NL8003674A - Nieuwe organische verbindingen, hun bereiding en far- maceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. - Google Patents

Description

V * ' % t s « "Nieuwe organische verbindingen, hun bereiding en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten".

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 1-aminoalkyl- 3-monofenylindolinen, die op de 2-plaats ongesubstitueerd zijn of een eenwaardige substituent dragen.

De uitvinding heeft met name betrekking op verbindingen 5 met de formule 1, waarin K1 en R^» onafhankelijk van elkaar, waterstof, halogeen met een atoomnummer van 9 tot 35, alkyl met 1 tot 4 koolstof atomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen, hydroxyl of trifluormethyl 10 voorstellen, R.j' en S2’ onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen met een atoomnummer van 9 tot 35, alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen of hydroxyl voorstellen, 15 Rg" waterstof, of ingeval Rg en Rg’ alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen voorstellen, dan ook alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt,

Rg, R^ en R,_ onafhankelijk van elkaar waterstof of alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen voorstellen en 20 X een rechte alkyleenketen met 2 tot 4 koolstofatomen voorstelt, die eventueel een alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen draagt, met dien verstande, dat wanneer R^ alkyl voorstelt, alkyleenketen X geen alkylgroep draagt, 25 alsmede op de zuuradditiezouten van deze verbindingen 800 3 6 74 2 en op werkwijzen voor het bereiden daarvan.

Alkyl en/of alkoxy bevatten bij voorkeur 1-2 koolstof-atomen, in het bijzonder 1 koolstofatoom. Halogeen is bij voorkeur chloor of fluor, in het bijzonder chloor. X stelt bij voorkeur een 5 rechte alkyleenketen voor, in het bijzonder ethyleen.

R^, R^ en Rj. stellen bij voorkeur waterstof voor.

R1 staat bij voorkeur op de 5- of 6-plaats van het indolineskelet. Om redenen van doelmatigheid stellen R^ en R^' echter geen chloor op de 5-plaats voor ingeval R^, R^', Rg", R^» R^ en R^ 10 waterstof voorstellen en X een ethyleenketen voorstelt.

Rg staat bij voorkeur in meta- of para-stand.

Men kan de verbindingen van de uitvinding bereiden door reductie van de overeenkomstige indoolderivaten. Aldus verkrijgt men de verbindingen met de formule 1 door reductie van verbindingen met 15 de formule 2.

Een dergelijke werkwijze is een reductie van een indool tot een indoline. Deze werkwijze kan in analogie met bekende werkwijzen worden uitgevoerd.

Zo kan men de reductie met waterstof in statu nascendi, 20 bijvoorbeeld met lit him, natrim of kalium in vloeibare ammoniak, of met diboran of een complex boriumhydride, bijvoorbeeld NaBH^/BF^ of BH^-(CH^)2S-komplex uitvoeren. De reductie geschiedt bij voorkeur in aanwezigheid van een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld een ether, als tetrahydrofuran. De temperatuur in vloeibare ammoniak kan goed 25 tussen -70 en -30°C liggen en ligt bij voorkeur tussen -40 en -30°C. De reductietemperatuur met een boriumhydrideverbinding kan goed tussen 0°C en de kooktemperatuur van het reactiemengsel liggen. Het bij de reactie van een verbinding met de formule 2 met diboran of met een BH^-komplex gevormde komplex wordt vervolgens met zuur, 30 bijvoorbeeld met l+-5N-zoutzuur ontleed. Bij de reductie met waterstof in statu nascendi kunnen eventuele halogeensubstituenten worden afgesplitst.

Uit het reactiemengsel kan men de verbindingen van de uitvinding op bekende wijzen winnen en zuiveren.

35 De verbindingen van de uitvinding kunnen in de vorm van 80036 74 f « 3 oenantiomeren of in de vorm van racematen voorkomen. Als X een vertakte alkyleenketen of R^ alkyl is, ontstaan diastereoisomeren. De racematen en diasteareoisomeren kunnen op op zichzelf "bekende wijzen gescheiden worden, bijvoorbeeld door gefractioneerde kristallisatie 5 van geeigende zuuradditiezouten.

De verbindingen van de uitvinding kunnen in vrije vorm of in de vorm van zuuradditiezouten voorkomen. Uit de verbindingen in vrije vorm kan men op bekende wijzen zuur-additiezouten bereiden, bijvoorbeeld het hydrochloride, fumaraat, waterstoffumaraat, cyclo-10 hexylsulfamaat, naftaline-1,5-disulfonaat of waterstofmaleinaat en omgekeerd.

De uitgangsstoffen met de formule 2 kunnen in analogie met bekende werkwijzen, bijvoorbeeld uitgaande van de verbindingen met de formule 3» worden verkregen. D

s\

15 De verbindingen met de formule 2, waarin X-W

NR5 de betekenis X’-CH_-N heeft (waarin X? een rechte alkyleenketen B5 met 1 tot 3 koolstofatomen, die een alkylgroep met 1 tot 3 koolstof-20 atomen kan dragen,voorstelt), verkrijgt men bijvoorbeeld door invoering van een groep ^R^ -X’-COÏÏ of -X'-CN (bijvoorbeeld met Λ 25 Ïïal-X'-C0N of Hal-X'-CN), gevolgd door reductie van het aldus verkregen amide of nitril tot het overeenkomstige amine en eventuele alkylering van de vrije aminogroep. yR^

De verbindingen met de formule 2, waarin X-N 30 y\ R5 de betekenis CH -CH-CH -N heeft (waarin R waterstof of een alkyl- 2 t 2 R R5 groep met 1 tot 3 koolstofatomen voorstelt), kan men bijvoorbeeld verkrijgen door aanhechting van CH =C-CN aan een verbinding met de 2 |

35 R

800 36 74 k formule 3, gevolgd door hydrogenering van het aldus verkregen 1-cyaanethylderivaat met bijvoorbeeld Raneynikkel in ethanol en in aanwezigheid van ammoniak. In de verkregen verbinding kunnen de vrije aoinogroepen eventueel nog worden gealkyleerd.

5 Men verkrijgt de verbindingen met de formule 2, waarin ' H H heeft X-N de betekenis CH -X'-N L bijvoorbeeld door een verbinding R5 R5 met de formule 3 te laten reageren met een Grignardverbinding, het 10 verkregen product te laten reageren met een ester van een aminozuur met de formule . R, HOOC-X'-N en vervolgens de verkregen verbinding "*5 met de formule k tot de overeenkomstige 1-aminoalkylindool te redu-15 ceren, bijvoorbeeld met een geeigende hoeveelheid van een boran-di-methylsulfidekomplex.

Voor zover de bereiding van de benodigde uitgangsstoffen niet is beschreven, zijn deze bekend of kunnen ze op zichzelf bekende wijze, respectievelijk in analogie met de hier beschreven of 20 in analogie met op zichzelf bekende werkwijzen worden bereid.

In een groep van de verbindingen van de uitvinding hebben R1, R^, R^, R en X bovengenoemde betekenissen·, stelt R2 waterstof, halogeen met een atoomnummer van 25 9 tot 35, alkoxy met 1-k koolstofatomen, hydroxyl of difluormethyl voor, stellen ' en R2" waterstof voor en stelt Rg' waterstof of halogeen met een atoomnummer van 9 tot 35 voor.

30 In een andere groep van de verbindingen van de uitvin ding hebben R^, Rg, R^, R^, R,. en X bovengenoemde betekenissen en stellen ', R2' en R2" waterstof voor,

De verbindingen van de uitvinding en in het bijzonder de verbindingen in vrije vorm of in de vorm van hun fysiologisch 35 aanvaardbare zuuradditiezouten, onderscheiden zich door interesante 800 3 6 74 Λ Μ 5 farmacodynamische eigenschappen. Zij kunnen als geneesmiddel worden gebruikt.

Zij vertonen bij dierproeven farmacologische effecten, die kenmerkend zijn voor antidepressiva. Zo heffen de verbindingen 5 bij een dosis van ongeveer 1 mg/kg tot ongeveer 50 mg/kg p.o. de kataleptische toestand (starre houding) op, die door toediening van tetrabenazine aan de rat wordt opgewekt.

(Tetrabenazin-Antagonismus, Methode nach Stille, Arzneimittelfor-10 schung 1U, 53k, (196^))1

Op grond van hun antidepressieve werking zijn zij geschikt voor behandeling van depressies.

Voor de laatste toepassing hangt de toe te dienen dosis van de toe te dienen verbinding en de wijze van toediening, 15 alsmede de wijze van behandeling af. In het algemeen verkrijgt men bevredigende resultaten bij toediening in een dagelijkse dosis van ongeveer 0,02 tot ongeveer 50 mg/kg lichaamsgewicht van het dier.

Bij grote zoogdieren is een dagelijks toe te dienen hoeveelheid van ongeveer 1 tot ongeveer 300 mg geïndiceerd. Deze dagelijks toe te 20 dienen hoeveelheid kan ook in kleinere doses, bijvoorbeeld 2 tot U maal daags, of in retardvorm worden toegediend. Een doseereenheid, bijvoorbeeld een voor orale toediening geschikt tablet, kan ongeveer 0,25 tot 150 mg actieve stof bevatten naast geschikte vaste of vloeibare dragers of verdunningsmiddelen.

25 Men kan de verbindingen van de uitvinding in vrije vorm of in de vorm van hun fysiologisch aanvaardbare zouten alleen of in geschikte doseervormen toedienen.

De uitvinding heeft derhalve ook betrekking op farmaceutische preparaten, bijvoorbeeld een oplossing of tabletten, die 30 ae verbindingen van de uitvinding bevatten, alsmede op de bereiding van deze preparaten op op zichzelf bekende wijze.

Ter bereiding van deze preparaten kan men de in de farmacie gebruikelijke hulpmiddelen en dragers gebruiken.

In de volgende voorbeelden zijn alle temperaturen on-35 gecorrigeerd opgegeven in °C, 800 3 6 74 6

Voorbeeld I: 1 -(2-Aminoethyl1-3-fenvlindoline.

Bij een oplossing van 17 g natrium in 500 ml vloeibare ammoniakdruppdt men een oplossing van 3^,7 g 1-(2-aminoethyl)-3-fenylindool in 300 ml tetrahydrofuran. Na nog 30 min. ontleedt men 5 de overmaat natrium door portiesgewijs toevoegen van vast ammonium-chloride en verdampt de ammoniak. Het waterstofmaleinaat van de in de titel genoemde verbinding smelt bij 1Ó9-170°C (uit ethanol).

Men verkrijgt de uitgangsstof als volgt: 10 a) Bij een suspensie van 22,7 g natriumhydride (55 % in olie) in 350 ml dimethylformamide druppelt men een oplossing van 100 g 3-fenylindool in 350 ml dimethylformamide. Nadat de vat er stofontwikkeling is geëindigd, voegt men 73 g vast chlooracetamide toe 15 en roert het mengsel 17 uur bij kamertemperatuur. Vervolgens giet men uit op ijswater, waarbij het 3-fenylindool-1-acetamide neerslaat. (Smeltpunt 200-202°C, uit methyleenchloride).

b) Bij 5^,6 g lithiumaluminiumhydride in 1 1 tetrahydro-20 furan druppelt men bij -30°C een oplossing van 1h,U ml geconcentreerd zwavelzuur in 200 ml tetrahydrofuran. Vervolgens laat men tot 0°C opwarmen, druppelt een suspensie van 90,2 g 3-fenylindool-1-acetamide in 700 ml tetrahydrofuran toe en roert het mengsel daarna nog 2 uur bij kamertemperatuur. Het hydrochloride van het 1-(2-aminoethyl)-3-^5 fenylindool smelt bij 268-270°C.

Voorbeeld II: 1-(3-Aminopropyl)-3-fenylindoline♦

In analogie met voorbeeld I verkrijgt men, uitgaande van de overeenkomstige verbinding met de formule 2, de in de titel 30 genoemde verbinding.

Smeltpunt van het cyclohexylsulfamaat: 167-168°C.

Men verkrijgt het als uitgangsstof gebruikte 1-(3-amino-propyl)-3-fenylindool (smeltpunt van het oxalaat 19^-195°C, uit 35 ethanol) uitgaande van 3-fenylindool door reactie met acrylzuurnitril 800 3 6 74 7 in dioxan in aanwezigheid van benzyltrimethylammoniumhydroxyde, gevolgd door hydrogenering van het verkregen 1-(2-cyaanethyl)-3-fenyl-indool met Raneynikkel bij normale druk en 50°C.

5 Voorbeeld III: 1-(2-Ami nopropyl)-3-fenylindoline (isomeren A en B).

In analogie met voorbeeld I verkrijgt men, uitgaande van de overeenkomstige verbinding met de formule 2, de in de titel genoemde verbinding als isomerenmengsel. Uit dit mengsel verkrijgt men door gefractioneerd herkristalliseren uit ethanol en ethanol/ 10 ether de bei-de isomeren. Smeltpunt van de hydrochloriden:2^9-251°C, respectievelijk 238-2^0°C.

Men kan het als uitgangsstof gebruikte 1-(2-aminopro-pyl)-3-fenylindool bijvoorbeeld als volgt bereiden: 15 a. Bij 3,6 g magnesiumschilfers in 50 ml diethylether druppelt men een mengsel van 10 ml methyljodide in 50 ml diethylether en verhit het mengsel tot alle magnesium is verdwenen. Vervolgens druppelt men een oplossing van 29 g 3-fenylindool in 100 ml te- 20 trahydrofuran bij en na 15 min. een oplossing van 11,7 g DL-alanine-ethylester in 100 ml tetrahydrofuran. Eet mengsel wordt vervolgens 18 uur aan een terugvloeikoeler verhit en daarna op een mengsel van ammoniumchloride, water en ether geschud en men scheidt de organische fase af. Het gezochte 1-(2-aminopropionyl)-3-fenylindool wordt daar- 25 op met een wijnsteenzuuroplossing in water geextraheerd. Na veder-omzetting in de base verkrijgt men met fumaarzuur in methanol het fumaraat. Smeltpunt 2^1-2U3°C.

b. Bij een oplossing van 1^ g 1-(2-aminopropionyl)-3- 30 fenylindool in 100 ml tetrahydrofuran voegt men 15*8 ml boran-dimethyl-sulfidekomplex en verhit het mengsel 30 min. aan een terugvloeikoeler. Vervolgens concentreert men het mengsel bij verminderde druk volledig en lost het overblijfsel op in 50 mislijn en laat het geheel 2 uur bij kamertemperatuur staan. Daarna giet men uit op ijswater, maakt 35 met geconcentreerde ammoniak alkalisch en extraheert met diethylether.

800 3 6 74 8

Na wassen met water en drogen boven natriumsulfaat concentreert men de organische fase volledig en zet het olieachtige overblijfsel, het 1 -(2-aminopropyl)-3-fenylindool om in het waterstofmaleinaat, Na herkristallisatie uit ethanol smelt de verbinding bij 186-189°C.

5

Voorbeelden IV-LI

In analogie met voorbeelden I-III verkrijgt men, uitgaande van de overeenkomstige verbindingen met de formule 2, de volgende verbindingen met de formule 1: 800 3674 9

TABEL A

Verbindingen met de formule 1, waarin R*, R ’, R , R_ = H en I d c. 3 X-HRjR = CH2-CH2-NH2 5 __

Vbld. nr. R R2 Smp. (zoutvorm °C) IV 5-F H 1U3-1UU° (waterstofmaleinaat) V 7-F H 180-183° (waterstofmaleinaat) 10 VI 7-Cl H 177-100° (waterstofmaleinaat) VII 7-Cïï3 H 188-190° (waterstofinaleinaat) VIII H o-Cl 172-176° (waterstofmaleinaat) IX H m-Cl 175-178° (waterstoffumaraat) X H p-Cl 168-170° (waterstofmaleinaat) 15 XI U-Cl H 171-173° (fumaraat) XII 6-C1 H 162-16¾0. (waterstofmaleinaat) XIII H m-CF 172-177° (waterstoffumaraat) •J » XIV H o-F 159-163 (waterstofmaleinaat) XV H m-F 15^-157° (waterstofmaleinaat) 20 xvi H p-F 15^-159° (waterstofmaleinaat) XVII 5-C1 H 151+-156° (waterstofmaleinaat) XVIII 5-OCH3 H 157-158° (waterstofmaleinaat) XIX 6-F H 130-13¾° (waterstofmaleinaat) XX ^F H 170-172° (waterstofmaleinaat) 25 XXI 5-0H H 168-170° (base) XXII 6-C1 m-Cl 155-158° (waterstofmaleinaat) af n XXIII 6-C1 p-F ontleedt van/280 (hydrochlo ride ) XXIV 6-F p-F 166-167° (waterstofmaleinaat) 30 xxv 5-0H m-Cl 182-185° (waterstofmaleinaat) XXVI 5-OH p-F 193-197° (waterstofmaleinaat) XXVII 6-F m-Cl 208-210° (hydrochloride) XXVIII 6-OH H 172-175° (base) XXIX H m-OH 135-139° (base) 35 XXX H p-OH 182-185° (waterstofmaleinaat) 800 3 6 74 10 TABEL A (Vervolg) XXXI H p-CF3 I6fc-16T° (waterstofmaleinaat) XXXII 6-CF3 H 176-179° (waterstofmaleinaat) 5 XXXIII *i-CF3 H 195-198° (hydrochloride) XXXIV 5-Br H 168-170° (waterstofmaleinaat) XXXV 6-OCH3 H 160-165° (hydrochloride) XXXVI H P-0CH3 78° (base) XXXVII H m-0CH3 175-177° (waterstoffumaraat) 10 XXXVIII 5-OCH3 p-F 130-135° (waterstofmaleinaat) XLIX 5-OCH3 m-Cl 138-1½0 (waterstofmaleinaat) 800 3 6 74 11 ts +j -p -p b

(β(0(β ^ S S

gtditii -P -P -P g c (dSSH 2 2 Si i

mnjnjO (ö ^ p ,p iS

h 4-1 ή 1 n y c? b y ^ ^ ij a η η ιλ ιβ as αι g h <u <9 d

rass - S S Ό g 3 'ö Ό P

HWin^-i 3 p ·η 3 ra -H -h w U aSx*ifi-PO-POHOXH H * o ^Saj-HnJ-Prö+Jfl+JQJ^ Λ aj > θΛΛΗ(003(0ΜϋωΛϋ ϋ Λ +j HOOHJöPPPOPO p o o

3 üHH4JOtü2<UMd|H^ Μ H

o j^oom'w-PS-p'a-yp'p 'P P

£i wg’uöa^iwSrCiso^ £ o w W (fl w w »—» w w w >**

I I

® £ fti « > >

= OJ 0U °CM °rH % °I>N °CM °«3 °M< °I> °H O O 'Ö O CM

B ^ in ίο n r^cMi><ncDma)CMa)oco . THrHTHCM T-(CMTHr-<*H'-<<D,Si,<L>tf1*7( s -p iiii ||ΙΙΙ|,τ1<Νγ7101Λ m Qi ^ocnin o ^ cm <cp co <o -P +2.¾ g cq m co ro r- cm r- cn r- M< 0¾ g 'w ^

rn ζ/J *-H *-H 4 CN tH CN v-4 tH *H 0 fü O

H

«--------- fi 'p ro ro ro ro tn co co

S (¾ u CJ CJ CJ B B B B B CJ CJ O B

5 ___ ·.

H ro ro CO CO CO co

a B B BBBB

g cd b o b cj_b b b b cj cj_cj_o m o ^ H-l m PI o

S <D I CM CM

m Irt CM CM CM a B

3 b a b cj cj eh -p o cj o ^ ji_

g CM CM CM CM CM CO CO CM CM CM CM CM CM

bbbb b b b b b b b a a

fi U CJ U CJ CJ O U CJ U CJ CJ CJ CJ

CU Till 1 — — 1111 I I

&> CM CM CM CM CM B B CM CM CM CM CM CM

ö bbbb aouaaaa a a

H X CJ O CJ CJ CJ I I CJ CJ U CJ U CJ

Ό c____——- 7} ro ΓΟ

Sj CO jrj |τ| φ a bbbb bbbcjcjbb b b > pF bbbb bbbbbbb b b (it (ft CM I ï a BBBB B B B B B ft B B ft

H

α fr ot BBBB BBBBBBCO co b

X K H Η X X Si ffl H

HH > ^ £9 t1 t! irl HHH H>>>>>.

X X X X ¢3 X !* !*! >4 >4 H Pi Pi 800 3 6 74

Claims (5)

1. 1-.Aminoalkyl-3-monof enylindolinen, die op de 2-plaats ongesubstitueerd zijn of een eenvaardige substituent dragen.

2. Verbindingen met de formule 1, waarin 5 en Rg, onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen met een atoomnummer van 9 tot 35» alkyl met 1 tot k koolstof atomen, alkoxy met 1-Λ koolstof atomen, hydroxyl of trifluormethyl voorstellen ,

10 R^1 en R^1, onafhankelijk van elkaar, waterstof, halo geen met een atoomnummer van 9 tot 35» alkyl met 1 tot 4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen of hydroxyl voorstellen, R2" waterstof, of ingeval Rg en Rg' alkoxy met 1 tot U 15 koolstofatomen voorstellen, dan ook alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, Rg» en Rj. onafhankelijk van elkaar waterstof of alkyl met 1 tot b koolstofatomen voorstellen en 20. een rechte alkyleenketen met 2 tot U koolstofatomen voorstelt, die eventueel een alkylgroep met 1 tot 3 koolstofatomen draagt, met dien verstande, dat ingeval R^ alkyl voorstelt, de alkyleenketen X geen alkylgroep draagt, 25 alsmede de zuuradditiezouten van deze verbindingen.

3. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men het overeenkomstige 1-aminoalkyl-3-monofenylindool reduceert. h. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met 30 de formule 1, als weergegeven in conclusie 2, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 2 reduceert.

5. Farmaceutisch preparaat, dat tenminste een verbinding volgens conclusie 1 of een zuuradditiezout van een dergelijke verbinding bevat. 800 3 6 74