerantie-test werd het produkt vergeleken met aspirine en fenylbutazon bij de 20 rat, met orale toediening. Bij doseringsniveaus van respectievelijk 1000 en 200 mg/kg veroorzaken aspirine en fenylbutazon haemorrhage-plekken, congestie en oedemen, terwijl de verbinding van voorbeeld I geen veranderingen veroorzaakt bij dezelfde doseringsniveaus.

25 5. Acute toxiciteit.

De acute toxiciteit bij ratten en muizen is laag.

Soort Toediening LD^q.(mg/kg) (x) 30 Rat Oraal >12000

Muis Oraal > 8000 560

Rat i.p. 700

Muis i.p.

35 .............................................

Acute toxiciteit van de verbinding van voorbeeld I, (x) LD = lethale dosis.

8105568

Claims

1. Imidazoolderivaten van formule 1, waarin R een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen is en Ar 5 een benzeenring is, gesubstitueerd door een of meer van de volgende groepen, alleen of in combinatie: halogeen, C^-Cg alkyl, hydroxyl, C.-C, alkoxy, trifluormethyl, nitro, -CO-CH-, -S02NH2, -COOH en -COOCHg.

2. Imidazoolderivaten van formule 1, 10 waarin R een methylgroep is en de substituenten in Ar een halo-geenatoom en een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen zijn.

3. Imidazoolderivaten van formule 1 waarin R een methylgroep is en de substituenten in Ar een chloor-atoom en een alkylgroep met I tot 6 koolstofatomen zijn.

4. Imidazoolderivaten van formule 1 waarin R een methylgroep is en de substituenten in Ar een chloor-atoom en een methylgroep zijn.

5. Imidazoolderivaten van formule 4.

6. Imidazoolderivaten van formule I 20 waarin R een methylgroep is en de substituenten in Ar alkyl- groepen met 1 tot 6 koolstofatomen zijn.

7. Fysiologisch aanvaardbare zuuradditie-zouten van de imidazoolderivaten van formule 1.

8. Werkwijze voor de bereiding van imida-25 zoolderivaten van formule 1, met hét kenmerk, dat men een primair amine van formule 2, waarin Ar een benzeenring is, gesubstitueerd door een of meer van de volgende groepen, alleen of in combinatie: halogeen, C^-Cg alkyl, hydroxyl, C^-Cg alkoxy, trifluormethyl, nitro, -CO-CHg, -S02NH2, -COOH en -COOCH^ laat 30 reageren met een verbinding van formule 3, waarin R een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen is en Z een reagensgroep is, zoals halogeen, -0-CQ0Rj (waarin Rj een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 8 koolstofatomen of een gesubstitueerde of ongesubstitueerde arylgroep is), isoureum, dicyclohexyliso-35 ureum en -0R2 (waarin R2 een alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen is), in. een geëigend oplosmiddelmedium, om de amide- 8105568 - 14 - binding te bewerkstelligen»

9. Farmaceutisch preparaat waarin het actieve bestanddeel ëën van de verbindingen van de conclusies 1 tot 7 is, geassocieerd met aanmengmiddelen en/of andere 5 farmaceutisch aanvaardbare actieve stoffen.

10. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 9, met het kenmerk,, dat de actieve stof is gebracht in een vorm geschikt voor orale, parenterale, rectale of topi-sche toediening.

11. Werkwijzen en voortbrengselen in hoofdzaak als beschreven in de beschrijving en/of de voorbeelden. 15 LA 8105568