NL193694C

NL193694C - 5 Gesubstitueerde 3-(aminoalkyl)-1H-indoolderivaten met werking tegen migraine en farmaceutisch preparaat daarvan.

Info

Publication number: NL193694C
Application number: NL8302031A
Authority: NL
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1982-06-07
Filing date: 1983-06-07
Publication date: 2000-07-04
Also published as: DOP1989476000A; GB2124210B; ES529802A0; NL8302031A; DE19375045I2; GR79215B; DE3320521A1; AU1544183A; PT76830B; SE452459B; FI79530B; PT76830A; BE896986A; FI832035A0; IE831335L; FR2530625B1; KR900006681B1; NZ204482A; IT8348422A0; CZ280529B6

Description

5 Gesubstitueerde 3-(aminoalkyl)-1H-indoolderivaten met werking tegen migraine en farmaceutisch preparaat daarvan

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 5 gesubstitueerde 3-(aminoalkyl)-1 H-indoolverbindingen met 5 werking tegen migraine en farmaceutische preparaten die een dergelijke indoolverbinding bevatten.

Het GB-A 2.081.717 beschrijft 3-(aminoalkyl)indoolderivaten met farmacologische werking die op de 5-plaats gesubstitueerd zijn met een groep R1S02NR2C(H) (R3)-, waarbij R., een alkyl-, cycloalkyl-, aryl- of aralkylgroep voorstelt en R2 en R3 elk een waterstofatoom of een C^-alkylgroep voorstellen. De verbindingen van deze literatuurplaats veroorzaken een samentrekking van een uit honden geïsoleerde strook van de 10 dijbeenhuidader en zij leiden ook tot een toeneming van de stromingsweerstand in de halsslagader bij geanesthetiseerde honden. Dergelijke effecten zijn ook gevonden bij methysergide, een verbinding dié waardevol is bij de behandeling van migraine.

De onderhavige uitvinding verschaft nieuwe verbindingen tegen migraine die geen of weinig effect op de bloeddruk hebben, van de in de aanhef beschreven soort, gekenmerkt door algemene formule 1 van het 15 formuleblad waarin R., een waterstofatoom of een C^-alkylgroep voorstelt, R2 een waterstofatoom of een C-^-alkyl-, fenyl-, fenyl-(C1-4)-alkyl- of C5.7-cycloalkylgroep voorstelt, R3 een waterstofatoom voorstelt, R4 en R5, die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een C13-alkylgroep 20 voorstellen of R4 en Rs samen een benzylideengroep voorstellen en

Alk een ongesubstitueerde alkyleengroep met 2 of 3 koolstofatomen voorstelt, en fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

De nieuwe verbindingen van de uitvinding veroorzaken een selectieve vernauwing van het bed van de halsslagader en hebben geen of weinig effect op de bloeddruk bij DOCA-hypertensieve ratten en zijn 25 daardoor potentieel waardevol voor de behandeling van migraine.

De uitvinding heeft betrekking op alle optische isomeren van de verbindingen met de algemene formule 1 en ook mengsels daarvan met inbegrip van racemische mengsels.

De alkylgroepen in formule 1 kunnen alkylgroepen met rechte of vertakte keten zijn.

Geschikte fysiologisch aanvaardbare zouten van de indoolderivaten met formule 1 omvatten zuuradditie-30 zouten met organische of anorganische zuren, bijvoorbeeld de hydrochloriden, hydrobromiden, sulfaten, fumaraten, maleaten en succinaten. Ook andere zouten kunnen bruikbaar zijn bij de bereiding van de verbindingen van de uitvinding, bijvoorbeeld creatinesulfaatadducten.

Opgemerkt wordt dat GB-A 2.082.175 een groep 3-(aminoalkyl)indoolderivaten beschrijft waar die op de 5-plaats gesubstitueerd zijn met een R1R2NC(=0)C(R3) (H)-groep of een R1R2NC(=S)C(R3) (H)-groep 35 waarin R,R3 een waterstofatoom of alkylgroep voorstellen en R2 een waterstofatoom of een alkyl-, aryl-, aralkyl-, cycloalkyl- of alkenylgroep voorstelt. Verder beschrijft GB-A 2.083.463 een andere groep 3-(aminoalkyl)indoolderivaten waar die op de 5-plaats gesubstitueerd zijn met een aminogroep of een gesubstitueerde methylaminogroep waarbij de substituent op het stikstofatoom in de 5-substituent onder andere een aminothiocarbonylgroep of aminosulfonylgroep kan zijn.

40 De uitvinding voorziet verder in een farmaceutisch preparaat dat een verbinding met formule 1 of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan met één of meer fysiologisch aanvaardbare dragers of excipiënten bevat.

De preparaten van de uitvinding kunnen op gebruikelijke wijze geformuleerd zijn (zie bijvoorbeeld GB-A 2.081.717, blz. 1, regel 50 - blz. 2, regel 23 en blz. 21, regel 43 - blz. 23, regel 37).

45 Een voorgestelde dosis van de verbindingen volgens de uitvinding voor orale, parenterale of rectale toediening aan mensen voor de behandeling van migraine is eveneens 0,1-100 mg van de werkzame stof per dosis, welke bijvoorbeeld 1- tot 4-maal per dag kan worden toegediend.

Aerosolformuleringen worden bij voorkeur zo gekozen, dat elke afgemeten dosis of straal aerosol 20-1000 pg bevat van een verbinding volgens de uitvinding. De totale dagelijkse dosis met een aerosol zal 50 liggen in het gebied van 100 pg tot 10 mg. De toediening kan verschillende malen per dag gebeuren, bijvoorbeeld 2-, 3-, 4- of 8-maal, waarbij dan bijvoorbeeld telkens 1, 2 of 3 doses worden toegediend. De totale dagelijkse dosis en de afgemeten dosis, die wordt afgeleverd door capsules en patronen in een inhalator of inblazer kan tweemaal zo groot zijn als die met een aerosol.

Een bij voorkeur gebruikte groep verbindingen is die, waarbij in de algemene formule 1 R4 en R5, die 55 gelijk of verschillend zijn, ieder een waterstofatoom of een C1.3-alkylgroep voorstellen, bijvoorbeeld een methylgroep.

Een bij voorkeur gebruikte groep verbindingen binnen de algemene formule 1 is die, waarin R., een waterstofatoom of een C1.3-alkylgroep, zoals een methylgroep, voorstelt, R2 een waterstofatoom of een C1.3-alkylgroep, bijvoorbeeld een methyl-, ethyl- of isopropylgroep, of een fenyHC^-alkylgroep, bijvoorbeeld een benzylgroep, R3 een waterstofatoom voorstelt en R4 en Rs gelijk of verschillend zijn en ieder een waterstofatoom of een C.,_3-alkylgroep voorstellen, bijvoorbeeld een methylgroep en fysiologisch aanvaard-5 bare zouten en solvaten (bijvoorbeeld hydraten) daarvan.

Een groep verbindingen waarvoor bijzondere voorkeur bestaat is die, waarin R1 een waterstofatoom of een C1.3-alkylgroep, zoals een methylgroep voorstelt, R2 een C^-alkylgroep, zoals een methylgroep voorstelt, R3 en R4 ieder een waterstofatoom voorstellen en R5 een waterstofatoom of een C-^-alkylgroep, bijvoorbeeld een methylgroep voorstellen en hun fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten (bijvoorbeeld 10 hydraten).

Bij voorkeur gebruikte verbindingen volgens de uitvinding omvatten: 3-(2-(methylamino)ethyl)-N-methyl-1 H-indool-5-methaansulfonamide; 3-(2-aminoëthyl)-N,N-dimethyl-1H-indool-5-methaansulfonamide; en 3-(2-aminoëthyl)-N-(2-propenyl)-1 H-indool-5-methaansulfonamide; en hun fysiologisch aanvaardbare zouten 15 en solvaten (bijvoorbeeld hydraten).

Een verbinding, waarvoor bijzondere voorkeur bestaat, is 3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide en de fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

De verbindingen met de algemene formule 1 en hun zouten en solvaten worden bereid met de hieronder vermelde algemene methoden. In de onderstaande werkwijzen zijn R,, R2, R3, R4, R5 en Alk gedefinieerd 20 evenals hierboven gedefinieerd voor de algemene formules 1 tenzij anders is aangegeven.

Volgens een algemene werkwijze (A), kunnen verbindingen met de algemene formule 1 worden bereid door cycliseren van verbindingen met de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin Q de groep NR4R5 is of een beschermd derivaat daarvan of een afsplitsbare groep, zoals een halogeenatoom (bijvoorbeeld chloor of broom) of een acyloxygroep zoals acetoxy, chlooracetoxy, dichlooracetoxy, 25 trifluoracetoxy of p-nitrobenzoyloxy of een sulfonaatgroep, zoals een p-tolueensulfonaatgroep of een methylsulfonaatgroep.

Bijzonder geschikte uitvoeringsvormen van de werkwijze worden hieronder beschreven (vergelijk: GB-A 2.081.717, blz. 3, regel 33 - blz. 4, regel 41): - wanneer Q gelijk is aan de groep -NR4R5 (of een beschermd derivaat daarvan) kan de werkwijze 30 doelmatig worden uitgevoerd in een geschikt reactiemedium, zoals een waterig organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld waterige alcohol (bijvoorbeeld methanol, ethanol of isopropanol) of een waterige ether (bijvoorbeeld dioxan) bij aanwezigheid van een zure katalysator. (In sommige gevallen kan deze zure katalysator ook fungeren als oplosmiddel voor de reactie.)

Geschikte zure katalysatoren omvatten anorganische zuren, zoals zwavelzuur of zoutzuur of organische 35 carbonzuren, zoals azijnzuur. Ook kan de cyclisatie worden uitgevoerd onder gebruik van een polyfosfaates-ter in een gechloreerd oplosmiddel (bijvoorbeeld chloroform) of onder toepassing van een Lewiszuur zoals zinkchloride in ethanol of boortrifluoride in azijnzuur. De reactie kan doelmatig worden uitgevoerd bij temperaturen van 20-200°C en bij voorkeur 50-125°C; - wanneer Q een afsplitsbare groep is, zoals een chloor- of broomatoom, kan de reactie worden uitgevoerd 40 in een waterig organisch oplosmiddel, zoals een waterige alcohol (bijvoorbeeld methanol, ethanol of isopropanol) of een waterige ether (bijvoorbeeld dioxan) bij afwezigheid van een anorganisch zuur, doelmatig bij 20-200°C en liefst 50-125°C. Deze werkwijze leidt tot de vorming van een verbinding met formule 1, waarin R4 en Rs ieder een waterstofatoom voorstellen.

De verbindingen met de algemene formule 1 kunnen rechtstreeks worden bereid door de reactie van een 45 verbinding met de algemene formule 3 of een zout daarvan, met een verbinding met formule 4 van het formuleblad, waarin Q de boven aangegeven betekenis heeft, of een zout of beschermd derivaat daarvan (zoals een acetaal, bijvoorbeeld een dialkyl- of cyclisch acetaat, dat bijvoorbeeld gevormd is met een geschikt alkylorthoformaat of dioi of beschermd als een bisulfietadditiecomplex), onder toepassing van geschikte omstandigheden, zoals hierboven beschreven voor de cyclisatie van een verbinding met de 50 algemene formule 2 (The Fischer-indole Synthesis, B. Robinson, p. 488 - Wiley 1982).

Verbindingen met de algemene formule 2 kunnen desgewenst als tussenproduct worden geïsoleerd door een verbinding met formule 3 of een zout of beschermd derivaat daarvan te laten reageren met een verbinding met formule 4 of een zout of beschermd derivaat daarvan in een geschikt oplosmiddel, zoals waterige alcohol, bijvoorbeeld methanol, of een waterige ether (zoals dioxan) bij een temperatuur van 55 20-30°C. Wanneer een acetaal van een verbinding met formule 4 wordt gebruikt kan het nodig zijn de reactie uit te voeren bij aanwezigheid van een zuur (bijvoorbeeld azijnzuur of zoutzuur).

Zoals toegelicht in de volgende algemene werkwijzen (B) en (C) kan de aminoalkylsubstituent -AlkNR4R5 op de 3-plaats worden ingevoerd met een reeks gebruikelijke technieken, welke bijvoorbeeld kunnen omvatten modificeren van een substituent op de 3-plaats of rechtstreeks invoeren van de aminoalkylsubsti-tuent op de 3-plaats.

Zo omvat een algemene werkwijze (B) voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 5 de reactie van een verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad (waarin Y een gemakkelijk vervangbare groep is) of een beschermd derivaat daarvan, met een verbinding met de formule R4R5NH.

Deze verdringingsreactie kan doelmatig worden uitgevoerd met die verbindingen met formule 5, waarin de substituent Y een halogeenatoom (bijvoorbeeld chloor, broom of jodium) of een groep OR voorstelt, waarin R bijvoorbeeld een acyloxygroep is, zoals acetoxy, chlooracetoxy, dichlooracetoxy, trifluoracetoxy of 10 p-nitrobenzoyloxy of een sulfonaatgroep (bijvoorbeeld p-tolueensulfonaat of methylsulfonaat).

De bovengenoemde reactie wordt doelmatig uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel (desgewenst bij aanwezigheid van water), waarvan goede voorbeelden zijn: alcoholen, zoals ethanol; ethers, zoals tetrahydrofuran; esters, zoals ethylacetaat; amiden, zoals Ν,Ν-dimethylformamide; en ketonen zoals aceton.

De werkwijze kan worden uitgevoerd bij -10 tot +150°C en bij voorkeur 20-50°C.

15 De verbindingen met formule 5, waarin Y een halogeenatoom is, kunnen worden bereid door een hydrazine met formule 3 te laten reageren met een aldehyde (of een beschermd derivaat daarvan) met formule 4, waarin Q een halogeenatoom is, in een waterige alcohol (bijvoorbeeld methanol) of een waterige ether (dioxan) welke een zuur bevat (bijvoorbeeld azijnzuur of zoutzuur) of door een verbinding met de algemene formule 5, waarin Y een hydroxylgroep is, om te zetten met een geschikt fosfortrihalogenide. De 20 als tussenproduct gevormde alcohol, waarin Y een hydroxylgroep is, kan eveneens worden gebruikt om verbindingen met formule 5 te bereiden, waarin Y een OR-groep is, door acyleren of sulfonyleren met een geschikte actieve verbinding (bijvoorbeeld een anhydride of sulfonylchloride) volgens gebruikelijke werkwijzen.

Verbindingen met de algemene formule 1 kunnen ook worden bereid (vergelijk: GB-A 2.081.717, blz. 4, 25 regel 42 - blz. 6, regel 5) met een andere algemene reductie werkwijze (C) van een verbinding met de algemene formule 6 van het formuleblad waarin W een groep is die gereduceerd kan worden tot de gewenste groep AlkNR4R5 of een beschermd derivaat daarvan.

De vereiste Alk en NR4Rs-groepen kunnen worden gevormd door reductietrappen, die afzonderlijk worden uitgevoerd of samen op elke geschikte wijze.

30 Voorbeelden van groepen, die voorgesteld kunnen worden door de groep W omvatten de volgende: TN02 (waarin T is Alk of een alkenylgroep die overeenkomt met de groep (Alk); AfkN3; AlkNR4COR'5; -COCONR4R5; (CHR6)xCHR7CN; CHR7COZ; (CHR6)xCR7=NOH; CH(OH)CHR7NR4R5; COCHR7Z (waarin R6 en R7 gelijk of verschillend kunnen zijn en ieder waterstofatoom of een C^-alkylgroep, voorstellen, Z een azidogroep N3 of een groep NR4RS of een beschermd derivaat daarvan, x gelijk is aan 0 of 1, en R's 35 een onderdeel is van de groep R5 of de groep ORc voorstelt, waarin Rc een alkylgroep of een aralkylgroep is).

Groepen, welke door reductie kunnen worden omgezet in de groep Alk omvatten de overeenkomstige onverzadigde groepen en overeenkomstige groepen, welke een of meer hydroxylgroepen of carbonylgroe-pen bevatten.

40 Groepen welke kunnen worden gereduceerd tot de groep NR4R5 waarin R4 en Rs beide een waterstofatoom voorstellen, omvatten nitrogroepen, azidogroepen, hydroxyiminogroepen en nitrilegroepen. Reductie van een nitrilegroep levert de groep CH2NH2 en levert dus een methyleengroep voor de groep Alk.

De vereiste NR4R5-groep waarin R4 en/of R5 niet waterstof voorstellen, kan worden bereid door reductie van een nitrile (CHR6)XCHR7CN of een aldehyde (CHR6)xCHR7CHO (waarin R6, R7 en x de bovenge-45 noemde betekenis hebben) te reduceren bij aanwezigheid van een amine met de formule R4R5NH.

Een zeer geschikte methode om een verbinding met formule 1 te bereiden, waarin R4 en/of R5 niet waterstof is, is reductief alkyleren van de overeenkomstige verbinding waarin R4 en/of Rs wel waterstof voorstellen, met een geschikt aldehyde of een keton (bijvoorbeeld aceetaldehyde of benzaldehyde of aceton) bij aanwezigheid van een geschikt reductiemiddel. In sommige gevallen (bijvoorbeeld voor invoeren 50 van de groep R5, wanneer Rs ethyl is) kan het aldehyde (bijvoorbeeld aceetaldehyde) worden gecondenseerd met het primaire amine waarna het verkregen tussenproduct wordt gereduceerd met een geschikt reductiemiddel.

Een verbinding met de algemene formule 1, waarin Rs een waterstofatoom is, kan ook worden bereid door reductie van een overeenkomstige verbinding met de algemene formule 1, waarin R5 een benzylgroep 55 is, bijvoorbeeld met waterstof bij aanwezigheid van een katalysator, zoals 10% palladium op koolstof.

De vereiste NR4R5-groep, waarin R4 en/of Rs niet waterstof is, kan ook worden bereid door een reductie van een overeenkomstig amide, bijvoorbeeld AlkNR4COR"5 (waarin R'5 de bovengenoemde betekenis heeft).

Het zal duidelijk zijn, dat de keuze van het reductiemiddel en van de reactieomstandigheden zal afhangen van de aard van de groep W.

Geschikte reductiemiddelen, welke bij de bovengenoemde werkwijze voor reductie van verbindingen met 5 formule 6 kunnen worden gebruikt, waarin W bijvoorbeeld een der groepen TN02, AlkN3, (CHR6)XCHR8CN, (CHR6)xCR7=N0H, CH(0H)CHR7NR4R5 (waarin T, R4, R5, R6 en R7 en x de bovengenoemde betekenis hebben) voorstelt, omvatten waterstof bij aanwezigheid van een metaalkatalysator, zoals raneynikkel of een edelmetaalkatalysator, zoals platina, platinaoxide, palladium of rhodium, welke bijvoorbeeld aanwezig kunnen zijn op een drager zoals kool, kiezelgoer of aluminiumoxide. In het geval van raneynikkel kan men 10 als bron van waterstof ook hydrazine gebruiken. Deze werkwijze kan doelmatig worden uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals een alcohol, bijvoorbeeld ethanol, en ethers, zoals dioxan of tetrahydrofuran, een amide, zoals dimethylformamide of een ester, zoals ethylacetaat en bij -10 tot +50°C en bij voorkeur -5 tot +30°C.

De reductie kan ook worden uitgevoerd op verbindingen met formule 6, waarin W bijvoorbeeld een der groepen TN02, AlkN3, CH(OH)CHR7NR4R5 of COCHR7Z voorstelt (waarin T, R7 en Z de bovengenoemde 15 betekenis hebben) met behulp van een alkali- of aardalkaliboorhydride of -cyaanboorhydride, bijvoorbeeld natrium, of calciumboorhydride of -cyaanboorhydride en deze werkwijze kan doelmatig worden uitgevoerd in een alcohol, zoals propanol of ethanol en bij 10-100°C, bij voorkeur 50-100°C. In sommige gevallen kan de reductie met een boorhydride worden uitgevoerd bij aanwezigheid van kobaltochloride.

Reductie van verbindingen met formule 6, waarin W bijvoorbeeld voorstelt een der groepen TN02, AlkN3, 20 AlkNR4C0R's, CHR7COZ, (CHR6)xCR7=NOH, CH(OH)CHR7NR4R5, -COCONR4R5 en COCHR7Z (waarin T, R's, R6, R7i Z en x de bovengenoemde betekenis hebben) kan ook worden uitgevoerd met een metaal-hydride, zoals lithiumaluminiumhydride. Deze werkwijze kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel, bijvoorbeeld een ether, zoals tetrahydrofuran en doelmatig bij -10 tot +100°C, en bij voorkeur 50-100°C.

Een bijzondere uitvoeringsvorm van deze werkwijze omvat de reductie van een verbinding met formule 6, 25 waarin W de groep CHR7CN voorstelt, bijvoorbeeld door katalytische reductie met waterstof bij aanwezigheid van een katalysator zoals palladium of rhodium of aluminiumoxide, desgewenst bij aanwezigheid van een amine HNR4R5, of met lithiumaluminiumhydride.

De uitgangsmaterialen of tussenproducten met de algemene formule 6 kunnen worden bereid door methoden analoog aan die beschreven in GB-A 2.035.310 en ”A Chemistry of Heterocyclic Compounds -30 Indoles Part II”, Hoofdstuk VI, W.J. Houlihan (1972), Wiley Interscience, New York, zoals voor analoge structuren is toegelicht in GB-A 2.081.717.

Het Fischer-indoolcyclisatieproces kan worden gebruikt om een verbinding te bereiden met formule 6, waarin W de groep (CHR6)XCHR7CN of CHR6CHR7N02 is.

De volgende reacties (D) kunnen in willekeurige volgorde zonodig of indien gewenst, worden uitgevoerd 35 na elk van de bovengenoemde werkwijzen: (i) omzetting van een verbinding met formule 1 of een zout of beschermd derivaat daarvan in een andere verbinding met de algemene formule 1; (ii) verwijderen van beschermende groepen; en (iii) omzetting van een verbinding met de algemene formule 1 of een zout daarvan in een fysiologisch 40 aanvaardbaar zout of solvaat (bijvoorbeeld hydraat) daarvan.

Zo kan men een verbinding met formule 1 volgens de uitvinding omzetten in een andere verbinding volgens de uitvinding met gebruikelijke methoden.

Bijvoorbeeld kan men een verbinding met de algemene formule 1, waarin een of meer der groepen R1t R2, R4 en R5 alkylgroepen zijn, bereiden uit de overeenkomstige verbindingen met formule 1, waarin een of 45 meer van die groepen waterstofatomen zijn, door reactie met een geschikt alkyleringsmiddel zoals een alkylhalogenide (bijvoorbeeld methyl- of ethyljodide), een alkyltosylaat (bijvoorbeeld methyltosylaat), of dialkylsulfaat (bijvoorbeeld dimethylsulfaat). Deze alkylering wordt doelmatig uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals een amide (bijvoorbeeld dimethylformamide), een ether (bijvoorbeeld tetrahydrofuran) of een aromatische koolwaterstof (bijvoorbeeld tolueen) bij voorkeur bij aanwezigheid van 50 een base. Geschikte basen zijn bijvoorbeeld alkalimetaalhydriden, zoals natriumhydride, alkalimetaalamiden, zoals natriumamide, alkalimetaalcarbonaten, zoals natriumcarbonaat of alkalimetaalalkoxide, zoals natrium-of kaliummethoxide, -ethoxide of -tert.butoxide.

Het zal duidelijk zijn dat bij sommige van deze omzettingen het nodig of gewenst kan zijn gevoelige groepen in het molecuul van de verbinding te beschermen om ongewenste nevenreacties te voorkomen.

55 Bijvoorbeeld kan men tijdens een van deze reactievolgorden het nodig zijn, de groep NR4R5 te beschermen, wanneer R4 en/of R5 een waterstofatoom is, met een groep die aan het eind van deze reactievolgorde gemakkelijk verwijderd kan worden. Dergelijke groepen kunnen bijvoorbeeld zijn aralkylgroepen, zoals een benzyl-, difenylmethyl- of trifenylmethylgroep; of een acylgroep, zoals N-benzyloxycarbonyl of tert.-butoxycarbonyl of ftaloyl.

In sommige gevallen kan het ook gewenst zijn het indoolstikstofatoom te beschermen met bijvoorbeeld een aralkylgroep, zoals een benzylgroep.

5 Het daaropvolgende afsplitsen van de beschermende groep kan met gebruikelijke methoden plaatsvinden. Zo kan men een aralkylgroep, zoals een benzylgroep, afsplitsen door hydrogenolyse bij aanwezigheid van een katalysator (bijvoorbeeld palladium op kool) of natrium en vloeibare ammoniak; een acylgroep, zoals N-benzyloxycarbonyl, kan worden afgesplitst door hydrolyse met bijvoorbeeld HBr in azijnzuur of door reductie, bijvoorbeeld door katalytische hydrogenering. Een ftaloylgroep kan worden afgesplitst door 10 hydrozinolyse met (bijvoorbeeld door behandelen met hydrazinehydraat) of door behandelen met een primair amine (bijvoorbeeld methylamine).

Wanneer men een verbinding volgens de uitvinding wil isoleren als een fysiologisch aanvaardbaar zout, bijvoorbeeld als een zuuradditiezout, dan kan dit gebeuren door de vrije base met de algemene formule 1 te behandelen met een geschikt zuur (bijvoorbeeld barnsteenzuur of zoutzuur) bij voorkeur met een equiva-15 lente hoeveelheid in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld waterige ethanol).

De uitgangsmaterialen of tussenproducten voor de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid met gebruikelijke methoden, analoog aan die beschreven in GB-A 2.035.310 en 2.081.717.

De hierboven beschreven algemene methoden voor de bereiding van de verbindingen volgens de 20 uitvinding kunnen niet alleen worden gebruikt als de laatste hoofdtrap in de reactievolgorde, maar ook voor invoeren van de gewenste groepen in een tussentrap bij de bereiding van de gewenste verbinding. Bijvoorbeeld kan men de vereiste groep op de 5-plaats invoeren voor of na het cycliseren onder vorming van de indoolkern. Het zal daarom duidelijk zijn, dat een dergelijke uit meerdere trappen bestaande werkwijze de volgorde van de verschillende reacties zodanig moet worden gekozen, dat de reactie-25 omstandigheden geen veranderingen veroorzaken in reeds in het molecuul aanwezige groepen, die men ook wil behouden in het eindproduct. De uitvinding wordt nader toegelicht door de volgende voorbeelden. Daarin zijn alle temperaturen opgegeven in °C. Het materiaal ’’Hyflo” is een filtreerhulpmiddel.

Chromatografie werd uitgevoerd met silicagel (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734) en d.l.c.-dunne-laag-chromatografie, op silica (Macherly-Nagel, Polygram) tenzij anders is vermeld. De elutiemiddelen, die 30 gebruikt werden bij de chromatografie en bij de dunnelaagchromatografie, worden hieronder nader aangeduid met de volgende afkortingen: (A) methyleenchloride-ethanol-0,88 ammonia 100 : 8 :1 (B) methyleenchloride-ethanol-0,88 ammonia 40 : 8 : 1 (C) cyclohexaan-ethylacetaat 1 : 4 35 (D) ethylacetaat-tolueen 1 : 1 (E) ethylacetaat-tolueen 3 : 7 (F) methyleenchloride-ethanol-0,88 ammonia 30 : 8 : 1 (G) methyleenchloride-ethanol-0,88 ammonia 150 : 8 : 1 (H) methyleenchloride-ethanol-0,88 ammonia 25 : 8 : 1 40 (I) chloroform-methanol 97 : 3 (J) methyleenchloride-ethanol-0,88 ammonia 20 : 8 : 1 (K) diëthylether (ether)-isopropanol-water-0,88 ammonia 20 : 20 : 8 : 1 (L) ethylacetaat-isopropanol-water-0,88 ammonia 25 : 15 : 8 : 2 (M) methyleenchloride-methanol 95 : 5 45 (N) methyleenchloride-ethanol-0,88 ammonia 50 : 8 :1 (O) methyleenchloride-ethanol-0,88 ammonia 10:8:1 (P) chloroform-methanol 95 : 5 (Q) methyleenchloride-ethanol-0,88 ammonia 200 : 8 : 1

De zuiverheid van de tussenproducten werd als routine onderzocht door dunnelaagchromatografie, met 50 UV-licht voor detectie en sproeireagentia zoals DNP (2,4-dinitrofenylhydrazine) en kaliumpermanganaat. Bovendien werden indooltussenproducten aangetoond door besproeien met waterig cerisulfaat en de tryptaminen door besproeien met een oplossing van joodplatinazuur of cerisulfaat.

Voorbeeld I

55 3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-1 H-indool-5-methaansulfonamide, maleaat.

a. 4-amino-N-methylbenzeenmethaansulfonamide, hydrochloride.

Een suspensie van N-methyl-4-nitrobenzeenmethaansulfonamide (30 g) in ethanol (150 cm3), water (300 cm3) en zoutzuur (2 N, 65 cm3) werd gehydrogeneerd met 10% palladiumoxide op kool (7,5 g, 50%’s pasta met water) tot de waterstofopname ophield (9,75 dm3). De katalysator werd afgefiltreerd met behulp van Hyflo en de filterkoek werd gewassen met 30 cm3 water. Het filtraat werd onder verminderde druk drooggedampt waardoor de in de aanhef verkregen verbinding verkregen werd als een bleekgeel poeder 5 (28,2 g), Smp. 143-144°C.

b. 4-hydrazino-N-methylbenzeenmethaansulfonamide, hydrochloride.

Een oplossing van natriumnitriet (13,72 g) en 160 cm3 water werd langzaam gevoegd bij een gekoeld en geroerd mengsel van 4-amino-N-methylbenzeenmethaansulfonamide (39,3 g), water (240 cm3) en geconcentreerd zoutzuur (400 cm3), zo dat de temperatuur niet boven 0°C kwam. Na 15 minuten roeren 10 werd het mengsel langzaam gevoegd bij een koude oplossing van stannochloridedihydraat (221,1 g) in geconcentreerd zoutzuur (400 cm3) waarbij opnieuw de temperatuur beneden 0°C werd gehouden. Nadat alles was toegevoegd liet men het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur (1 uur). De vaste stof werd afgefiltreerd, goed gewassen met diëthylether (4 x 250 cm3) en bij 45°C gedroogd, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een wit poeder (31,6 g). Bij titreren met perjodaat bleek deze 15 verbinding voor 91,3% zuiver te zijn. Bij dunnelaagchromatografie met eluent (A) was de Rf-waarde 0,4.

c. 3-(2-aminoëthyl)-N-methyI-1 H-indool-5-methaansulfonamide, maleaat.

Een oplossing van 4-hydrazino-N-methylbenzeenmethaansulfonamidehydrohloride (10 g) en 4-chloorbutanaldimethylacetaal (6,5 g) in ethanol/water (5:1, 500 cm3) werd 2 uren gekookt. Daarna werd de oplossing gekoeld en drooggedampt onder verminderde druk. Het oranje-bruine residu werd gezuiverd 20 door kolomchromatografie met eluent (B) waarbij het tryptamine werd verkregen als een olie (3,9 g). Een oplossing van dit materiaal in ethanol (50 cm3) en methanol (10 cm3) werd behandeld met een oplossing van maleïnezuur (1,7 g) in 10 cm3 ethanol en de verkregen oplossing werd ingedampt tot een dikke olie, die bij afkoelen stolde onder vorming van de in de aanhef genoemde verbinding met Smp. 140-141 °C.

Analyse: 25 gevonden voor C12H17N302S.C4H404: C 50,1, H 5,3, N 10,6%; berekend : C 50,1, H 5,5, N 11,0%.

D.l.c. (F) Rf 0,26.

Voorbeeld II

30 3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-1 H-indool-5-methaansulfonamide, maleaat a. 3-[2-(1,3-dihydro~1,3-dioxo-2H-isoïndool-2-yl)ethylj-N-methyl-1 H-indool-5-methaansulfonamide.

Een suspensie van het product uit voorbeeld l(b) (7 g) en 2-(4,4-diëthoxybutyl)-1 H-isoïndool-1,3(2H)-dion (8,15 g) in verdund azijnzuur (25%, 450 cm3) werd bij kamertemperatuur een half uur geroerd en daarna 1 uur gekookt. De verkregen suspensie werd verdeeld tussen water (1 dm3) en ethylacetaat (200 cm3). De 35 waterlaag werd geëxtraheerd met 3 x 250 cm3 ethylacetaat. De organische extracten werden verenigd, gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat (tot pH = 7) en gedroogd met magnesiumsulfaat. Na droogdampen verkreeg men de in de aanhef genoemde verbinding als geel-oranje schuim (4,5 g), dat zonder verdere zuivering gebruikt werd voor de volgende trap.

D.l.c. (C) Rf 0,63 verontreinigingen bij Rf 0,45 en 0,07.

40 b. Fenylmethyl-[2-[5-[[(methylamino)sulfonyl]methyl]-1 H-indol-3-yl]ethyl]carbamaat.

Een hete oplossing van het product uit trap (a) (4,5 g) in ethanol (70 cm3) werd behandeld met hydrazinehydraat (2,8 cm3) en 2 uren gekookt. Het oplosmiddel werd verdampt, de achterblijvende vaste stof werd gesuspendeerd in natriumcarbonaat (2 N; 50 cm3) en tetrahydrofuran (20 cm3) en behandeld met benzylchloorformaat (3,15 cm3). Na 2 uren werd de waterlaag geëxtraheerd met 4 x 50 cm3 ethylacetaat, 45 het extract werd gedroogd met magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd verdampt. Na chromatografie met eluent (D) verkreeg men de in de aanhef genoemde verbinding als een geel schuim (2,5 g) dat zonder verdere zuivering in de volgende trap werd gebruikt.

D.l.c. (E) Rf 0,35.

c. 3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-1 H-indool-5-methaansulfonamide, maleaat.

50 Een oplossing van het product uit trap (b) (0,85 g) in methanol (10 cm3) werd gehydrogeneerd over met tevoren gereduceerd palladiumoxide op kool (10%, 300 mg) bij kamertemperatuur en atmosferische druk gedurende 6 uren (30 cm3 waterstof opgenomen). De katalysator werd afgefiltreerd met Hyflo en gewassen met 100 cm3 methanol. Het filtraat werd drooggedampt en de verkregen witte stof (0,56 g) werd gezuiverd door kolomchromatografie (F) waarbij het tryptamine werd verkregen als een wit schuim (0,26 g). Een 55 gedeelte hiervan (0,13 g) in 5 cm3 absolute ethanol werd behandeld met 0,052 g maleïnezuur en het oplosmiddel werd verdampt. De achterblijvende olie kristalliseerde uit 5 cm3 tetrahydrofuran met enkele druppels ethanol waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een niet geheel witte vaste stof met Smp. 150-154°C (0,11 g).

Analyse: gevonden voor C12H17N302S.C4H404: C 50,2, H 5,6, N 10,7%; berekend : C 50,1, H 5,5, N 10,9%.

5 D.l.c. (F) Rf 0,26.

Voorbeeld III

3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide.

a. 4-[2-(3-cyanopropylideen)hydrazino]-N-methylbenzeenmethaansulfonamide.

10 Een oplossing van het product uit voorbeeld l(b) (2 g) en 3-cyaanpropanaldimethylacetai (1,4 g) in water (25 cm3) werd behandeld met verdund zoutzuur (2 N; 5 druppels) en 24 uren geroerd bij kamertemperatuur. De verkregen witte vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met 20 cm3 water, 100 cm3 ether en gedroogd in vacuüm bij 40°C waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen (2,1 g). Smp. 124-125°C.

b. 3-(cyanomethyl)-N-methyl-1 H-indool-5-methaansulfonamide.

15 Een suspensie van het product uit trap (a) (0,7 g) in 7 g polyfosfaatester en 14 cm3 chloroform werd 5 minuten gekookt en daarna uitgeschonken op ijs. De verkregen suspensie werd met ijs geroerd gedurende 20 minuten en daarna geëxtraheerd met 4 x 20 cm3 chloroform en het extract werd gedroogd. Vervolgens werd het oplosmiddel afgedampt en het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie met eluent (C). De in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een roodachtige halfvaste stof (0,38 20 g) die nog onzuiver was, maar rechtstreeks gebruikt werd in de volgende trap.

D.l.c. (G) Rf 0,4 onzuiverheden bij Rf 0,44 en 0,46.

c. 3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-1 H-indool-5-methaansulfonamide.

Een oplossing van het product uit trap (b) (0,15 g) in methanolische ammoniak werd gehydrogeneerd met tevoren gereduceerd rhodium op aluminiumoxide (5%, 0,15 g) gedurende 18 uren bij kamertemperatuur 25 en atmosferische druk. Dunnelaagchromatografie met eluent (F) toonde dat de oplossing een hoofdcomponent bevatte met Rf 0,26, identiek met die van het sulfonamide, bereid met de methode uit voorbeeld I.

Voorbeeld IV

30 3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-1 H-indool-5-methaansulfonamide.

Aan een oplossing van het product uit voorbeeld lll(b) (0,15 g) in droge tetrahydrofuran (20 cm3) werd lithiumaluminiumhydride toegevoegd (0,15 g) en de verkregen suspensie werd 1 uur gekookt in een atmosfeer van stikstof. De overmaat lithiumaluminiumhydride werd ontleed door toevoeging van 5 cm3 ethylacetaat, gevolgd door toevoeging van een verzadigde oplossing van kaliumcarbonaat in water (10 cm3). 35 De waterlaag werd geëxtraheerd met 10 cm3 ethanol. Het oplosmiddel werd verdampt onder verminderde druk en de achterblijvende olie werd gezuiverd door kolomchromatografie met eluent (H), waarbij men de enigszins onzuivere in de aanhef genoemde verbinding verkreeg als een olie (21 mg); uit de N.M.R. en uit de d.l.c. met eluent (F), Rf = 0,26, bleek dat dit product identiek was met een monster bereid met de methode volgens voorbeeld I.

40

Voorbeeld V

3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-1H-indool-5-methaansu!fonamide.

a. N-methyl-4-[2-(4-nitrobutylideen)hydrazino]benzeenmethaansulfonamide.

Aan een oplossing van het product uit voorbeeld l(b) (1 g) in water (20 cm3) werd toegevoegd 45 4-nitrobutanal (0,5 g) en binnen enkele minuten scheidde zich een olie af. De verkregen suspensie werd geëxtraheerd met 4 x 20 cm3 dichloormethaan, de extracten werden gedroogd met magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd in vacuüm drooggedampt, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een dikke olie (1,0 g).

Analyse: 50 gevonden voor C12H18N404S.0,2H20: C 45,3, H 5,6, N 17,3%; berekend : C 45,6, H 5,2, N 17,7%.

D.l.c. isopropylacetaat/cyclohexaan (3 : 1). Rf 0,26.

b. N-methyl-3-(2-nitroëthyl)-1 H-indool-5-methaansulfonamide.

Een oplossing van het product uit trap (a) (2 g) in chloroform (40 cm3) en polyfosfaatester (20 g) werd 55 3 minuten gekookt en daarna uitgegoten op ijs (50 g) en natriumbicarbonaat (8%, 20 cm3). Het mengsel werd bij kamertemperatuur 30 minuten geroerd en daarna geëxtraheerd met chloroform (4 x 50 cm3). De organische extracten werden gedroogd met magnesiumsulfaat en drooggedampt.

Het residu werd gezuiverd door snelle chromatografie (Merck 9385) (I) waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een olie (0,72 g), die in de volgende trap werd gebruikt zonder verdere zuivering.

D.l.c. (Q) Rf 0,26. N.M.R. 5,2 τ (triplet CH2N02).

5 c. 3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-1 H-indool-5-methaansulfonamide.

Een oplossing van het product uit trap (b) (0,13 g) in ethylacetaat (5 cm3) werd gehydrogeneerd met tevoren gereduceerd 10%’s palladium op kool (0,2 g, 50% pasta met water) gedurende 2 uren, waarna de waterstofopname (20 cm3) ophield. De katalysator werd verwijderd door filtreren met Hyflo. Het residu werd gezuiverd door snelle chromatografie (kiezelgel 9385) waarbij de in de aanhef genoemde verbinding (8 mg) 10 werd verkregen als een olie. Door dunnelaagchromatografie met eluent (F) bleek de RF 0,26 te zijn, en het product was identiek met het product uit voorbeeld I.

Voorbeeld VI

3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide.

15 a. 4-[2-(4-chloorbutylideen)hydrazino]-N-methylbenzeenmethaansulfonamide.

Een mengsel van het product uit voorbeeld (b) (0,54 g), 4-chloorbutanaldimethylacetal (0,30 g), water (4 cm3) en zoutzuur (2 N; 2 druppels) werd bij kamertemperatuur 1,5 uur geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en de vaste stof werd gewassen met water (20 cm3), 1 uur in lucht gedroogd en daarna een nacht in vacuüm gedroogd boven fosforpentoxide, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd 20 verkregen als een roomkleurige vaste stof (0,44 g), Smp. 77-79°C (ontl.).

b. 3-(2-chloorethyl)-N-methyl-1 H-indool-5-methaansulfonamide.

Een oplossing van het product uit trap (a) (0,29 g) in 3 cm3 chloroform werd geroerd bij een oplossing van 2,92 g polyfosfaatester in 2 cm3 chloroform en de gele oplossing werd 5 minuten gekookt. De verkregen bruine oplossing werd daarna onmiddellijk uitgegoten op (ongeveer 20 g) ijs, zorgvuldig verdund met 25 natriumcarbonaatoplossing (8%’s; ca. 50 cm3) tot de oplossing basisch was en het geheel werd 15 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd daarna geëxtraheerd met 3 x 20 cm3 chloroform en de verenigde extracten werden gewassen met pekel (20 cm3), gedroogd met magnesiumsulfaat en droog-gedampt waarbij de ruwe in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een geelbruine olie (0,60 g), die zonder verdere zuivering in de volgende trap werd gebruikt.

30 D.l.c. (I) hoofdcomponenten Rf 0,25, 0,32, bijproducten bij Rf 0,0, 0,05, 0,43 en 0,57.

c. 3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-1 H-indool-5-methaansulfonamide.

Een oplossing van het product uit trap (b) (0,60 g) in 4 cm3 methanol werd verdund met ammonia (30 cm3) en de suspensie werd in een autoclaaf bij 90°C 110 minuten geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd in vacuüm drooggedampt, waarbij een gele gom achterbleef, die azeotropisch werd 35 gedroogd met absolute ethanol (2 x 30 cm3) waarbij een kleverige vaste stof achterbleef (0,46 g). Dit materiaal werd gedroogd door chromatografie (J) waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een lichtgele olie (0,36 g), welke identiek bleek met het product uit voorbeeld I.

D.l.c. (J) Rf 0,23 en N.M.R.

40 Voorbeeld VII

3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide, hydrochloride.

Aan een oplossing van de vrije tryptaminebase (0,267 g) bereid volgens de methode van voorbeeld I, in 3 cm3 ethanol werd toegevoegd 3,1 N oplossing van HCI in ethanol, tot de oplossing juist zuur was. De gele oplossing werd verhit tot koken en na afkoelen scheidde de in de aanhef genoemde verbinding zich af als 45 licht roomkleurige micronaaldjes (0,26 g), Smp. 229-231 °C.

Analyse: gevonden voor C123H17N302S.HCI: C 47,7, H 6,1, N 13,4%; berekend : C 47,4, H 6,0, N 13,8%.

D.l.c. (J) Rf 0,3.

50

Voorbeeld VIII

3-(2-aminoëthyl)-N-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide, hemisuccinaat.

Aan een hete oplossing van de vrije tryptaminebase (0,267 g) bereid volgens voorbeeld I in 3 cm3 ethanol werd een hete oplossing toegevoegd van barnsteenzuur (0,059 g) in 3 cm3 ethanol. Na afkoelen 55 scheidde de in de aanhef genoemde verbinding zich af als een niet geheel wit poeder (0,29 g), Smp.

179-181°C.

Analyse: gevonden voor C12H17N302S.0,5C4H604: C 51,5, H 6,2, N 12,6%; berekend : C 51,5, H 6,2, N 12,9%.

5 Voorbeeld IX

3-(2-aminoëthyl)-N-(fenylmethyl)-1H-indool-5-methaansulfonamidel verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1 : 1 : 1 : 1,2).

a. 4-nitro-N-(fenylmethyl)benzeenmethaansulfonamide.

Benzylamine (0,8 cm3) werd in één portie gevoegd bij een oplossing van 10 4-nitrobenzeenmethaansulfonylchloride (0,6 g) in 50 cm3 dichloormethaan, en geroerd bij kamertemperatuur. Onmiddellijk scheidde zich een witte vaste stof af. Het roeren werd nog 1 uur voortgezet, het oplosmiddel werd verdampt en de achterblijvende vaster stof werd gewassen met 100 cm3 water, 200 cm3 ether en daarna gedroogd. De in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een witte vaste stof (0,64 g) met Smp. 180-181 °C. Een monster daarvan (0,2 g) werd herkristalliseerd uit 5 cm3 hete ethanol, waarbij 15 een analytisch zuiver materiaal werd verkregen in de vorm van een niet geheel witte vaste stof (0,15 g) met Smp. 182-183°C.

b. 4-amino-N-(fenylmethyl)benzeenmethaansulfonamide.

Een suspensie van het product uit trap (a) (5 g) in 150 cm3 methanol werd gehydrogeneerd met tevoren gereduceerd 10%’s palladiumoxide op kool (1 g) bij kamertemperatuur en atmosferische druk. De waterstof-20 opname was volledig na 20 minuten, waarna 1,1 liter was opgenomen. De katalysator werd afgefiltreerd met Hyflo, gewassen met 500 cm3 methanol en het oplosmiddel werd verdampt. Het product werd verkregen als een niet geheel witte vaste stof (3,75 g) met Smp. 116-117°C. Een klein monster (0,15 g) werd gekristalliseerd uit hete methanol (3 cm3) en enkele druppels ether, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding (0,1 g) werd verkregen met Smp. 117-118°C.

25 c. 4-hydrazino-N-(fenylmethyl)benzeenmethaansulfonamide, hydrochloride.

Een dikke suspensie van een product uit trap (b) (3,68 g) in geconcentreerd zoutzuur (50 cm3) werd bij -5°C geroerd, terwijl een oplossing van 0,9 g natriumnitriet in 10 cm3 water werd toegedruppeld, zodat de temperatuur niet boven 0°C steeg. Het roeren werd nog 30 minuten voortgezet. De verkregen suspensie werd gefiltreerd om niet omgezet uitgangsmateriaal te verwijderen en het filtraat werd in enkele porties 30 gevoegd bij een oplossing van stannochloridedihydraat (13,5 g) in zoutzuur (15 cm3) bij -20°C en daarna opgewarmd tot kamertemperatuur. De afgescheiden vaste stof werd afgefiltreerd en herkristalliseerd uit hete methanol (100 cm3) waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als witte plaatjes (0,39 g) met Smp. 192-193°C. Uit de moederlogen werd daarna nog een tweede hoeveelheid gewonnen (0,52 g).

d. 3-(2-aminoëthyl)-N-(fenylmethyl)-1H-indool-5-methaansulfonamide, verbinding met creatinine, zwavelzuur 35 en water (1 : 1 : 1 : 1,2).

Een oplossing van het product uit trap (c) (0,47 g) en 4-chloorbutanaldimethylacetal (0,24 g) in 50 cm3 ethanol en 10 cm3 water werd 4 uren gekookt. Het oplosmiddel werd verdampt en de achterblijvende olie werd gezuiverd door kolomchromatografie (F) waardoor enigszins onzuiver tryptamine werd verkregen als een olie (0,34 g). Een tweede chromatografie (K) leverde de vrije base als een olie (0,1 g), welke werd 40 opgenomen in hete ethanol (8 cm3) en water (1 cm3) en behandeld met een oplossing van creatinine en zwavelzuur 0,15 cm3 met 2 mol/l creatine en 2 mol/l zwavelzuur. Het zout, dat bij afkoelen kristalliseerde, werd afgefiltreerd, in vacuüm gedroogd bij 60°C (16 uren) en de in de aanhef verkregen verbinding werd verkregen als een niet geheel wit poeder (0,125 g), Smp. 230-231 °C.

Analyse: 45 gevonden voor C18H21N302S.C4H7N30.H2S04.1,2H20: C 45,9, H 5,7, N 14,6%; berekend : C 45,7, H 5,3, N 14,2%.

D.l.c. (K) Rf 0,41.

Voorbeeld X

50 3-(2-aminoëthyl)-N-fenyl-1H-indool-5-methaansulfonamide, verbinding met creatinine, zwavelzuur en water (1 : 1 : 1 : 1).

a. 4-amino-N-fenylbenzeenmethaansulfonamide.

Een oplossing van 4-nitro-N-fenylbenzeenmethaansulfonamide (11,0 g) in 400 cm3 ethylacetaat werd bij kamertemperatuur en normale druk gehydrogeneerd met tevoren gereduceerd 10%’s palladiumoxide op kool 55 (1,0 g, 50%’s pasta in water) gedurende 4 uren tot de waterstofopname eindigde (2,7 dm3). Methanol (400 cm3) werd toegevoegd, de katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat werd in vacuüm drooggedampt, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een witte vaste stof (8,98 g), Smp.

180-18°C.

b. 4-hydrazino-N-fenylbenzeenmethaansulfonamide, hydrochloride.

Volgens een werkwijze, analoog aan die in voorbeeld IX (c), werd het product uit trap (a) (7,4 g) gediazoteerd en daarna gereduceerd met stannochloride onder vorming van de in de aanhef genoemde 5 verbinding als een lichtbruine vaste stof (2,0 g), Smp. 168-170°C (uit ethanol).

c. 3-(2-aminoëthyl)-N-fenyl-1 H-indool-5-methaansulfonamide, verbinding creatinine, zwavelzuur en water (1 : 1 :1 : 1).

Met een werkwijze, analoog aan die uit voorbeeld IX (d) werd het product uit trap (b) (0,5 g) gecondenseerd met 4-chloorbutanaldimethylacetaal (0,25 g) onder vorming van het tryptamine in de vorm van een 10 olie. Deze olie werd opgelost in een heet mengsel van 40 cm3 ethanol en 5 cm3 water en waterige oplossing van creatinine en zwavelzuur (0,9 cm3 met 2 mol/I creatine en 2 mol/l zwavelzuur) werd toegevoegd. Filtreren van het afgekoelde mengsel leverde de in de aanhef genoemde verbinding als een lichtbruine vaste stof (0,3 g), Smp. 198-200°C.

Analyse: 15 gevonden voor C17H19N302S.C4H7N30.H2S04.H20: C 45,6, H 5,4, N 14,8%; berekend : C 45,2, H 5,4, N 15,0%.

Voorbeeld XI

3-(2-aminoëthyl)-N-cyclohexyl-1 H-indool-5-methaansulfonamide, verbinding met creatinine, zwavelzuur en 20 water (1 : 1 : 1 : 1).

a. N-cyclohexyl-4-nitrobenzeenmethaansulfonamide.

Op analoge wijze als in voorbeeld IX (a) werd 4-nitrobenzeenmethaansulfonylchloride (0,3 g) behandeld met cyclohexylamine (0,36 cm3) waarbij de in de aanhef genoemde verbinding (0,25 g) werd verkregen met Smp. 170-171 °C (uit ethanol).

25 b. 4-amino-N-cyclohexylbenzeenmethaansulfonamide.

Op een methode analoog aan die uit voorbeeld IX (b) werd het product uit trap (a) (6,4 g) gehydroge-neerd onder vorming van de in de aanhef genoemde verbinding (5,0 g) met Smp. 141-143°C (uit isopropa-nol).

c. N-cyclohexyl-4-hydrazinobenzeenmethaansulfonamide, hydrochloride.

30 Analoog aan de werkwijze uit voorbeeld IX (c) werd het product uit trap (b) (1,0 g) gediazoteerd en gereduceerd met stannochloride onder vorming van de in de aanhef genoemde verbinding als een witte vaste stof (0,25 g), Smp. 158-160°C, 90% zuiver.

D.l.c. (N) Rf 0,16.

d. 3-(2-aminoëthyl)-N-cyclohexyl-1 H-indool-5-methaansulfonamide, verbinding met creatinine, zwavelzuur en 35 water (1 : 1 : 1 : 1).

Op een wijze analoog aan die uit voorbeeld IX (d) werd het product uit trap (c) (0,19 g) gecondenseerd met 4-chloorbutanaldimethylacetaal (0,09 g) en snel gechromatografeerd (kiezelgel 9385) (B) waarbij het tryptamine werd verkregen als een kleurloos glas (0,1 g), dat werd opgelost in een heet mengsel van ethanol (9 cm3) en water (1 cm3) en behandeld met een oplossing van creatinine en zwavelzuur (2 M; 1:1, 40 0,15 cm3). Na afkoelen en krassen werd de in de aanhef genoemde verbinding afgezet als een licht-roomkleurig kristallijne vaste stof (0,1 g), Smp. 218-221 °C (ontl.) na drogen in vacuo boven P2Os gedurende 10 uren bij 60°C.

Analyse: gevonden voor C17H25N302S.C4H7N30.H2S04.H20: C 44,7, H 6,1, N 14,7%; 45 berekend : C 44,7, H 6,4, N 14,9%.

Voorbeeld XII

3-(2-aminoëthyl)-N,N-dimethyl-1H-indool-5-methaansulfonamide, maleaat.

a. 4-amino-N,N-dimethylbenzeenmethaansulfonamide.

50 Een suspensie van N,N-dimethyl-4-nitrobenzeenmethaansulfonamide (4,2 g) in 300 cm3 methanol werd gehydrogeneerd met tevoren gereduceerd 10%’s paliadiumoxide op kool (1 g) bij atmosferische temperatuur en druk. Na 1 uur was de waterstofopname voltooid. De katalysator werd afgefiltreerd met Hyflo, gewassen met ethylacetaat (400 cm3), het oplosmiddel werd verdampt en de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een roomkleurige vaste stof (3,3 g) met Smp. 151-152°C.

55 b. 4-hydrazino-N,N-dimethylbenzeenmethaansulfonamide, hydrochloride.

Aan een geroerde suspensie van het product uit trap (a) (3,2 g) in geconcentreerd zoutzuur (35 cm3) en water (17 cm3) bij -5°C (ijszoutbad) werd een oplossing toegevoegd van 1,1 g natriumnitriet in 3 cm3 water met zodanige snelheid, dat de temperatuur niet boven 0°C kwam. Na 10 minuten roeren werd de verkregen gele oplossing gevoegd bij een oplossing van stannochloridedihydraat (17 g) in geconcentreerd zoutzuur (40 cm3) bij -10°C met zodanige snelheid, dat de temperatuur niet boven 0°C steeg. Het roeren werd 1 uur voortgezet bij kamertemperatuur, de vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met 500 cm3 ether en in 5 vacuüm gedroogd bij kamertemperatuur. Het ruwe product (2,95 g) werd gekristalliseerd uit hete ethanol (40 cm3) en methanol (20 cm3) waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een witte vaste stof (1,6 g) met Smp. 155-156°C.

c. 3-(2-aminoëthyl)-N,N-dimethyl-1 H-indool-5-methaansulfonamide, maleaat.

Een oplossing van het product uit trap (b) (1 g) en 4-chloorbutanaldimethylacetaal (0,7 g) in ethanol: 10 water (5:1,50 cm3) werd 1 uur en 40 minuten gekookt. Na afkoelen werd de oplossing drooggedampt onder verminderde druk. Het roodbruine residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (B) waarbij het tryptamine werd verkregen als een olie (0,13 g). Een oplossing hiervan in 5 cm3 ethanol werd behandeld met 0,054 g maleïnezuur en daarna ingedampt tot een schuim, dat werd getritureerd met ether en in vacuo gedroogd bij 80°C, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een hygroscopische 15 vaste stof (0,06 g).

Analyse: gevonden voor C13H19N302S.C4H404: C 51,6, H 6,0, N 10,1%; berekend : C 51,4, H 5,8, N 10,6%.

D.l.c. (F) Rf 0,34.

20 Bij een andere proef werd een hete oplossing van het tryptamine (0,07 g) in ethanol: water (8:1,6 cm3) behandeld met een oplossing van creatinine en zwavelzuur (0,125 cm3 met 2 mol/l creatine en 2 mol/l zwavelzuur) dat werd toegevoegd in één portie en na afkoelen kristalliseerde de in de aanhef genoemde verbinding als het creatinine-sulfaatadditieproduct (85 mg), Smp. 197-198°C na drogen bij 60°C.

Analyse: 25 gevonden voor C13H19N302S.C4H7N30.H2S04.H20: C 40,3, H 5,7, N 16,1%; berekend : C 40,0, H 5,9, N 16,5%.

Voorbeeld XIII

3-(2-aminoëthyl)-N-(2-fenylethyl)-1H-indool-5-methaansulfonamide, hydrochloride-kwarthydraat.

30 a. 4-nitro-N-(2-fenylethyl)-benzeenmethaansulfonamide.

Op een wijze analoog aan die uit voorbeeld IX (a) werd 4-nitrobenzeenmethaansulfonylchloride (6,0 g) gecondenseerd met 2-fenylethylamine (8 cm3) waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een lichtbruine vaste stof (7,5 g), Smp. 101-103°C.

b. 5-amino-N-(2-fenylethyl)benzeenmethaansulfonamide.

35 Op een wijze analoog aan die uit voorbeeld IX (b) werd het product uit trap (a) (7,0 g) in ethanol gehydrogeneerd tot de in de aanhef genoemde verbinding die werd verkregen als een witte vaste stof (6,0 g) met Smp. 123-125°C (uit ethanol).

c. 4-hydrazino-N-(2-fenylethyl)-benzeenmethaansulfonamide, hydrochloride.

Analoog aan de werkwijze uit voorbeeld IX (c) werd het product uit trap (b) (4 g) gediazoteerd en 40 gereduceerd tot de in de aanhef genoemde verbinding (3,0 g) met Smp. 160-163°C (uit ethanol).

d. 3-(2-aminoëthyl)-N-(2-fenylethyl)-1 H-indool-5-methaansulfonamide, hydrochloride, kwarthydraat.

Op een wijze analoog aan die uit voorbeeld IX (d) werd het product uit trap (c) (2,0 g) gecondenseerd met 4-chloorbutanaldimethylacetaal (1,0 g) en snel gechromatografeerd (kiezelgel 9385) waarbij het tryptamine werd verkregen als een gele olie. Deze olie werd opgelost in 10 cm3 methanol, aangezuurd met 45 een oplossing van HCI in ethanol (ca. 2 cm3) en verdund met 200 cm3 ether. De ether werd van de gevormde gom afgegoten en vervangen door droge ether (200 cm3). Bij krassen kristalliseerde de gom en de verkregen vaste stof werd afgefiltreerd en in vacuüm gedroogd, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een roomkleurige vaste stof (0,65 g) met Smp. 115-119°C.

Analyse: 50 gevonden voor C19H23N3O2S.HCI.0,25H2O: C 57,25, H 6,2, N 10,3%; berekend : C 57,3, H 6,2, N 10,5%.

D.l.c. (J) Rf 0,4.

Voorbeeld XIV

55 3-(2-aminoëthyl)-N-(2-propenyl)-1 H-indool-5-methaansulfonamide, hydrochloride, a. 4-nitro-N-(2-propenyl)benzeenmethaansulfonamide.

4-nitrofenylmethaansulfonylchloride (5,0 g) werd opgelost in droog dichloormethaan (50 cm3) en gedruppeld bij een geroerde oplossing van allylamine (3,3 cm3) in droog dichloormethaan (50 cm3) bij kamertemperatuur onder stikstof in de loop van 15 minuten. Het roeren werd nog 45 minuten voortgezet.

Het mengsel werd gewassen met water (3 x 50 cm3), gedroogd met magnesiumsulfaat en daarna werd het oplosmiddel verdampt, waarbij een zeer lichtgele vaste stof achterbleef (5,22 g). Een monster (0,26 g) werd 5 herkristalliseerd uit ethanol, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als zeer lichtgele naaldjes (0,182 g), Smp. 118-120,5°C.

b. 4-amino-N-(2-propenyl)benzeenmethaansulfonamide, hydrochloride.

Natriumboorhydride (0,37 g) in ethanol (120 cm3) werd in de loop van 30 minuten gedruppeld bij een geroerde oplossing van het product uit trap (a) (5,0 g) en stannochloridedihydraat (22 g) in ethanol 10 (400 cm3) bij 65°C onder stikstof. Na nog 30 minuten roeren bij 65°C werd het mengsel afgekoeld in een ijsbad en 400 cm3 ijswater gevolgd door 40 cm3 5 N NaOH-oplossing (tot pH = 8) werden toegevoegd, waarbij een melkachtige emulsie ontstond. De ethanol werd bij verminderde druk afgedampt, een extra hoeveelheid 5 N NaOH-oplossing (110 cm3) werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met 3 x 250 cm3 ethylacetaat. De organische fasen werden gewassen met pekel, gedroogd met magnesiumsulfaat 15 en drooggedampt, waarbij een gele vaste stof (4,96 g) achterbleef. Een monster hiervan (0,3 g) werd opgelost in 1,5 cm3 ethanol en een oplossing van HCI in ethanol (ca. 3 M, 0,6 cm3) werd toegevoegd, waarbij een lichtgeel neerslag ontstond, dat werd afgefiltreerd en bij 45°C in vacuüm gedroogd, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als lichtgele kristallen (0,239 g), Smp. 153,5-155°C.

c. 4-hydrazino-N-(2-propenyl)benzeenmethaansulfonamide, hydrochloride.

20 Een oplossing van natriumnitriet (1,06 g) in 2,5 cm3 water werd tussen -8°C en -3°C onder stikstof gedruppeld bij een geroerde oplossing van het product uit trap (b) (3,5 g) in 5 N zoutzuur (28 cm3) en het roeren werd bij ongeveer -3°C nog 80 minuten voortgezet. Het mengsel werd gefiltreerd en het heldere gele filtraat werd uit een met ijs gekoelde en van een mantel voorziene druppeltrechter toegedruppeld aan een geroerde oplossing van 17,5 g stannochloridedihydraat in geconcentreerd zoutzuur (17,5 cm3) tussen -2°C 25 en +1°C in de loop van 35 minuten. Na opwarmen tot 10°C in de loop van 15 minuten werd het mengsel gefiltreerd en het residu werd gewassen met 4x5 cm3 geconcentreerd zoutzuur en 4 x 30 cm3 droge ether en gedroogd, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een zeer lichtgele vaste stof (2,44 g) met Smp. 163-166°C, welk product 5% anorganisch materiaal bevatte.

d. 3-{2-aminoëthyl)-N-(2-propenyl)-1 H-indool-5-methaansulfonamide, hydrochloride.

30 Het product uit trap (c) (1,5 g) werd gekookt met 4-chloorbutanaldimethylacetaal (0,83 g) in 5:1 ethanol: water (75 cm3) onder roeren en in een stikstofatmosfeer gedurende 1,5 uur. Het mengsel werd uitgegoten in 25 cm3 8%’s waterig natriumcarbonaat en de ethanol werd bij kamertemperatuur onder verminderde druk afgedampt. Het mengsel werd geëxtraheerd met 4 x 40 cm3 ethylacetaat en de organische fasen werden gewassen met pekel, gedroogd met magnesiumsulfaat en drooggedampt, waarbij een bruine olie achter-35 bleef (1,62 g). Verder extraheren van de waterlagen met 3 x 40 cm3 butanon, drogen daarvan met magnesiumsulfaat en droogdampen leverde nog een extra hoeveelheid (0,3 g) bruine olie.

De verenigde ruwe producten werden gezuiverd voor snelle chromatografie (kiezelgel 9385, H) waarbij een lichtgeel schuim werd verkregen (0,55 g). Het schuim werd opgelost in 2 cm3 absolute ethanol en daarna werd een oplossing van HCI in ethanol (ca. 3 M, 0,6 cm3) toegevoegd, waardoor een heldere 40 oplossing ontstond met pH = 3. Toevoeging van 10 cm3 ethylacetaat, gevolgd door 60 cm3 droge ether leverde een wit neerslag, dat werd getritureerd met 3 x 70 cm3 droge ether, afgefiltreerd en in vacuo gedroogd bij kamertemperatuur, waardoor de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een poedervormige witte vaste stof (0,484 g), Smp. ca. 90-150°C, na drogen bij 75°C.

D.l.c. (L) Rf 0,45.

45 Analyse: gevonden voor C14HigN302S.HCI: C 50,7, H 5,9, N 12,3%; berekend : C 51,0, H 6,1, N 12,7%.

Voorbeeld XV

50 3-(2-aminoëthyl)-N-(1 -methylethyl)-1 H-indool-5-methaansulfonamide, verbinding met maleïnezuur (2 : 3).

a. N-(1 -methylethyl)-4-nitrobenzeenmethaansulfonamide.

Op een wijze soortgelijk aan die uit voorbeeld IX (a) werd 4-nitrobenzeenmethaansulfonylchloride (5 g) omgezet met isopropylamine (5,63 cm3) onder vorming van de in de aanhef genoemde verbinding (4,14 g) met Smp. 146-147°C {uit ethanol).

55 b. 4-amino-N-(1-methylethyl)benzeenmethaansulfonamide.

Met een werkwijze analoog aan die beschreven in voorbeeld IX (b) werd het product uit trap (a) in ethanol gehydrogeneerd tot de in de aanhef genoemde verbinding (2,45 g) met Smp. 105-107°C (uit

I O I30Ü3H

isopropanol).

c. 4-hydrazino-N-(1 -methylethyl)benzeenmethaansulfonamide, hydrochloride.

Op een wijze analoog aan die beschreven in voorbeeld IX (c) werd het product uit trap (b) gediazoteerd en gereduceerd tot de in de aanhef genoemde verbinding die verkregen werd als een wit poeder (1,5 g), dat 5 door titreren met perjodaat voor 79% zuiver bleek.

D.l.c. (A) Rf 0,36.

d. 3-{2-aminoëthyl)-N-(1-methylethyl)-1H-indool-5-methaansulfonamide verbinding met maleïnezuur (2 : 3). Een mengsel van het product uit trap (c) (1,5 g) met 4-chloorbutanaldimethylacetaal (0,7 g) in een mengsel van ethanol (35 cm3) en water (5 cm3) werd 30 minuten verhit op 50°C. Hieraan werd ammonium-10 acetaat (0,97 g) toegevoegd en het mengsel werd 4 uren gekookt. De suspensie werd daarna verdund met 200 cm3 water en de vaste stof werd afgefiltreerd. Het filtraat werd gewassen met 3 x 50 cm3 ethylacetaat en de wasvloeistof werd weggeworpen. De waterige laag werd basisch gemaakt door toevoeging van vast kaliumcarbonaat (30 g) en het mengsel werd geëxtraheerd met 4 x 50 cm3 ethylacetaat, de extracten werden gedroogd met natriumsulfaat en onder verminderde druk drooggedampt. De achterblijvende olie 15 werd gechromatografeerd met elutiemiddel (B) en het verkregen tryptamine (0,2 g) werd opgelost in 5 cm3 ethanol, 78,5 mg maleïnezuur in 5 cm3 ethanol werd toegevoegd en de oplossing werd drooggedampt, waarbij een lichtbruine gom achterbleef. Tritureren met 3x5 cm3 isopropanol leverde de in de aanhef genoemde verbinding als een lichtbruin poeder (0,21 g), Smp. 150-152°C.

Analyse: 20 gevonden voor C^H^NgOaS.I.SC^O,*: C 50,9, H 5,9, N 8,6%; berekend : C 51,2, H 5,8, N 9,0%.

D.l.c. (H) Rf 0,30.

Voorbeeld XVI

25 3-(2-aminoëthyl)-N-ethyl-1H-indool-5-methaansulfonamide, maleaat, hemihydraatverbinding met diëthylether (10 : 10 : 5 : 1).

a. 4-amino-N-ethylbenzeenmethaansulfonamide.

Een oplossing van N-ethyl-4-nitrobenzeenmethaansulfonamide (4,35 g) in 125 cm3 warme ethanol werd gevoegd bij 10% palladiumoxide op kool (0,75 g, 50%’s waterige pasta) die tevoren was gereduceerd in 30 25 cm3 ethanol en de verbindingen werden gehydrogeneerd bij atmosferische druk. Na 20 minuten hield de waterstofopname op (1400 cm3). De suspensie werd gefiltreerd en de katalysator werd gewassen met 100 cm3 methanol en 100 cm3 ethanol. Verdampen van de verenigde filtraten en wasmiddelen leverde een grijze vaste stof (2,0 g) die werd gekristalliseerd uit isopropanol (120 cm3) waarna de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als roomkleurige micronaaldjes (1,48 g), Smp. 161-164°C.

35 b. N-ethyl-4-hydrazinobenzeenmethaansulfonamide hydrochloride.

Natriumnitriet (1,01 g) in 12 cm3 water werd langzaam gevoegd bij een -5°C geroerde oplossing van het fijngemalen product uit trap (a) (3,14 g), in geconcentreerd zoutzuur (30 cm3) waarbij men de temperatuur beneden 0°C hield. Het verkregen mengsel werd daarna bij -5°C nog 15 minuten geroerd en vervolgens langzaam gevoegd bij een bij -5°C geroerde oplossing van 16,52 g stannochloride in 30 cm3 geconcen-40 treerd zoutzuur, waarbij de oplossing steeds beneden 0°C werd gehouden.

Nadat men het mengsel een uur lang had laten opwarmen tot kamertemperatuur werd de suspensie gefiltreerd en de vaste stof werd gewassen met ether, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een witte stof (2,06 g) met Smp. 169-170°C.

c. 3-(2-aminoëthyl)-N-ethyl-1H-indool-5-methaansulfonamide maleaat hemihydraat verbinding met 45 diëthylether (10 :10 : 5 : 1).

Een oplossing van het product uit trap (b) (0,425 g) en 4-chloorbutanaldimethylacetaal (0,244 g) in ethanol/water (5:1) (20 cm3) werd 40 minuten geroerd bij 50°C. Ammoniumacetaat (0,7394 g) werd toegevoegd en daarna werd de pH van de oplossing ingesteld op 4 door toevoeging van zoutzuur. De verkregen oplossing werd daarna 2 uren gekookt.

50 Het lichtbruine mengsel werd verdund met 200 cm3 water en gewassen met 3 x 100 cm3 ethylacetaat.

De waterige oplossing werd basisch gemaakt met vast kaliumcarbonaat en daarna geëxtraheerd met 4 x 100 cm3 ethylacetaat. De extracten werden gedroogd met magnesiumsulfaat en drooggedampt. Hierbij verkreeg men een bruin schuim (0,38 g) dat werd gezuiverd door chromatografie (N) waarbij het tryptamine werd verkregen als een lichtbruine gom (0,1435 g).

55 Een oplossing van de base (0,1435 g) in 2 cm3 methanol werd behandeld met 0,05916 g maleïnezuur in 2 cm3 methanol. De verkregen oplossing werd drooggedampt onder verminderde druk, waarbij een lichtbruine gom werd verkregen, die werd getritureerd met watervrije diëthylether, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen ais een roomkleurig poeder (0,09 g) met Smp. 139-142°C.

D.l.c. (H) Rf 0,4.

Analyse: gevonden voor C-^HTgNgC^S^^C^O.SHjjO.O.^H^O: C 50,1, H 6,8, N 9,4%; 5 berekend : C 50,5, H 6,1, N 10,2%.

Voorbeeld XVII

3-(2-aminoëthyl)-1H-indool-5-methaansulfonamide, hydrochloride, a. 4-aminobenzeenmethaansulfonamide.

10 Een suspensie van 4-nitrobenzeenmethaansulfonamide (7,11 g) en 5% palladiumoxide op kool (1,4 g) in 1,1 dm3 ethanol werd gehydrogeneerd bij kamertemperatuur en atmosferische druk. De reactie werd afgebroken nadat 2,5 dm3 waterstof was opgenomen en de katalysator werd afgefiltreerd. Het filtraat werd drooggedampt, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als vaste stof (4,72 g). Herkristalliseren van een monster uit ethanol leverde analytisch zuiver materiaal met Smp. 166°C (belletjes). 15 b. 4-hydrazinobenzeenmethaansulfonamide-hydrochloride.

Een oplossing van 1,12 g natriumnitriet in 10 cm3 water werd bij 0 tot -5°C in de loop van 10 minuten onder roeren toegedruppeld aan een pasta van het product uit trap (a) (3,0 g) in 4,8 cm3 zoutzuur. Het mengsel werd daarna afgekoeld tot -5°C en in de loop van 10 minuten in porties toegevoegd aan een krachtig geroerde oplossing van 5,02 g natriumsulfiet en 5 g natriumacetaat in 40 cm3 water bij 0 tot -5°C. 20 Na 20 minuten liet men het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur in de loop van 1 uur en het werd daarna 1 uur verhit op 75-85°C. De oplossing werd gefiltreerd en aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur (5,2 cm3) en op 80-85°C verhit, waarna nog 28 cm3 geconcentreerd zoutzuur werd toegevoegd. De oplossing werd daarna afgekoeld en de in de aanhef genoemde verbinding scheidde zich af als een roomkleurige vaste stof (2,15 g) en deze werd zonder verdere zuivering gebruikt in de volgende trap.

25 D.l.c. methanol-ethylacetaat (1 : 4) Rf 0,6 en 0,9 (gering).

c. 3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoïndool-2-yl)ethyl]-1 H-indool-5-methaansulfonamide.

Een mengsel van 2-(4,4-diëthoxybutyl)-1H-isoïndool-1,3(2H)-dion (0,58 g), het product van trap (b) (0,51 g) en 50%’s waterig azijnzuur (20 cm3) werd opgewarmd tot een gele oplossing, welke daarna onder stikstof 2 uren werd gekookt. Het mengsel werd afgekoeld en geëxtraheerd met 5 x 25 cm3 ethylacetaat. De 30 extracten werden gewassen met 3 x 30 cm3 water, gedroogd met natriumsulfaat en ingedampt tot een gom, die bij tritureren met ether een roomkleurige vaste stof vormde (0,57 g). Deze werd gechromatografeerd met ethylacetaat als elutiemiddel waarna het product werd verkregen als een gom, die stolde bij tritureren met ether. Dit materiaal (0,29 g) werd uit aceton geabsorbeerd op een PLC-plaat (Merck kiezelgel 60 F254, 20 x 20 cm) en tweemaal geëlueerd met ethylacetaat-cyclohexaan (1 :1). Het zuivere indool werd uit de 35 stationaire fase geïsoleerd door Soxhlet-extractie met ether gedurende 1 dag. Verwijderen van het oplosmiddel leverde een gom, die bij tritureren met ethylacetaat de in de aanhef genoemde verbinding leverde als een roomkleurige vaste stof met Smp. 186-188°C (32 mg).

d. 3-(2-aminoëthyl)-1 H-indool-5-methaansulfonamide, hydrochloride.

Het product van trap (c) (0,3 g) werd opgenomen in een oplossing van methylamine in ethanol (38%, 40 8 cm3) onder vorming van een helder gele oplossing, die bij kamertemperatuur 3 uren werd bewaard. Het oplosmiddel werd in vacuüm verwijderd en het achterblijvende gom werd opnieuw verdampt met ethanol (2x8 cm3) en daarna opgenomen in 5 cm3 methanol en gefiltreerd. Het filtraat werd behandeld met etherisch HCI en verdund met 50 cm3 ethylacetaat. Een gomachtige vaste stof scheidde zich af, die uit methanol werd geadsorbeerd op een PLC-plaat (Merck kiezelgel 60, 20 x 20 cm) en geëlueerd met een 45 mengsel van ethylacetaat, isopropanol en water en 0,88 ammonia (25 :15 : 8 : 2). Het sulfonamide werd uit de stationaire fase geëxtraheerd met 6x10 cm3 methanol. De methanoloplossing werd gefiltreerd en ingedampt tot een gom. Deze gom werd opgenomen in ethylacetaat en gefiltreerd om Si02 te verwijderen en daarna behandeld met een oplossing van HCI in ether. De in de aanhef genoemde verbinding scheidde zich af als een roomkleurige vaste stof (25 mg) met Smp. 237-239°C <ontl.).

50 Analyse: gevonden voor C^H^NgOgS.HCI: C 45,5, H 5,6, N 13,5%; berekend : C 45,6, H 5,6, N 14,5%.

D.l.c. (L) Rf 0,37.

< V · WWV ·

Voorbeeld XVIII

3-(2-amino-ethyl)-1 H-indool-5-methaansulfonamide, maleaat.

a. Fenylmethyl-[2-[5-[(aminosulfonyl)methyl]-1H-indool-3-yl]-ethyl]carbamaat.

Een oplossing van het product uit voorbeeld XVII (c) (1,38 g) en 0,72 cm3 hydrazinehydraat in 80 cm3 5 ethanol en 20 cm3 ethylacetaat werd 2 uren gekookt. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en de verkregen gele vaste stof werd afgefiltreerd. Het filtraat werd gewassen met verzadigd kaliumcarbonaat (2 x 30 cm3), het oplosmiddel werd verdampt en de ruwe vrije base, die identiek was met het product uit voorbeeld XVII (d) werd gebruikt bij de volgende stap zonder verdere zuivering.

Een suspensie van de base is verdund natriumcarbonaat (2 N; 50 cm3) werd behandeld met 1 cm3 10 benzylchloorformaat en bij kamertemperatuur 1 uur geroerd. De verkregen suspensie werd geëxtraheerd met 4 x 30 cm3 ethylacetaat, de organische laag werd gedroogd met magnesiumsulfaat, het oplosmiddel werd verdampt en het ruwe product, een zwarte olie (1,7 g) werd gezuiverd door kolomchromatografie (M) onder vorming van een olie (0,6 g). Kristalliseren uit 40 cm3 chloroform leverde de in de aanhef genoemde verbinding als een witte vaste stof (0,4 g) met Smp. 74-75°C.

15 b. 3-(2-aminoëthyl)-1H-indool-5-methaansulfonamide, maleaat.

Het product uit trap (a) (0,14 g) werd in 10 cm3 methanol gehydrogeneerd met tevoren gereduceerd 10%’s palladiumoxide op kool (0,08 g) tot de waterstofabsorptie ophield. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (F) waarbij het tryptamine werd verkregen als een olie (0,057 g) die werd behandeld met 0,026 g maleïnezuur in 5 cm3 ethanol en 20 1 cm3 methanol. Het oplosmiddel werd verdampt en de residu-olie kristalliseerde uit absolute ethanol (2 cm3) onder vorming van de in de aanhef genoemde verbinding als een lichtbruine vaste stof (0,03 g) met Smp. 174-175°C.

Analyse: gevonden voor C^H^NgOgS.C^CX,: C 48,6, H 5,2, N 10,7%; 25 berekend : C 48,8, H 5,2, N 11,4%.

D.l.c. (L) Rf 0,37.

Voorbeeld XIX

3-[2-(methylamino)ethylJ-1H-indool-5-methaansulfonamide, maleaat.

30 a. 4-[2-(3-cyanopropylideen)hydrazino]benzeenmethaansulfonamide.

Een dikke suspensie van het product uit voorbeeld XVII (b) (0,32 g) in 2 cm3 water werd bij kamertemperatuur geroerd en een oplossing van 3-cyaanpropanaldimethylacetaal (0,26 g) in 1 cm3 methanol werd toegevoegd, gevolgd door toevoeging van zoutzuur (2 N; 5 druppels). Het roeren werd 3 uren voortgezet.

De gevormde niet geheel witte vaste stof werd afgefiltreerd en in vacuo gedroogd bij 20°C, waarbij de in de 35 aanhef genoemde verbinding werd verkregen (0,31 g), Smp. 175-176°C.

b. 3-(cyanomethyl)-1 H-indool-5-methaansulfonamide.

Een suspensie van het product uit trap (a) (3,1 g) en 30 g polyfosfaatester in 60 cm3 chloroform werd 10 minuten gekookt en daarna uitgegoten op ijs en geëxtraheerd met 4 x 20 cm3 chloroform. De verenigde organische extracten werden gedroogd, het oplosmiddel werd verdampt en de achterblijvende olie werd 40 gezuiverd door chromatografie (G) waarbij de in aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een gele vaste stof (0,32 g) met Smp. 184-185°C.

c. 3-[2-(methylamino)ethyl]-1H-indool-5-methaansulfonamide, maleaat.

Een oplossing van het product uit trap (b) (0,21 g) in ethanolisch methylamine (20 cm3; 30 gew.%) werd gehydrogeneerd met tevoren gereduceerd 10%’s palladiumoxide op kool (0,4 g) (als 50%’s waterige pasta) 45 in 10 cm3 ethanol bij kamertemperatuur en atmosferische druk gedurende 3 uren. De katalysator werd afgefiltreerd met Hyflo en het filtraat werd drooggedampt tot een olie.

Chromatografie (N) en (O) leverde de vrije base als een witte vaste stof (0,18 g). Deze werd opgelost in hete ethanol (10 cm3) en een oplossing van 0,1 g maleïnezuur in 3 cm3 ethanol werd toegevoegd.

Ether (10 cm3) werd toegevoegd tot een wolkachtige oplossing ontstond. Na afkoelen zette de in de 50 aanhef genoemde verbinding zich af als een roomkleurig poeder (75 mg) met Smp. 153-154°C.

Analyse: gevonden voor C^H^NgOgS.C^CX,: C 50,0, H 5,4, N 10,8%; berekend : C 50,4, H 5,0, N 11,0%.

D.l.c. (O) Rf 0,27.

Voorbeeld XX

3-[2-(ethylamino)ethyl]-1 H-indool-5-methaansulfonamide, hydrochloride, hemihdraat, verbinding met ethanol (5 : 5 : 2,5 : 1).

Een oplossing van het product uit voorbeeld XIX (b) (0,32 g) in ethanolisch ethylamine (30 cm3; 5 33 gew.%) werd gehydrogeneerd met tevoren gereduceerd 10%’s palladiumoxide op kool (0,4 g, 50%’s waterige pasta) in 10 cm3 ethanol bij kamertemperatuur en atmosferische druk gedurende 1 nacht. De katalysator werd afgefiltreerd met Hyflo en het filtraat werd drooggedampt tot een olie (0,30 g). Chromato-grafie (O) leverde de vrije base als een schuim (0,28 g). Een oplossing van het tryptamine (0,28 g) in absolute ethanol (10 cm3) en methanol (10 cm3) werd behandeld met ethanolisch HCI (koelen met ijs) tot 10 pH = 1, ether (20 cm3) werd toegevoegd en de verkregen suspensie werd een nacht in de koelkast bewaard. De in de aanhef genoemde verbinding werd de volgende dag afgefiltreerd als een wit poeder (0,24 g) met Smp. 143-144°C.

Analyse: gevonden voor C13H19N3O2S.HCI.0,5H2O.0,2C2H6O: C 48,1, H 6,3, N 12,4%; 15 berekend : C 47,9, H 6,7, N 12,5%.

D.l.c. (O) Rf 0,48.

Voorbeeld XXI

3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1 H-indool-5-methaansulfonamide, hydrochloride, verbinding met isopropanol 20 (10:10:1,5).

Een oplossing van het product van voorbeeld XIX (b) (0,2 g) in methanolisch dimethylamine (1 : 1,20 cm3) werd gehydrogeneerd met tevoren gereduceerd 10%’s palladiumoxide op kool (0,4 g, 50%’s waterige pasta) in methanol (10 cm3) bij kamertemperatuur en atmosferische druk gedurende 5 uren. De katalysator werd afgefiltreerd (Hyflo) en het filtraat werd drooggedampt tot een olie. Chromatografie (B) leverde het 25 tryptamine als een wit schuim (0,16 g). Een oplossing van HCI in ethanol werd gedruppeld bij een koude oplossing (ijsbad) van de vrije base in 4 cm3 isopropanol tot de pH gelijk was aan 4 en de in de aanhef genoemde verbinding sloeg neer als een wit poeder (0,14 g), Smp. 237-239°C.

Analyse: gevonden voor C13H19N3O2S.HCI.0,15C3HeO: C 49,1, H 6,5, N 12,6%; 30 berekend : C 49,4, H 6,5, N 12,9%.

D.l.c. (B) Rf 0,23.

Voorbeeld XXII

N-methyl-3-[2-(methylamino)ethyl]-1H-indool-5-methaansulfonamide, verbinding met maleïnezuur en ethanol 35 (10 : 10 : 1).

Een oplossing van het product van voorbeeld II (b) (0,9 g) in droog tetrahydrofuran (20 cm3) werd toegevoegd aan een suspensie van lithiumaluminiumhydride (0,9 g) in droog tetrahydrofuran (100 cm3) en 2 uren gekookt. De verkregen suspensie werd afgekoeld, behandeld met een verzadigde oplossing van kaliumcarbonaat (koelen met ijs), geëxtraheerd met 3 x 25 cm3 methanol en het extract werd droog-40 gedampt. De verkregen olie werd gezuiverd door kolomchromatografie (K) waarbij het tryptamine werd verkregen als een olie (0,37 g). Dit werd opgelost in 5 cm3 absolute methanol en behandeld met een oplossing van maleïnezuur in ethanol (0,5 M; 2,6 cm3). Een kleverige neerslag werd verkregen. Methanol werd toegedruppeld tot een heldere oplossing van verkregen, welke daarna onder verminderde druk werd ingedampt tot ongeveer 1 cm3 en de in de aanhef genoemde verbinding kristalliseerde als een niet geheel 45 witte vaste stof (0,2 g) met Smp. 123-124°C.

Analyse: gevonden voor C13H19N3O2S.C4H4O4.0,1C2H6O: C 51,0, H 5,8, N 10,1%; berekend : C 51,4, H 5,9, N 10,45%.

D.l.c. (K) Rf 0,32.

50

Voorbeeld XXIII

N-methyl-3-(2-(rnethylamino)ethyl]-1H-indool-5-methaansulfonamide.

a. 3-(2-chloorethyl)-N-methyl-1 H-indool-5-methaansulfonamide.

Een oplossing van het product uit voorbeeld VI (a) (0,25 g) in 3 cm3 chloroform werd gevoegd bij een 55 oplossing van 2,5 g polyfosfaatester in 3 cm3 chloroform en de oplossing werd onder roeren 5 minuten gekookt. De oplossing werd donkergeel. Daarna werd de oplossing afgekoeld en uitgegoten op 20 g ijs en 5 cm3 chloroform en geroerd. De pH van de waterige fase werd op 8 gebracht door toevoegen van natriumbicarbonaat en de organische laag werd afgescheiden. De waterlaag werd geëxtraheerd met 4 x 20 cm3 chloroform en de extracten werden gedroogd met natriumsulfaat. Afdampen van het oplosmiddel in vacuüm leverde het ruwe 3-chloorethylindool als lichtbruine viskeuze olie (0,677 g) welke zonder verdere zuivering in de volgende proef werd gebruikt.

5 D.l.c. (P) Rf 0,58 (hoofdcomponent), Rf 0,64 (gering).

b. N-methyl-3-[2-(methylamino)ethyl]-1H-indool-5-methaansulfonamide.

Het product van trap (a) (0,677 g) werd opgenomen in 33%’s methylamine in ethanol (25 cm3) en 16 uren verhit in een stalen autoclaaf op 80-90°C. De verkregen donkergele oplossing werd ingedampt tot een lichtbruine olie (1,25 g) welke werd gechromatografeerd (J) waarna de in de aanhef genoemde 10 verbinding (0,039 g) werd verkregen als een lichtgele glasachtige stof, welke door N.M.R. en d.l.c. (L) Rf 0,4 identiek bleek te zijn met het product uit voorbeeld XXII.

Voorbeeld XXIV

3-(2-aminoëthyl)-1 H-indool-5-methaansulfonamide hemisuccinaat.

15 Een mengsel van het product uit voorbeeld XVII, trap (b) (10,0 g) en 4-chloorbutanaldimethylacetaal (6,23 g) in 260 cm3 ethanol en 53 cm3 water werd 1,5 uur geroerd bij 50°C. Daarna werd 8,69 g ammoniumacetaat toegevoegd en de verkregen melkachtige stof werd onder roeren 3,5 uren gekookt. Het mengsel werd afgekoeld en in vacuüm ingedampt tot ongeveer 30 cm3. Het oranje residu werd verdeeld tussen 5 N kaliumcarbonaat (800 cm3) en 3 x 500 cm3 ethylacetaat. De verenigde organische extracten 20 werden gewassen met 5 N kaliumcarbonaat (200 cm3) en met water (200 cm3). De organische oplossing werd gedroogd met natriumsulfaat en in vacuüm ingedampt. De achterblijvende bruine olie werd gechromatografeerd (J) waarbij een bruine olie werd verkregen die langzaam kristalliseerde (2,12 g).

Een gedeelte van dit materiaal (1,0 g) werd opgelost in kokende ethanol (25 cm3), en gevoegd bij een hete oplossing van barnsteenzuur (0,22 g) in 15 cm3 ethanol. De vaste stof die bij afkoelen kristalliseerde 25 werd afgefiltreerd, gewassen met 3x10 cm3 ethanol en in vacuüm bij 35°C 6 uren gedroogd waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als lichtbruine microkristallen (1,18 g) met Smp.

230-231,5°C (schuim). Dit product bleek door N.M.R. en d.l.c. (J, Rf 0,17) identiek te zijn met het product uit voorbeeld XVII (d).

30 Voorbeeld XXV

3-[2-(methylamino)ethyl]-N-methyl-1 H-indool-5-methaansulfonamide, maleaat kwarthydraat.

a. 3-[2-(formylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide.

Een mengsel van het product uit voorbeeld I (c) in de vorm van de vrije base (0,534 g) en N-formylimidazool (0,211 g) werd 30 minuten geroerd in droog tetrahydrofuran (30 cm3). Na verwijderen van 35 het oplosmiddel door verdampen onder verminderde druk werd het residu verdeeld tussen 50 cm3 chloroform en 50 cm3 2 N zoutzuur. De waterige fase werd basisch gemaakt met 2 N natriumhydroxide (pH = 9) en geëxtraheerd met 2 x 50 cm3 ethylacetaat. De verenigde organische extracten werden gedroogd met natriumsulfaat en onder verminderde druk drooggedampt, waarbij een lichtgele gom achterbleef. Deze werd gechromatografeerd (J) waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd 40 verkregen als een kleurloze gom (0,35 g).

D.l.c. (J) Rf 0,81.

b. 3-[2-(methylamino)ethyl]-N-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide, maleaat, kwarthydraat.

Aan een geroerde suspensie van lithiumaluminiumhydride (0,77 g) in droog tetrahydrofuran (5 cm3) in een stroom stikstof werd een oplossing toegevoegd van het product uit trap (a) (0,3 g) in droog tetrahydrofu-45 ran (10 cm3). De suspensie werd 5 uren gekookt. Aan het ijskoude mengsel werd 1 cm3 water in 9 cm3 tetrahydrofuran toegevoegd en de suspensie werd gefiltreerd door Hyflo. Verdampen van het filtraat leverde een lichtgele gom die werd gechromatografeerd (J) waarbij het tryptamine werd verkregen als een kleurloze gom (0,15 g). Deze werd opgelost in 2 cm3 heet 2-propanol en een oplossing van 0,062 g maleïnezuur in 1 cm3 ethanol werd toegevoegd. Bij afkoelen sloeg de in de aanhef genoemde verbinding neer als een niet 50 geheel wit poeder (0,18 g) met Smp. 122-124°C, identiek met het product uit voorbeeld XXII.

Voorbeeld XXVI

3-[2-(ethylamino)ethyl]-N-methyl-1 H-indool-5-methaansulfonamide verbinding met creatinine en zwavelzuur (1 : 1 :1).

55 Een mengsel van het product uit voorbeeld VII (0,2 g) en aceetaldehyde (0,044 g) werd 15 minuten geroerd in 10 cm3 methanol. Aan de lichtgele oplossing werd 0,062 g natriumcyaanboorhydride toegevoegd en het mengsel werd bij kamertemperatuur 1 uur geroerd. 2 cm3 2 N zoutzuur werd toegevoegd en het volume van de oplossing werd verminderd tot ongeveer 2 cm3 door indampen onder verminderde druk. Water (20 cm3) werd toegevoegd en de oplossing werd gewassen met 25 cm3 ethylacetaat. De fasen werden gescheiden, 5 g kaliumcarbonaat werd toegevoegd aan de waterfase, welke daarna werd geëxtraheerd met 2 x 25 cm3 ethylacetaat. De verenigde organische extracten werden gedroogd met natriumsulfaat 5 en drooggedampt tot een lichtgele gom, welke werd gechromatografeerd (J) waarbij het product werd verkregen als een kleurloze gom (0,08 g). Deze werd opgelost in 4 cm3 ethanol welke 0,5 cm3 water bevatte en een waterige oplossing van creatinine en zwavelzuur (1 : 1,2 M, 0,14 cm3) werd toegevoegd. Na afkoelen sloeg de in de aanhef genoemde verbinding neer als een wit poeder (0,089 g), met Smp.

197-198°C.

10 Analyse: gevonden voor C14H21N302S.C4H7Ng0.H2S04: C 42,6, H 5,9, N 16,5%; berekend : C 42,7, H 6,0, N 16,6%.

D.l.c. (J) Rf 0,37.

15 Voorbeeld XXVII

3-(3-aminopropyl)-N-methyl-1 H-indool-5-methaansulfonamide, verbinding met HCI, water en ether (100 : 100 : 85 : 11) a. 2-(5,5-dimethoxypentyl)-1 H-isoïndool-1,3(2H)-dion.

Een mengsel van kaliumftaalimide (0,48 g) en 0,50 g 5-broompentanaldimethylacetaal in droog 20 dimethylformamide (3 cm3) werd bij 90°C 5 uren geroerd en daarna afgekoeld. De verkregen gele suspensie werd daarna verdeeld tussen water (30 cm3) en 3 x 30 cm3 ethylacetaat. De verenigde organische extracten werden daarna gedroogd met natriumsulfaat en in vacuüm drooggedampt.

De achterblijvende lichtgele olie werd gezuiverd door snelle chromatografie (kiezelgel 9385, ether) waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een witte vaste stof (0,33 g), Smp.

25 34,5-37°C.

b. 3-[3-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoïndol-2-yl)propyl]-N-methyl-1 H-indool-5-methaansulfonamide.

Een suspensie van het product uit trap (a) (2,55 g) en het product uit voorbeeld I (b) (2,50 g) in 10%’s waterig azijnzuur (200 cm3) werd bij kamertemperatuur een half uur geroerd en daarna 1,25 uur gekookt.

De gele gomachtige suspensie liet men afkoelen en deze werd daarna geëxtraheerd met 3 x 200 cm3 30 ethylacetaat, het extract werd gedroogd met natriumsulfaat en in vacuüm drooggedampt, waarbij een oranje schuim werd verkregen (3,59 g). Dit materiaal werd gebruikt in de onderstaande trap (C). Een portie van dit schuim (0,50 g) werd gechromatografeerd (G) waarbij de onzuivere, in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een oranje schuim, dat niet kristalliseerde uit gebruikelijke organische oplosmiddelen (0,14 g), Smp. 58-66°C.

35 D.l.c. Rf 0,37 (Q).

c. 3-(3-aminopropyl)-N-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide, verbinding met HCI, water en ether (100 : 100 : 85 : 11).

Hydrazinehydraat (3,0 cm3) werd gevoegd bij een geroerde en kokende suspensie van het product uit trap (b) (2,90 g) in 90 cm3 ethanol en het roeren werd nog 3 uren voortgezet. Na afkoelen werd de gele 40 suspensie in vacuüm drooggedampt en de achterblijvende gele vaste stof werd verdeeld tussen 2 N natriumbicarbonaatoplossing (150 cm3) en 3 x 150 cm3 ethylacetaat. De verenigde organische extracten werden daarna gedroogd met natriumsulfaat en in vacuüm drooggedampt.

Het achterblijvende gele schuim (1,06 g) werd gechromatografeerd (J) waarbij een oranje gom (0,45 g) werd verkregen.

45 Een gedeelte van deze gom (0,39 g) werd opgelost in absolute ethanol (5 cm3) en een oplossing van HCI in ethanol (1 cm3) werd toegevoegd. De geroerde oplossing werd verdund met droge ether (ca. 80 cm3) en de neerslaande vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met droge ether (4x15 cm3) en gedroogd.

De vaste stof werd driemaal opnieuw neergeslagen uit absolute ethanol (ca. 15 cm3) waarbij het in de aanhef genoemde zout werd verkregen als een hygroscopische bruine vaste stof (0,085 g) met Smp.

50 212-215°C, welke langzaam overging in een gom.

D.l.c. (J) Rf 0,2.

Analyse: gevonden voor C13H19N3O2S.HCI.0,85H2O.0,11C4H1oO: C 47,8, H 6,7, N 12,3%; berekend : C 47,3, H 6,7, N 12,3%.

Claims

10 N-methyl-3-[2-(fenylmethylideenamino)ethyl]-1 H-indool-5-methaansulfonamide verbinding met water en ether (4:1:1). Een mengsel van het product uit voorbeeld I (c) in de vorm van de vrije base (0,536 g), benzaldehyde (0,232 g) en 3 g van een moleculaire zeef met poriën van 3 A in 20 cm3 ethanol werd 3 uren gekookt. De oplossing werd daarna 1 uur geroerd bij kamertemperatuur en gefiltreerd door Hyflo. Het filtraat werd 15 drooggedampt en het residu werd in 25 cm3 ether getritureerd, waarbij de in de aanhef genoemde verbinding werd verkregen als een niet geheel wit poeder (0,6 g), Smp. 130-132°C. Analyse: gevonden voor C19H21N3O2S.0,25H2O.0,25C4H10O: C 63,4, H 6,0, N 11,1%; berekend : C 63,5, H 6,4, N 11,1 %. 20 1. 5-Gesubstitueerde 3-(aminoalkyl)-1 H-indoolderivaten, met werking tegen migraine, gekenmerkt door 25 algemene formule 1 waarin R, een waterstofatoom of een C-,_6-alkylgroep voorstelt, R2 een waterstofatoom of een C^-alkyl-, fenyl-, fenyl- (C^J-alkyl- of C5_7-cycloalkylgroep voorstelt, R3 een waterstofatoom voorstelt, R4 en R5, die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een C-,.3-alkylgroep 30 voorstellen of R4 en R5 samen een benzylideengroep voorstellen en Alk een ongesubstitueerde alkyleengroep met 2 of 3 koolstofatomen voorstelt, en fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R4 en Rs, die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een C^-alkylgroep voorstellen.

3. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R, een waterstofatoom of een C.,.3-alkylgroep voorstelt, R2 een waterstofatoom of een C^-alkylgroep of een fenyl- (C1.2)-alkylgroep voorstelt en R4 en R5, die hetzelfde of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom of een C^-alkylgroep voorstellen.

4. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R, een waterstofatoom of een C^g-alkylgroep voorstelt, R2 een C1.3-alkylgroep voorstelt en R3 en R4 elk een waterstofatoom voorstellen en R5 een waterstofatoom of een

40 C^g-alkylgroep voorstelt.

5. Verbinding volgens één der voorgaande conclusies, waarbij het fysiologisch aanvaardbare zout een hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, fumaraat, maleaat of succinaat is.

6. Farmaceutisch preparaat dat ten minste één verbinding volgens conclusie 1 of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan samen met één of meer fysiologisch aanvaardbare dragers of 45 excipiënten bevat. Hierbij 1 blad tekening